HU208826B - Process for producing pteridin-4-/3h/-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient - Google Patents

Description

Találmányunk pteridin-4-(3H)-on-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik.

A pteridin-4(3H)-on-származékok biológiai szerepére vonatkozóan megemlítjük a 2-alkil-pteridin4(3H)-on-származékokat, amelyeket - diuretikus és sodiuretikus aktivitásukkal együtt - V. Liede és munkatársai ismertettek a 2232098 sz. NSZK-beli szabadalmi leírásban.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható pteridin-4(3H)-on-származékok (I) általános képletében:

- X oxigénatom vagy kénatom;

- Y hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó láncú alkilcsoport - előnyösen metilcsoport - a 6-os helyzetben vagy hidroxilcsoport a 7-es helyzetben;

- R, hidrogénatom, 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1-3 szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoport - a szubsztituensek 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó láncú alkil- és alkoxicsoportok, halogénatomok, hidroxil- és acetilcsoportok lehetnek -, benzilcsoport, metoxi-metil-csoport, acetilcsoport, 2-acetoxi-etil-csoport vagy 2,2,2trifluor-etil-csoport; és

- R₂ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó láncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek esetleges tautomer formái is előállíthatók. Például - de nem kizárólagosan - abban az esetben, ha Y 7-es helyzetben lévő hidroxilcsoport, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vagy az (la) általános képlettel vagy az (Ib) általános képlettel adhatók meg.

Különösen értékes csoportját alkotják a találmányunk szerint előállítható vegyületeknek azok a hatóanyagok, amelyeknek (I) általános képletében X oxigénatom, Y hidrogénatom vagy 7-es helyzetben lévő hidroxilcsoport, R₂ pedig hidrogénatom.

Ri előnyösen lineáris vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport.

Találmányunk integráns részét képezik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, pontosabban az ezeknek a sóknak az előállítására szolgáló eljárás is. Ezek a sók alkálifémsók lehetnek, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a találmány szerinti eljárással készített (I) általános képletű vegyületeket alkálifém-hidroxidokkal vagy alkálifém-karbonátokkal kezeljük, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, illetve nátrium- vagy kálium-karbonáttal.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk szerint a következő eljárásváltozatokkal lehet előállítani:

a) Egy (II) általános képletű 3-amino-pirazin-2karboxamid-származékot egy (III) általános képletű ortoészterrel kondenzálunk - a (II) és a (III) általános képletekben X, Y, R, és R₂ jelentése a már megadott, R₃ 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó láncú alkilcsoport, célszerűen etilcsoport. A reakciót ecetsavanhidridben játszatjuk le a (III) általános képletű ortoészter feleslegének jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján. A reakcióidő általában 1-3 óra.

b) Azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében R₂ hidrogénatom, (IV) általános képletű 4-amino-pteridin-származékok lúgos vízzel végzett hidrolizálásával állítjuk elő. A (IV) általános képletben X, Y a már megadott és R_r jelentése R! vagy hidroxietil-csoport. A reakciót valamilyen bázis - például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát - jelenlétében játszatjuk le. A hőmérsékletet a környezet hőmérséklete és a reakcióelegy forráspontja között - célszerűen 75 °C és a reakcióelegy forráspontja között - tartjuk. A reakcióidő általában 10-14 óra. Végül az R_b csoport helyén hidroxi-etil-csoportot tartalmazó vegyületet aceti lezzük.

c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ri jelentése hidrogénatom, míg X, Y és R₂ jelentése a már megadott, egy (Ic) általános képletű pteridin-4(3H)-on-származékokat lúgos vízzel elszappanosítunk.

Azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében Y és R₂ hidrogénatom, (V) általános képletű 5,6-diamino-pirimidin-4(3H)-on-származékok és glioxál kondenzáltatásával is előállíthatjuk. Az (V) általános képletben X és R, jelentése a már megadott. A reakciót vízben játszatjuk le a környezet hőmérséklete és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakcióidő általában 1 és 24 óra között van.

A (II) általános képletű intermedierek - 3-aminopirazin-2-karboxamidok - ismert vegyületek. A (III) általános képletű ortoészterek többségében ismert intermedierek; az új ortoésztereket szokásos módon állítjuk elő, például azokkal az eljárásokkal, amelyeket S.

M. Elvain és J. W. Nelson ismertettek [J. Am. Chem. Soc., 64, 1825 (1942)].

A (IV) általános képletű 4-amino-pteridin-származékok új intermedierek, amelyeket (VI) általános képletű 3-amino-pirazin-2-karbonátril-származékokból és (VII) általános képletű acetamidin-származékokból állítunk elő kondenzálás útján.

A (VI) és a (VII) általános képletben X, Y, valamint R] jelentése a már megadott.

Abban a speciális esetben, ha X oxigénatom, Y 7-es helyzetben lévő hidroxilcsoport, R, metoxi-metil-csoport, a megfelelő, (IX) képletű 4-amino-pteridint az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A (VIII) képletű 3amino-5-klór-pirazin-2-karbonitrilt és a (IX) képletű

2-(metoxi-metoxi)-acetamidinre metanol jelenlétében. Ilyen módon létrejön a (X) képletű 4-amino-7-metoxi2-(metoxi-metoxi-metil)-pteridin. A (X) vegyületben a

7-es helyzetben található metoxicsoportot lúgos közegben szelektíven lehet hidrolizálni. A hidrolizálás eredményeként a (XI) képletű 4-amino-2-(metoxi-metoximetil)-pteridin-7-ol jön létre.

A (VI) képletű 3-amino-pirazin-2-karbonitril intermedierek ismert vegyületek. A (VII) képletű acetamidin intermedierek közül egyesek ismert vegyületek. Az új acetamidin intermediereket szokásos módon, ammónia és (XII) általános képletű alkil-acetimidát

HU 208 826 Β vízmentes, rövid láncú alkoholban - például metanolban vagy etanolban - való reagáltatásával állítjuk elő. A (XII) általános képletben X és R| jelentése a már megadott, R₄ alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport.

A (XII) általános képletű alkil-acetimidát intermedierek egy része ismert vegyület. Az új alkil-acetimidátokat szokásos módon állítjuk elő [C. Djerassi és C. R. Scholz: J. Am. Chem. Soc., 69, 1688 (1947), valamint F. C. Schaefer és G. A. Peters: J. Org. Chem. 26, 412 (1961)].

Abban a speciális esetben, ha X oxigénatom, R₂ 2-hidroxi-etil-csoport és R₄ etilcsoport, a megfelelő, (XII) általános képletű alkil-acetimidátot (2-acetoxi-etoxi)-acetonitrilből állítjuk elő F. C. Schaefer és G. A. Peters eljárásváltozatával.

Abban a speciális esetben, ha X oxigénatom, R, és R₄ pedig etilcsoport, a (XII) általános képletű alkilacetimidátot klór-acetonitril, nátrium-etilát és etanol reagáltatásával lehet előállítani.

Az (V) általános képletű 5,6-diamino-pirimidin4(3H)-on-származékok új vegyületek, amelyeket a 2. reakcióvázlat szerint lehet előállítani: (VII) általános képletű acetamidint - ahol R,. = R, - és (XIII) képletű etil-ciano-acetát-iminoétert kondenzálunk. Ilyen módon a (XIV) általános képletű 6-amino-pirimidin4(3H)-on-származékok jönnek létre, amelyeket nitrozálással (XV) általános képletű 6-amino-5-nitrosav-pirimidin-4(3H)-on-származékokká alakítunk. A (XV) általános képletű vegyületeket nátrium-ditionittal vagy katalitikus hidrogénezéssel (V) általános képletű 5,6diamino-pirimidin-4(3H)-származékokká alakítunk.

Az (I) általános képletű vegyületek kiváló allergiaellenes aktivitással rendelkeznek, jobbak az ismert termékeknél, kivált amiatt, hogy szájon keresztül adagolva is hatásosak.

Az allergiaellenes aktivitást patkányokon mértük a bőr passzív allergiás sokkjával (PCA). Ennek a vizsgálatnak a leírása a következő szakirodalmi helyeken található: I. Mota: Life Sciences, 7, 465 (1965) és Z. Ovary, valamint társai: Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, 81,584 (1952).

Ezt a vizsgálatot úgy végeztük, hogy patkányok bőrét úgy érzékenyítettük, hogy bőrükbe négy ovalbumin homológ antiszérumot fecskendeztünk, miután előzetesen 15-szörösen hígítottuk. Az érzékenyítést követő napon az állatok intravénásán egyidejűleg kaptak 1 ml/kg dózisban 2,5 m%-os sósvizes Evans-kék-oldatot és 2,5 m%-os sósvizes ovalbuminoldatot. A vizsgált vegyületeket az antigén előtt juttattuk be az állatok szervezetébe: a hashártyán keresztül 5 perccel előbb, szájon keresztül 10 perccel előbb. Harminc perccel az ovalbumin/színezék elegyének beinjektálása után megöltük az állatokat és az allergiás válasz intenzitását meghatároztuk a bőrelszíneződés terjedelmének megmérésével.

A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek védőhatását DE_S0-értékekkel fejeztük ki; vagyis azzal a dózissal, amely az elszíneződött bőrfelületet 50%-kal csökkenti.

Néhány, találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületre hashártyán keresztüli adagolásakor kapott eredményeket tartalmaz az I. táblázat:

I. táblázat

Vegyület	PCA DE50 (mg/kg - intraperitoneális)
az 1. példa szerinti	7
a 3. példa szerinti	14
a 4. példa szerinti	9
a 7. példa szerinti	21
a 9. példa szerinti	39
all. példa szerinti	10
a 12. példa szerinti	18
a 13. példa szerinti	14

Az intraperitoneálisan adagolt vegyületek közül a legjobbaknak bizonyultakat vizsgáltuk orálisan is. Az így kapott eredményeket a II. táblázatban foglaltuk össze:

//. táblázat

Vegyület	PCA DE5() (mg/kg - orálisan)
az 1. példa szerinti	24
a 3. példa szerinti	33
a 4. példa szerinti	25
all. példa szerinti	48

A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek azzal tűnnek ki az eddig ismert vegyületekkel összehasonlítva őket, hogy hosszú a hatásidejük, PAFacether-antagonisták és különösen hatásos hörgőösszeszűkítők. Például az 1. példa szerinti vegyület esetében intravénás beadáskor a DE₅₀-érték 0,068 mg/kg olyan elaltatott tengerimalacoknál, amelyeknél 10 ng/kg intravénásán injektált PAF-acetherrel hörgőgörcsöt váltottunk ki.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek enyhén toxikusak. Például az 1. példa szerinti vegyület esetében orális adagoláskor az egereknél 50%-ban elpusztulást okozó dózis meghaladja a 2000 mg/kg értéket, hashártyán keresztüli injektálás esetén pedig az 1600 mg/kg értéket.

