PT93600B - Processo para a preparacao de pteridin-4(3h)-onas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

NQ 93 600

NOHE: LIPHA, LYONNAISE INDUSTRIELLE PHARMACEUTIQUE

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PTERIDIN-4(3H)-ONAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

INVENTORES: Gérard Ferrand, Hervé Dumas, Jean-Claude Depin e Yvette Quentin, residentes na França).

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4Q da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883. França - 30 de Março de 1989, sob ο N9 89 04.193.

Descrição referente à patente de invenção de LIPHA, LYONNAISE INDUSTRIELLE PHARMACEUTIQUE, francesa, industrial e comercial, com sede em 34, rue Saint Romain, 69008 Lyon, França (inventores: Gérard Ferrand, Hervé Dumas, Jean-Claude Depin e Yvette Quentin, residentes na França), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PTERIDIN-4(3H)-ONAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM:

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a piteridina-4(3H)-onas, e a processos para a sua preparação referindo ainda a sua aplicação no domínio terapêutico,

O papel biológico das piteridin-4(3H)-3-onas é ilustrado pelas 2-alquilpiteridin-4(3H)-onas descritas por V. Liede e col. na patente Alemã 2.232.098 e reivindicadas pela sua actividade diurética e sódio-diurética.

Os compostos que são objecto da invenção são representados pela fórmula geral I

O

na qual X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre,

Y é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, em particular um radical metilo, na posição 6 ou um grupo hidroxilo na posição 7, Rl é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical fenilo substituído ou não substituído, um radical benzilo, o grupo metoximetilo, o grupo acetilo, o grupo 2-acetoxietilo ou o grupo 2,2,2-trifluoroetilo e R2 é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior em particular um radical metilo.

termo inferior aplicado a um radical alquilo significa que o radical pode ser linear ou ramificado e pode compreender 1 a 4 átomos de carbono.

i

O termo substituído aplicado a um radical fenilo significa que o radical pode ser substituído por um a três grupos escolhidos de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxilo e acetilo.

I

I

As formas tautoméricas eventuais dos composί tos da invenção fazem parte integrante da invenção. A título de ¹ exemplo, mas nao exclusivamente, quando Y e um grupo hidroxilo na posição 7, os compostos da invenção com a fórmula Ia podem ' designar-se também de acordo com a fórmula tautomérica com a fõr mula Ib.

Os compostos da fórmula em que X é um átomo de oxigénio, Y ê um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo na posição 7 e R2 ê um átomo de hidrogénio constituem uma classe particularmente interessante.

Os radicais R^ preferidos são os radicais alquilo inferior, o radical fenilo ou o radical benzilo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis fazem igualmente parte integrante da invenção. Eles podem ser sais obtidos como metais alcalinos. Estes sais são obtidos tratando os compostos da invenção com hidróxidos ou carbonetos de metais alcalinos. Por metais alcalinos, entendem-se metais como sódio ou o potássio.

Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com pelo menos umas dos processos seguintes:

a) pode condensar-se uma 3-aminopirazino-2-carboxamida com a fórmula II

NH,

II

C - NH - R, com o ortoêster com a fórmula III r₁xch₂c(or₃)₃ III

Nas fórmulas II e III, X, Y, R^ e R^ têm as significações dadas anteriormente. Na fórmula III, R₃ é um radical alquilo inferior, de preferência o radical etilo. A reacção é efectuada em anidrido acético na presença de um excesso de ortoéster com a fórmula III. A temperatura é a temperatura de ebulição do meio reaccional. 0 tempo de reacção estã geralmente com preendido entre 1 e 3 horas.

b) quando θ um átomo de hidrogénio, pode hidrolisar-se uma

4-aminopiteridina com a fórmula IV

em água alcalina. Na fórmula IV, X, Y e têm as significações anteriores. A reacção é efetuada em ãgua na presença de uma base como por exemplo soda ou potassa. A temperatura pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do sistema reaccional, preferivelmente entre 75°C e a temperatura de ebulição do sistema reaccional. 0 tempo de reacção está geralmente compreendido entre 10 minutos e 14 horas.

c) Quando Y e R2 são átomos de hidrogénio, condensa-se uma 5,6-diaminopirimidin-4(3H)-ona com a fórmula V

com o glioxal. Na fórmula V, X, e R^ têm as significações anteriores. A reacção é efetuada em água. A temperatura pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do sistema reaccional. O tempo de reacção está geralmente compreendido entre 1 e 24 horas.

d) No caso particular em que X é um átomo de oxigénio, Y é um átomo de hidrogénio, R^ o grupo 2-acetoxietilo e R₂ um átomo de hidrogénio, o composto da invenção I correspondente pode ser obtido por hidrólise seguida de acetilação do composto IV para o qual X é um átomo de oxigénio, Y um átomo de hidrogénio e R^ o grupo 2-hidroxietilo.

c) No caso particular em que X é um átomo de oxigénio, Y um gru po hidróxilo na posição 7 e em que e R₂ são átomos de hidrogé nio, o composto da invenção I correspondente pode ser obtido por hidrólise do composto com a mesma fórmula com a excepção de R^ que representa o grupo acetilo.

i ^! As 3-aminopirazino-2-carboxamidas intermediãjj rias com a fórmula II são compostos conhecidos. Os ortoêsteres intermediários com a fórmula III podem ser na maior parte dos ca [sos compostos conhecidos. Os que são novos foram preparados de acordo com os processos habituais descritos nomeadamente por S. M. Mc Elvain e J.W. Nelson, J. Am. Chem. Soc. 1942,64, 1825.

As 4-aminopteridinas intermediárias com a fór mula IV são compostos novos. Elas são preparadas por comdensação ! de um 3-aminopirazino-2-carbonitrilo com a fórmula VI.

! com uma acetamida com a fórmula VII

NH //

R.-X-CH^-C ^{1 2} \

NH,

Nas fórmulas VI e VII, X, Y e R^ têm as signi

VII

ficações anteriores. No caso particular em que X é um ãtomo de oxigénio, Y um grupo hidrõxilo na posição 7 e R^ o grupo metoximetilo, a 4-aminopteridina correspondente XI é obtida de acordo com um esquema reaccional seguinte:

X XI i

j 0 3-amino-5-cloropirazina-2-carbonitrilo VIII é condensado com a 2-(metoximetoxi)acetamidina IX na presença de metanol para se obter a 4-amino-7-metoxi-2-(metoximetoximetil) pteridina com a fórmula X. 0 grupo metoxi na posição 7 do compos

J to X pode ser hidrolisado selectivamente em meio alcalino para produzir a 4-amino-2-(metoximetoximetil)pteridin-7-ol com a fórmula XI.

Os 3-aminopirazino-2-carbonitrilos intermediã rios com a fórmula VI são compostos conhecidos·As acetamidinas intermediárias com a fórmula VII são alguns deles compostos conhecidos. Os que são novos foram preparados de acordo com os pre cessos habituais por reacção do amoníaco com os acetamidatos de alquilo com a fórmula XII r^-x-ch₂-c //

NH

XII

OR,

num ãlcool de baixo peso molecular anidro, como por exemplo o me tanol ou etanol. Na fórmula XII, X e têm as significações anteriores e é um radical alquilo, de preferência o radical metilo ou o radical etilo.

Os acetimidatos de alquilo intermediários com a fórmula XII são alguns deles compostos conhecidos. Os que são novos foram preparados de acordo com as técnicas habituais descritas nomeadamente por C. Djerassi e C.R. Scholz, J. Am. Chem. Soc. 1947 , 69 , 1688 e F.C. Schaefer e G.A.Peters, J. Org. Chem. 1961, 26, 412.

No caso particular em que X é um ãtomo de oxigénio, R₁ o grupo 2-hidroxietilo e R^ um radical alquilo, o acetimidato de alquilo XII correspondente ê obtido de acordo coir uma variante do método de F.C. Schaefer e G.A. Peters a partir do (2-acetoxietoxi)acetonitrilo.

No caso particular em que X é um ãtomo de oxi i génio e em que R-, e R. são radicais etilo, o acetimidato de alí -L 4 s quilo XII correspondente pode ser obtido por reacção do cloroacetonitrilo com o etilato de sódio e etanol.

I

As 5,6-diaminopirimidin-4(3H)onas com a formula V são compostos novos. Eles são preparados de acordo com o i esquema reaccional seguinte:

VII +

HN

C ~ CH -COOEt,HCl EtO ' ^Δ h₂ n

EtONa

EtOH

NH

X-R

XIII

XIV

CH₂~ X - R^

Na^Na2^S2°4,

OU

H₂/Pd

XV

Condensa-se uma acetamidina com a fórmula VII com o iminoêter do cianoacetato de etilo XIII para dar uma 6-aminopirimidin-4 ί (3H)-ona com a fórmula XIV. Estes compostos XIV são nitrosados | em 6-amino-5-nitrosopirimidin-4(3H)-onas com a fórmula XV. A re I dução dos compostos com a fórmula XV pelo ditionítio de sódio ou por hidrogenação catalítica produz as 5,6-diaminopirimidin^; -4 (3 H) onas V.

Os compostos representados pela fórmula geral I possuem excelentes propriedades anti-alérgicas e são superio, res aos produtos conhecidos, em particular pelo facto de serem activos por administração oral.

!ί A actividade anti-alérgica foi medida no raÍi to pelo ensaio de anafilaxia cutânea passiva ou PCA descrito poi ' I. Mota, Life Sciences 1963, 7, 465 e Z. Ovary e col., Proceei dings of Society of Experimental Biology and Medecine 1952,81,

I 584.

I ; Neste ensaio, a pele dos ratos é sensibilizais _ í da por 4 injecções intradérmicas de um antissoro homólogo da ovalbumina diluída a 1/15. No dia seguinte à sensibilização, os animais recebem simultaneamente por injecção intravenosa, 1 ml/ /kg de uma solução salina a 2,5% de azul de Evans e 1 ml/kg de i ~ uma solução salina a 2,5% de ovalbumina. Os compostos ensaiados são administrados antes do antigene, sendo o atraso de 5 min. em IP e 10 min. em PO. 30 minutos depois da injecção da mistura de ovalbumina/corante, os animais são sacrificados e a intensidade da resposta alérgica ê determinada medindo a extensão da coloração cutânea. A protecção dada pelos produtos da invenção ê expressa em ΏΕ^θ (dose que diminui a superfície cutânea do co rante de 50%). Utilizam-se quatro ratos para cada dose de produ to.

Os resultados obtidos por via intraperitoneal para alguns produtos da invenção são apresentados no Quadro

I.

PRODUTOS	PCA DE50 (mg/kg/IP)
Exemplo 1	7
Exemplo 3	14
Exemplo 4	9
Exemplo 7	21
Exemplo 9	39
Exemplo 11	10
Exemplo 12	18
Exemplo 13	14

Os produtos que apresentam os melhores resultados por via intraperitoneal foram ensaiados por via oral. Estes resultados são apresentados no Quadro II.