Bejelentésünk tárgya az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás is; vagyis az az eljárás, amellyel allergiaellenes gyógyszereket lehet készíteni a találmányunk szerint előállított vegyületekből. Az előállított gyógyszerkészítményeket be lehet juttatni a szervezetbe inhalálással (aeroszolok), szájon keresztül (tabletták, drazsírozott tabletták vagy zselék), intravénásán (injektálható oldatok), bőrön keresztül (kenőcsök) (púderek vagy oldatok), bélen keresztül (kúpok). A napi dózis 1 és 50 mg aktív anyag között változik inhalálás esetén, 5 és 250 mg aktív anyag között orális adagolás esetén, 1 és 50 mg ak3

HU 208 826 Β tív anyag között intravénás injektálás esetén és 20, valamint 400 mg között rektális adagolás esetén.

A következőkben - a korlátozás szándéka nélkül közöljük néhány, találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmény összetételét:

- kapszulás készítmény: egy kapszulában 5 mg aktív anyag van inhaláláshoz;

- aeroszolos készítmény:

hatóanyag	lg
hajtógáz	99 g
tabletta:
hatóanyag	50 mg
segédanyagok: laktóz, búzakeményítő, polivi-
dón, talkum, magnézium-sztearát
zselékészítmény:
hatóanyag	50 mg

- segédanyagok: laktóz, búzakeményítő, talkum, magnézium-sztearát

- ampullázott készítmény:

ampullában 10 mg hatóanyag van, a segédanyagok szorbit és víz (injektálható) van az 5 ml-hez szükséges mennyiségben;

- kúpkészítmény:

hatóanyag 50 mg

- félig szintetikus gliceridek: az 500 mg-hoz szükséges mennyiségben

- kenőcs:

hatóanyag 0,5 m% glicerin-sztearát és polioxi-etilénglikol 15 m% polietoxilezett telített gliceridek 2 m% vazelinolaj 6 m% víz: a 100 m%-hoz szükséges mennyiségben.

A következő példákkal - a korlátozás szándéka nélkül - részletesebben ismertetjük a hatóanyagok előállítására szolgáló eljárásunkat. Az NMR-adatok megadásánál a következő rövidítéseket alkalmazzuk: s = szingulett, d = dublett, t = triplett, q = kvadruplett, m = komplex tömeg, a kémiai eltolódásokat (δ) ppm-ben fejezzük ki. A szárításra alkalmazott nátrium-szulfát izzított, vízmentes minőségű.

/. példa

2-(etoxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása

8,3 g (0,060 mól) 3-amino-pirazin-2-karboxamid [R. C. Ellingson és munkatársai módszerével - J. Am. Chem. Soc., 67, 1711 (1945) - készítettük], 49,5 g (0,24 mól) trietil-ortoetoxi-acetát [S. M. Elvain és P.

M. Walters módszerével - J. Am. Chem. Soc., 64, 1963 (1942) - készítettük] és 53 ml acetsavanhidrid elegyét nitrogén-atmoszférában 3 óra hosszat forraljuk visszafolyatás mellett. Az idő múltával a refluxhőmérséklet 124 °C-ról 96 °C-ra csökken, majd ezen a hőmérsékleten állandósul. A reakcióelegy lehűlése után elkülönítjük szűréssel a keletkezett csapadékot, amelyet mosunk éterrel és átkristályosítunk etanolból.

Hozam: 5,5 g (44%), olvadáspont: 168-169 ’C. Elementáranalízis (a C₉H₁₀N₄O₂ - M = 206,21 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	52,42	4,89	27,17
talált:	52,14	4,91	27,34

Infravörös spektrum:

v(C=O) = 1690 cmNMR (CDC1₃): δ = 1,3 (3H, t), 3,7 (2H, q), 4,6 (2H, s),

8.8 (IH, d), 8,9 (IH, d), 10,3 (IH, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs)

2. példa

2-(etoxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása

a) metil-2-etoxi-acetamidát előállítása

Hozzáadunk 66,7 g (0,78 mól) etoxi-acetonitrilt [amelyet L. Ramachandra Row és T. R. Thíruvengadam módszerével - Current Sci. (India), 16, 379 (1947) - készítettünk] metanolos nátrium-metilát-oldathoz, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 1,8 g (0,078 grammatom) nátriumot reagáltattunk 400 ml metanollal. A reakcióelegyet három óra hosszat keverjük a környezet hőmérsékletén, majd a nátrium-metilátot szén-monoxiddal semlegesítjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot felvesszük éterrel. A szervetlen terméket eltávolítjuk, szűréssel, az éteres szűrletet bepároljuk és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk.

Hozam: 53,5 g (59%), Fp₁₅ = 38-40 ’C.

NMR (CDCI3): δ = 1,2 (3H, t), 3,5 (2H, q), 3,7 (3H, s),

3.8 (2H, s), 7,6 (IH, nehézvizes közegben cserélhető csúcs).

b) 2-etoxi-acetamidin előállítása

1225 ml abszolút etanolban feloldunk 39 g (2,29 mól) ammóniát, majd a 10 ’C-on tartott oldathoz hozzáadunk 53,5 g, az a) pont szerint előállított (0,457 mól) metil-2-etoxi-acetimidátot. A kapott oldatot 6 napon át állni hagyjuk a környezet hőmérsékletén, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

Hozam: 46,7 g (kvantitatív).

c) 4-amino-2-(etoxi-metil)-pteridin előállítása

36,0 g (0,30 mól) 3-amino-pirazin-2-karbonitrilt [amelyet A. Albert és K. Ohta módszerével - J. Chem. Soc. C, 1540 (1970) - készítettünk], 46,7 g 2-etoxiacetamidint és 700 ml abszolút etanolt tartalmazó elegyet két és fél órán keresztül forralunk visszafolyatás mellett, nitrogénatmoszférában. Lehűlés után a kapott csapadékot elkülönítjük szűréssel, és etanolból való átkristályosítással tisztítjuk.

Hozam: 52,0 g (84%); olvadáspont: 152-154 ’C. Elementáranalízis (a C9H11N5O - M = 205,22 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	52,67	5,40	34,13
talált:	52,56	5,37	34,04

NMR (DMSO d₆): δ = 1,1 (3H, t), 3,5 (2H, q), 4,4 (2H, s), 8,2 (2H, CF₃COOD-dal cserélhető csúcs), 8,7 (IH, d), 9,0 (IH, d).

d) 2-(etoxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása 800 ml 5 m%-os nátrium-karbonát-oldatban feloldunk 30,0 g (0,146 mól) 4-amino-2-(etoxi-metil)-pteri4

HU 208 826 Β dint, majd az így kapott oldatot lassan 75 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat. Lehűlés után a kapott oldatot megsavanyítjuk ecetsavval a 6-os pH eléréséig, majd extraháljuk kloroformmal. A szerves extraktumokat megszárítjuk nátrium-szulfáton, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot átkristályosítjuk etanolból Norit jelenlétében.

Hozam: 19,5 g (65%), olvadáspont: 168-169 °C. A kapott termék megegyezik az 1. példa szerintivel.

3. példa

2-(metoxi-metil)-pteridln-4(3H)-on előállítása

Az 1. példában ismertetett módon járunk el. Kiindulási anyagként 11,7 g (0,085 mól) 3-amino-pirazin2-karboxamidot, 73,0 g (0,38 mól) trietil-ortometoxiacetátot [amelyet E. T. Stiller módszere szerint 2422598 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Chemical Abstracts, 41, 5904a (1947) - állítottunk elő] és 75 ml ecetsavanhidridet alkalmazunk.

Hozam: 12,3 g (75%); olvadáspont: 187-189 °C (etanolból végzett átkristályosítás után). Elementáranalízis (a C_gH_gN₄O₂ - M = 192,18 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	50,00	4,20	29,15
talált:	49,92	4,10	29,12

Intravörös spektrum:

v (C=O) = 1690 cm'¹

NMR (DMSO d₆): δ = 3,4 (3H, s), 4,4 (2H, s), 8,8 (IH,

d), 9,0 (IH, d), 12,7 (IH, CF₃COOD-del cserélhető csúcs).

4. példa

2-(propoxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása

a) Etil-2-propoxi-acetimidát-hidroklorid előállítása

13,8 g (0,30 mól) abszolút etanolban és 500 ml éterben feloldunk 29,7 g (0,30 mól) propoxi-acetonitrilt [amelyet D. Gauthier módszere szerint - Compt. Rend. Acad. Sci., 143, 831 (1906) - állítottunk elő], majd a kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra és egy órán keresztül sósavgázt buborékoltatunk rajta keresztül. A reakcióelegyet két napon keresztül állni hagyjuk 0 ’Con, majd felvesszük 300 ml éterrel. A keletkezett csapadékot eltávolítjuk szűréssel, mossuk éterrel, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. A keletkezett terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

Hozam: 30,2 g (55%).

b) Trietil-ortopropoxi-acetát előállítása

160 ml abszolút alkoholban feloldunk 30,2 g (0,17 mól) etil-2-propoxi-acetimidátot hidroklorid formájában. Az oldatot állni hagyjuk 2 napon keresztül a környezet hőmérsékletén, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot felvesszük éterrel, majd szűrjük. Az éteres oldatot kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett folyadékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

Hozam: 29,3 g (80%).

NMR (CDC1₃): δ = 0,9 (3H, t), 1,3 (9H, t), 1,3-2,0 (2H, m), 3,4 (2H, t), 3,5 (2H, s), 3,6 (6H, q).

c) 2-(propoxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása Az 1. példában leírt módon járunk el, a következő kiindulási anyagok alkalmazásával: 4,6 g (0,033 mól)

3-amino-pirazin-2-karboxamid, 29,3 g (0,133 mól) trietil-ortopropoxi-acetát és 30 ml ecetsavanhidrid.

Hozam: 2,6 g (36%); olvadáspont: 158-160 ’C (etanolból átkristályosítva).

Elementáranalízis (a C₁₀H₁₂N₄O₂ - M = 220,23 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	54,54	5,49	25,44
talált:	54,55	5,45	25,68

infravörös spektrum:

v (C=O): 1690 cm'¹

NMR (DMSO d₆): δ = 0,9 (3H, t), 1,3-2,0 (2H, m),

3,5 (2H, t), 4,4 (2H, s), 8,8 (IH, d), 9,0 (IH, d),

12,7 (IH, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

5. példa

2-(metoxi-metil)-3-metil-pteridin-4(3H)-on előállítása

7,8 g (0,0513 mól) 3-amino-N-metil-pirazin-2karboxamid [amelyet W. F. Keir és munkatársai módszerével - J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 1002 (1978) - állítottunk elő], 39,4 g (0,205 mól) trietil-ortometoxiacetát és 45,3 ml ecetsavanhidrid elegyét 3 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, nitrogénatmoszférában. A refluxhőmérséklet közben 114 ’C-ról 90 ’C-ra csökken, majd ezen a hőmérsékleten állandósul. Lehűlést követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot szilíciumdioxiddal töltött oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A terméket átkristályosítjuk ezután, etil-acetátból.

Hozam: 5,0 g (47%), olvadáspont: 130,5-132,5 ’C. Elementáranalízis (a C₉H₁₀N₄O₂ - M = 206,21 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	52,42	4,89	27,17
talált:	52,51	4,91	27,17

Infravörös spektrum:

v (C=O) = 1690 cm¹

NMR (DMSO d₆): δ = 3,4 (3H, s), 3,6 (3H, s), 4,7 (2H, s),8,9(lH, d), 9,0 (IH, d).