QUADRO II

PRODUTOS	PCA DE50(mg/kg/PO)
Exemplo 1	24
Exemplo 3	33
Exemplo 4	25
Exemplo 11	48

Os compostos descritos distinguem-se também ; dos produtos conhecidos pela sua longa duração de acção e pela ' faculdade de antagonizarem os efeitos do DAF-acéter, especialmer te os efeitos broncoconstritores. A título de ilustração, o valor de DE^q por via intravenosa do composto descrito no Exemplo 1 é de 0,068 mg/kg para o broncoespasmo induzido, na cobaia anes teziada, por injecção de 10 mg/kg/IV de PAF-acéter.

Os compostos da invenção apresentam uma baixa toxicidade. Como ilustração, para o composto descrito no Exemplo 1, as doses letais 50 determinadas no rato e no ratinho ’ por via oral são superiores a 200 mg/kg e as doses letais 50 de_ terminadas no ratinho por via intraperitoneal e por via intraveί nosa são superiores a 1600 mg/kg.

O presente pedido tem igualmente por objecto a aplicação dos compostos I a título de medicamentos e nomeada!' mente de medicamentos antialérgicos. Estes medicamentos podem |' ser administrados por inalação sobre a forma de aerossóis, por via oral sob a forma de comprimidos, comprimidos drageifiçados, ou geleias, por via intravenosa sob a forma de soluto injectavel j por via cutânea sob a forma de pomada, de pó ou de solução, ou j

q por via rectal sob a forma de supositórios. As posologias diã^!i rias podem variar de 1 a 50 mg do princípio activo tomado por P inalação, de 5 a 250 mg de princípio activo tomado por via oral . de 1 a 50 mg de princípio activo tomado por via intravenosa e j de 20 a 400 mg de princípio activo tomado por via rectal.

i

Dão-se em seguida a título de exemplos não limitativos algumas formulações farmacêuticas:

i

Composição de uma cápsula para inalação:

i principio activo ............................ 5 mg [

Composição de um aerossol:

princípio activo ............................ 1 g gases propulsores ........................... 99 g

Composição de um comprimido:

princípio activo ............................ 50 mg

excipiente: lactose, amido de milho, polividona, talco, estearato de magnésio

Composição de uma geleia:

princípio activo ........................ 50 mg excipiente: lactose, amido de milho, talco, estearato de magnésio

Composição de uma ampola de soluto injectável:

princípio activo ........................ 10 mg excipiente: sorbitol, água para composições injectãveis qbp ..... 5 ml

- Composição de um supositório:

princípio activo ........................ 50 mg glicéridos semi-sintéticos qbp .......... 500 mg

Composição de uma pomada:

princípio activo ........................ 0,5 % estearato de glicerol e de polioxietilenoglicol .............................. 15 % glicéridos saturados polioxietilénicos . . 2 % óleo de vaselina ........................ 6 % água qbp ................................ 10 0 %

Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção a título não limitativo. Nos dados de ressonância magnética nuclear (R.M.N.), utilizaram-se as abreviaturas seguintes: s para singleto, d para dobleto, t para tripleto, q para quadrupleto e m para complexo massivo; os deslocamentos químicos são expressos em ppm.

Exemplo 1:

2-(Etoximetil)pteridin-4(3H)-ona

Leva-se a refluxo em atmosfera de azoto durante 3 horas uma mistura de 8,3 g (0,060 mol) de 3-aminopirazino-2-carboxamida (preparada de acordo com R.C. Ellingson e col., J. Am Chem. Soc. 1945, 67 , 1711), 49,5 g (0,24 mol) de or toetoxiacetato de trietilo (preparado de acordo com S.M. Mc Elvain e P.M. Walters, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 1963) e 53 ml

de anidrido acético. A temperatura deste refluxo baixa durante o tempo de 124 para 196°C, e depois permanece constante a esta última temperatura. Após arrefecimento separa-se o precipitado formado por filtração. Lava-se com éter e recristaliza-se de etanol.

Rdt: 5,5 g (44 %),F=168 - 169°C.

Análise centesimal: ^9^Hiq^N4°2(^Μ=2θθ r21)

1	C %	H %	N %
calculado	52,42	4,89	27,17
determinado	52,14	4,91	27,34

IV:v (C=O)=1690 cm

R.M.N.(CPC1₃):$ = 1,3(3H,t); 3,7(2H,q); 4,6 (2H,s) ; 8,8(lH,d);

8,9(ÍH,d); 10,3 (lH,pico permutável com CF-COOD).

;i J j

i' l· Exemplo 2:

í 2-(Etoximetil)pteridin-4(3H)-ona , a)2-Etoxiacetimidato de metilo : Adicionam-se 66,7 g (0,78 mol) de etoxiacetinitrilo (preparado de acordo com L. Ramachandra Row e T.R. Thií ruvengadam, Current Sei. (índia) 1947, 16 , 379) a uma solução de I metilato de sodio em metanol, obtida por reacçao de 1,8 g (0,078 j ãtomos-grama) de sódio em 400 ml de metanol. Agita-se o sistema

I reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente. Neutraliza-se em seguida o metilato de sódio com uma corrente de gás carbónico, e depois concentra-se o sistema reaccional a pressão reduzida. Retoma-se o resíduo obtido com éter. Eliminam-se os produtos inorgânicos por filtração; concentra-se o precipitado etéreo e destila-se o resíduo a pressão reduzida.

E₁₅=38 - 40°C.

R.M.N. (CDC1 ): = 1,2 (3H,t) ; 3,5 (2H,q) ; 3,7 (3H,s); 3,8 (2H, ,s); 7,6 (ÍH, pico permutável com D^O).

b) 2-Etoxiacetamidina

Adicionam-se 53,5 g (0,457 mol) de 2-etoxiacetimidato de metilo a uma solução, mantida a lo°C, de 39 g (2, 29 mol) de amoníaco em 1225 ml de etanol absoluto. Abandona-se

I a solução obtida durante 6 dias à temperatura ambiente, depois concentra-se a pressão reduzida. Utiliza-se na fase seguinte íi sem outra purificação.

Rdto: 46,7 g (quantitativo)

c) 4-Amino-2-(etoximetil)pteridina

I Leva-se a refluxo durante 2 horas e 30 minutos em atmosfera de azoto uma mistura de 36,0 g (0,30 mol) de

3-aminopirazino-2-carbonitrilo (preparado de acordo com A. Al: bert e K. Ohta, J, Chem. C, 1970, 1540) e de 46,7 g de 2-etoxii| ι acetamidina em 700 ml de etanol absoluto. Apos arrefecimento separa-se o precipitado obtido por filtração. Purifica-se por reh cristalização em etanol, i i i I ι

, Rdto:52,0g (84%),F=152 - 154°C.

i ' Análise centésimal: (M=205,22)

	C % H %
calculado	52,67 5,40
determinado	52,56 5,37
R.M.N.(DMSO dç):£	=1,1 (3H,t); 3,5(2H,
co permutável com	CF3COOD) ; 8,7 (1H,d);

q) ;

9,0

N %

34,13 34,04 4,4 (2H,s) (lH,d).

8,2 (2H,pid) 2-(Etoximetil)pteridin-4(3H)-ona

Leva-se lentamente a 75°C uma solução de 30,0 g (0,146 mol) de 4-amino-2-(etoximetil)pteridina em 800 ml de soda cáustica a 5% e mantêm-se a esta temperatura durante 2 horas. Após arrefecimento, acidifica-se a solução obtida com ácido acético até pH igual a 6, e em seguida extrai-se com clorofórmio. Secam-se os extractos orgânicos com sulfato de sódio e concentram-se à secura a pressão reduzida. Recristaliza-se o re síduo sólido em etanol na presença de Norit: Rdto: 19,5 g (65%) F= 168-169°C. O produto ê idêntico ao obtido no exemplo 1.

j Exemplo 3:

I 2-(Metoximetil)pteridin-4(3H)-ona

Obtida operando como no exemplo 1 a partir de 11,7 g (0,085 mol) de 3-aminopirazino-2-carboxamida, de 73,0 g (0,38 mol) de ortometoxiacetato de trietilo (preparado de acordo com E.T. Stiller, patente U.S.2,422.598; C.A., 1947, 41, 5904a) e de 75 ml de anidrido acético.

Rdto: 12,3 g(75 %),F=187 - 189°C(etanol). Análise centesimal:CqHqN^0^(M=192,18)

		C %	Η % N %
calculado		50,00	4,20 29,15
determinado		49,92	4,10 29,12
	-1
IV:v (C=O) =	1690 cm
R.M.N. (DMSO	d ) : £ =3,4	(3H,s);	4,4(2H,s); 8,8(lH,d); 9,0(lH,d);

. 12,7(1H, pico permutável com CF^COOD).

i! ‘

Ί !

Exemplo 4: ί

2-(Propoximetil)pteridin-4(3H)-ona !

í a) Cloridrato de 2-propoxiacetimidato de etilo

I Faz-se borbulhar, durante 1 hora, gás clorídrico numa solução arrefecida a 0°C, de 29,7 g (0,30 mol) de p !

j i propoxiacetonitrilo (preparado de acordo com D. Gauthier, Compt. í Rend. Acad. Sei. 1906, 143, 831) e de 13,8 g (0,30 mol) de eta! nol absoluto em 500 ml de éter. Deixa-se em seguida o sistema i

!: reaccional em repouso durante 2 dias a 0 C e em seguida retomaί' jj -se com 300 ml de éter. Isola-se o precipitado formado por fil! tração. Lava-se com éter e seca-se a pressão reduzida; utiliza^! -se na fase seguinte sem outra purificação. Rdto: 30,2 g (55%)

a) Ortopropoxiacetato de etilo

Dissolvem-se 30,2 g (0,17 mol) de cloridrato de 2-propoxiacetamidato de etilo em 160 ml de etanol absoluto.

i Deixa-se a solução em repouso durante 2 dias ã temperatura am• j .j biente; em seguida concentra-se a pressão redtzida. O resíduo li obtido é retomado com éter e filtrado.

Seca-se a solução etérea em carbonato de poii tãssio, filtra-se e concentra-se na pressão reduzida. Utiliza-se o líquido obtido na fase seguinte sem outra purificação.

Rdto:29,3 g(80%).

R.M.N. (CDC1 ) : =0,9(3H,t); l,3(9H,t); 1,3-2,0 (2H ,m) ; 3,4(2H,t)

3,5(2H,s); 3,6(6H,q).

c) 2-(Propoximetil)pteridin-4(3H)-ona

Obtida operando como no exemplo 1 a partir de 4,6 g (0,033 mol) de 3-aminopirazino-2-carboxamida, de 29,3 g (0,133 mol) de ortopropoxiacetato de trietilo e de 30 ml de anidrido acético

Í! Rdto: 2,6 g (36 %), F=158 - 160°C (etanol). ;! Análise centesimal: (^m=220,23)

	C %	H %	N %
calculado	54,54	5,49	25,44
determinado	54,55	5,45	25,68

; IR:v(C=O)=1690cm

P R.M.N. (DMSO d ):£ = 0,9 (3H,t); 1,3 - 2,0 (2H,m); 3,5 (2H,t); P 4,4(2H,s); 8,8(lH,d); 9,0(lH,d); 12,7(1H, pico permutável com cf₃cood).