6. példa

2-(acetoxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása

a) Etil-2-acetoxi-acetimidát-hidroklorid előállítása 30,0 g (0,303 mól) acetoxi-acetonitrilt [amelyet L.

Henry módszerével - Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 24, 169 (1905) - állítottunk elő], 15,4 g (0,334 mól) abszolút etanolt és 300 ml étert tartalmazó oldatot 0 ’C-ra hűtünk, majd az oldaton sósavgázt buborékoltatunk keresztül addig, amíg el nem érjük a telítettségi állapotot. A reakcióelegyet ezután állni hagyjuk 5 óra hosszat 0 ’C-on. A keletkezett csapadékot elkülönítjük szűrés5

HU 208 826 Β sel, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, majd további tisztítás nélkül használjuk fel a keletkezett anyagot a következő lépésben.

Hozam: 52,2 g (95%), olvadáspont: 100-101 ’C. NMR (DMSO d₆ + CF₃COOD): δ= 1,1 (3H, t), 1,7 (3H, s), 3,4 (2H,q), 3,8 (2H, s).

b) Trietil-ortoacetoxi-acetát előállítása

34,0 g (0,187 mól) etil-2-acetoxi-acetimidát-hidrokloridot és 340 ml abszolút etanolt tartalmazó elegyet állni hagyunk 3 napon keresztül a környezet hőmérsékletén, majd a keletkezett csapadékot eltávolítjuk szűréssel. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot felvesszük 800 ml éterrel és lehűtjük mintegy -10 ’C-ra. Újból csapadék keletkezik, amelyet eltávolítunk szűréssel. A kapott cseppfolyós halmazállapotú anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

Hozam: 34,5 g (84%).

NMR (CDC1₃): δ = 1,0 (9H, t), 1,9 (3H, s), 3,4 (6H, q),

4,1 (2H, s).

c) 2-(acetoxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása

Az 1. példában leírt módon járunk el, 5,3 g (0,038 mól) 3-amino-pirazin-2-karboxamidból, 34,5 g (0,157 mól) trietil-ortoacetoxi-acetátból és 34,5 ml ecetsavanhidridből kiindulva. A visszafolyatási idő 1 óra 45 perc volt.

Hozam: 5,4 g (65%); olvadáspont: 210-212 ’C (etanolból végzett átkristályosítás után). Elementáranalízis (a C₉H₈N₄O₃ - M = 220,19 - öszszegképletre számítva):

	C%	H%	N%
számított:	49,09	3,66	25,45
talált:	49,02	3,73	25,56

Infravörös spektrum:

V (C=O) = 1670 és 1720 cm'¹

NMR (DMSO d₆): δ = 2,2 (3H, s), 5,0 (2H, s), 8,8 (IH,

d), 9,0 (IH, d), 13,8 (CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

7. példa

2-(etoxi-metil)-7-hidroxi-pteridln-4(3H)-on előállítása

Az 1. példában ismertetett módon eljárva 2,1 g (0,0136 mól) 3-amino-5-hidroxi-pirazin-2-karboxamidból - amelyet E. C. Taylor és munkatársai módszerével [J. Org. Chem., 40, 2341 (1975)] állítottunk elő -, 14,0 g (0,068 mól) trietil-ortoetoxi-acetátból és 14,0 ml ecetsavanhidridből indulunk ki.

Hozam: 1,2 g (40%), olvadáspont: 255-256 ’C (metanol és dimetil-formamid elegyéből átkristályosítva).

Elementáranalízis (a C₉H₁₀N₄O₃ - M = 222,20 - öszszegképlet alapján):

	c%	H%	N%
számított:	48,65	4,54	25,21
talált:	48,88	4,56	25,14

Infravörös spektrum:

v (C=O) = 1640 és 1690 cm-'.

NMR (DMSO d₆): δ = 1,1 (3H, t), 3,5 (2H, q), 4,3 (2H, s), 7,9 (IH, s), 12,7 (2H, kiszélesedett csúcs).

8. példa

2-(acetoxÍ-metil)-7-hidroxi-pteridin-4(3H)-on előállítása

Az 1. példában ismertetett módon eljárva 5,0 g (0,0324 mól) 3-amino-5-hidroxi-pirazin-2-karboxamidból, 29,5 g (0,134 mól) trietil-ortoacetoxi-acetátból és 9,5 ml ecetsavanhidridből indulunk ki. A visszafolyatási időtartam 1 óra 45 perc volt.

Hozam: 3,8 g (50%); az olvadáspont meghaladta a

300 ’C-ot (etanol/N,N-dimetil-formamid elegyből átkristályosítva).

Elementáranalízis (a C₉H₈N₄O₄ - M = 236,19 - öszszegképlet alapján):

C% H% N% számított: 45,77 3,41 23,72 talált: 45,79 3,65 23,64

Infravörös spektrum:

v (C=O) = 16,25,1690 és 1735 cm¹

NMR (DMSO d₆): δ = 2,2 (3H, s), 5,0 (2H, s), 7,9 (IH, s), 12,9 (2H, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

9. példa

2-(fenoxi-metil)-pteridÍn-4(3H)-cm előállítása

a) 4-amino-2-(fenoxi-metil)-pteridin előállítása A 2. példa c) bekezdésében ismertetett módon eljárva 3,0 g (0,025 mól) 3-amino-pirazin-2-karbonátrilből és 100 ml abszolút etanolban feloldott, 3,8 g (0,025 mól) mennyiségű 2-fenoxi-acetamidból indulunk ki. [A 2-fenoxi-acetamidot a C. Djeiassi és C. R. Scholz módszerével - J. Am. Chem. Soc., 69, 1688 (1947) - állítottuk elő.] A visszafolyatás időtartama 4 óra volt.

Hozam: 5,4 g (85%); olvadáspont: 202-204 ’C (etanolból átkristályosítva).

Elementáranalízis (a C_I3H]|N₅O - M = 253,26 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	61,65	4,38	27,65
talált:	61,28	4,22	27,37

NMR (DMSO d₆): δ = 5,1 (2H, s), 6,6-7,6 (5H, m), 8,4 (2H, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 8,8 (IH, d), 9,0 (IH, d).

b) 2-(fenoxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása 4,0 g (0,016 mól) 4-amino-2-(fenil-metil)-pteridint és 400 ml 5 t%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot tartalmazó elegyet lassú ütemben 95 ’C-ra melegítünk, majd ezen a hőmérsékleten tartunk 2 óra hosszat. Miután az elegy visszahűlt szobahőmérsékletre, a kapott oldatot megsavanyítjuk ecetsavval, pH = 5,5 értékig, majd a keletkezett csapadékot elkülönítjük szűréssel, és etanolból végzett átkristályosítással tisztítjuk.

Hozam: 2,8 g (70%); olvadáspont: 220-221 ’C.

Elemtáranalízis (a C_i3H₁₀N₄O₂ - M = 254,25 - összegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	61,41	3,96	22,04
talált:	61,44	3,97	22,08

Infravörös spektrum: v (C=O) = 1690 cm^-1

HU 208 826 Β

NMR (DMSO dj: δ = 5,0 (2H, s), 6,7-7,4 (5H, m), 8,7		C%	H%	Cl%	N%
(1H, d), 8,9 (1H, d), 12,8 (1H, CF3COOD-os kö-	számított:	48,47	2,82	22,01	21,74
zegben cserélhető csúcs).	talált:	48,38	2,86	22,10	21,81

10. példa

2-[(2,3-dlklór-fenoxi)-metil] -pteridin-4 (3H)-on előállítása

a) Etil-2-(2,3-diklór-fenoxi)-acetimidát-hidroklorid előállítása

A 6. példa a) bekezdésében ismertetett módon eljárva 219,8 g (1,086 mól) (2,3-diklór-fenoxi)-acetonitrilből, 50,0 g (1,086 mól) abszolút etanolból és 1750 ml éterből indulunk ki. [A (2,3-diklór-fenoxi)-acetonitrilt R. W. Fuller és munkatársai módszerével - J. Med. Chem., 16, 101 (1973) - állítottuk elő.] A reakcióidő 16 óra 0 “C-on.

Hozam: 293,5 g (95%); olvadáspontja: 167-169 ’C. NMR (DMSO d₆): δ = 1,3 (3H, t), 4,3 (2H, q), 5,1 (2H,

s), 6,6 (1H, s - amely CF₃COOD-os közegben cserélhető).

b) 2-(2,3-diklór-fenoxi)-acetamidin-hidroklorid előállítása

100 ml abszolút etanolban feloldunk 3,5 g (0,21 mól) ammóniát, majd a keletkezett oldatot 0 ’Cra hűtjük és hozzáadunk gyors ütemben 11,8 g (0,041 mól) etil-2-(2,3-diklór-fenoxi)-acetimidát-hidrokloridot. A reakcióelegyet állni hagyjuk három napig a környezet hőmérsékletén. A szuszpendált anyagnak szűréssel végzett eltávolítása után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, csökkentett nyomáson. A kapott szilárd maradékot éteres mosással és izopropanolból végzett átkristályosítással tisztítjuk.

Hozam: 8,0 g (75%); olvadáspont: 204,5-206,5 ’C.

Elementáranalízis (a C8H9C13N2O - M = 255,53 -
összegképlet alapján):
C% H%	Cl%	N%
számított: 37,60 3,55	41,62	10,96
talált: 37,61 3,60	41,36	10,85
NMR (DMSO d6 + D2O): δ = 5,1 (2H, s), 7,1	-7,7 (3H,

m).

c) 2-(2,3-diklór-fenoxi)-acetamidin előállítása

Nátrium-karbonát-oldatban szuszpendálunk 8,0 g (0,031 mól) 2-(2,3-diklór-fenoxi)-acetamidin-hidrokloridot, majd extraháljuk kloroformmal, A szerves extraktumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a szilárd maradékot mossuk hexánnal és szárítjuk. A keletkezett terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő lépésben.

Hozam: 6,7 g (98%); olvadáspont: 104-108 ’C.

d) 4-amino-2-[(2,3-diklór-fenoxi)-metil]-pteridin előállítása

A 2. példa c) bekezdésében leírt módon eljárva

3,6 g (0,030 mól) 3-amino-pirazin-2-karbonitrilből és 100 ml abszolút etanolban feloldott 6,6 g (0,030 mól) 2-(2,3-diklór-fenoxi)-acetamidinből indulunk ki. A visszafolyatást 14 óra hosszat folytatjuk.

Hozam: 8,1 g (84%); olvadáspont: 216-218 ’C (etanolból végzett átkristályosítás után). Elementáranalízis (a C₁₃H₉C1₂N₅O - M = 322,15 összegképlet alapján):

NMR (DMSO d₆): δ = 5,2 (2H, s), 7,1 (3H, s), 8,3 (2H,

CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 8,7 (1H,

d) , 9,0 (1H, d).

e) 2-[(2,3-diklór-fenoxi)-metil]-pteridin-4(3H)-on előállítása

A 9. példa b) bekezdésében leírtak szerint eljárva 1,0 g (0,0031 mól) 4-amino-2-[(2,3-diklór-fenoxi)-metil]-pteridinből és 35 ml 5 m%-os nátrium-karbonát-oldatból indultunk ki. Melegítési idő: az elegyet 10 percen keresztül forraljuk visszafolyatás mellett.