Exemplo 5:

ji 2- (Metoximetil) -3-metilpteridin-4 (3H) -ona

S Leva-se a refluxo em atmosfera de azoto duί ! rante 3 horas uma mistura de 7,8 g (0,0513 mol) de 3-amino-N-me tilpirazino-2-carboxamida(preparada de acordo com W.F. Keir e col., Perkin Trans 1, 1978, 1002), de 39,4 g (0,205 mol) de ori tometoxiacetato de trietilo e de 45,3 ml de anidrido acético.

A temperatura do refluxo diminui com o tempo de 114 para 90°C, ! e depois permanece constante a esta ultima temperatura. Após arrefecimento, concentra-se à secura o sistema reaccional a pres são reduzida. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em

ι coluna de sílica (eluente: clorofõrmio-metanol-95-5, em seguida í 90-10) , e depois cristaliza-se em acetato de etilo.

Rdto:5,Og(47 %) ,F=130,5-132,5°C.

Análise centesimal: C_nH_n„N,O^(M=206,21) - y x u 4 z

	C %	H %	N %
calculado	52,42	4,89	27,17
determinado	52,51	4,94	27,17

I IR:v(C=0)=1690 cm ί R.M.N. (DMSO d_c) := 3,4 (3H,s); 3,6(3H,s); 4,7(2H,s); 8,9(lH,d);

Í! 9,0 (lH,d) i

Exemplo 6 | 2-(Acetoximetil)pteridin-4(3H)-ona i| a) Clorodrato de 2-acetoxiacetimidato de etilo !’ Faz-se borbulhar gás clorídrico até ã satuÍi ração numa solução, arrefecida a 0°C, de 30,0 g (0,303 mol) de ij acetonitrilo (preparado de acordo com L. Henry, Rec. Trav. Chim. Pays Bas 19o5, 24 , 169) e de 15,4 g (0,334 mol) de etanol absoluto em 300 ml de éter. Deixa-se em seguida o sistema reaccional em repouso durante 5 horas a 0°C. Isola-se o precipitado formaj do por filtração. Lava-se com éter e seca-se a pressão reduzida;

i utiliza-se na fase seguinte sem outra purificação.

í i Rdto: 52,2g (95%) ,F=100-101°C.

R.M.N.(DMSOdç+CFjCOOD): =l,l(3H,t); l,7(3H,s); 3,4(2H,q);3,8 (2H,s) .

ι b) Ortoacetoxiacetato de trietilo ! Deixa-se em repouso durante 3 dias ã temperai i

i tura ambiente uma mistura de 34,0 g (0,187 mol) de cloridrato de 2-acetoxiacetimidato de etilo e 340 ml de etanol absoluto. Elimina-se o precipitado formado por filtração; concentra-se o filtrado a pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado em 800 ml de éter e arrefecido para -10°C. Forma-se um novo precipita• do que se elimina por filtração. Concentra-se o filtrado a pre£

j são reduzida. Utiliza-se o líquido obtido na fase seguinte sem outra purificação.

Rdto: 34,5 g (84%).

R.M.N. (CDC1 ): ft =1,0(9H,t); l,9(3H,s); 3,4(6H,q); 4,l(2H,s).

c) 2-(Acetoximetil)pteridin-4(3H)-ona

Obtida operando como no exemplo 1 a partir de 5,3 g (0,038 mol) de 3-aminopirazino-2-carboxamida, de 34,5 ç (0,157 mol) de ortoacetoxiacetato de trietilo de 34,5 ml de anidrido acético. Duração de refluxo: 1 hora e 45 minutos.

Rdto: 5,4g (65%),F=210-212°C(etanol).

Análise centesimal: Ο^ΗθΝ^Ο^(M=220,19) calculado determinado

C %

49,09

49,02

H %

3,66 3 ,73

IR:v(C=O)=1670 e 1720 cm R.M.N. (DMSO άθ) : £ = 2,2 (3H,s); 5,0(2H,s) 13,8 (pico permutável com CF^COOD).

N %

25,45

25,56

8,8(ÍH,d); 9,0(lH,d);

Exemplo 7:

2-(Etoximetil)-7-hidroxipteridin-4(3H)-ona

Obtida operando como no exemplo 1 a partir de 2,1 g (0,0136 mol) de 3-amino-5-hidroxipirazino-2-carboxamida (preparada de acordo com E.C. Taylor e col., J. Org. Chem. 1975, 40, 2341), de 14,0 g (0,068 mol) de ortoetoxiacetato de trietilo e de 14,0 ml de anidrido acético. Rdt: 1,2 g (40%), F=255-256°C (metanol-N,N-dimetilformamida) : Análise centesimal: Ο^Η^θΝ^Ο^(M=222,20)

48,65 4,54

48,88 4,56

IR:v(C=O)=1640 e 1690cm^_1

R.M.N.(DMSOdg): K = 1»1 (3H,t); 3,5(2H,q) 12,7(2H,pico aumentado).

calculado determinado

N %

25,21

25,14

4,3(2H,s); 7,9(lH,s);

Exemplo 8:

2-(Acetoximetil)-7-hidroxlpteridin-4(3H)-ona

Obtida como no exemplo 1 a partir de 5,0 g (0,0324 mol) de 3-amino-5-hidroxipirazina-2-carboxamida, de

29,5 g (0,134 mol) de ortoacetoxiacetato de trietilo e de 9,5ml de anidrido acético. Duração de refluxo 1 hora 45 min. Rdto: 3,8 í! g (50%), F > 300°C(etanol-N,N-dimetilformamida).

Λ · 4. · η C_nH_oN.0. (M=236,19

Analise centesimal: 9844

	c %	H
calculado	45,77	3,41
determinado	45,79	3,65
	____ -1

IR:v(C=O)=1625,1690 e 1735cm

R.M.N. (DMSOd_c) : X =2,2(3H,s); 5,0(2H,s); permutável com CF^COOD).

N %

23,72

23,84

7,9(lH,s); 12,9(2H,pico

Exemplo 9:

2-(Fenoximetil)pteridin-4(3H)-ona

a) 4-Amino-2-(fenoximetil)pteridina ! Obtida como no parágrafo c do exemplo 2 a partir de 3,0 g (0,025 mol) de 3-aminopirazino-2-carbonitrilo e de 3,8 g (0,025 mol) de 2-fenoxiacetamidina (preparada de a, cordo com C.Djerassi e C.R. Scholz, J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, de refluxo: 4 horas.

1688) em 100 ml de etanol absoluto. Duraç Rdto: 5,4 g (85%), F=202-204°C (etanol).

Análise centesimal: C._nH..N_rO(M=253,26) - 13115

Co. U 9O Μ Ό calculado 61,65 4,38 determinado 61,28 4,22

N %

27,65 27,37

R.M.N.(DMSO d_c):$=5,l(2H,s); 6,6-7,6(5H,m); 8,4(2H,pico permu• - b • tãvel com CF COOD); 8,8(1H,d); 9,0(1H,d).

b) 2-(fenoximetil)pteridin-4(3H)-ona

Aquece-se lentamente a 90°C uma mistura de 4,0 g (0,016 mol) de 4-amino-2-(fenoximetil)pteridina e de 400 ml de soda cáustica e mantem-se a esta temperatura durante 2 horas. Após arrefecimento, acidifica-se a solução obtida com ãcido acético até pH = 5,5. Separa-se o precipitado formado por filtra ção. Purifica-se por recristalização em etanol.

Rdto: 2,8g(70%),F=220-221°C

Análise centesimal: ^^Η^θΝ^Ο^ (^Μ=^54,25)

	C %	H %	N %
calculado	61,41	3,96	22,04
determinado	61,44	3,97	22,08

IR:v(C=O)=1690cm^_1

R.M.N. (DMSOdç) : = 5,0(2H,s); 6,7-7,4 (5H, m) ; 8,7(lH,d); 8,9(1H,

d); 12,8 (lH,pico permutável com CF^COOD) ..

Exemplo 10:

2-/ (2,3-Diclorofenoxi)metil /pteridin-4(3H)-ona

a) Cloridrato de 2-(2,3-diclorofenoxi)acetimidato de etilo

Obtido como no parágrafo a do exemplo 6, a partir de 219,8 g (1,086 mol) de (2,3-diclorofenoxi) acetonitrilo (preparado de acordo com R.W. Fuller e col., J. Med. Chem. 1973, 16, 101) e de 50,0 g (1,086 mol) de etanol absoluto em 1750 ml de éter. Duração de refluxo: 16 horas a 0°C.

Rdto: 293,5 g(95 %),F=167-169°C.

R.M.N. (DMSO dg):£ = 1,3(3H,t); 4,3(2H,q); 5,1(2H,s); 6,6(1H,S permutável com CF^COOD);7,0-7,6(3H,m); 8,3(lH,s permutável com cf₃cood).

b) Cloridrato de 2-(2,3-diclorofenoxi)acetamidina

A uma solução arrefecida a 10°C, de 3,5 g (0,21 mol) de amoníaco em 100 ml de etanol absoluto, são adicio19

nados rapidamente 11,8 g (0,041 mol) de cloridrato de 2-(2,3diclorofenoxi)acetimidato de etilo. Deixa-se o sistema reaccional em repouso durante 3 dias à temperatura ambiente. Após eliminação por filtração de algumas partículas em suspensão, concentra-se o sistema reaccional à secura a pressão reduzida. O resíduo sólido obtido ê purificado por lavagem com éter e recris talização em isopropanol.

Rdto: 8,Og(75%),F=204,5-206,5°C.

!í

Analise centesimal:CoEgCl^N^O (M=255,53)

	C %	H %	Cl %	N %
calculado	37,60	3,55	41,62	10,96
determinado	37,61	3,60	41,36	10,85
R.M.N.(DMSO d,+DnO):?	; = 5,1 (2H,s);	7,1 -	7,7 (3H,m)

^c) 2- (2,3-Diclorofenoxi)acetamidina j Colocam-se em suspensão 8,0 g (0,031 mol) de i' cloridrato de 2-(2,3-diclorofenoxi) acetamidina uma solução de soda cáustica e extrai-se com clorofórmio. Concentra-se o extrac to orgânico â secura a pressão reduzida. Lava-se o resíduo sój lido com hexano e seca-se; Utiliza-se na fase seguinte sem ou! tra purificação. Rdto; 6,7 g (98%), F=104-108°C.

| I

d) 4-Amino-2-/ (2,3-diclorofenoxi)metil /pteridina i

Obtida operando como no parágrafo c do exemplo 2, a partir de 3,6 g (0,030 mol) de 3-aminopirazino-2-carbo nitrilo e de 6,6 g (0,030 mol) de 2-(2,3-diclorofenoxi)acetami] dina em 100 ml de etanol absoluto. Duração de refluxo; 14 horas.

ι

Rdto: 8,lg(84%),F=216 - 218°C(etanol).

Análise centesimal: C. _o H^Cl^N,-O (M=322,15 )

- 13 9 25

	C %	H %	Cl%	N %
calculado	48,47	2,82	22,01	21,74
determinado	48,38	2,86	22,10	21,81
R.M.N. (DMSO dr) : = 5,2 (2H,s) ; 7,1	(3H,s) ;	8,3 (2H,	pico per-

mutável com CF^COOD); 8,7(ÍH,d);9,0(ÍH,d).

e) 2-/ (2,3-Diclorofenoxi)metil /pteridin-4(3H)-ona

Obtida operando como no parágrafo b do exemi pio 9, a partir de 1,0 g (0,0031 mol) de 4-amino-2-/ (2,3-diclo i rofenoxi)metil_/pteridina em 35 ml de soda cáustica a 5%. Dura! ção de aquecimento: 10 minutos sob refluxo ii Rdto: 0,5 g (50 %) ,F=219 - 220,5°C (etanol) . r! Análise centesimal: ^ci3^Hg^cl2^N4^2 (^M=323,14)

	C %	H %	Cl%	N%
calculado	48,32	2,50	21,94	17,34
determinado	48,53	2,53	21,99	17,49

H IR:v(C=O)=1680cm ^Σ ; R.M.N. (DMSOd,+CF_,COOD) : ΐ =5,1 (2H,s) ; 7,l(3H,s); 8,7 (1H, d); 8,9 - o o (lH,d).

I : i

Exemplo 11:

2-(Benziloximetil)pteridin-4(3H)-ona : a) 4-Amino-2-(benziloximetil)pteridina

Obtida operando como no exemplo c do exemplo 2, a partir de 12,0 g (0,10 mol) de 3-aminopirazino-2-carbonitri lo e de 25,0 g (0,15 mol) de 2-(benziloxi)acetamidina (preparada de acordo com W. J. Haggerty Jr. e W.J. Rost, J. Pharm.Sci. 1969,58, 50) em 400 ml de etanol absoluto. Duração de refluxo:

horas, Rdt: 15,4 g (58%), F=112-114°C. Obteve-se uma amostra analítica por recristalização em etanol, seguida de lavagem com áido clorídrico diluido e finalmente recristalização em acetato

H de etilo.

F=131-133°C.

Análise centesimal: C H,(M=267,29) - 14135

	C %	H %	N %
i : calculado í	62,91	4,90	26,20
í determinado	62,74	4,79	26,22

R.M.N.(DMSO άθ):£ = 4,6 (2H,s); 4,7(2H,s); 7,1-7,6(5H,m); 8,3(2 H, pico permutável com CF₃COOD); 8,8(1H,d); 9,0(1H,d).

b)

S—(Benziloximetil)pteridin-4(3H)-ona

Obtida operando ccmo no parágrafo b do exenplo 9, a partir de 10,Og (0,037 mol) de 4-amino-2-(benziloxi-metil)pteridina bruta em 300 ml de soda cáustica a 5%. Duração do aquecimento: 2 horas a 80°C.

Rdt: 8,2 g (83%),F=157-159°C (etanol). Análise centesimal: C^H^N^O,, (M=268,28) C % H %	N %
calculado	62,68 4,51	20,88
determinado	62,85 4,39	21,15

IR:v(C=O)=1680cm^-1

R.M.N.(DMSO d_c):S =4,5(2H,s); 4,6(2H,s); 7,1-7,6(5H,m) ; 8,8(lH,d); 8,9(lH,d); 12,7 (ÍH, pico permutável com CF-COOD)

Exemplo 12:

2-(Metoximetoximetil)pteridin-4(3H)-ona

a) 2-(Metoximetoxi)acetimidato de metilo

Obtido operando como no parágrafo a do exemplo 2, a partir de 286,8g (2,84 mol) de metoximetoxiacetonitrilo (preparado de acordo com D.J. Loder e W.M.Bruner, Patente U.

S. 2.398,757; C.A. 1946, £0, 3774) e de 6,5 g (0,284 átomos gra ma) de sódio em 1430 ml de metanol. Duração da reacção: 2 dias Rdto = 302,6 g (80%), Eb₁₅=62-65°C.

R.M.N. (CDC1 ) : $ =3,3 (3H,s) ; 3,7(3H,s); 3,9(2H,s); 4,6(2H,s);

7,7(ÍH, pico permutável com D₂O).

b) 2-(Metoximetoxi)acetamida

Obtida operando como no parágrafo b do exemplo 2, a partir de 20,0 g (0,15 mol) de 2-(metoximetoxi)acetimidato de metilo e de 13,0 g (0,75 mol) de amoníaco em 400 ml de etanol absoluto. Duração de reacção: 2 dias: Rdt: 18,0 g (quantitativo) .

R.M.N. (CDC1₃+D₂O) : £ =3,4 (3H,s) ; 4,0(2H,s); 4,6(2H,s).

c) 4-Amino-2-(metoximetoximetil)pteridina

Obtida operando como no parágrafo c do exem22

i pio 2, a partir de 12,0 g (0,10 mol) de 3-aminopirazino-2-carbo nitrilo e de 18,0 g (0,15 mol) de 2-(metoximetoxi) acetamidina em 400 ml de etanol absoluto. Duração de refluxo: 4 horas. Rdt: 15,9 g (71%)

F=129-131°C(etanol)

Análise centesimal: C_nH_nΊN_rO_n(M=22l,22)

- y x ι 5 z

C % Η % N %

I' calculado 48,86 5,01 31,66

Ί determinado 49,02 5,20 31,61

Ι R.M.N. (DMSO d_c) : $ =3 ,3 (3H,s) ; 4,5(2H,s); 4,7(2H,s); 8,2(2H, pi‘i i; co permutável com CF^COOD) ; 8,7(lH,d); 8,9 (ÍH,d).

! í

d) 2-(Metoximetoximetil)pteridin-4(3H)-ona í Obtida operando como no parágrafo d do exemI pio 2 a partir de 5,3 g (0,024 mol) de 4-amino-2-(metoximetoximetil )pteridina em 250 ml de soda cáustica a 5%. Duração do aque ^! cimento: 2 horas a 80°C * Rdt: 2,2 g (41%) ,F=161-163°C (etanol)

Análise centesimal: C θ N^ Og(M=222,20)

	C %	H %	N %
calculado	48,65	4,54	25,21
determinado	48,38	4,52	24,92

i IR:v(C=O)=1680cm

R.M.N. (DMSO d_G):% = 3,2(3H,s); 4,4(2H,s); 4,7(2H,s); 8,7(lH,d);

8,9 (ÍH,d); 12,6 (ÍH, pico permutável com CF.. (COOD) .

J

Exemplo 13:

I 2-(Isopropoximetil)pteridin-4(3H)-ona ί a) 2-Isopropoxiacetamidina i

Obtida operando como no parágrafo b do exemplo 2, a partir de 14,7 g(0,112 mol) de 2-isopropoxiacetimididato de metilo (preparado de acordo com F.C. Schaefer e G.A. Peters, J. Org. Chem. 1961, 26, 412) e de 9,5 g (0,56 mol) em amoniãco em 300 ml de etanol absoluto. Duração da reacção: 2 dias

Rdto: 13,0 g (quantitativo).

b) 4-Amino-2-(isopropoximetil)pteridina

Obtida operando como no parãgiaEo c do exem i j pio 2, a partir de 8,8 g (0,073 mol) de 3-aminopirazino-2-carbo nitrilo e de 13,0 g (0,11 mol) de 2-isopropoxiacetamidina em i 295 ml de etanol absoluto. Duração de refluxo: 4 horas.

Rdt:4,5 g(28%),F=139-141°C (acetato de etilo).

Análise centesimal: Ο^θ(^M=219,25)

	C %	H %	N %
calculado	54,78	5,98	31,94
determinado	54,88	6,17	31,83
R.M.N. (CDC1.J ; V, = 1,3 (6H,d); 3,8	(1H,septupleto); 4,7(2H,s);

ί 8,2(2H, pico permutável com CF^COOD); 8,6(1H,d); 9,0(1H,d).

i; c) 2-Isopropoximetil) pteridin-4 (3H) -ona

Obtida operando como no parágrafo d do exemί pio 2, a partir de 4,5 g (0,0205 mol) de 4-amino-2-(isopropoxi' metil)pteridina em 150 ml de soda cáustica a 5%. Duração de reί n ! fluxo: 2 horas a 80 C.

Rdt:3,Og(66%),F=198-199°C(etanol).

! Análise centesimal:C_nnH_n^N,0_n(M=220,23)

- ± U ± c 4 Δ calculado í determinado ! IR:v(C=O)=1690cm

C % Η % N %

54,54 5,49 25,44

54,24 5,20 25,29

R.M.N. (CDCl^) :¹^ =l,3(6H,d); 3,8 (lH, septupleto) ; 4,6(2H,s); 8,7 (lH,d); 8,9(1H,d); 10,0(1H, pico permutável com CF^COOD).

Exemplo 14:

2-/ (2,2,2-Trifluoroetoxi)metil /pteridin-4(3H)-ona

a) (2,2,2-trifluoroetoxi)acetonitrilo

—Λ»,

Solubilizam-se em 100 g (1,0 mol) de 2,2,2! -trifluoroetanol a uma temperatura próxima de 50°C, 26,4 g (0, mol) de soda cáustica a 85%. Após arrefecimento a 25°C, adicionam-se gota a gota 37,8 g (0,50 mol) de cloroacetonitrilo.

A temperatura sobe lentamente até 40°C e ocorre a precipitação. Leva-se em seguida o sistema reaccional progressivamente a 60°C j ; em seguida adicionam-se 300 ml de heptano, e em seguida levai J [ -se a refluxo. Todos os vapores são condensados por meio de um aparelho de Dean-Stark. A fase inferior de condensado ê separa' da por decantação e destilada à pressão atmosférica.

'! Rdt: 19,6g(28%),Eb=125-140°C.

R.M.N. (CDC1.J : £ =3,9 (2H,q) ; 4,4(2H,s) ii i

' b) 2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)acetimidato de metilo ι Obtida operando como no parágrafo a do exemí pio 2, a partir de 19,6 g (0,141 mol) de , 2,2-trif luoroetoxi) ΐ acetonitrilo e de 0,3 g (0,013 ãtomos grama) de sódio em 95 ml de metanol. Duração da reacção: 24 horas.

Rdt: 15,6 g (65%), Eb₁₅=44-47°C.

R.M.N. (CPC1₃) : % = 3,8(3H,s); 3,9(2H,q); 4,0(2H,s); 7,7(1H, pi! co permutável com D₃O).

c) 2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)acetamidina

Obtida operando como no parágrafo b do exemí| pio 2 a partir de 15,6 g (0,091 mol) de (2,2,2-trif luoroetoxi) j acetimidato de metilo e de 7,7 g (0,455 ãtomos grama) de amonía co em 225 ml de etanol absoluto.

I

Duração da reacção: 24 horas Rdto: 14,2 g (quantitativo).

d) 4-Amino-2-/ (2,2,2-trifluoroetoxi)metil /pteridina

Obtida operando como no parágrafo c do exem' pio 2, a partir de 7,2 g (0,060 mol) de 3-aminopirazino-2-car' bonitrilo e de 14,2 g (0,091 mol) de 2-(2,2,2-trif luoroetoxi)

I i acetamidina em 230 ml de etanol absoluto. Duração de refluxo:

|i 7 horas. Rdto: 6,5 g (42%), F=145-147°C (acetato de etilo).