Hozam: 0,5 g (50%); olvadáspont: 219-220,5 ’C (etanolból végzett átkristályosítás után). Elementáranalízis (a C_I3H₈C1₂N₄O₂ - M = 323,14 összegképlet alapján):

H%	Cl%	N%
2,50	21,94	17,34
2,53	21,99	17,49

C% számított: 48,32 talált: 48,53

Infravörös spektrum: v(C=O) = 1680 cmNMR (DMSO d₆ + CF₃COOD): δ = 5,1 (2H, s), 7,1 (3H, s), 8,7 (1H, d),8,9(lH, d).

11. példa

2-(benzil-oxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása

a) 4-amino-2-(benzil-oxi-metil)-pteridin előállítása A 2. példa c) bekezdésében leírtak szerint eljárva

12,0 g (0,10 mól) 3-amino-pirazin-2-karbonitrilből és 25,0 g (0,15 mól) 2-(benzil-oxi)-acetamidinből és 400 ml abszolút etanolból indulunk ki. A 2-(benziloxi)-acetamidint W. J. Haggerty Jr. és W. J. Rost módszerével - J. Pharm. Sci., 58. 50 (1969) - állítjuk elő. A reakcióelegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben.

Hozam: 15,4 g (58%); olvadáspont: 112-114’C. Elemzés céljára mintát készítünk olyan módon, hogy az anyagot átkristályosítjuk etanolból, majd hígított sósavval mossuk és végül etil-acetátból átkristályosítjuk. Az olvadáspont 131-133 ’C.

Elementáranalízis (a C₁₄H₁₃N₅O - M = 267,29 - ösz45 szegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	62,91	4,90	26,20
talált:	62,74	4,79	26,22

NMR (DMSO dj: δ = 4,6 (2H, s), 4,7 (2H, s), 7,1-7,6 (5H, m), 8,3 (2H, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 8,8 (1H, d), 9,0 (1H, d).

b) 2-(benzil-oxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása

A 9. példa b) bekezdésében ismertetett módon eljárva 10,0 g (0,037 mól) 4-amino-2-(benzil-oxi-meti))pteridin nyerstermékből és 300 ml 5 m%-os nátriumkarbonát-oldatból indulunk ki. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 80 ’C hőmérsékleten tartjuk.

Hozam: 8,2 g (83%); olvadáspont: 157-159 ’C (etanolból végzett átkristályosítás után). Elementáranalízis (a C₁₄H₁₂N₄O₂ - M = 268,28 - öszszegképlet alapján):

HU 208 826 Β

	C%	H%	N%
számított:	62,68	4,51	20,88
talált:	62,85	4,39	21,15

Infravörös spektrum:

v(C=O)=1680 cm⁴

NMR (DMSO d₆): δ = 4,5 (2H, s), 4,6 (2H, s), 7,1-7,6 (5H, m), 8,8 (IH, d), 8,9 (IH, d), 12,7 (IH, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

72. példa

2-(Metoxi-metoxi-m.etil)-pteridin-4(3H)-on előállítása

a) Metil-2-(metoxi-metoxí)-acetimidát előállítására A 2. példa a) bekezdésében leírtak szerint eljárva

286,8 g (2,84 mól) metoxi-metoxi-acetonitrilből amelyet D. J. Loder és W. M. Bruner módszerével [2398757 sz amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Chemical Abstracts, 40, 3774 (1946)] állítottunk elő -, 6,5 g (0,284 grammatom) nátriumból és 1430 ml metanolból indulunk ki. A reakciót 2 nap alatt játszatjuk le.

Hozam: 302,6 g (80%); Fp,₅ = 62-65 ’C.

NMR (CDC1₃): δ = 3,3 (3H, s), 3,7 (3H, s), 3,9 (2H, s),

4,6 (2H, s), 7,7 (IH, D₂O-os közegben cserélhető csúcs).

b) 2-(metoxi-metoxi)-acetamidin előállítása

A 2. példa b) bekezdésében leírtak szerint eljárva

20,0 g (0,15 mól) metil-2-(metoxi-metoxi)-acetimídátból és 400 ml abszolút etanolban lévő 13,0 g (0,75 mól) ammóniából indulunk ki. A reakciót 2 nap alatt játszatjuk le. A hozam 18,0 g; ez kvantitatív kitermelést jelent.

NMR (CDClj + D₂O): δ = 3,4 (3H, s), 4,0 (2H, s), 4,6 (2H, s).

c) 4-amino-2-(metoxi-metoxi-metil)-pteridin előállítása

A 2. példa c) bekezdésében leírtak szerint eljárva

12,0 g (0,10 mól) 3-amino-pirazin-2-karbonátrilből, 18,0 g (0,15 mól) 2-(metoxi-metoxi)-acetamidinből és 400 ml abszolút etanolból indulunk ki. A reakcióelegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyatás mellett.

Hozam: 15,8 g (71%); olvadáspont: 129-131 ’C. Elementáranalízis (a C₉HnN₅O₂ - M = 221,22 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	48,86	5,01	31,66
talált:	49,02	5,20	31,61

NMR (DMSO d₆): δ = 3,3 (3H, s), 4,5 (2H, s), 4,7 (2H, s), 8,2 (2H, CF3COOD-OS közegben cserélhető csúcs), 8,7 (IH, d), 8,9 (IH, d).

d) 2-(metoxi-metoxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása

A 2. példa d) bekezdésében leírtak szerint eljárva

5,3 g (0,024 mól) 4-amino-2-(metoxi-metoxi-metil)pteridinből és 250 ml nátrium-karbonát-oldatból indulunk ki. A reakcióelegyet két óra hosszat tartjuk 80 ’C-on.

Hozam: 2,2 g (41%); olvadáspont: 161-163 ’C.

(Etanolból végzett átkristályosítás után).

Elementáranalízis (a C₉H_l0N₄O₃ - M = 222,20 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	48,65	4,54	25,21
talált:	48,38	4,52	24,92

Infravörös spektrum:

v (C=O) = 1680 cnr¹

NMR (DMSO d₆): δ = 3,2 (3H, s), 4,4 (2H, s), 4,7 (2H, s), 8,7 (IH, d), 8,9 (IH, d), 12,6 (IH, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

13. példa

2-(izopropoxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása

a) 2-izopropoxi-acetamidin előállítása

A 2. példa b) bekezdésében ismertetett módon eljárva 14,7 g (0,112 mól) metil-2-izopropoxi-acetimidátból, 9,5 g (0,56 mól) mennyiségű, 300 ml abszolút etanolban oldott ammóniából indulunk ki. A metil-2-izopropoxi-acetimidátot F. C. Schaefer és G. A. Peters módszerével - J. Org. Chem., 26, 412 (1961) - állítottuk elő. A reakciót két óra alatt játszatjuk le.

Hozam: 13,0 g (kvantitatív).

b) 4-amino-2-(izopropoxi-metil)-pteridin előállítása

A 2. példa c) bekezdésében leírtak szerint eljárva

8,8 g (0,073 mól) 3-amino-pirazin-2-karbonitrilból és 295 ml abszolút etanolban feloldott, 13,0 g (0,11 mól) mennyiségű 2-izopropoxi-acetamidinből indulunk ki. A reakcióelegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben.

Hozam: 4,5 g (28%); olvadáspont: 139-141 ’C (etil-acetátból átkristályosítva).

Elementáranalízis (a Ci₀H₁₃N₅O - M = 219,25 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	54,78	5,98	31,94
talált:	54,88	6,17	31,83

NMR (CDC1₃): δ= 1,3 (6H, d), 3,8 (IH, szeptuplett),

4,7 (2H, s), 8,2 (2H, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 8,6 (IH, d), 9,0 (IH, d).

d) 2-(izopropox'i-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása

A 2. példa d) bekezdése szerinti módon eljárva

4,5 g (0,0205 mól) 4-amino-2-(izopropoxi-metil)-pteridinből és 150 ml 5 m%-os nátrium-karbonát-oldatból indulunk ki. A reakcióelegyet két óra hosszat 80 ’C-on tartjuk.

Hozam: 3,0 g (66%); olvadáspont: 198-199 °C (etanolból átkristályosítva).

Elementáranalízis (a C,oH|₂N₄0₂ - M = 220,23 - öszszegképletre számítva):

	C%	H%	N%
számított:	54,54	5,49	25,44
talált:	54,24	5,20	25,29

Infravörös spektrum:

v (C=O) = 1690 cm^-1

NMR (CDC1₃): δ = 1,3 (6H, d), 3,8 (IH, szeptuplett), 4,6 (2H, s), 8,7 (IH, d), 8,9 (IH, d), 10,0 (IH, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

HU 208 826 Β

14. példa

2-[(2,2,2-trifluor-etoxi)-metil]-pteridin-4(3H)-on előállítása

a) (2,2,2-trifluor-etoxi)-acetonitril előállítása

Mintegy 50 °C hőmérsékleten feloldunk 26,4 g (0,40 mól) 85 m%-os kálium-karbonátot 100 g (1,0 mól) 2,2,2-trifluor-etanolban. Miután az oldat lehűlt 25 ’C-ra, 37,8 g (0,50 mól) klór-acetonitrilt adunk hozzá cseppenként. A hőmérséklet lassan 40 'C-ig emelkedik és csapadék jelenik meg az oldatban. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután fokozatosan 60 ’Cra emeljük, majd - 300 ml heptán beadagolását követően - forráspontig melegítjük az elegyet. A gőz teljes mennyiségét kondenzáltatjuk egy Dean-Stark berendezés segítségével. A kondenzátum alsó fázisát dekantálással elválasztjuk és atmoszferikus nyomáson desztilláljuk.

Hozam: 19,6 g (28%); F_f = 125-140 ’C.

NMR (CDC1₃): δ = 3,9 (2H, q), 4,4 (2H, s).

b) Metil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-acetimidát előállítása

A 2. példa a) bekezdésében leírtak szerint eljárva 19,6 g (0,141 mól) (2,2,2-trifluor-etoxi)-acetonitrilból és 0,3 g (0,013 grammatom) mennyiségű, 95 ml metanolban lévő nátriumból indulunk ki. A reakciót 24 óra alatt játszatjuk le.

Hozam: 15,6 g (65%); F_f = 44-47 ’C.

NMR (CDClj): δ = 3,8 (3H, s), 3,9 (2H, q), 4,0 (2H, s), 7,7 (IH, D₂O-os közegben cserélhető csúcs).

c) 2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-acetamidin előállítása

A 2. példában, a b) bekezdésben leírt módszert alkalmazva 15,6 g (0,091 mól) metil-2-(2,2,2-trifluoretoxi)-acetimidátból és 225 ml abszolút etanolban feloldott, 7,7 g (0,455 mól) ammóniából indulunk ki. A reakciót 24 óra alatt játszatjuk le.

Hozam: 14,2 g (kvantitatív).

d) 4-amino-2-[(2,2,2-trifluor-etoxi)-metil]-pteridin előállítása

A 2. példa c) bekezdésében ismertetett módszert alkalmazva 7,2 g (0,060 mól) 3-amino-pirazin-2-karbonitrilből és 230 ml abszolút etanolban lévő, 14,2 g mennyiségű (0,091 mól) 2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-acetamidinből indulunk ki. A reakcióelegyet 7 óra hosszat forraljuk, visszafolyatás közben.

Hozam: 6,5 g (42%); olvadáspont: 145-147 ’C (etil-acetátból átkristályosítva).

Elementáranalízis (a C₉H₈F₃N₅O) - M = 259,19 összegképlet alapján):

	C%	H%	F%	N%	50 lyosítva).
számított:	41,71	3,11	21,99	27,02	Elementáranalízis (a C|3H9C1N4O2 - M = 288,69
talált:	41,92	2,96	21,78	26,93	összegképlet alapján):

NMR (DMSO d₆): δ = 4,2 (2H, q), 4,6 (2H, s), 8,3 (2H,

CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 8,7 (IH, m),9,0 (IH, m).

e) 2-[(2,2,2-trifluor-etoxi)-metil]-pteridin-4(3H)-on előállítása

A 2. példa d) bekezdésében leírt módszert alkalmazva 5,0 g (0,0193 mól) 4-amino-2-(2,2,2-trifluor-etoxi-metil)-pteridinből és 105 ml 5 m%-os nátrium-kar- 60

	C%	H%	Cl%	N%
számított:	54,09	3,14	12,28	19,41
55 talált:	54,04	2,94	12,42	19,20

Infravörös spektrum:

V (C=O) = 1675 cm¹

NMR (CFjCOÖD): δ = 5,5 (2H, s), 7,1 (2H, d), 7,4 (2H, d), 9,2 (IH, d),9,3(lH, d).

bonát-oldatból indulunk ki. A reakcióelegyet 1 óra 30 percen keresztül 80 ’C-on tartjuk.

Hozam: 2,5 g (50%); olvadáspont: 165-167 ’C (etil-acetátból átkristályosítva).

Elementáranalízis (a C9H7F3N4O2 összegképlet alapján):	- M = 260,18 -
C%	H%	F%	N%
számított: 41,55	2,71	21,91	21,53
talált: 41,53 Infravörös spektrum: v (C=O) = 1690 cm’1	2,68	21,78	21,32

NMR (DMSO d₆ + CF₃COOD): δ = 4,2 (2H, q), 4,6 (2H, s),8,7(lH,d),8,9(lH, d).

15. példa

2-[(4-klór-fenoxi)-metil]-pteridin-4(3H)-on előállítása

a) 4-amino-2-[(4-klór-fenoxi)-metil]-pteridin előállítása

A 2. példa c) bekezdése szerinti módon eljárva

10,7 g (0,089 mól) 3-amino-pirazin-2-karbonitrilből és

24,5 g (0,133 mól) 2-(4-klór-fenoxi)-acetamidinből indulunk ki, amely utóbbi vegyületet C. Djerassi és C. R. Scholz módszerével - 2517468 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Chemical Abstracts 45. 661 f (1951) - állítottunk elő. A 2-(4-klór-fenoxi)-acetamidint 320 ml abszolút etanolban feloldva alkalmazzuk. A reakcióelegyet 7 óra hosszat forraljuk, visszafolyatás mellett.

Hozam: 21,5 g (84%); olvadáspont: 246-248 ’C (Ν,Ν-dimetil-formamidból átkristályosítva).

Elementáranalízis (a Ci₃H₁₀C1N₅O - M = 287,71 összegképlet alapján):

	C%	H%	Cl%	N%
35 számított:	54,27	3,50	12,32	24,34
talált:	54,25	3,50	12,37	24,33

NMR (DMSO d₆): δ = 5,1 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,3 (2H, d), 8,3 (2H, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 8,7 (IH, d),9,0(lH, d).

b) 2-[(4-klór-fenoxi)-metil]-pteridin-4(3H)-on előállítása

A 9. példa b) bekezdésében ismertetett módon eljárva 17,5 g (0,0608 mól) mennyiségű, 1750 ml 5 m%os nátrium-karbonát-oldatban levő nyers 4-amino-245 [(4-klór-fenoxi)-metil]-pteridinből indulunk ki. A reakcióelegyet 1 óra 30 percen keresztül forraljuk, visszafolyatás mellett.

Hozam: 8,7 g (50%); olvadáspont: 267-269 ’C (etanol és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéből átkristá9

HU 208 826 Β

16. példa

-[ (3,4-diklór-fenoxi)-metil]-pteridin-4(3H)-on előállítása

a) Metil-2-(3,4-diklór-fenoxi)-acetimidát előállítása

R. W. Fuller és munkatársai módszerével - J. Med.

Chem., 16 101 (1973) - előállított 30,3 g (0,150 mól) (3,4-diklór-fenoxi)-acetonitrilt hozzáadunk metanolos nátrium-metilát-oldathoz, amelyet 0,34 g (0,015 grammatom) nátrium és 300 ml metanol reagáltatásával állítottunk elő. A reakcióelegyet 36 óra hoszszat keverjük a környezet hőmérsékletén. Ekkor a nátrium-metilátot semlegesítjük szén-monoxiddal, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot felvesszük metilén-kloriddal. A szervetlen terméket szűréssel távolítjuk el. A szerves szűrletet csökkentett nyomáson pároljuk szárazra, majd a maradékot átkristályosítjuk izopropil-éterből.

Hozam: 28,2 g (80%); olvadáspont: 55-56 ’C.

b) 2-(3,4-diklór-fenoxi)-acetamidin előállítása

A 2. példa b) bekezdésében foglaltak szerint eljárva

28.2 g (0,12 mól) metil-2-(3,4-diklór-fenoxi)-acetamidátból és 480 ml abszolút etanolban feloldott,

10.2 g (0,60 mól) ammóniából indulunk ki. A reakcióidő 3 nap volt.

Hozam: 26,3 g (kvantitatív).

c) 4-amino-2-[(3,4-diklór-fenoxi)-metil]-pteridin előállítása

A 2. példa c) bekezdésében ismertetett módon eljárva 9,6 g (0,080 mól) 3-amino-pirazin-2-karbonitrilből és 520 ml abszolút etanolban lévő, 26,3 g (0,12 mól) 2-(3,4-diklór-fenoxi)-acetamidinből indulunk ki. A reakcióelegyet 3 óra hosszat forraljuk, visszafolyatás mellett.

Hozam: 18,0 g (70%); olvadáspont: 261-263 °C (etanol és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéből átkristályosítva).

Elementáranalízis (a C^HgC^NjO - M = 322,15 összegképlet alapján):

	C%	H%	Cl%	N%
számított:	48,47	2,82	22,01	21,74
talált:	48,50	2,85	22,31	21,65

NMR (CF₃COOD): δ = 5,4 (2H, s), 6,9-7,6 (3H, m),

9,2 (2H, s).

d) 2-[(3,4-diklór-fenoxi)-metil]-pteridin-4(3H)-on előállítása

A 9. példa b) bekezdésében leírtak szerint eljárva 15,0 g (0,0466 mól) 4-amino-2-[(3,4-diklór-fenoxi)metil]-pteridinből és 1500 ml 5 m%-os nátrium-karbonát-oldatból indulunk ki. A reakcióelegyet 6 óra hoszszat forraljuk, visszafolyatás mellett.

Hozam: 10,0 g (66%); olvadáspont: 285-287 ’C (etanol és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéből átkristályosítva).

Elementáranalízis (a C_]3H₈C1₂N₄O₂ - M = 323,14 összegképlet alapján):

H%	Cl%	N%
2,50	21,94	17,34
2,51	21,91	16,89

C% számított: 48,32 talált: 48,55

Infravörös spektrum: v (C=O) = 1690 cm^-1

NMR (CFjCOOD): δ =5,6 (2H, s), 7,0-7,7 (3H, m),

9,3 (1H, d), 9,4 (1H, d).

17. példa

2-[(4-metoxi-fenoxi)-metil]-pteridin-4(3H)-on előállítása

a) Metil-2-(4-metoxi-fenoxi)-acetimidát előállítása

A 16. példa a) bekezdésében ismertetett módon eljárva 27,3 g (0,167 mól) (4-metoxi-fenoxi)-acetonitrilből és 275 ml metanolban lévő, 0,38 g mennyiségű nátriumból (0,0167 grammatom) indulunk ki. A (4metoxi-fenoxi)-acetonitrilt K. J. S. Arora és munkatársai módszerével - J. Chem. Soc. C, 2865 (1971) állítottuk elő. A reakcióidő: 24 óra.

Hozam: 23,9 g (73%); olvadáspont: 95-96 ’C (izopropil-éterből átkristályosítva).

b) 2-(4-metoxi-fenoxi)-acetamidin előállítása

480 ml abszolút etanolban feloldunk 10,4 g (0,61 mól) ammóniát, majd az így kapott oldatot lehűtjük 10 °C-ra és hozzáadunk 23,9 g (0,122 mól) metil-2(4-metoxi-fenoxi)-acetimidátot. A reakcióelegyet állni hagyjuk a környezet hőmérsékletén 2 napon keresztül, majd az ammónia feleslegét elűzzük, nitrogénárammal. A kapott oldatot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.

c) 4-amino-2-[(4-metoxi-fenoxi)-metil]-pteridin előállítása

A 2. példa c) bekezdésében ismertetett módon eljárva 9,8 g (0,082 mól) 3-amino-pirazin-2-karbonátrilbőI, valamint az előző, abszolút etanolos 2-(4-metoxi-fenoxi)-acetamidin-oldatból indulunk ki. A reakcióelegyet 2 óra hosszat forraljuk, visszafolyatás mellett.

Hozam: 5,5 g (24%); olvadáspont: 238-240 ’C (etanol és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéből átkristályosítva).

Elementáranalízis (a C₁₄H,₃N₅O₂ - M = 283,29 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	59,36	4,63	24,72
talált:	59,21	4,62	24,71

NMR (DMSO d₆): δ = 3,7 (3H, s), 5,0 (2H, s), 6,9 (4H,

s), 8,3 (2H, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 8,8 (1H, dj,9,0(lH, d).

d) 2-[(4-metoxi-fenoxi)-metil]-pteridin-4(3H)-on előállítása

A 9. példa b) bekezdésében leírtak szerint eljárva

5,5 g (0,0194 mól) 4-amino-2-[(4-metoxi-fenoxi)-metil]pteridinből és 150 ml 5 m%-os nátrium-karbonát-oldatból indulunk ki. A kapott szilárd anyagot felvesszük nát50 rium-karbonátos vízzel tisztítás céljából. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet ecetsavval addig savanyítjuk, amíg el nem értük az 5,5-ös pH-értéket. A keletkezett csapadékot eltávolítjuk szűréssel, majd átkristályosítjuk etanol és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéből.

Hozam: 1,7 g (31%); olvadáspont: 233-234 ’C. Elementáranalízis (a C₁₄H|₂N₄O₃ - M = 284,27 - öszszegképlet alapján):

számított:	C% 59,15	H% 4,26	N% 19,71
60 talált:	59,21	4,34	19,39

HU 208 826 Β

Infravörös spektrum:

v (C=O) = 1690 cm¹

NMR (DMSO d₆): δ = 3,7 (3H, s), 5,0 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0 (2H, d), 8,8 (IH, d), 9,0 (IH, d), 13,0 (IH, CF3COOD-OS közegben cserélhető csúcs).