Análise centesimal:

	C %	H %	F %	N %
calculado	41,71	3,11	21,99	27,02
determinado	41,92	2,96	21,78	26,93

! R.M.N.(DMSO dç) : % = 4,2(2H,g); 4,6(2H,s); 8,3(2H, pico permutável com CF COOD); 8,7(lH,m); 9,0(lH,m). í ^J _ _ | e) 2-/ 2,2,2-Trifluoroetoxi)metil /pteridin-4(3H)-ona

Obtida operando como no parágrafo b do exemb pio 2, a partir de 5,0 g (0,0193 mol) de 4-amino-2-/ (2,2,2-( í trifluoroetoxi)metil_/pteridina em 105 ml de soda cáustica a

5%. Duração do aquecimento: 1 hora e 30 min a 80°C.

Rdt: 2,5 g (50%) ,F=165-167°C(acetato de etilo).

Análise centesimal: CgH^F₃N^O₂(M=260,18)

	C %	H %	F %	N %
calculado	41,55	2,71	21,91	21,53
determinado	41,53	2,68	21,78	21,32

IR:v(C=0)=1690cm^_1

R.M.N. (DMSO dç+CF^COOD) : % =4,2(2H,q) ; 4,6(2H,s); 8,7 (1H,d); j 8,9(lH,d).

í Exemplo 15:

í _ _ b 2-/ (4-Clorofenoxi)metil /pteridin-4(3H)-ona \ a) 4-Amino-2-/ (4-clorofenoxi)metil /pteridina

Obtida operando como no parágrafo c do exemi pio 2, a partir de 10,7 g (0,089 mol) de 3-aminopirazino-2-car' bonitrilo e de 24,5 g (0,133 mol) de 2-(4-clorofenoxi)acetimidina (preparada de acordo com C. Djerassi e C.R. Scholz, Patente U.S. 2, 517 468; C.A. 1951, 45, 661f) em 320 ml de etanol ab soluto. Duração de refluxo: 7 horas.

Rdto: 21,5 g (84%), F=246-248°C(Ν,Ν-dimetilformamida).

Análise centesimal: C^^H-^qCIN^O (M=287,71)

	C %	H %	Cl %	N %
calculado	54,27	3,50	12,32	24,34
determinado	54,25	3,50	12,37	24,33

R.M.N.(DMSO d_c):=5,1 (2H,s); 6,9(2H,d); 7,3(2H,d); 8,3(2H, pi co permutável com CF^COOD); 8,7(lH,d); 9,0(ÍH,d).

b) 2-/ (4-Clorofenoxi)metil /pteridin-4(3H)-ona

Obtida operando como no parágrafo b do exemplo 9, a partir de 17,5 g (0,0608 mol) de 4-amino-2-/ (4-clorofenoxi)metil_/pteridina bruta em 1750 ml de soda cáustica a 5%. Duração do aquecimento: 1 hora e 30 minutos em refluxo.

Rdto: 8,7 g(50 %),F=267-269°C(etanol-N,N-dimetilformamida). Análise centesimal: ^cy3^Hg^CIN4°2(^M=288,69)

	C %	H %	Cl %	N %
calculado	54,09	3,14	12,28	19,41
determinado	54,04	2,94	12,42	19,20

IR:v(C=O)=1675 cm

R.M.N.(CF₃COOD): =5,5(2H,s); 7,l(2H,d); 7,4(2H,d); 9,2(lH,d);

9,3(lH,d).

Exemplo 16:

2-/ (3,4-Diclorofenoxi)metil /pteridin-4(3H)-ona

a) 2-(3,4-Diclorofenoxi)acetimidato de metilo

Adicionam-se 30,3 g (0,150 mol) de (3,4-diclorof enoxi ) acetonitrilo (preparado de acordo com R.W.Fuller e col., J. Med. Chem. 1973, 16, 101) ã uma solução de metilato de sódio em metanol, obtida por reacção de 0,34 g (0,015 átomo gra ma) de sõdio em 300 ml denetanol. Agita-se o sistema reaccional durante 36 horas ã temperatura ambiente. Neutraliza-se em segui da o metilato de sõdio com uma corrente de gás carbónico, e em seguida concentra-se o sistema reaccional à secura a pressão re duzida. Retoma-se o resíduo obtido com cloreto de metileno. Eli minam-se os produtos sólidos inorgânicos por filtração; concentra-se o filtrado orgânico ã secura a pressão reduzida e recris lá λ m v _2>

\ taliza-se o resíduo em éter isopropílico.

Rdto: 28,2 g (80%), F igual a 55-56°C.

b) 2-(3,4-Diclorofenoxi)acetamidina

Obtida operando como no parágrafo b do exemplo 2, a partir de 28,2 g (0,12 mol) de 2-(3,4-diclorofenoxi) acetamidato de metilo e de 10,2 g (0,60 mol) de amoníaco em 480 ml de etanol absoluto. Duração da reacção: 3 dias: Rdto 26,3 g (quantitativo).

c) 4-Amino-2-/ (3,4-diclorofenoxi)metil /pteridina

Obtida operando como no parágrafo c do exemplo 2, a partir de 9,6 g (0,080 mol) de 3-aminopirazino-2-carbonitrilo e de 26,3 g (0,12 mol) de 2-(3,4-diclorofenoxi)acetamidina em 250 ml de etanol absoluto.

Duração de refluxo: 3 horas.

Rdto: 18,0g(70%),F=261-263°C(etanol-N,N-dimetilformamida).

Análise centesimal:

C_loH_nCl_N_c0(M=322,15) ±j y z o calculado determinado

48,47

48,50

H %

2,82

2,85

Cl %

22,01

22,31

N %

21,74

21,65

R.M.N. (CF-,COOD) : 7 =5,4 (2H,s) ; 6,9-7,6 (3H ,m) ; 9,2(2H,s).

d) 2-/ (3,4-Diclorofenoxi)metil /pteridin-4(3H)-ona

Obtida operando como no parágrafo b do exemplo 9, a partir de 15,0 g (0,0466 mol) de 4-amino-2-/ (3,4-di! clorofenoxi)metil_/pteridina em 1500 ml de soda cáustica 5%. í Duração de refluxo: 6 horas em refluxo.

; Rdto:10,Og(66%),F=285-287°C (etanol-N,N-dimetilformamida).

j Análise centesimal: C. _oH_OC1„N .0_n (M=323,14)

-- 10 o z 4 z calculado determinado IR:v(C=O)=1690cm

C %

48,32

48,55

H %

2.50

2.51

Cl %

21,94

21,91

N %

17,34

16,89

R.M.N. (ΡΕΊΘΡΟ) : =5,6 (2H,s) ; 7,0-7,7 (3H , m) ; 9,3 (1H,d); 9,4 (1H, ,d) .

Exemplo 17:

2-/ (4-Metoxifenoxi)metil /pteridin-4(3H)-ona

a) 2-(4-Metoxifenoxi)acetimidato de metilo

Obtida operando como no parágrafo a do exemplo 16, a partir de 27,3 g (0,167 mol) de (4-metoxifenoxi)acetonitrilo (preparado de acordo com K.J.S. Arora e col. J. Chem. Soc. C 1971, 2865) e de 0,38 g (0,0167 ãtomos grama) de sódio em 275 ml de metanol. Duração da reacção: 24 horas. Rdto: 23,9 g (73%) , F=95-96°C (éter isopropílico).

b) 2-(4-Metoxifenoxi)acetimidina

A uma solução, mantida a 10°C, de 10,4 g ( 0,61 mol) de amoníaco em 480 ml de etanol absoluto, são adicionados 23,9 g (0,122 mol) de 2-(4-metoxifenoxi)acetamidato de me tilo. Deixa-se o sistema reaccional em repouso durante 2 dias, ã temperatura ambiente, e depois elimina-se o excesso de amonía co com uma corrente de azoto. Utiliza-se a solução obtida na fase seguinte sem outra purificação.

c) 4-Amino-2-/ (4-metoxifenoxi)metil /pteridina

Obtida operando como no parágrafo c do exemplo 2, a partir de 9,8 g (0,082 mol) de 3-aminopirazino-2-carbo nitrilo e da solução anterior de 2-(4-metoxifenoxi)acetamidina em etanol absoluto. Duração de refluxo: 2 horas.

Rdto:5,5g(24%),F=238-240°C(etanol-N,N-dimetilformamida).

Analise centesimal:

calculado determinado ^C14^H13^N5°2^(m=283'²⁹⁾

c %	H %
59,36	4,63
59,21	4,62

N %

24,72 24,71

R.M.N. (DMSOdg) : R =3,7 (3H,s) ; 5,0(2H,s); 6,9(4H,s); 8,3(2H, pico permutável com CF₃COOD); 8,8(lH,d); 9,0(1H,d).

ί d) 2-/ (4-Metoxifenoxi)metil /pteridin-4(3H)-ona ís

Obtida operando como no paragrafo b do exempio 9, a partir de 5,5 g (0,0194 mol) de 4-amino-2-/ (4-metoxifenoxi)metil_/pteridina em 150 ml de soda cáustica a 5%. Retoma -se o sólido obtido em água com soda cáustica para purificação.

ί A fase insolúvel ê filtrada. Acidifica-se o filtrado com ãcido í acético até se obter um pH igual a 5,5. Isola-se o precipitado formado por filtraçao; finalmente recristaliza-se numa mistura de etanol e de N,N-dimetilformamida.

Rdto:l,7g (31%),F=233-234°C.

Análise centesimal: C^^H^N^O^ (M=284,27 )

	C %	H %	N %
calculado	59,15	4,26	19,71
determinado	59,21	4,34	19,39

IR:v(C=O)=1690cm

R.M.N.(DMSO d_c); ^ = 3,7(3H,s); 5,0(2H,s); 6,8(2H,d); 7,0(2H,d); 8,8(lH,d); 9,0(ÍH,d); 13,0(1H, pico permutável com CF^COOD).

Exemplo 18;

2-/ (4-Metilfenoxi)metil) /pteridin-4(3H)-ona

a) 4-Amino-2-/ (4-metilfenoxi)metil /pteridina

Obtida operando como no parágrafo c do exemi| pio 2, a partir de 6,9 g (0,057 mol) de 3-aminopirazino-2-carbonitrilo e de 14,1 g (0,086 mol) 2-(4-metilfenoxi)acetamidina (preparado de acordo com C. Djerassi e C,R. Scholz, patente U.

j S. 2.517.468; C.A 1951, 45, 661f) em 350 ml de etanol absoluto.

! Duração de refluxo: 2 horas em refluxo.

Rdto:2,6g(17 %) ,F=225-227°C(acetona-etanol).

Análise centesimal: C_{n Λ}Η_η -,Ν,.0 (M=267,29 )

-

	C %	H %	N %
calculado	62,91	4,90	26,20
determinado	63,22	4,93	26,23

jj R.M.N. (DMSO d_g) : X = 2,2 (3H,s) ; 5,0(2H,s); 6,8(2H,d); 7,0(2H,d);

<-η..

8,3(2H, pico permutável com CF^COQD); 8,8 (ÍH,d); 9,0 (ÍH,d).

b) 2-(4-Metilfenoxi) metil /pteridin-4(3H)-ona

Obtida operando cano no parágrafo b do exemplo 9, a partir de 2,5 g (0,0094 mol) de 4-amino-2-/ (4-metilfenoxi)metil_/pteridina em 68,1 ml de soda cáustica a 5%. Duração do aquecimento:3 horas de 15 a 8ÍC Rdto: l,3g(52%),F=232-233°C (etanol-N,N-dinetilformamida).

Análise centesimal: (M=268,28)

	C %	H %	N %
calculado	62,68	4,51	20,88
determinado	62,89	4,54	21,29

ZR:v(C=O)=169Q an

R.M.N.(DMSO d_e)=2,2(3H,s); 5,0(2H,s);6,9(2H,d);7,l(2H,d);8,8(lH,d);9,0 (lH,d); 12,9(1H, pico permutável con CF^COOD).

Exemplo 19:

2-(Benzilticmetil)pteridin-4(3H)-ona

a) 4-Amino-2-(benziltiometil)pteridina

Leva-se a refluxo durante 2 horas uma suspensão de 2,3 g(0,019 mol) de 3-aminopirazino-2-carbonitrilo e de 5,2g (0,029 mol) de 2-(benziltio)acetamidina (preparada de acordo ccm J.M.Mc Manus, J.Heterocycl. Chem.1968, 5, 137) em 150 ml de etanol absoluto. Após arrefecimento, concentra-se a solução obtida ã secura a pressão reduzida. Lava-se o resíduo com éter isopropílico e seca-se a pressão reduzida. Obtém-se um sólido amorfo que se utiliza na fase seguinte sem outra purificação. Rdto:5,4g(quantitativc

b) 2-(Benzilticmetil)pteridin-4(3H)-ona

Obtida operando como no parágrafo b do exemplo 9, a partir de 5,4g (0,019 mol) de 4-amino-2-(benzilticmetil)pteridina em 400ml de soda cáustica a 5%. Duração de refluxo, a 85 C.

Rdto: l,7g(31%),F=224-226°C(etanol-N,N-dimetilformamida).

Análise centesimal: (M=284,34)

	C %	H %	N %	S %
calculado	59,14	4,25	19,70	11,28
determinado	58,92	4,35	20,02	11,10

IR:v(C=O)=1690cm

R.M.N.(DMSO dg): § =3,6(2H,s permutável com CF^COOD); 3,9(2H,s); 7,0-7,5(5H,m); 8,8(lH,d); 9,0(lH,d); 12,8(1H, pico permutável com CF^COOD).

ι Exemplo 20:

2-(Etoximetil)-6-metilpteridina-4(3H)-ona

a) 2-Etoxiacetimidato de etilo

Adiciona-se gota a gota uma solução de 604 g (8,0 mol) de cloroacetonitrilo em 1200 ml de etanol absoluto a uma solução, mantida a 80°C de etilato de sódio em etanol, obti da a partir de 193,2 g (8,4 átomos gtama) de sódio e de 4 1 de !; etanol absoluto. Deixa-se o sistema reaccional voltar a tempeί ratura ambiente; agita-se durante 2 dias. Neutraliza-se em se| guida o excesso de etilato de sódio com uma corrente de gás car ' bõnico. Elimina-se o precipitado formado por filtração e lavaj -se com éter. Juntam-se o filtrado e a solução etérea de lavagem e concentram-se a pressão reduzida. Forma-se um novo precipitado que é eliminado por filtração. Destila-se o filtrado a pressão reduzida.

Rdto:597,6g(57%),Eb₁₅_₂₄=47-52°C.

R.M.N. (CDC1₃+CF₃COOD) : 'j =1,1 (3H,t) ; l,2(3H,t); 3,4(2H,q); 3,7 1 (2H,S); 4,1(2H,q).

! I

Ί ίΙ b) 2-Etoxiacetamidina j Obtida operando como no parágrafo b do exem- pio 17, a partir de 29,4 g (0,224 mol) de 2-etoxiacetimidato ! de etilo e de 21,2 g (1,24 mol) de amoníaco em 590 ml de etanol absoluto.

i

I

c) 4-Amino-2-(etoximetil)-6-metilpteridina

Leva-se a refluxo durante 2 horas uma suspensão de 15,1 g (0,113 mol) de 3-amino-6-metilpirazino-2-carbonitrilo (preparado de acordo com E.C. Taylor e col., J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6413) na solução etanõlica anterior de 2-etoxiacetamidina. Após arrefecimento, concentra-se ã secura a solução obtida a pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por lavagem com acetona e recristalização numa mistura de acetona e de éter isopropílico.

Rdto:8,4g(34%),F=166-168 C.

Análise centesimal: (M=219,25) calculado determinado

54,78

54,64

H %

5,98

6,02

N %

31,94

32,10

R.M.N.(DMSO d_r)=1,1(3H,t); 2,6(3H,s); 3,6(2H,s); 8,0(2H, pi- b co permutável com CF^COOD); 8,9(lH,s).

í| d) 2- (Etoximetil) -6-metilpteridin-4 (3H) -ona ii ¹ o j Leva-se lentamente a 85 C uma suspensão de

7,4 g (0,0338 mol) de 4-amino-2-(etoximetil)-6-metilpteridina ι em 148 ml de soda cáustica a 5% e mantem-se a esta temperatura J' durante 2 horas. Adicionam-se em seguida 592 ml de soda cáustiíj ca a 5% e continua-se o aquecimento a 185°C durante 1 hora. A! pós arrefecimento acidifica-se a solução obtida com ácido acé; tico até se obter um pH igual a 5,5, e em seguida extrai-se com i ] cloreto de metileno. Secam-se os extractos orgânicos em sulfato de sódio e concentram-se à secura a pressão reduzida. Recristaj liza-se o resíduo sólido em acetona na presença de Norit.

Rdto:4,9g (66%) ,F=181-183°C.

Análise centesimal: (M=220,23)

	C %	H %	N %
calculado	54,54	5,49	25,44
determinado	54,39	5,49	25,22

IR:v(C=O)=1670cm

R.M.N. (DMSO d_c) : =1,2 (3H,t) ; 2,6(3H,s); 3,6(2H,q); 4,4(2H,s);

8,8(lH,s); 13,8(1H, pico permutável com CF^COOD).

Exemplo 21:

j 2-/ (2-Acetoxietoxi)metil /pteridin-4(3H)-ona j

a) 2-(2-Hidroxietoxi)acetimidato de etilo

Adicionam-se 55,7 g (0,389 mol) de (2-acetoxi)acetonitrilo (preparado de acordo com S.W. Schneller e col.,

Croat. Chem. Acta 1986, 59 , 307) a uma solução, mantida a 10°C, i de etilato de sódio em etanol, obtida a partir de 0,89 g (0,0389 f ãtomos grama) de sódio e de 560 ml de etanol absoluto. Deixa-se o sistema reaccional voltar à temperatura ambiente; prossegue-se a agitação durante 3 dias. Neutraliza-se em seguida o exces so de etilato de sódio com uma corrente de gãs carbónico. Elimina-se o precipitado formado por filtração e lava-se com éter. O filtrado e a solução etérea de lavagem são combinados e concentrados a pressão reduzida a 30°C. Retoma-se o resíduo obtido com 800 ml de éter. Por arrefecimento, forma-se um novo precipitado que é eliminado por filtração. Concentra-se o filtrado a pressão reduzida a uma temperatura inferior a 30°C. Utiliza-se o líquido obtido na fase seguinte sem outra purificação.

R.M.N.(CDC1₃+D₂O):=1,3(3H,t); 3,3-3,9(4H,m); 3,9(2H,s); 4,2 (2H,q) .

b) 2-(2-Hidroxietoxi)acetamidina

Obtida operando como no parágrafo b do exem! pio 17, a partir de 39,2 g (0,266 mol) de 2-(2-hidroxietoxi)ace timidato de etilo e de 22,6 g (1,33 mol) de amoníaco em 1080 ml ί

I de etanol absoluto.

c) 4-Amino-2-/ (2-hidroxietoxi)metil /PTERIDINA

I -- ----— f .... ... . .. .............

Obtida operando como no parágrafo c do exemj pio 2, a partir de 16,0 g (0,133 mol) de 3-aminopirazino-2-car; bonitrilo e da solução precedente de 2-(2-hidroxietoxi)acetami1 ~ ii dina em etanol absoluto. Duração do refluxo 2 horas e 30 minutos. Rdto: 20,5 g (70%), F=149-151°C (etanol). Obteve-se uma i! amostra analítica por recristalização numa mistura de acetona e de etanol F=159-161°C.

Anãlise centesimal:

C_nH_n.N,O_(M=221,22) 9 li 5 2 calculado 48,86 5,01 31,66 determinado 48,83 5,02 31,32

R.M.N.(DMSO άθ):3 =3,6(4H,s); 4,5(2H,s); 4,9(1H, pico permutável com CF^COOD); 8,3(2H, pico permutável com CF^COOD); 8,8(lH,d); 9,0(lH,d).

d) 2-/ (2-Acetoxietoxi)metil /pteridin-4(3H)-ona í Leva-se progressivamente a 85°C uma solução ' de 10,0 g (0,0452 mol) de 4-amino-2-/ (2-hidroxietoxi)metil_/ pteridina em 350 ml de soda cáustica a 5% e mantêm-se a esta j temperatura 1 hora e 30 minutos. Após arrefecimento, acidifica-se a solução obtida com ácido acético até se obter um pH igual li a 5,5, e em seguida concentra-se â secura a pressão reduzida.

, Retoma-se o resíduo em 500 ml de isopropanol. Elimina-se a parI ¹ ! te inorgânica insolúvel por filtração. Concentra-se a solução isopropanólica à secura a pressão reduzida. Adicionam-se ao reI síduo sólido 250 ml de anidrido acético e leva-se esta mistura a refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, eliminam-se os sais inorgânicos por filtração; concentra-se o filtrado ã secu: ra a pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por 4 recristalizações sucessivas em etanol na presença de Norit.

J Rdto: l,2g (10%) .F=157-159°C.

Análise centesimal^:C]_i^Hi2^N4°4(^M=264,24)

	C %	H %	N %
calculado	50,00	4,58	21,20
determinado	50,05	4,75	21,08

! IR:v(C=O)=1690 e 1720 cm

R.M.N. (DMSO d_r) =2,0 (3H,s) ; 3,7-4,0 (2H ,m) ; 4,1-4,4 (2H ,m) ; 4,5 - b ! (2H,s); 8,8(1H,d); 9,0(1H,d); 12,6(1H, pico permutável com CF^ lj COOD) .

il i;

ι Exemplo 22:

2-/ (4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)metil /pteridin-4(3H)i I

-ona ; a) Cloridrato de 2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)aceti de etilo

Obtida operando como no parágrafo e do exemí pio 6, a partir de 30,4 g (0,130 mol) de (4-acetil-3-hidroxi-2 *i -propilfenoxi)acetonitrilo (preparado de acordo com W.S. Mar• shall e col., J. Med. Chem. 1987 , 30 , 682) e de 6,6 g (0,134mol)

I de etanol absoluto em 500 ml de éter. Duração da reacção: 16 j horas. Após ter lançado o sistema reaccional em 1 1 de éter, isola-se o produto da reacção por filtração.