18. példa

2-[(4-metil-fenoxi)-metll]-pteridin-4(3H)-on előállítása

a) 4-amino-2-[(4-metil-fenoxi)-metil]-pteridin előállítása

A 2. példa c) bekezdésében foglaltak szerint eljárva

6,9 g (0,057 mól) 3-amino-pirazin-2-karbonitrilbőI és 350 ml abszolút etanolban lévő, 14,1 g (0,086 mól) mennyiségű 2-(4-metil-fenoxi)-acetamidinből indulunk ki. Az utóbbi vegyületet C. Djerassi és C. R. Scholz módszerével - 2517468 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Chemical Abstracts, 45. 661 f (1951) - állítottuk elő. A reakcióelegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben.

Hozam: 2,6 g (17%); olvadáspont: 225-227 °C (aceton és etanol elegyéből átkristályosítva). Elementáranalízis (a C₁₄H|₃N₅O - M = 267,29 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	62,91	4,90	26,20
talált:	63,22	4,93	26,23

NMR (DMSO d₆): δ = 2,2 (3H, s), 5,0 (2H, s), 6,8 (2H, d), 7,0 (2H, d), 8,3 (2H, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 8,8 (IH, d), 9,0 (IH, d).

b) 2-[(4-metil-fenoxi)-metil]-pteridin-4(3H)-on előállítása

A 9. példa b) bekezdésében leírtak szerint eljárva

2,5 g (0,0094 mól) 4-amino-2-[(4-metil-fenoxi)-metiI]pteridinből és 68,1 ml 5 m%-os nátrium-karbonát-oldatból indulunk ki. A reakcióelegyet 3 óra 15 percig tartjuk 85 °C hőmérsékleten.

Hozam: 1,3 g (52%); olvadáspont: 232-233 ’C (etanol és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéből átkristályosítva).

Elementáranalízis (a C]₄H_I2N₄O₂ - M = 268,28 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	62,68	4,51	20,88
talált:	62,89	4,54	21,29

Infravörös spektrum:

v (C=O) = 1690 cm’¹

NMR (DMSO d₆): δ = 2,2 (3H, s), 5,0 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,1 (2H, d), 8,8 (IH, d), 9,0 (IH, d), 12,9 (IH, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

19. példa

2-(benzíl-tio-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása a) 4-amino-2-(benzil-tio-metil)-pteridin előállítása 150 ml abszolút etanolban szuszpendálunk 2,3 g (0,019 mól) 3-amino-pirazin-2-karbonitrilt és 5,2 g (0,029 mól) 2-(benzil-tio)-acetamidint, amely utóbbit J. M. Mc Manus módszere szerint - J. Heterocycl. Chem., 5. 137 (1968) - állítottuk elő. A reakcióelegyet 2 óra hosszat forraljuk, visszafolyatás mellett. Lehűlés után az oldatot szárazra pároljuk, csökkentett nyomáson. A maradékot mossuk diizopropil-éterrel és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ilyen módon amorf szilárd anyagot kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

Hozam: 5,4 g (kvantitatív),

b) 2-(benzil-tio-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása A 9. példa b) bekezdésében foglaltak szerint eljárva

5,4 g (0,019 mól) 4-amino-2-(benzil-tio-metil)-pteridinből és 400 ml 5 m%-os nátrium-karbonát-oldatból indulunk ki. A reakcióelegyet 7 óra hosszat tartjuk 85 ’C-on.

Hozam: 1,7 g (31%); olvadáspont: 224-226 ’C (etanol és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéből átkristályosítva).

Elementáranalízis (a C|4HI2N4OS	- M = 284,34 -
összegképlet alapján):
C%	H%	N%	S%
számított: 59,14	4,25	19,70	11,28
talált: 58,92	4,35	20,02	11,10
Infravörös spektrum:
v (C=O) = 1690 cm1
NMR (DMSO d6): δ	= 3,6 (2H,	, s -	amelyet

CF₃COOD-os közegben cserélni lehet), 3,9 (2H, s), 7,0-7,5 (5H, m), 8,8 (IH, d), 9,0 (IH, d), 12,8 (IH,

CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

20. példa

2-(etoxi-metil)-6-metil-pteridin-4(3H)-on előállítása

a) EtiI-2-etoxi-acetimidát előállítása

1200 ml abszolút etanolban feloldunk 604 g (8,0 mól) klór-acetonitrilt, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáöntjük egy olyan, 80 ’C-on tartott oldathoz, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 4 liter abszolút etanolban reagáltattunk 193,2 g (8,4 grammatom) nátriumot; tehát ez az oldat tulajdonképpen metanolos nátrium-etilát-oldat. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióelegy felvegye a környezet hőmérsékletét, majd a keverést két napon át folytatjuk. Ezután a nátriumetilát feleslegét szén-monoxid-gázárammal semlegesítjük. A keletkezett csapadékot szűréssel távolítjuk el és éterrel mossuk. A szűrletet és az éteres mosóoldatot egyesítjük és a keletkezett elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Újból csapadék keletkezik, amelyet eltávolítunk szűréssel. A szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk.

Hozam: 597,6 g (57%); Fp₁₅_₂₄ = 47-52 ’C.

NMR (CDClj + CF3COOD): δ= 1,1 (3H, t), 1,2 (3H,

t),3,4(2H, q), 3,7 (2H, s), 4,1 (2H, q).

b) Etoxi-acetamidin előállítása

A 17. példa b) bekezdésében leírtak szerint eljárva

29,4 g (0,224 mól) etil-2-etoxi-acetimidátból és 590 ml abszolút etanolban feloldott, 21,2 g (1,24 mól) mennyiségű ammóniából indulunk ki.

c) 4-amino-2-(etoxi-metil)-6-metil-pteridin előállítása

2-etoxi-acetamidin előző, etanolos oldatában szuszpendáltunk 15,1 g (0,113 mól) 3-amino-6-metil-pirazin-2-karbonitriIt, amelyet E. C. Taylor és munkatársai

HU 208 826 Β módszerével - J. Am. Chem. Soc., 95, 6413 (1973) állítottunk elő. A keletkezett szuszpenziót két óra hosszat forraljuk visszafolyatás mellett. Visszahűlés után a kapott oldatot szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot acetonos mossással, valamint aceton és diizopropil-éter elegyéből végzett átkristályosítással tisztítjuk.

Hozam: 8,4 g (34%); olvadáspont: 166-168 °C. Elementáranalízis (a C|₀H₁₃N₅O - M = 219,25 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	54,78	5,98	31,94
talált:	54,63	6,02	32,10

NMR (DMSO d₆): δ = 1,1 (3H, t), 2,6 (3H, s), 3,6 (2H, t), 4,4 (2H, s), 8,0 (2H, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 8,9 (IH, s).

d) 2-(etoxi-metil)-6-metil-pteridin-4(3H)-on előállítása

148 ml 5 m%-os nátrium-karbonát-oldatban szuszpendálunk 7,4 g (0,0338 mól) 4-amino-2-(etoxi-metil)-6metil-pteridint, majd a szuszpenzió hőmérsékletét lassan 85 °C-ra emeljük és az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat. Az elegyhez ezután ismét adunk (592 ml mennyiségben) 5 m%-os nátrium-karbonát-oldatot és a keletkezett elegyet további egy óra hosszat 85 °C-on tartjuk. Lehűlés után a kapott oldatot addig savanyítjuk ecetsavval, amíg el nem éri a pH az 5,5 értéket. Ezt követően metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd maradékot átkristályosítjuk acetonból, Norit jelenlétében.

Hozam: 4,9 g (66%); olvadáspont: 181-183 °C. Elementáranalízis (a C₁₀Hi₂N₄O₂ - M = 220,23 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	54,54	5,49	25,44
talált:	54,39	5,49	25,22

Infravörös spektrum:

v(C=O) = 1670 cmNMR (DMSO de): δ = 1,2 (3H, t), 2,6 (3H, s), 3,6 (2H, q), 4,4 (2H, s), 8,8 (IH, s), 13,8 (IH, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

21. példa

2-[(2-acetoxi-etoxi)-metil]-pteridin-4(3H)-on előállítása

a) Etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-acetamidát előállítása 10 °C-on tartott etanolos nátrium-etilát-oldathoz amelyet úgy állítottunk elő, hogy 560 ml abszolút etanolt reagáltattunk 0,89 g (0,0389 grammatom) nátriummal - hozzáadunk 55,7 g (0,389 mól) (2-acetoxi-etoxi)-acetonitrilt, amelyet S. W. Schneller és munkatársai módszerével - Croat. Chem. Acta, 59, 307 (1986) állítottunk elő. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy felvegye a környezet hőmérsékletét, majd a keverést 3 napon át folytatjuk. Ezután a nátrium-etilát feleslegét semlegesítjük szén-monoxid-gázárammal. A keletkezett csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd mossuk, éterrel. A szűrletet és az éteres mosóoldatot egyesítjük és 30 °Con, csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot felvesszük, 800 ml éterrel. Lehűléskor ismét csapadék képződik, amelyet eltávolítunk, szűréssel. A szűrletet csökkentett nyomáson, 30 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk; a kapott oldatot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

Hozam: 39,2 g (68%).

NMR (CDC1₃ + D₂O): δ = 1,3 (3H, t), 3,3-3,9 (4H, m),

3,9 (2H, s), 4,2 (2H,q).

b) 2-(2-hidroxi-etoxi)-acetamidin előállítása

A 17. példa b) bekezdésében leírtak szerint eljárva

39,2 g (0,266 mól) etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-acetimidátból és 1080 ml abszolút etanolban levő, 22,6 g (1,33 mól) ammóniából indulunk ki.

c) 4-amino-2-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-pteridin előállítása

A 2. példa c) bekezdésében foglaltak szerint eljárva 16,0 g (0,133 mól) 3-amino-pirazin-2-karbonitrilbőI és az előző, abszolút etanolos 2-(2-hidroxi-etoxi)-acetamidin-oldatból indulunk ki. A reakcióelegyet 2 óra 30 percen át forraljuk, visszafolyatás mellett.

Hozam: 20,5 g (70%); olvadáspont: 149-151 °C (etanolból végzett átkristályosítás után). Elementáranalízis (a C9HHN5O2 - M = 221,22 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	48,86	5,01	31,66
talált:	48,83	5,02	31,32

NMR (DMSO d₆): δ = 3,6 (4H, s), 4,5 (2H, s), 4,9 (IH,

CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 8,8 (IH,

d), 9,0 (IH, d).

d) 2-[(2-acetoxi-etoxi)-metil]-pteridin-4(3H)-on előállítása

350 ml 5 m%-os nátrium-karbonát-oldatban feloldunk 10,0 g (0,0452 mól) 4-amino-2-[(2-hidroxi-etoxi)metilj-pteridint, majd a keletkezett oldatot lassan felmelegítjük 85 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra 30 percen keresztül. Lehűlés után a kapott oldatot megsavanyitjuk ecetsavval - a pH-t 5,5-re állítjuk be -, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 500 ml izopropanollal és a szervetlen, oldhatatlan anyagot eltávolítjuk szűréssel. Az izopropanolos oldatot szárazra pároljuk csökkentett nyomáson, a maradékhoz hozzáadunk 250 ml ecetsavanhidridet és a kapott elegyet visszafolyatás közben forraljuk 1 óra hosszat. Lehűlés után a szervetlen sókat eltávolítjuk szűréssel, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot négy egymást követő, etanolban, Norit jelenlétében végrehajtott átkristályosítással tisztítjuk.

Hozam: 1,2 g (10%); olvadáspont: 157-159 ’C. Elementáranalízis (a CnH₁₂N₄O₄ - M = 264,24 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	50,00	4,58	21,20
talált:	50,05	4,75	21,08

Infravörös spektrum:

v(C=O) = 1690 és 1720 cmNMR (DMSO d₆): δ = 2,0 (3H, s), 3,7-4,0 (2H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 4,5 (2H, s), 8,8 (IH, d), 9,0 (IH, d), 12,6 (IH, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

HU 208 826 Β

22. példa

-[ (4-acetiT3-hidroxi-2 -propil-fenoxi )-metil]-pteridin-4(3H)-on előállítása

a) Etil-2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-acetimidát-hidroklorid előállítása

A 6. példa a) bekezdésében leírtak szerint eljárva

30,4 g (0,130 mól) (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-acetonitrilből, 6,6 g (0,143 mól) abszolút etanolból és 500 ml éterből indulunk ki. A (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-acetonitrilt W. S. Marshall és munkatársai módszerével - J. Med. Chem., 30, 682 (1987) - állítjuk elő. A reakcióidő 16 óra. A reakcióelegyet 1 liter éterbe öntjük, majd a keletkezett terméket eltávolítjuk szűréssel.

Hozam: 40,0 g (97%); olvadáspont: 157-159 °C. NMR (DMSO de): δ = 0,9 (3H, t), 1,1-1,9 (2H, m), 1,4 (3H, t), 2,4-2,9 (2H, m), 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, q),

5.3 (2H, s), 6,7 (IH, d), 7,8 (IH, d), 10,8 (2H,

CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 12,8 (IH, s - amely CF₃COOD-os közegben cserélhető).

b) Etil-2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-acetimidát előállítása

Egy liter kloroformban szuszpendálunk 40,0 g (0,127 mól) etil-2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)acetimidát-hidrokloridot, majd a keletkezett szuszpenzióhoz hozzáadunk 10,2 g (0,121 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. A keletkezett szilárd anyagot eltávolítjuk szűréssel és a szűrletet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A kapott maradékot a refluxhőmérsékleten extraháljuk 100 ml hexán és 100 ml diizopropil-éter elegyével. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot hexánból átkristályosítjuk.

Hozam: 25,0 g (70%); olvadáspont: 50-52 °C. NMR (CDC1₃ + D₂O): δ = 1,0 (3H, t), 1,1-1,9 (2H, m),

1.4 (3H, t), 2,6 (3H, s), 2,7 (2H, t), 4,3 (2H, q), 4,7 (2H, s), 6,3 (IH, d), 7,6 (IH, d), 12,7 (IH, s - amely parciálisán le van cserélve).

c) 2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-acetimidin előállítása

A 17. példa b) bekezdése szerint eljárva 25,0 g (0,0895 mól) etil-2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)acetimidátból és 7,6 g (0,45 mól) mennyiségű, 300 ml abszolút etanolban feloldott ammóniából indulunk ki.

d) 2-[(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-metil]-4amino-pteridin előállítása

A 2. példa c) bekezdésében leírtak szerint eljárva

3,6 g (0,030 mól) 3-amino-pirazin-2-karbonitrilből és 2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-acetamidinnek az előző, abszolút etanolos oldatából indulunk ki. A reakcióelegyet 6 óra hosszat forraljuk, visszafolyatás közben.

Hozam: 3,2 g (30%); olvadáspont: 178-180 ’C (etanol és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéből átkristályosítva).

Analitikai célokra mintát veszünk, amelyet etanol és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéből ismételten átkristályosítunk. A termék olvadáspontja: 179-181°C. Elementáranalízis (a C_lgH₁₉N₅O₃ - M = 353,38 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	61,18	5,42	19,82
talált:	60,96	5,59	19,99

Infravörös spektrum:

v (C=O) = 1640 cm“'

NMR (DMSO d₆): δ = 0,9 (3H, t), 1,1-1,9 (2H, m), 2,5 (3H, s), 2,5-2,9 (2H, m), 5,2 (2H, s), 6,6 (IH, d),

7,7 (IH, d), 8,3 (2H, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 8,8 (IH, d), 9,0 (IH, d), 13,9 (IH, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs),

e) 2-[(4-acetil-2-hidroxi-3-propil-fenoxi)-metil]pteridin-4(3H)-on előállítása

A 2. példa d) bekezdésében leírt módon eljárva

1,6 g (0,0045 mól) 2-[(4-acetiI-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-metil]-4-amino-pteridinből és 32 ml 5 m%-os nátrium-karbonát-oldatból indulunk ki. A reakcióelegyet 1 óra hosszat tartjuk 90 ’C-on.

Hozam: 1,0 g (63%); olvadáspont: 224-226 ’C (etanol és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéből végzett átkristályosítás után).

Elementáranalízis (a C|₈H,₈N₄O₄ - M = 354,37 öszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	61,01	5,12	15,81
talált:	61,12	5,23	15,89

Infravörös spektrum:

V (C=O) = 1670 és 1690 cm-¹

NMR (DMSO d₆): δ = 0,9 (3H, t), 1,0-2,0 (2H, m), 2,4-2,9 (2H, m), 2,5 (3H, s), 5,2 (2H, s), 6,7 (IH, d), 8,8 (IH, d), 8,9 (IH, d), 12,8 (IH, s amely CF₃COOD-os közegben cserélhető), 13,0 (IH, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

23. példa

7-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása

4,0 g (0,0169 mól) 2-(acetoxi-metil)-7-hidroxi-pteridin-4(3H)-ont, 1,2 g (0,0214 mól) kálium-karbonátot, valamint 5 ml vizet 80 ml etanolban tartalmazó elegyet 4 óra hosszat forralunk, visszafolyatás mellett. A reakcióelegyet - lehűlése után - szűrjük. Az így elkülönített szilárd anyagot 30 ml etanollal mossuk és felvesszük 160 ml vízzel. Zavaros oldatot kapunk, amelyet szűréssel tisztítunk, majd ecetsavval addig savanyítunk, amíg a pH el nem érte a 3,6-os értéket. A keletkezett csapadékot szűréssel távolítjuk el, éterrel mossuk, majd etanol és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéből átkristályosítjuk.

Hozam: 2,0 g (61%); az olvadáspont meghaladta a 300 ’C-ot.

Elementáranalízis (a C₇H₆N₄O₃ - M = 194,15 - öszszegképlet alapján):

C% H% N% számított: 43,31 3,12 28,86 talált: 43,27 3,37 28,92

Infravörös spektrum:

v (C=O) = 1640 és 1675 cm-’

NMR (DMSO d₆ + CFjCOOD): δ = 4,4 (2H, s), 7,9 (lH,s).

HU 208 826 Β

24. példa

7-hidroxi-2-(metoxi-metoxi-metil)-pteridin-4(3H)on előállítása

A 17. példa b) bekezdésében ismertetett módon eljárva 14,4 g (0,108 mól) metil-2-(metoxi-metoxi)acetimidátból és 7,6 g (0,446 mól) mennyiségű, 146 ml vízmentes metanolban oldott ammóniából indulunk ki. A reakcióidő 3 nap.

b) 4-amino-7-metoxi-2-(metoxi-metoxi-metil)-pteridin előállítása

A 2. példa c) bekezdésében ismertetett módon eljárva 11,2 g (0,0725 mól) 3-amino-5-klór-pirazin-2-karbonitrilből és 2-(metoxi-metoxi)-acetamidinnek az előző, metanolos oldatából indulunk ki. [A 3-amino-5klór-pirazin-2-karbonitrilt E. C. Taylor és munkatársai módszerével - 40. 2341 (1975) - készítettük.] A reakcióelegyet 5 óra hosszat forraljuk, visszafolyatás közben.

Hozam: 13,2 g (72%); olvadáspont: 193-195 °C. NMR (DMSO d₆): Ö = 3,3 (3H, s), 4,0 (3H, s), 4,5 (2H,

s), 4,7 (2H, s), 7,9 (2H, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 8,4 (IH, s).

c) 4-amino-7-hidroxi-2-(metoxi-metoxi-metil)-pteridin előállítása

130 ml vízben feloldunk 3,2 g (0,080 mól) nátriumkarbonátot, majd a keletkezett oldathoz hozzáadunk 8,1 g (0,0322 mól) 4-amino-7-metoxi-2-(metoxi-metoxi-metil)-pteridint. A kapott szuszpenziót 2 óra hoszszat 80 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet forrón szűrjük. Hagyjuk, hogy a szűrlet felvegye a környezet hőmérsékletét, majd a szűrletet megsavanyítjuk ecetsavval és a kivált csapadékot eltávolítjuk szűréssel. A csapadékot vízzel, majd acetonnal mossuk, ezt követően átkristályosítjuk metanol és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéből.

Hozam: 4,4 g (58%); olvadáspont: 210-212 °C.

Elementáranalízis (a Ο₉Η|,Ν₅Ο3 - M = 237,22 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	45,57	4,67	29,52
talált:	45,30	4,53	29,56

NMR (DMSO d₆): δ = 3,3 (3H, s), 4,4 (2H, s), 4,7 (2H, s), 7,7 (2H, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 7,9 (IH, s), 12,7 (IH, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

d) 7-hidroxi-2-(metoxi-metoxi-metil)-pteridin4(3H)-on előállítása ml vízben feloldunk 1,5 g (0,0267 mól) káliumkarbonátot, majd a keletkezett oldathoz hozzáadunk 1,1 g (0,00464 mól) 4-amino-7-hidroxi-2-(metoxi-metoxi-metil)-pteridint. A reakcióelegyet 8 óra hosszat forraljuk, visszafolyatás mellett. A reakcióelegyet - lehűlése után - addig savanyítjuk 10 m%-os sósavoldattal, amíg a pH-ja el nem érte az 5,5 értéket, majd a keletkezett csapadékot eltávolítjuk szűréssel és vízzel mossuk. A csapadékot visszafolyatás melletti forralás közben extraháljuk 50 ml etanol és 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyével. A kapott extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot átkristályosítjuk etanol és Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéből.

Hozam: 0,2 g (18%); olvadáspont: 224-226 °C (etanolból átkristályosítva).