; Rdto: 40,Og (97%),F=157-159°C.

\ R.M.N. (DMSO d_c) : =0,9 (3H,t) ; 1,1-1,9 (2H ,m) ; l,4(3H,t); 2,4-2,9 (2H,m); 2,6(3H,s); 4,6(2H,q); 5,3(2H,s); 6,7(lH,d); 7,8(lH,d); 10,8(2H, pico permutável oom CF^COOD); 12,8(lH,s permutável com cf₃cood).

b) 2-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)acetimidato de etilo

A uma suspensão de 40,0 g (0,127 mol) de cio ridrato de 2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)acetimidato de etilo em 1 1 de clorofórmio, são adicionados 10,2 g (0,121 mol) i

j! de bicarbonato de sódio e agita-se esta mistura durante 1 hora.

li | Elimina-se o sólido por filtração e concentra-se o filtrado à ! secura a pressão reduzida. Extrai-se o resíduo obtido com uma j mistura de 100 ml de hexano e de 100 ml de éter isopropílico i sob refluxo. Este extraoto, concentrado a pressão reduzida, é '1 ; recristalizado em hexano.

Rdt:25,0g(70%),F=50-52°C.

R.M.N. (CDC1₃+D₂O) ; £ =1,0 (3H,t) ; 1,1-1,9 (2H, m) ; l,4(3H,t); 2,6 (3H,s); 2,7 (2H,t) ; 4,3(2H,q); 4,7(2H,s); 6,3(lH,d); 7,6(lH,d); 12,7(lH,s parcialmente permutado).

c) 2-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)acetamidina

Obtida operando como no parágrafo b do exemplo 17, a partir de 25,0 g (0,0895 mol) de 2-(acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)acetimidato de etilo e de 7,6 g (0,45 mol) de i amoníaco em 300 ml de etanol absoluto.

d) 2-/ (4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)metil /-4-aminopteri dina

Obtida operando como no parágrafo c do exemplo 2, a partir de 3,6 g (0,030 mol) de 3-aminopirazino-2-carbonitrilo e da solução precedente de 2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)acetamidina em etanol absoluto. Duração de refluxo: 6 horas. Rdto: 3,2 g, F= 178-180°C(etanol-N,N-dimetilforma- 36 -

mida).

Obteve-se uma amostra analítica por recristalização suplementar numa mistura de etanol e de N,N-dimetilformamida.

F=179-181°C.

Análise centesimal:C ₁₈H₁₉N₅O₃(M=353,38) íj calculado j determinado

IR: v(C=0)=1640cm

c %	H %	N %
61,18	5,42	19,82
60,96	5,59	19,99

R.M.N.(DMSO d_c): =0,9(3H,t); 1,1-1,9(2H,m); 2,5(3H,s); 2,5-2,9

- D (2H,m); 5,2(2H,s); 6,6(ÍH,d); 7,7(ÍH,d); 8,3(2H, pico permutã[ vel com CF-COOD); 8,8(ÍH,d); 9,0(ÍH,d); 13,9(ÍH, pico permutável ^{! J} : com CF^COOD).

e) 2-/ (4-Acetil-2-hidroxi-3-propilfenoxi)metil /pteridin-4(3H)

-ona

Obtida operando como no paráagrafo d do exem I pio 2, a partir de 1,6 g (0,0045 mol) de 2-/ (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoximetil_/-4-aminopteridina em 32 ml de soda cãus í tica a 5%. Duração de refluxo: 1 hora a 90°C.

ί [i Rdto: 1,0 g (63%) ,F=224-226°C (etanol-N,N-dimetilformamida) .

: í í Análise centesimal: Ο^θΗ^θΝ^Ο^(M=354,37)

	C %	H %	N %
calculado	61,01	5,12	15,81
determinado	61,12	5,23	15,89

j IR:v(C=O)=1670 e 1690cm^_1

R.M.N,(DMSOdç): £ =0,9(3H,t); 1,o-2,ο(2H,m); 2,4-2,9(2H,m); 2,5 (3H,s); 5,2(2H,s); 6,7(lH,d); 7,7(lH,d); 8,8(lH,d); 8,9(lH,d);

I ¹

12,8(lH,s permutável com CF^COOD); 13,0(ÍH, pico permutável com cf₃cood).

j Exemplo 23:

7-Hidroxi-2-(hidroximetil)pteridin-4(3H)-ona

Leva-se a refluxo durante 4 horas uma mistura 4,0g (0,0169mol) de 2-(acetoximetil)-7-hidroxipteridin-4(3H)-ona, de l,2g (0,0214 mol de potassa cáustica e de 5 ml de água em 80ml de etanol. Após arrefecimento, filtra-se o sistema reaccional. Lava-se o sólido assim obtido com 30 ml de etanol e retoma-se em 160 ml de água. Clarifica-se a solução turva obtida por filtração e acidifica-se com ãcido acético até pH=3,6. Isola-se o precipitado formado por filtração. Purifica-se por lavagem oom éter e recris_ talização numa mistira de etanol e de N,N-dimetilformamida.

Rdto: 2,0g (61%) ,F> 300°C.

Análise centesimal: Ο^ΗθΝ^Ο^ (M=194,15)

	C %	H %	N %
calculado	43,31	3,12	28,86
determinado	43,27	3,37	28,92

IR:v(C=O)=1640 e 1675cm ¹

R.M.N.(DMSO d₆+CF₃COOD):$ =4,4(2H,s); 7,9(lH,s).

Exemplo 24:

7-Hidroxi-2-(metoximetoximetil)pteridin-4(3H)-ona

a) 2-(Metoximetoxi)acetamidina

Obtida operando como no parágrafo b do exemplo 17, a partir de 14,4g (0,108 mol) de 2-(metoximetoxi)acetamidato de metilo e de 7,6g (0,446 mol) de amoníaco em 146ml de metanol anidro.

Duração da reacção: 3 dias.

b) 4-amino-7-metoxi-2-(metoximetoximetil)pteridina

Obtida operando como no parágrafo c do exemple 2, a partir de 11,2g (0,0725mol) de 3-amino-5-cloropirazino-2carbonitrilo(preparado de acordo com E.C.Taylor e col. 1975, 40, 2341) e da solução precedente de 2-(metoximetoxi)acetamidina em metanol.

Duração de refluxo: 5 horas. Rdto: 13,2g (72%), F=193-195°C. R.M.N.(DMSO d_c): S =3,3(3H,s); 4,0(3H,s); 4,5(2H,s); 4,7(2H,s); 7,9(2H, pico permutável com CF^COOD); 8,4(lH,s).

c) 4-amino-7-hidroxi-2-(metoximetoximetil)pteridina

A uma solução de 3,2g (0,080mol) de soda cáustica em 130ml de ãgua, são adicionados 8,lg (0,0322mol) de 4-amino-7-metoxi-2-(metoximetoximetil)pteridina. Leva-se a solução obtida a 80°C durante 2 horas. Após filtração a quente, deixa-se a solução voltar à temperatura ambiente, depois acidifica-se com ãcido acético.

precipitado formado ê isolado por filtração, Purifica-se por lavagem com água em seguida com acetona e recristaliza-se numa mistura de etanol e de N,N-dimetilformamida.

Rdt:4,4g(58%),F=210-212°C

Análise centesimal: Ο^Η-^Ν,-Ο^ (M=237,22)

	C %	H %	N %
calculado	45,57	4,67	29,52
determinado	45,30	4,53	29,56

R.M.N.(DMSO dg):£ =3,3(3H,s); 4,4(2H,s); 4,7(2H,s); 7,7(2H, pico permutável com CF^COOD); 7,9(lH,s); 12,7(1H, pico permutável cf₃cood).

d) 7-Hidroxi-2-(metoximetoximetil)pteridin-4(3H)-ona

Adiciona-se 1,1 g (0,00464 mol) de 4-amino-7-hidroxi-2-(metoximetoximetil)pteridina a uma solução de 1,5 g (0,0267 mol) de potassa cáustica em 20 ml de água. Leva-se a mistura a refluxo durante 8 horas. Após arrefecimento, acidifica-se o meio reaccional com ácido clorídrico a 10% até se atingir um pH igual a 5,5. Separa-se o precipitado formado por filtração e lava-se com água. Extrai-se com uma mistura de 50 ml de etanol e de 60 ml de Ν,Ν-dimetilformamida sob refluxo. Este extracto, concentrado a pressão reduzida, é recristalizado numa mistura de etanol e de N,N-dimetilformamida.

Rdto: 0,2g(18%),F=224-226°C(etanol).

Análise centesimal :C_nH_n J.O, (M=238,20)

- y 1U 4 4

	C % H %	N %
calculado	45,38 4,23	23,52
determinado	45,15 4,11	23,59
	-1
IR:v(C=O)=1625	cm
R.M.N. (DMSO d,-) 6	i : 7 =3,3 (3H,s) ; 4,4 (2H,s) ;	4,7 (2H

12,8(2H,pico permutável com CF₃COOD)

í Exemplo 25:

2-(Etoximetil)pteridin-4(3H)-ona

a) 6-Amino-2-(etoximetil)pirimidin-4(3 H)-ona ' A uma solução, mantida a 0°C, de 75,7g (

0,577 mol) de 2-etoxiacetimidato de etilo em 650 ml de etanol absoluto, faz-se borbulhar uma corrente de amoníaco, de modo a dissolver 39,1 g (2,30 mol). Deixa-se a solução obtida em a'1 gitação ã temperatura ambiente durante 2 dias. Elimina-se em ί seguida o excesso de amoníaco com uma corrente de azoto. Adicio nam-se ao meio reaccional 75,0 g (0,383 mol) de cloridrato de ' (1-etoxiformimidcdL) acetato de etilo (preparado de acordo com J.

J. Ursprung, patente U.S. 3.337.579; C.A. 1968, 68, 68986K) , e em seguida a cerca de 0°C, 27,3 g (0,401 mol) de etilato de sódio. Passados 15 minutos a 0°C, elimina-se o sólido em suspenI i são por filtração; agita-se o filtrado durante 24 horas ã tempe , ratura ambiente, e em seguida leva-se a refluxo durante 2 horas ί Concentra-se esta solução por eliminação, por meio de um apareli lho de Dean-Stark, de 425 ml de etanol; em seguida arrefece-se íí o | para -20 C. Separa-se o precipitado formado por filtraçao, lava-se com éter etílico. Seca-se o sólido obtido e utiliza-se na ! fase seguinte sem outra purificação. Rdto: 39,5 g (61%),F=224! -226°C. Obteve-se uma amostra analítica por recristalização nub ma mistura de isopropanol e de éter isopropílico.F=228°C.

‘ Análise centesimal: Ο-,Η^^Ν^Ο^ (M=169,18)

	C %	H %	N %
calculado	49,70	6,55	24,84
determinado	49,90	6,21	24,59
IR:v(C=O)=1610 cm1
R.M.N.(DMSO dc):S =1	,1(3H,t); 3,5(2H,q);	4,1(2H,s); 4,9(lH,s);
6,4(2H,s) permutável	com CF3COOD);	11,2 (	lH,s permutável com CF^

COOD).

b) 6-Amino-2-(etoximetil)-5-nitrosopirimidin-4(3H)-ona

Adicionam-se 17,7 g (0,256 mol) de nitrito de sódio a uma solução de 39,5 g (0,233 mol) de 6-Amino-2-(eto40

ximetil)pirimidin-4(3H)-ona em 336 ml (0,336 mol) de soda cáustica IN. Em seguida entre 0 e 5°C, adiciona-se gota a gota uma solução de 17,9 ml (0,320 mol) de ácido sulfurico a 96% diluido em 179 ml de água. Isola-se o precipitado formado por filtração imediatamente após o fim de adição. Lava-se o sólido obtido com água fria, e em seguida com éter etílico. Após secagem, utiliza-se na fase seguinte sem outra purificação.Rdto: 46,2 g (quan titativo), F=163-165°C.

Obteve-se uma amostra analítica por recristalização em metanol. F=166-167°C.

Análise centesimal:Ο^Η^θΝ^Ο^(M=198,18).

C % Η % N % calculado determinado

42,42 5,09 28,27

42,57 5,08 28,40

IR:v(C=0)=1660 cm

R.M.N.(DMSO d_c):S = 1,15(3H,t); 3,55(2H,q); 4,25(2H,s); 9,15 (1H, pico permutável com CF^COOD); 11,15(1H, pico permutável com CF3COOD); 12,15(1H, pico permutável com CF^COOD).

c) 2-(Etoximetil)pteridin-4(3H)-ona

Adiciona-se gota a gota uma solução de 19,1 g(0,ll mol) de ditionito de sódio em 88 ml de água, a uma suspensão mantida a 20°C, de 10,0 g (0,050 mol) de 6-amino-2-(etoximetil) -5-nitrosopirimidin-4(3H)-ona em 50 ml de água. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, adiciona-se ao sistema reaccional, sempre a 20°C, 47,9 g (0,33 mol) duma solução aquosa a 40% de glioxal. Continua-se a agitação durante 20 horas ã temperatura ambiente. A solução obtida ê em seguida extraída com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos são secos em sulfato de sódio e concentrados à secura a pressão reduzida. Recristaliza-se o resíduo sólido em metanol na presença de Norit. Rdto: 6,5 g (63%), F=168-169°C. O produto é idêntico ao obtido no exemplo 1.

Exemplo 26:

2-(Etoximetil)pteridin-4(3H)-ona

a) 5,6-Diamino-2-(etoximetilo)pirimidin-4(3H)-ona

Introduz-se numa autoclave uma mistura de

12.4 g (0,063 mol) de 6-amino-2-(etoximetil)-5-nitroso-pirimidin -4(3H)-ona bruta, não lavada com água, e de 1 g de níquel de Raney em 430 ml de metanol. Fixa-se a pressão inicial de hidrogénio em 75 bars; agita-se a autoclave durante 2 horas ã tem peratura ambiente. Após desgaseificação, separa-se a fase insolúvel por filtração e lava-se com Ν,Ν-dimetilformamida. Concentram-se o filtrado e a solução de lavagem reunidos â secura a pressão reduzida. Lava-se o resíduo com éter etílico e recris taliza-se numa mistura de etanol e ãgua. Rdt: 5,Og (43%) ,F=173-175°C.

R.M.N.(DMSO d_c):7 =1,1(3H,t); 3,5(2H,q); 4,l(2H,s); 5,9(5H, pico permutável com CF^COOD).

b) Hemimaleato de 5,6-diamino-2-(etoximetil)pirimidin-4(3H)ona

Leva-se a refluxo uma mistura de 3,4 g (0, 0185 mol) de 5,6-diamino-2-(etoximetil)pirimidin-4(3H)-ona, de

4.4 g (0,0379 mol) de ãcido maleico, de 300 ml de etanol absoluto e de 100 ml de metanol. Elimina-se a pequena parte insolúvel por filtração a quente. Após arrefecimento, separa-se o pre cipitado formado por filtração; lava-se com éter etílico recris taliza-se em etanol absoluto.

Rdt:2,Og (45%), F=192-194°C.

Análise centesimal ,1/2 (C₄H₄C>₄) (M=242,23 5)

	C %	H %	N %
calculado	44,63	5,83	23,13
determinado	44,62	5,73	23,47

R.M.N. (DMSO d_Q+ CF^COOD) : S =1,1 (3H,t) ; 3,45(2H,q); 4,15(2H,s); 6,15(ÍH,s).

c)

2-(Etoximetil)pteridin-4(3H)-ona

Adicionam-se 3,5 g (0,024 mol) de uma solu|! ção aquoso a 40% de glioxal, a uma suspensão de 3,7 g (0,020 mol í ) de 5,6-diamino-2(etoximetil)pirimidin-4(3H)-ona em 30 ml de ãgua. A mistura é levada progressivamente a refluxo e all manti da durante 1 hora. Após adição de Norit, continua-se o refluxo íj durante ainda mais 10 minutos, e em seguida filtra-se o meio reaccional. Extrai-se a solução aquosa obtida com cloreto de metileno. Tratam-se estes extractos orgânicos como no parágrafo j c do exemplo 25. Rdto:2,5 g (61%), F=168-169°C. O produto ê idêntico ao obtido no exemplo 1.

DICAÇÕES

Processo para a preparação de pteridin-4(3H)-onas com a fórmula

Y

-*ι j na qual X é um ãtomo de oxigénio ou um ãtomo de enxofre, Y é um : ãtomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior em particular um radical metilo, na posição 6 ou um grupo hidroxilo na posição 7, Rj_ é um ãtomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical fenilo substituido ou não, um radical benzilo, o gru po metoxi-metilo, o grupo acetilo, o grupo 2-acetoxietilo ou o

grupo 2,2,2-trifluoroetilo e ê um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior em particular um radical metilo, e dos i

J seus sais de metais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis, ca! racterizado por tratar uma 3-aminopirazino-2-carboxamida com a fórmula

I

com o ortoéster com a fórmula R^XCí^C(OR^)₃ em que X, Y, R^ e R2 têm as significações anteriores, R^ é um radical alquilo, ou quando R₂ fôr um átomo de hidrogénio, hidrolisar-se em água alcalinizada uma 4-aminopteridina com a fórmula

NH possuindo X, Y e R^ as significações anteriores, ou quando Y e r^ forem ãtomos de hidrogénio, tratar-se uma 5,6-diaminopirimidin-4(3H)-ona com a fórmula

com o glioxal, possuindo X e R^ as significações anteriores.

Claims (4)

1. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem pteridin-4(3H-onas em que X é um átomo de oxigénio, Y é um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrõ xilo na posição 7 e R₂ ê um átomo de hidrogénio, e os seus sais de metais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis.

   - 3^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem pteridin-4(3H)-onas em que R^ é um radical alquilo inferior, o radical fenilo ou o radical benzilo, e os seus sais de metais alcalinos farmaceuticamente aceitãveis.

   - 4^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente a
2. 2-(metoximetil)pteridin-4- (
3. 3H)-ona e os seus sais de metais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis.

   - 5^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente a 2-(etoximetil)pteridin-4- (3H) -ona , e os seus sais de metais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis.

   - 6^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente a 2-(propoximetil)pteridin-4 (3H) -ona , e os seus sais de metais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis.

   - 7^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente a 2-(fenoximetil)pteridin-4 (3H)-ona, e os seus sais de metais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente a 2-(benziloximetil)pte ridin-4(3H)-ona, e os seus sais de metais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis.

   - 9^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente a 2-(etoximetil)-7-hidroxi-pteridin-4(3H)-ona, e os seus sais de metais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis.

   - 10^a Processo para a preparação de compostos com a fórmula na qual X, Y e R^ têm as significações anteriores dadas na reivindicação 1, que são intermediários para o processo de preparação indicado na reivindicação 1, caracterizado por se condensar um 3-aminopirazino-2-carbonitrilo com a fórmula

   NH2 com uma acetamidina com a fórmula

   NH

   R₁-X-CH₂-C

   NH, na qual X, Y e R^ têm as significações anteriores.

   - 11^a Processo para a preparação de 5,6-diaminopirimidin-4(3H)-onas com a fórmula na qual X e R^ têm as significações dadas na reivindicação 1, que são intermediários no processo de preparação da reivindicação 1, caracterizado por se condensar uma acetamidina com a fór mula

   NH

   R -X-CH₂-C

   NH, p na qual X e R^ têm as significações anteriores, com o iminoeter ί do cianoacetato de etilo com a fórmula HN

   C-CH₂-COOEt, HCl

   EtO para se obter uma 6-aminopirimidin-4(3H)-ona com a fórmula possuindo X e as significações anteriores que é nitrosado para se obter uma 6-amino-5-nitrosopirimidin-4(3H)-ona com a fórmula na qual X e R^ têm as significações anteriores e em que a sua redução produz a 5,6-diaminopirimidin-4(3H)-ona.

   - 12^a Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto com a fórmula

   N - R, quando preparado de acordo com a reivindicação 1, na qual X é um átomo de oxigénio ou um ãtomo de enxofre, Y é ãtomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior em particular um radical metilo, na posição 6 ou um grupo hidroxilo na posição 7, R^ é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical fenilo substituido ou não, um radical benzilo, o grupo metoximetilo, o grupo acetilo, o grupo 2-acetoxietilo ou o grupo 2,2, 2-trifluoroetilo e R£ é um átomo de hidrogénio ou o radical alquilo inferior em particular um radical metilo, ou um dos seus sais de metaLs alcalinos farmaceuticamente aceitáveis, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

   - 13^a Processo de acordo com a reivindicação 12, j caracterizado por o excipiente ser adequado para a preparação Η de composições sob a forma de aerossois, comprimidos, comprimiI dos drageifiçados, geleias, soluto injectãvel, pomada, pó, solução ou supositórios.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido francês apresentado em 30 de Março de 1989, sob ο N9 89.

   .04.193.

   Lisboa, 29 de Março de 1990 0 AGENTE Oriciál, IiA V’G)PKIEi)ADE Ui)CSTÍilAE

   RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PTERIDIN-4(3H)-ONAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS

   CONTEM

   A invenção refere-se a um processo para a preparação de pteridina-4(3H)-onas com a fórmula e dos seus sais de metais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis, que compreende tratar-se uma 3-aminopirazina-2-carboxami da com a fórmula com um ortoéster com a um ãtomo de hidrogénio
4. 4-aminopteridina com a fórmula R XC^C(0R₃)₃, Hidrolisar-se em água fórmula ou quando R^ fôr alcalinizada uma ou quando Y e R₂ forem ãtomos de hidrogénio, tratar-se uma 5,6 diaminopirimidin-4(3H)-ona com a fórmula corno glioxal