Elementáranalízis (a C9H_]0N₄O4 - M = 238,20 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	45,38	4,23	23,52
talált:	45,15	4,11	23,59

Infravörös spektrum:

v(C=O)= 1625 cm¹

NMR (DMSO d₆): δ = 3,3 (3H, s), 4,4 (2H, s), 4,7 (2H, s), 7,9 (IH, s), 12,8 (2H, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

25. példa

2-(etoxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása a) 6-amino-2-(etoxi-metiI)-pirimidin-4(3H)-on előállítása

650 ml abszolút etanolban feloldunk 75,7 g (0,577 mól) etil-2-etoxi-acetimidátot, majd az oldat hőmérsékletét 0 °C-on tartva, átbuborékoltatunk az oldaton ammóniagázt olyan módon, hogy 39,1 g (2,30 mól) oldódjék belőle. A kapott oldatot a környezet hőmérsékletén keverjük 2 napon keresztül. Ezt követően az ammóniagáz feleslegét kiűzzük nitrogénárammal, majd a reakcióelegyhez hozzáadunk 75,0 g (0,383 mól) etil-(l-etoxi-formimidoil)-acetát-hidrokloridot, amelyet J. J. Ursprung szabadalma szerint 3 337 579 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Chemical Abstracts, 68, 68 986 k (1968) állítottunk elő -, ezt követően pedig 0 ’C körüli hőmérsékleten nátrium-etilátot. Az elegyet 0 °C-on tartjuk 15 percig, majd a szuszpendált állapotban jelen levő szilárd anyagot eltávolítjuk szűréssel. A szűrletet 24 óra hosszat keverjük a környezet hőmérsékletén, majd a forráspontján tartjuk két óra hosszat, visszafolyatás mellett. A kapott oldatot koncentráljuk olyan módon, hogy Dean-Stark-készülék alkalmazása mellett eltávolítunk belőle 425 ml etanolt. Az oldatot ezután -20 “C-ra hűtjük, a keletkezett csapadékot eltávolítjuk szűréssel, majd dietil-éterrel mossuk. A kapott szilárd anyagot megszárítjuk és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

Hozam: 39,5 g (61%); olvadáspont: 224-226 ’C. Analitikai célokra mintát készítünk olyan módon, hogy a kapott anyagot átkristályositjuk izopropanol és diizopropil-éter elegyéből. A minta olvadáspontja: 228 ’C.

Elementáranalízis (a C/HhNjOj - M = 169,18 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	49,70	6,55	24,84
talált:	49,90	6,21	24,59

Infravörös spektrum:

v (C=O) = 1610 cm¹

NMR (DMSO d₆): δ = 1,1 (3Η, t), 3,5 (2Η, q), 4,1 (2Η, s), 4,9 (IH, s), 6,4 (2Η, s - amely CF₃COOD-os közegben cserélhető), 11,2 (IH, s - amely CF₃COOD-os közegben cserélhető).

b) 6-^mino-2-(etoxi-metil)-5-nitrozo-pirimidin4(3H)-on előállítása

HU 208 826 Β

39,5 g (0,233 mól) 6-amino-2-(etoxi-metil)-pirimidin-4(3H)-ont feloldunk 336 ml (0,336 mól) 1 normál nátrium-karbonát-oldatban, majd a keletkezett oldathoz hozzáadunk 17,7 g (0,256 mól) nátrium-nitritet. Az oldatot lehűtjük és 0 °C, valamint 5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk cseppenként 179 ml vízzel hígított, 17,9 ml (0,320 mól) 96 m%-os kénsavat. A keletkezett csapadékot elválasztjuk szűréssel, közvetlenül a kénsavoldat adagolásának befejezése után. A kapott szilárd anyagot először hideg vízzel, majd dietil-éterrel mossuk és - szárítást követően - további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

Hozam: 46,2 g (kvantitatív); olvadáspont: 163165 ’C.

Analitikai célokra mintát készítünk olyan módon, hogy az anyagot átkristályosítjuk metanolból. A minta olvadáspontja: 166-167 °C volt.

Elementáranalízis (a C₇H;oN₄03 - M = 198,18 - öszszegképlet alapján):

	C%	H%	N%
számított:	42,42	5,09	28,27
talált:	42,57	5,08	28,40

Infravörös spektrum:

v (C=O) = 1660 cm'¹

NMR (DMSO d₆): δ = 1,15 (3H, t), 3,55 (2H, q), 4,25 (2H, s), 9,15 (IH, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 11,15 (IH, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs), 12,15 (IH, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

c) 2-(etoxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása ml vízben feloldunk 19,1 g (0,11 mól) nátriumditionitot, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk cseppenként egy 20 °C-on tartott szuszpenzióhoz, amely 10,0 g (0,050 mól) 6-amino-2-(etoxi-metil)-5-nitrozopirimidin-4(3H)-ont és 50 ml vizet tartalmaz. A kapott elegyet 30 percen át keverjük a környezet hőmérsékletén, majd a reakcióelegyhez - miközben a hőmérsékletét állandóan 20 °C-on tartottuk - hozzáadunk 47,9 g (0,33 mól) 40 m%-os vizes glioxáloldatot. A reakcióelegyet ezután 20 óra hosszat keverjük a környezet hőmérsékletén, majd a keletkezett oldatot extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd maradékot metanolból kristályosítjuk át, Norit jelenlétében.

Hozam: 6,5 g (63%); olvadáspont: 168-169 °C. A termék azonos az 1. példa szerint előállítottal.

26. példa

2-(etoxi-metil)-pteridln-4(3H}-on előállítása a) 5,6-diamino-2-(etoxi-metil)-pirimidin-4(3H)-on előállítása

12,4 g (0,063 mól) vízzel nem mosott, nyers 6-amino-2-(etoxi-metil)-5-nitrozo-pirimidin-4(3H)-ont és 430 ml metanolban 1 g Raney-nikkelt tartalmazó elegyet beleteszünk egy autoklávba. A hidrogén kezdeti nyomását 7500 kPa értéken rögzítjük, majd az elegyet a környezet hőmérsékletén keverjük 2 óra hosszat. A gázmentesítés után az oldhatatlan anyagot elkülönítjük szűréssel, és Ν,Ν-dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet és a mosóoldatot egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot mossuk dietil-éterrel, és átkristályosítjuk etanol és víz elegyéből.

Hozam: 5,0 g (43%); olvadáspont: 173-175 ’C. NMR (DMSO d₆): δ = 1,1 (3H, t), 3,5 (2H, q), 4,1 (2H,

s), 5,9 (5H, CF₃COOD-os közegben cserélhető csúcs).

b) 5,6-diamino-2-(etoxi-metil)-pirimidin-4(3H)-onhemimaleát előállítása

3,4 g (0,0185 mól) 5,6-diamino-2-(etoxi-metil)-pirimidin-4(3H)-ont, 4,4 g (0,0379 mól) maleinsavat, 300 ml abszolút etanolt és 100 ml metanolt tartalmazó elegyet visszafolyatás mellett forralunk. A keletkezett kis mennyiségű oldhatatlan anyagot eltávolítjuk melegen végzett szűréssel. A lehűlés után képződött csapadékot szűréssel távolítjuk el, majd dietil-éterrel mossuk és átkristályosítjuk abszolút etanolból.

Hozam: 2,0 g (45%); olvadáspont: 192-194 ’C. Elementáranalízis (a C₇H|₂N₄O₂xl/2 C₄H₄O₄) - M =

242,235 - összegképlet alapján):

C% H% N% számított: 44,63 5,83 23,13 talált: 44,62 5,73 23,47

NMR (DMSO d₆ + CF₃COOD): δ= 1,1 (3H, t), 3,45 (2H,q), 4,15 (2H,s), 6,15 (lH,s).

c) 2-(etoxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítása m%-os vizes glioxáloldatból 3,5 g-ot (0,024 mólt) hozzáadunk 30 ml vízben szuszpendált,

3,7 g (0,020 mól) mennyiségű 5,6-diamino-2-(etoximetil)-pirimidin-4(3H)-onhoz. A kapott elegyet fokozatosan melegítjük fel a reflux-hőmérsékletre, majd visszafolyatás mellett forraljuk 1 óra hosszat. Norit hozzáadását követően a visszafolyatást folytatjuk még 10 percen keresztül, majd szűrjük a reakcióelegyet. A kapott vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat olyan módon kezeljük, ahogy azt a 25. példa c) bekezdésében leírtuk.

Hozam: 2,5 g (61%); olvadáspont: 168-169 ’C. A termék azonos az 1. példa szerint előállítottal.

Claims (11)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű pteridin-4(3H)-onszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsóik előállítására - ahol

   - X oxigénatom vagy kénatom;

   - Y hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó láncú alkilcsoport - előnyösen metilcsoport

   - a 6-os helyzetben vagy hidroxilcsoport a 7-es helyzetben;

   - Rí hidrogénatom, 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1-3 szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoport - a szubsztituensek 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoportok, halogénatomok, hidroxil- és acetilcsoportok lehetnek benzilcsoport, metoxi-metil-csoport, acetilcsoport, 2-acetoxi-etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport; és

   - R₂ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, lineáris vagy

   HU 208 826 Β elágazó láncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képletű 3-amino-pirazin2-karboxamidot valamely (III) általános képletű ortoészterrel reagáltatunk, ahol X, Y, R( és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, és R₃ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy

   b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyben R₂ jelentése hidrogénatom és Rj, X, Y jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (IV) általános képletű 4-amino-pteridin-származékot, ahol X és Y jelentése a tárgyi körben megadott és R_r = R, vagy hidroxi-etil-csoport - lúgos vízzel hidrolizálunk; és abban az esetben, ha R’jelentése hidroxi-etil-csoport, a kapott vegyületet acetilezzük; vagy

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése hidrogénatom, X, Y és R₂ jelentése pedig a tárgyi körben megadott, egy (Ic) általános képletű pteridin-4(3H)-on-származékot, ahol X, Y és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, lúgos vízzel elszappanosítunk és kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsót képezünk. (Elsőbbsége; 1989. 03. 30.)
2. 2. Eljárás (I) általános képletű pteridin-4(3H)-onszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsók előállítására, amelyekben Y és R₂ egyaránt hidrogénatom, X és R, jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű 5,6-diamino-pirimidin4(3H)-on-származékot, ahol X és R] jelentése a tárgyi körben megadott, glioxállal reagáltatunk, és kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsót képezünk. (Elsőbbsége: 1990. 03. 29.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan pteridin4(3H)-on-származékok és/vagy gyógyászatilag elfogadható alkálifémsók előállítására, amelyek (I) általános képletében

   - X oxigénatom;

   - Y hidrogénatom vagy 7-es helyzetben lévő hidroxilcsoport;

   - Rj jelentése az 1. igénypontban megadott és

   - R₂ hidrogénatom;

   azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk, (Elsőbbsége: 1989. 03. 30.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan pteridin4(3H)-on-származékok és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsóik előállítására, amelyek (I) általános képletében:

   -R, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;

   míg a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989. 03. 30.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(metoxi-metil)pteridin-4(3H)-on előállítására - kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsója alakjában -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989.03.30.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(etoxi-metil)pteridin-4(3H)-on előállítására - kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsója alakjában -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége;

   1989. 03. 30.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(propoxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989.03. 30.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(fenoxi-metil)pteridin-4(3H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége; 1989. 03. 30.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(benzil-oxi-metil)-pteridin-4(3H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989. 03. 30.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(etoxi-metil)7-hidroxi-pteridin-4(3H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989. 03. 30.)
11. 11. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket - e képletben X, Y, R, és R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos adalékanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: