CZ284679B6 - 4(3H)-Pteridinon, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravy, kompozice, která ho obsahuje - Google Patents
4(3H)-Pteridinon, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravy, kompozice, která ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284679B6 CZ284679B6 CS901520A CS152090A CZ284679B6 CZ 284679 B6 CZ284679 B6 CZ 284679B6 CS 901520 A CS901520 A CS 901520A CS 152090 A CS152090 A CS 152090A CZ 284679 B6 CZ284679 B6 CZ 284679B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pteridinone
- formula
- group
- mol
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- UWWUXWWWOUNMKW-UHFFFAOYSA-N 1h-pteridin-4-one Chemical compound C1=CN=C2C(O)=NC=NC2=N1 UWWUXWWWOUNMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 31
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 12
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SFWVULIFVPNTOF-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)-1h-pteridin-4-one Chemical compound C1=CN=C2NC(COCC)=NC(=O)C2=N1 SFWVULIFVPNTOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SFSMATGDLFHTHE-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN=C1N SFSMATGDLFHTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- VFATYAVSACUHHG-UHFFFAOYSA-N pteridin-4-amine Chemical compound C1=CN=C2C(N)=NC=NC2=N1 VFATYAVSACUHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- GPTKOEVRJWAAMW-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)-1,8-dihydropteridine-4,7-dione Chemical compound OC1=CN=C2C(=O)NC(COCC)=NC2=N1 GPTKOEVRJWAAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTSOKXKXDWKITL-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-1h-pteridin-4-one Chemical compound C1=CN=C2C(=O)NC(COC)=NC2=N1 MTSOKXKXDWKITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 3
- VPVJDWCAHGQMOP-UHFFFAOYSA-N 2-(phenoxymethyl)-1h-pteridin-4-one Chemical compound N=1C2=NC=CN=C2C(=O)NC=1COC1=CC=CC=C1 VPVJDWCAHGQMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYENZQFRBOTNQL-UHFFFAOYSA-N 2-(propoxymethyl)-1h-pteridin-4-one Chemical compound C1=CN=C2C(=O)NC(COCCC)=NC2=N1 LYENZQFRBOTNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 1h-pteridin-2-one Chemical class N1=CC=NC2=NC(O)=NC=C21 VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical group CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000047 product Substances 0.000 description 86
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 47
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 33
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 16
- GPIZLEHIVRHDAW-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyrazine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=CN=C1C#N GPIZLEHIVRHDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DVHAHPUKYBAJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxy)ethanimidamide Chemical compound COCOCC(N)=N DVHAHPUKYBAJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TXJURWDJHWXLSC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanimidamide Chemical compound CCOCC(N)=N TXJURWDJHWXLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASDRXJWNWHJARE-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-2-(ethoxymethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCOCC1=NC(N)=C(N)C(=O)N1 ASDRXJWNWHJARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- BNNAUZWCZUQMBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)ethanimidate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC(=N)OCC BNNAUZWCZUQMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- WYKXWRQUUJCTJN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(methoxymethoxymethyl)-8h-pteridin-7-one Chemical compound N1=CC(O)=NC2=NC(COCOC)=NC(N)=C21 WYKXWRQUUJCTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWRHKLKFADDKHS-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC=1NC=NC(=O)C=1N PWRHKLKFADDKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- FYYMOSPTRCOSBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxyethanimidate Chemical compound CCOCC(=N)OCC FYYMOSPTRCOSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- PGNIOQWSIGBCNX-UHFFFAOYSA-N (4,7-dioxo-1,8-dihydropteridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound OC1=CN=C2C(=O)NC(COC(=O)C)=NC2=N1 PGNIOQWSIGBCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLRYHBWMQGYCHE-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-(1,3-oxazolidin-3-yl)diazene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N=NN1COCC1 PLRYHBWMQGYCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPYSSSUICZBLEZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-aminopteridin-2-yl)methoxy]-2-hydroxy-3-propylphenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=NC(N)=C(N=CC=N2)C2=N1 VPYSSSUICZBLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZSRLWBIKNKIHO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)acetonitrile Chemical compound FC(F)(F)COCC#N DZSRLWBIKNKIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNHITYNUNDUZTD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethanimidamide Chemical compound NC(=N)COCC(F)(F)F UNHITYNUNDUZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTCUQGKDCGFRR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethoxymethyl)pteridin-4-amine Chemical compound C1=CN=C2C(N)=NC(COCC(F)(F)F)=NC2=N1 MOTCUQGKDCGFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCUOSZDWAPHJOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenoxy)ethanimidamide Chemical compound NC(=N)COC1=CC=CC(Cl)=C1Cl QCUOSZDWAPHJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CESAAFCIFNBFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethanimidamide Chemical compound NC(=N)COCCO CESAAFCIFNBFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJGJUWHCXCEHPE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenoxy)ethanimidamide Chemical compound NC(=N)COC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GJGJUWHCXCEHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJAXMQZAWZOAEN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)ethanimidamide Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC(N)=N YJAXMQZAWZOAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGGDTBUDKBQIN-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylsulfanylmethyl)-1h-pteridin-4-one Chemical compound N=1C2=NC=CN=C2C(=O)NC=1CSCC1=CC=CC=C1 RHGGDTBUDKBQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZNFHTSUXILVAI-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylsulfanylmethyl)pteridin-4-amine Chemical compound N=1C2=NC=CN=C2C(N)=NC=1CSCC1=CC=CC=C1 PZNFHTSUXILVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJYVHRXDOANBFP-UHFFFAOYSA-N 2-(cyanomethoxy)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOCC#N KJYVHRXDOANBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJMPXRQLMMSYII-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)-6-methyl-1h-pteridin-4-one Chemical compound C1=C(C)N=C2C(=O)NC(COCC)=NC2=N1 MJMPXRQLMMSYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTMOVSGFLPGTRS-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)pteridin-4-amine Chemical compound N1=CC=NC2=NC(COCC)=NC(N)=C21 CTMOVSGFLPGTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPOKEOQJYSCXIG-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxymethyl)-1,8-dihydropteridine-4,7-dione Chemical compound OC1=CN=C2C(=O)NC(COCOC)=NC2=N1 DPOKEOQJYSCXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGMJNWJWOPSRMH-UHFFFAOYSA-N 2-(phenoxymethyl)pteridin-4-amine Chemical compound N=1C2=NC=CN=C2C(N)=NC=1COC1=CC=CC=C1 NGMJNWJWOPSRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAELHGKAPOOQAR-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)-1h-pteridin-4-one Chemical compound N=1C2=NC=CN=C2C(=O)NC=1COCC1=CC=CC=C1 AAELHGKAPOOQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJTREJLAGWERBR-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)pteridin-4-amine Chemical compound N=1C2=NC=CN=C2C(N)=NC=1COCC1=CC=CC=C1 VJTREJLAGWERBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDGWSBHVZQJWTH-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-yloxymethyl)-1h-pteridin-4-one Chemical compound C1=CN=C2C(=O)NC(COC(C)C)=NC2=N1 RDGWSBHVZQJWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSOFHMLLPADRRS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3-dichlorophenoxy)methyl]-1h-pteridin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC(OCC=2NC(=O)C3=NC=CN=C3N=2)=C1Cl YSOFHMLLPADRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INGAAEWVEGUDDO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3-dichlorophenoxy)methyl]pteridin-4-amine Chemical compound N=1C2=NC=CN=C2C(N)=NC=1COC1=CC=CC(Cl)=C1Cl INGAAEWVEGUDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKLIWOMEMRWSJC-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dichlorophenoxy)methyl]-1h-pteridin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OCC1=NC2=NC=CN=C2C(=O)N1 HKLIWOMEMRWSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRHFAVLSICHSLF-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dichlorophenoxy)methyl]pteridin-4-amine Chemical compound N=1C2=NC=CN=C2C(N)=NC=1COC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DRHFAVLSICHSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMGXHJYLQJOXFG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-aminopteridin-2-yl)methoxy]ethanol Chemical compound C1=CN=C2C(N)=NC(COCCO)=NC2=N1 ZMGXHJYLQJOXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQCKINRZIVYDDG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenoxy)methyl]-1h-pteridin-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCC1=NC2=NC=CN=C2C(=O)N1 NQCKINRZIVYDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHLAMHJOLHRQLC-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenoxy)methyl]pteridin-4-amine Chemical compound N=1C2=NC=CN=C2C(N)=NC=1COC1=CC=C(Cl)C=C1 QHLAMHJOLHRQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDCIUXOETKBWMM-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenoxy)methyl]pteridin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCC1=NC(N)=C(N=CC=N2)C2=N1 XDCIUXOETKBWMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKZLJMZQPHAHIW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenoxy)methyl]-1h-pteridin-4-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OCC1=NC2=NC=CN=C2C(=O)N1 QKZLJMZQPHAHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYWFHHKFJPCGOW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenoxy)methyl]pteridin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OCC1=NC(N)=C(N=CC=N2)C2=N1 VYWFHHKFJPCGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQNRMGKQEXLBGM-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-oxo-1h-pteridin-2-yl)methoxy]ethyl acetate Chemical compound C1=CN=C2C(=O)NC(COCCOC(=O)C)=NC2=N1 UQNRMGKQEXLBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTYQFHBDIKZFNI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-oxo-1h-pyrazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=C(O)N=C1N LTYQFHBDIKZFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- BFRFXXVNFWXWLG-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyethanimidamide Chemical compound CC(C)OCC(N)=N BFRFXXVNFWXWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSVRTOKNIQGMQP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-chloropyrazine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1C#N FSVRTOKNIQGMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZLHLDXOARPKEU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(ethoxymethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCOCC1=NC(N)=CC(=O)N1 GZLHLDXOARPKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDNHZINLHIXQAP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(methoxymethoxymethyl)pteridin-4-amine Chemical compound N1=CC(OC)=NC2=NC(COCOC)=NC(N)=C21 LDNHZINLHIXQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFBDOPLTQXGFNO-UHFFFAOYSA-N N=1CNC=C2N=CC=NC12 Chemical compound N=1CNC=C2N=CC=NC12 WFBDOPLTQXGFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZDPCMFRKTNFA-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(NC(=N1)OCC)=O)N=O Chemical compound NC1=C(C(NC(=N1)OCC)=O)N=O ZDZDPCMFRKTNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M ethanimidate Chemical compound CC([O-])=N DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTXPACPJZOSRFF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxyphenoxy)ethanimidate Chemical compound COC(=N)COC1=CC=C(OC)C=C1 KTXPACPJZOSRFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUEDRWAZIMDAKS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxyethanimidate Chemical compound CCOCC(=N)OC JUEDRWAZIMDAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YCPIGGWQYOFZOH-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-iminoethyl) acetate Chemical compound CCOC(=N)COC(C)=O YCPIGGWQYOFZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIXIVHKGDWTTTM-UHFFFAOYSA-N (4-oxo-1h-pteridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound C1=CN=C2C(=O)NC(COC(=O)C)=NC2=N1 BIXIVHKGDWTTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYOIMRSERUBBDU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethoxymethyl)-1h-pteridin-4-one Chemical compound C1=CN=C2C(=O)NC(COCC(F)(F)F)=NC2=N1 DYOIMRSERUBBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRPZBISRQJRUIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(OCC#N)=C1Cl YRPZBISRQJRUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQAEZYNTJNSMP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(OCC#N)C=C1Cl NIQAEZYNTJNSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVIFMBLXXXXBHW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)acetonitrile Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC#N JVIFMBLXXXXBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSGPRLNRMANBIG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)ethanimidamide Chemical compound NC(=N)COC1=CC=C(Cl)C=C1 LSGPRLNRMANBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNADCCRKYFVIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenoxy)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(OCC#N)C=C1 SNADCCRKYFVIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAVSPGJDAHKCPE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenoxy)ethanimidamide Chemical compound COC1=CC=C(OCC(N)=N)C=C1 ZAVSPGJDAHKCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNNCNKKBHNXZED-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenoxy)ethanimidamide Chemical compound CC1=CC=C(OCC(N)=N)C=C1 GNNCNKKBHNXZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZLZCWHJWIJWKS-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)-6-methylpteridin-4-amine Chemical compound N1=C(C)C=NC2=NC(COCC)=NC(N)=C21 UZLZCWHJWIJWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRSNTBPSHDCERM-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-1,8-dihydropteridine-4,7-dione Chemical compound OC1=CN=C2C(=O)NC(CO)=NC2=N1 JRSNTBPSHDCERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCDDMVNPBJHHHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxy)acetonitrile Chemical compound COCOCC#N MCDDMVNPBJHHHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXPNAZMORHPDH-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxymethyl)-1h-pteridin-4-one Chemical compound C1=CN=C2C(=O)NC(COCOC)=NC2=N1 DPXPNAZMORHPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMPLVVHMZBGFEN-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxymethyl)pteridin-4-amine Chemical compound N1=CC=NC2=NC(COCOC)=NC(N)=C21 MMPLVVHMZBGFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDDWCYFLFIINAD-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-3-methylpteridin-4-one Chemical compound C1=CN=C2C(=O)N(C)C(COC)=NC2=N1 DDDWCYFLFIINAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQRWXPNKFZYNCG-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-yloxymethyl)pteridin-4-amine Chemical compound N1=CC=NC2=NC(COC(C)C)=NC(N)=C21 SQRWXPNKFZYNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDHPLEVCGPLJST-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-acetyl-2-hydroxy-3-propylphenoxy)methyl]-1h-pteridin-4-one Chemical compound C1=C(C(C)=O)C(CCC)=C(O)C(OCC=2NC(=O)C3=NC=CN=C3N=2)=C1 NDHPLEVCGPLJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGJWOXBLLMZNPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-1h-pteridin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=NC2=NC=CN=C2C(=O)N1 JGJWOXBLLMZNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWTUMWQHYUTPFN-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CSCC1=CC=CC=C1 DWTUMWQHYUTPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYUCWSMVJJWFI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetonitrile Chemical compound CCOCC#N WPYUCWSMVJJWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGJZNRRFDCKJCD-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanimidamide Chemical compound NC(=N)COC1=CC=CC=C1 GGJZNRRFDCKJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNKHURCEXVMNMH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanimidamide Chemical compound NC(=N)COCC1=CC=CC=C1 ZNKHURCEXVMNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXWNGTUJADMZEQ-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyacetonitrile Chemical compound CCCOCC#N PXWNGTUJADMZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LURGZVKKNLPCSQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-methylpyrazine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CN=C(N)C(C#N)=N1 LURGZVKKNLPCSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOORHJQGRKWHBI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-methylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=NC=CN=C1N LOORHJQGRKWHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFMLLTVIMFEQRE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=CC(O)=NC=N1 HFMLLTVIMFEQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPUANTOOPYPKGX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-nitroso-1h-pyrimidin-4-one Chemical class NC=1N=CNC(=O)C=1N=O GPUANTOOPYPKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XNYGFFYBLBNHDI-UHFFFAOYSA-N ClO.C(C)(=O)OCC(OCC)=N Chemical compound ClO.C(C)(=O)OCC(OCC)=N XNYGFFYBLBNHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAGVJLOMVVXFV-UHFFFAOYSA-N ClO.C(CC)OCC(OCC)=N Chemical compound ClO.C(CC)OCC(OCC)=N WJAGVJLOMVVXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- AJEHNBIPLQJTNU-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC#N AJEHNBIPLQJTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XXITXRCARDEWBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-propoxyethanimidate Chemical compound CCCOCC(=N)OCC XXITXRCARDEWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RMABURAWDAPANJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethanimidate Chemical compound COC(=N)COCC(F)(F)F RMABURAWDAPANJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJFDTRFVOMRALK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,4-dichlorophenoxy)ethanimidate Chemical compound COC(=N)COC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HJFDTRFVOMRALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HULAPGQHZWKPSN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-propan-2-yloxyethanimidate Chemical compound COC(=N)COC(C)C HULAPGQHZWKPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
4/3H/-pteridinon obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku nebo atom síry, Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména methylovou skupinou, v poloze 6 nebo hydroxylovou skupinu v poloze 7, R.sub.1.n. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním až třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, hydroxyskupinu a acetylovou skupinu, benzylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, acetylovou skupinu, 2-acetoxyethylenovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylenovou skupinu a R.sub.2.n. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména methylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy. Způsoby přípravy uvedených pteridinonů, léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto pteridinony obsahují a použití uvedených pteridinŕ
Description
4(3H)-Pteridinon, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu, léčivo a farmaceutická kompozice, která ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká 4(3H)-pteridinonu, způsobu jeho přípravy, meziproduktů pro tento způsob, tohoto 4(3H)-pteridinonu jako léčiva a farmaceutické kompozice, která tento 4(3H)-pteridinon obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Biologická úloha 4(3H)-pteridinonů byla prokázána pomocí 2-alkyl-4(3H)pteridinonů, popsaných V. Liede-m a kol. v patentu DE 2 232 098, kde jim byla připsána diuretická a sodiuretická účinnost.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 4(3H)-pteridinony obecného vzorce I
R
O (I), ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo atom síry,
Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména methylovou skupinu, v poloze 6 nebo hydroxylovou skupinu v poloze 7,
R] znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním až třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, hydroxy-skupinu aacetylovou skupinu, benzylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, acetylovou skupinu, 2-acetoxyethylovou skupinu nebo 2,2, 2-trifluorethylovou skupinu a
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou 4(3H)-pteridinony obecného vzorce I, ve kterém
X znamená atom kyslíku. Y znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu v poloze 7 a R2 znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy.
- 1 CZ 284679 B6
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž 4(3H)-pteridinony obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou konečně také 4(3H)-pteridinony obecného vzorce I zvolené z množiny zahrnující:
2-(methoxymethyl)-4(3H)-pteridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, 2-(ethoxymethyl)-4(3H)-pteridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, 2-(propoxymethyl)-4(3H)-pteridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, 2-(fenoxymethyl)-4(3H)-pteridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, 2-(benzyloxymethyl)-4(3)-pteridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy a
2-(ethoxymethyl)-7-hydroxy—4(3H)-pteridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy.
Do rozsahu vynálezu patří také případné tautomemí formy 4(3H)-pteridinonů podle vynálezu. Jakožto příklad lze uvést, že když Y znamená hydroxylovou skupinu v poloze 7, potom je možné 4(3H)-pteridinony podle vynálezu obecného vzorce la
HO N N CH2- X - R, %-^YN'Rz o (la), zapsat také pomocí jejich tautomemí formy obecného vzorce lb
(lb), Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I. Tyto soli jsou solemi alkalických kovů. Získají se tak, že se na sloučeniny obecného vzorce I působí hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů. Pod pojmem alkalické kovy se zde rozumí zejména sodík a draslík.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podle vynálezu připraveny jedním z následujících způsobů.
a) 3-Aminopyrazin-3-karboxamid obecného vzorce II
-2 CZ 284679 B6
Η A
Ν C-NH-R2
II ο (Π), se kondenzuje s ortoesterem obecného vzorce III
R!XCH2C(OR3)3 (III),
Ve výše uvedených obecných vzorcích II a III mají X, Y, Ri a R2 výše uvedený význam. Kromě toho R3 v obecném vzorci III znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, výhodně ethylovou skupinu. Reakce se provádí v anhydridu kyseliny octové a v přebytku ortoesteru obecného vzorce III. Reakční teplotou je teplota varu reakční směsi. Reakční doba se obecně pohybuje od 1 do 3 hodin.
b) V případě, že R2 znamená atom vodíku, se 4-aminopteridin obecného vzorce IV
(IV) , hydrolyzuje alkalickým roztokem. V uvedeném obecném vzorci IV mají X, Y a R( výše uvedený význam. Reakce se provádí v přítomnosti alkalického roztoku obsahujícího vodný roztok báze, jakou je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí vymezeném okolní teplotou a teplotou varu reakční směsi, výhodně v teplotním rozmezí vymezeném teplotou 75 °C a teplotou varu reakční směsi. Reakční doba se obecně pohybuje mezi 10 minutami a 14 hodinami
c) V případě, že Y a R2 znamenají atomy vodíku, se 5,6-diamino-4(3H)-pyrimidinon obecného vzorce V
H2N CH2—X-Rj
Ύ o
(V) , ve kterém X aRimají výše uvedený význam, kondenzuje sglyoxalem. Reakce se provádí ve vodě. Reakční teplota se může pohybovat v teplotním rozmezí vymezeném okolní teplotou a teplotou varu reakční směsi. Reakční doba se obvykle pohybuje mezi 1 a 24 hodinami.
Ve specifickém případě, kdy X znamená atom kyslíku, Y znamená atom vodíku, Ri znamená 2acetoxyethylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce I získá hydrolýzou a následnou acetylací sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém X znamená atom kyslíku, Y znamená atom vodíku a Ri znamená 2-hydroxyethylovou skupinu.
V jiném specifickém případě, kdy X znamená atom kyslíku. Y znamená hydroxylovou skupinu v poloze 7 aR] a R2 znamenají atomy vodíku, může být odpovídající sloučenina obecného vzorce I získána hydrolýzou sloučeniny stejného vzorce s výjimkou spočívající vtom, že Ri znamená acetylovou skupinu.
Předmětem vynálezu jsou rovněž meziprodukty obecného vzorce IV
(IV), ve kterém X, Y a R2 mají výše uvedené významy.
Předmětem vynálezu jsou rovněž meziprodukty obecného vzorce V
O (V), ve kterém X a Ri mají výše uvedené významy.
Předmětem vynálezu je rovněž léčivo, které jako účinnou látku obsahuje 4(3H)-pteridinon obecného vzorce I
(I), ve kterém X znamená atom kyslíku nebo atom síry, Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména methylovou skupinu, v poloze 6 nebo hydroxylovou skupinu v poloze 7, Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním až třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyiovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, hydroxy-skupinu a acetylovou skupinu, benzylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, acetylovou skupinu, 2-acetoxyethylovou skupinu nebo 2,2,2trifluorethylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména methylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl s alkalickým kovem.
-4CZ 284679 B6
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, která obsahuje alespoň jeden 4(3H)pteridinon obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl s alkalickým kovem. Tato farmaceutická kompozice podle vynálezu může mít výhodně formu aerosolu, tablet, dražé, želatinových tobolek, injikovatelného roztoku, pomády, pudru, roztoku nebo čípku.
Předmětem vynálezu je také použití 4(3H)-pteridinonů obecného vzorce I při přípravě léčiva použitelného při léčení alergií.
3- Aminopyrazin-2-karboxamidy tvořící meziprodukty obecného vzorce II jsou známými sloučeninami. Orthoestery tvořící meziprodukty obecného vzorce ΙΠ jsou z větší části známými sloučeninami. Orthoestery obecného vzorce III, které jsou novými sloučeninami, se připraví obvyklými postupy, popsanými zejména S. M. Elvain-em a J. W. Nelson-em v J. Am. Chem. Soc. 1942,64, 1825.
4- Aminopteridiny tvořící meziprodukty obecného vzorce IV jsou novými sloučeninami. Tyto meziprodukty se připraví kondenzací 3-aminopyrazin-2-karbonitrilu obecného vzorce VI
(VI) , s acetamidinem obecného vzorce VII
NH z
R. - X - CH.. - C \
nh2 (VII) ,
V uvedených obecných vzorcích mají X, Y a Ri výše uvedený význam. Ve specifickém případě, kdy X znamená atom kyslíku, Y znamená hydroxylovou skupinu v poloze 7 a Ri znamená methoxymethylovou skupinu, může být odpovídající 4-aminopteridin obecného vzorce XI získán podle následujícího reakčního schématu:
- 5 CZ 284679 B6
/VIII/
nh2
NH
/XT/
3-Amino-5-chlorpyrazin-2-karbonitril obecného vzorce VIII se kondenzuje s 2-/methoxymethoxy/acetamidinem vzorce IX v přítomnosti methanolu za vzniku 4-amino-7-methoxy25 /methoxymethoxymethyl/pteridinu vzorce X. Methoxylová skupina v poloze 7 sloučeniny vzorce
X může být selektivně hydro lyžována v alkalickém prostředí za vzniku 4-amino-2-/methoxymethoxymethyl/-7-pteridinolu vzorce XI.
3-Aminopyrazin-2-karbonitrily tvořící meziprodukty obecného vzorce VI jsou známými ío sloučeninami. Některé z acetamidinů tvořících meziprodukty obecného vzorce VII jsou známými sloučeninami. Acetamidiny obecného vzorce VII, které jsou novými sloučeninami, se připraví obvyklými metodami, spočívajícími v reakci amoniaku s alkylacetimidáty obecného vzorce XII
NH z
R. -X-CHp-C °R4 (ΧΠ),
-6CZ 284679 B6 v bezvodém nízkomolekulámím alkoholu, jakým je například methanol nebo ethanol. V uvedeném obecném vzorci XII maj í X a Ri výše uvedený význam a R4 znamená alkylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Alkylacetimidáty tvořící meziprodukty obecného vzorce XII jsou z určité části známými sloučeninami. Alkylacetimidáty obecného vzorce ΧΠ, které jsou novými sloučeninami, se připraví obvyklými metodami, popsanými zejména C. Djerassi-em a C. R. Scholz-em v J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1688 a F. C. Schaefer-em a G. A. Peters-em v J. Org. Chem. 1961, 26, 412.
Ve specifickém případě, kdy X znamená atom kyslíku, R] znamená 2-hydroxyethylovou skupinu a R4 znamená ethylovou skupinu, se odpovídající alkylacetimidát obecného vzorce XII získá variantou metody F. C. Schaefer-a a G. A. Peterse, při které se bude vycházet z /2-acetoxyethoxy/acetonitrilu.
Ve specifickém případě, kdy X znamená atom kyslíku aRt aR) znamenají ethylové skupiny, může být odpovídající alkylacetimidát vzorce XII získán reakcí chloracetonitrilu sethylátem sodným a ethanolem.
5,6-Diamino-4/3H/-pyrimidinony obecného vzorce V jsou novými sloučeninami. Tyto sloučeniny mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu:
HN
EtO
COOEt, HC1 /XIII/
EtONa
EtOH
/XIV/
NaNOg
-7CZ 284679 B6 /XV/
O
Na2S2O4 nebo Hg/Pčl
/V/
Acetamidin vzorce VII se kondenzuje s iminoetherkyanocetátem ethylnatým vzorce XIII za vzniku 6-amino-4/3H/pyrimidinonu vzorce XIV. Tyto sloučeniny se nitrosují na 6-amino-5nitroso-4/3H/pyrimidinony vzorce XV. Redukce sloučenin vzorce XV působením Na2S2O4 nebo katalytickou hydrogenací poskytne 5,6-diamino-4/3H/-pyrimidinony vzorce V.
Sloučeniny obecného vzorce I mají znamenité antialergické vlastnosti a jsou v tomto ohledu účinnějšími než dosud známé produkty, a to zejména vzhledem ke skutečnosti, že jsou antialergicky účinnými i při perorálním podání.
Antialergická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla u myší stanovena testem na pasivní kožní anafylaxii fPCAJ popsaným I. Mota vLife Sciences 1963, 7, 465 a Z. Ovary-m a kol. v Proceedings of Society of Experimental Biologi and Medecine 1952, 81, 584.
Při tomto testu se kůže myší senzibilizuje 4 intradermickými injekcemi homologického antiséra ovalbuminu zředěného na 1/15. Jeden den po uvedené senzibilizaci obdrží pokusná zvířata současně v intravenózní injekci 1 ml/kg fyziologického roztoku s obsahem 2,5 % Evansovy modři a 1 ml/kg fyziologického roztoku s obsahem 2,5 % ovalbuminu. Testované sloučeniny se podávají před antigenem, přičemž v případě intraperitoneální aplikace se podávají 5 minut před antigenem a v případě perorální aplikace se podávají 10 minut před antigenem. Třicet minut po injekci směsi ovalbuminu a barviva se zvířata usmrtí, přičemž intenzita alergické odezvy se vyhodnotí změřením rozsahu kožního zbarvení. Ochrana poskytnutá sloučeninami připravenými
-8CZ 284679 B6 způsobem podle vynálezu se vyjádří jako DE50 /dávka zmenšující zbarvený povrch kůže o 50 %/, Pro každou dávku produktu se použije čtyř myší.
Výsledky uvedeného testu získané pro některé sloučeniny obecného vzorce I při intraperitoneálním podání jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
| Produkt : 1 1 | PCA : DEío/mg/kg/IP/ · | |
| i Příklad 1 : | 7 | “ 1 1 |
| : Příklad 3 : | 14 | |
| ! Příklad 4 ! | 9 | |
| • Příklad 7 | 21 | |
| : Příklad 9 : | 39 | ----------j |
| : Příklad 11 : | 10 | ---------4 |
| : Příklad 12 : | 18 | -------· · 4 |
| • Příklad 13 | 14 | |
| Ty sloučeniny obecného vzorce I, které při výše popsaném testu prokázaly při intraperitoneálním | ||
| podání nejvyšší účinnost, byly testovány rovněž | při perorálním podání. Získané výsledky jsou |
uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka 2
| Produkt | : PCA : DE50 /mg/kg/PO/ ; | |
| Příklad 1 | μ . . . - - - - - - | 24 : |
| Příklad 3 | _______.......________}._____.... | 33 : |
| Příklad 4 | 25 : | |
| Příklad 11 | 48 : |
Popsané sloučeniny obecného vzorce I se od známých produktů liší také dlouhou dobou jejich účinku a schopností antagonizovat účinky acetheru PAF, zejména jeho bronchokonstrikční účinky. Jakožto příklad je možné uvést DE50 pro intravenózní podání sloučeniny z příkladu 1 rovnou 0,068 mg/kg při bronchospasmatu indukovaném anestetizovanému morčeti injekcí 10 mg/kg/TV acetheru PAF.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou jen slabě toxické. Jakožto příklad je možné uvést skutečnost, že sloučenina z příkladu 1 má letální dávku 50 stanovenou u krys a myší při perorálním podání rovnou dávce vyšší než 2000 mg/kg, zatímco letální dávka 50 této sloučeniny stanovená u myší při intraperitoneálním podání je vyšší než 1600 mg/kg
Vzhledem k výše uvedenému je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity jako léčiva, zejména jako antialergická léčiva. Tato léčiva mohou být aplikována inhalací ve formě aerosolu, perorálně ve formě tablet, dražé nebo želatinových tobolek, intravenózně ve formě injikovatelných kapalin, kutánně ve formě mastí, prášků nebo roztoků anebo rektálně ve formě čípků. Denní dávka těchto sloučenin se může pohybovat mezi 1 a 50 mg účinné látky při inhalaci, mezi 5 a 250 mg účinné látky při perorálním podání, mezi 1 a 50 mg účinné látky při intravenózním podání a mezi 20 a 400 mg účinné látky při rektálním podání.
-9CZ 284679 B6
V následující části popisu bude uvedeno několik neomezujících příkladů farmaceutických formulací.
Složení kapsle pro inhalaci
Účinná látka 5mg
Složení aerosolu
Účinná látka1 g
Nosný plyn99 g
Složení tablety
Účinná látka50 mg
Excipient: laktóza obilný škrob polyvidon talek stearát hořečnatý
Složení želatinové tobolky
Účinná látka 50 mg
Excipient: laktóza obilný škrob talek stearát hořečnatý
Složení ampule s injikovaným roztokem
Účinná látka 10mg
Excipient: sorbit voda pro injekce, doplnit na5 ml
Složení čípku
Účinná látka 50mg
Polosyntetické glyceridy, doplnit na 500mg
Složení masti
Účinná látka 0,5 %
Stearát glycerínu a polyoxyethylenglykolu 15 %
Nasycené polyoxyethylenované glyceridy 2 %
Vaselinový olej 6 %
Voda, doplnit do 100 %.
V následující části popisu budou uvedeny konkrétní příklady způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu, daný definicí předmětu vynálezu, nikterak neomezují. V údajích nukleárních magnotickorezonančních spekter je použito následujících zkratek:
-10CZ 284679 B6 s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvadruplet a m - komplexní maximum.
Chemické posuny δ jsou vyjádřeny v ppm.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-/Ethoxymethyl/—4/3 H/-pteridinon
Směs 8,3 g /0,060 molu/ 3-aminopyrazin-2-karboxamidu /připraveného postupem, popsaným R. C. Ellingson-em v J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 1711/, 49,5 g /0,24 molu/ ortoethoxyacetátu triethylnatého /připraveného postupem, popsaným S. M. Mc Elvain-em a P. M. Xalters-em v J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 1963/ a 53 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou dusíku po dobu 3 hodin. Teplota zpětného toku poklesne průběhem času ze 124 na 96 °C, načež zůstane na posledně uvedené hodnotě konstantní. Po ochlazení se vyloučená sraženina izoluje filtrací. Oddělená sraženina se promyje etherem a rekrystalizuje z ethanolu.
Výtěžek produktu: 5,5 g /44 %/; teplota tání: 168 ažl69 °C.
Elementární analýza
C9H10N4O2
M = 206,21
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 52,42 | 4,89 | 27,17 |
| nalezeno | 52,14 | 4,91 | 27,34 |
Infračervené sektrum v /C = O/ = 1690 cm’1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CDCI3/: δ =1,3 /3H, ť, 3,7 /2H, q/, 4,6 /2H, s/, 8,8 /1H, d/, 10,3 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
Příklad 2
2-/ethoxymethyl/-4/3/-pteridinon
Stupeň a
2-ethoxyacetimidát methylnatý
- 11 CZ 284679 B6
K roztoku methylátu sodného v methanolu, získanému reakcí 1,8 g /0,078 gramat./ sodíku se 400 ml methanolu, se přidá 66,7 g /0,78 molu/ ethoxyacetonitrilu /připraveného postupem, popsaným L. Ramachandra Row-em aT. R. Thiruvengadam-em v Current Sci. /Indie/ 1947, 16, 379/. Tato reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě okolí. Methylát sodný se potom neutralizuje proudem oxidu uhličitého, načež se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se vyjme etherem. Minerální podíly se oddělí filtrací. Etherický filtrát se zahustí a získaný zbytek se destiluje za sníženého tlaku.
Výtěžek produktu: 53,5 g /59 %/;
teplota varu i5: 38 až 40 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CDC13: δ=1,2 /3H, t/, 3,5 /2H, q/, 3,7 /3H, s/, 3,8 /2H, s/, 7,6 /IH, pík vyměnitelný s D2O/.
Stupeň b
2-Ethoxyacetamidin
K roztoku 39 g /2,29 molu/ amoniaku ve 1225 ml absolutního ethanolu, udržovanému na teplotě 10 °C, se přidá 53,5 g /0,457 molu/ 2-ethoxyacetimidátu methylnatého. Získaný roztok se nechá stát při teplotě okolí po dobu 6 dnů, načež se zahustí za sníženého tlaku. Tento produkt se bez jakéhokoliv čištění použije v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek produktu: 46,7 g /kvantitativní/.
Stupeň c
4-Amino-2-/ethoxymethyl/pteridin
Směs 36,0 g /0,30 molu/ 3-aminopyrazin-2-karbonitrilu /připraveného postupem, popsaným A. Albert-em aK. Ohtaem v J. Chem. Soc. C, 1970, 1540/ a 46,7 g 2-ethoxyacetamidinu v 700 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin a třiceti minut pod atmosférou dusíku. Po ochlazení se vyloučená sraženina izoluje filtrací. Tato sraženina se potom podrobí přečištění rekiystalizací z ethanolu.
Výtěžek produktu: 52,0 g /84 %/;
teplota tání: 152 až 154 °C.
Elementární analýza
C9HhN5O
M = 205,22
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 52,67 | 5,40 | 34,13 |
| nalezeno | 52,56 | 5,37 | 34,04 |
Nukleární magnetickorezonanční spectrum /DMSO de/: δ=1,1 /3H, t/, 3,5 /2H, q/, 4,4 /2H, s/, 8,2 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 8,7 /IH, d/, 9,0 /IH, d/.
- 12CZ 284679 B6
Stupeň d
2-/Ethoxymethy 1/—4/3 H/-pteridinon
Roztok 30,0 g /0,146 molu/ 4-amino-2-/ethoxymethyl/pteridinu v 800 ml 5 % vodného roztoku hydroxidu sodného se pomalu zahřeje na teplotu 75 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Po ochlazení se získaný roztok okyselí kyselinou octovou na hodnotu pH 6, načež se extrahuje chloroformem. Získané organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rekrystalizuje z ethanolu v přítomnosti Noritu.
Výtěžek produktu: 19,5 g /65 %/;
teplota tání: 168 až 169 °C.
Získaný produkt je identický s produktem získaným v příkladě 1.
Příklad 3
2-/ methoxymethy 1/-4/3 H/-pter idinon
Tento produkt se získá postupem podle příkladu 1, přičemž se vychází z 11,7 g /0,085 molu/ 3aminopyrazin-2-karboxamidu, 73,0 g /0,38 molu/ ortomethoxyacetátu triethylnatého /připraveného postupem, popsaným E. T. Stiller-em v patentu US 2 422 598; C. A.., 1947, 41, 5904a/ a 75 ml anhydridů kyseliny octové.
Výtěžek produktu: 12,3 g/75 %/; teplota tání: 187 až 189 °C /ethanol/.
Elementární analýza
C8H8N4O2
M= 192,18
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 50,00 | 4,20 | 29,15 |
| nalezeno | 49,92 | 4,10 | 29,12 |
Infračervené spektrum v/C = O/= 1690 cm'1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO dt/. δ=3,4 /3H, s/, 4,4 /2H, s/ 8,8 /1H, d/, 9,0 /1H, d/, 12,7 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
Příklad 4
2-/Propoxymethy 1/—4/3 H/-pteridinon
Stupeň a
Chlorhydrát 2-propoxyacetimidátu ethylnatého
- 13 CZ 284679 B6
Roztokem 29,7 g /0,30 molu/ propoxyacetonitrilu /připraveného postupem, popsaným D. Gauthier-em vCompt. Rend. Acad. Sci. 1906, 143, 831/ a 13,8 g /0,30 molu/ absolutního ethanolu v 500 ml etheru, udržovaném na teplotě 0 °C, se probublává plynný chlorovodík po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom nechá stát po dobu dvou dnů při teplotě 0 °C, načež se vyjme etherem. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací. Promyje se etherem a vysuší za sníženého tlaku. Získaný produkt se použije bez jakéhokoliv čištění v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek produktu: 30,2 g /55 %/.
Stupeň b
Ortopropoxyacetát triethylnatý
30,2 g /0,17 molu/ chlorhydrátu 2-propoxyacetimidátu ethylnatého se rozpustí ve 160 ml absolutního ethanolu. Získaný roztok se nechá stát po dobu dvou dnů při teplotě okolí, načež se zahustí za sníženého tlaku. Rezultující zbytek se vyjme etherem a pevný podíl se odfiltruje. Etherový roztok se vysuší nad bezvodým uhličitanem draselným, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Získaná kapalina se bez jakéhokoliv čištění použije v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek produktu: 29,3 /80 %/.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CDC13/: δ=0,9 /3H, t/, 1,3 /9 H, t/, 1,3-2,0 /2H, m/, 3,4 /2H, t/, 3,5 /2H, s/, 3,6 /6 H, q/.
Stupeň c
2-/Propoxymethyl/-4/3 H/-pteridinon
Tento produkt se získá postupem podle příkladu 1, přičemž se vychází ze 4,6 g /0,033 molu/ 3aminopyrazin2-karboxamidu, 29,3 g /0,133 molu/ ortopropoxyacetátu triethylnatého a 30 ml anhydridu kyseliny octové.
Výtěžek produktu: 2,6 g /36 %/; teplota tání: 158 až 160 °C /ethanol/.
Elementární analýza
C10H12N4O2
M = 220,23
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 54,54 | 5,49 | 25,44 |
| nalezeno | 54,55 | 5,45 | 25,68 |
Infračervené spektrum v/C = O/ = 1690 cm·'
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^: δ=0,9 /3H, t/, 1,3-2,0 /2H, m/, 3,5 /2H, t/, 4,4 /2H, s/, 8,8 /1H, d/, 9,0 /1H, d/, 12,7 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
- 14CZ 284679 B6
Příklad 5
2-/Methoxymethyl/-3-methyl-4/3H/-pteridinon
Směs 7,8 g /0,0513 molu/ 3-amino-N-methylpyrazin-2-karboxamidu /připraveného postupem, popsaným W. F. Keir-em a kol. v J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1978, 10002/, 39,4 g /0,205 molu/ ortomethoxyacetátu triethylnatého a 45,3 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou dusíku po dobu 3 hodin. V průběhu času klesne teplota zpětného toku z 114 na 90 °C, načež se tato teplota ustálí na posledně uvedené hodnotě. Po ochlazení se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu /jako eluční soustavy se použije směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru: nejdříve 95:5 a potom 90:10/ a produkt se potom rektystalizuje z octanu ethylnatého.
Výtěžek produktu: 5,0 g /47 %/; teplota tání: 130,5 až 132,5 °C.
Elementární analýza
C9H10N4O2
M = 206,21
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 52,42 | 4,89 | 27,17 |
| nalezeno | 52,51 | 4,94 | 27,17 |
Infračervené spektrum v/C = O/ = 1690 cm'1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO áj : δ=3,4 /3H, s/, 3,6 /3H, s/, 4,7 /2H, s/, 8,9/1H, d/, 9,0/1 H, d/.
Příklad 6
2-/Acetoxymethy 1/-4/3 H/-pter id inon
Stupeň a
Chlorhydrát 2-acetoxyacetimidátu ethylnatého
Roztokem 30,0 g /0,303 molu/ acetoxyacetonitrilu /připraveného postupem, popsaným L. Henrym vRec. Trav. Chim. Pays Bas 1905, 24, 169/ a 15,4 g /0,334 molu/ absolutního ethanolu ve 300 ml etheru, ochlazeným na teplotu 0 °C, se nechá probublávat plynný chlorovodík až do nasycení. Reakční směs se potom nechá stát po dobu 5 hodin při teplotě 0 °C. Vyloučená sraženina se izoluje filtrací. Oddělená sraženina se promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku. Takto získaný produkt se bez jakéhokoliv čištění použije v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek produktu: 52,2 g /95 %/; teplota tání: 100 až 101 °C.
- 15 CZ 284679 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO cU+ CF3COOD/: δ =1,1 /3H, t/, 1,7 /3H, s/, 3,4 /2H, q/, 3,8 /2H, s/.
Stupeň b
Ortoacetoxyacetát triethynatý
Směs 34,0 g /0,187 molu/ chlorhydrátu 2-acetoxyacetimidátu ethylnatého a 340 ml absolutního ethanolu se nechá stát při teplotě okolí po dobu 3 dnů. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací; získaný filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se vyjme 800 ml etheru a ochladí na teplotu -10 °C. Vytvoří se nová sraženina, která se opět oddělí filtrací. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Rezultující kapalina se bez jakéhokoliv čištění použije v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek produktu: 34,5 g /84 %/.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CDC13/: δ=1,0 /9 H, t/, 1,9 /3H, s/, 3,4 /6 H, q/, 4,1 /2H, s/.
Stupeň c
2-/Acetoxymethyl/-4/3H/-pteridinon
Postupuje se stejně jako v příkladě 1, přičemž se vychází z 5,3 g /0,038 molu/ 3-aminopyrazin2-arboxamidu, 34,5 g /0,157 molu/ ortoacetoxyacetátu triethylnatého a 34,5 ml anhydridu kyseliny octové. Doba zahřívání na teplotu zpětného toku: 1 hodina a 45 minut.
Výtěžek produktu: 5,4 g /65 %/;
teplota tání: 210 až 212 °C /ethanol/.
Elementární analýza
C9H8N4O3
M = 220,19
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 49,09 | 3,66 | 25,45 |
| nalezeno | 49,02 | 3,73 | 25,56 |
Infračervené spektrum v/C = O/= 1670 a 1720 cm’1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^: δ=2,2 /3H/, 5,0 /2H, s/, 8,8 /1H, d/, 9,0 /1H, d/, 13,8 /pík vyměnitelný s CF3COOD/.
Příklad 7
2-/Ethoxymethyl/-7-hydroxy-^l/3H/-pteridinon
Postupuje se stejně jako v příkladě 1, přičemž se vychází z 2,1 g /0,0136 molu/ 3-amino-5hydroxypyrazin-2-karboxamidu /připraveného postupem, popsaným E. C. Taylorem a kol.
- 16CZ 284679 B6 v J. Org. Chem. 1975, 40, 2341/, 14,0 g /0,068 molu/ ortoethoxyacetátu triethylnatého a 14,0 ml anhydridu kyseliny octové.
Výtěžek produktu: 1,2 g /40 %/;
teplota tání: 255 až 256 °C /methanol-N,N-dimethylformamid/.
Elementární analýza
C9H10N4O3
M = 222,20
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 48,65 | 4,54 | 25,31 |
| nalezeno | 48,88 | 4,56 | 25,14 |
Infračervené spektrum v/C = O/= 1640 a 1690 cm'1.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d,/: δ=1,1 /3H, t/, 3,5 /2H, q/, 4,3 /2H, s/, 7,9 /1H, s/, 12,7 /2H, protažený pík/.
Příklad 8
2-/Acetoxymethyl/-7-hydroxy-4/3H/-pteridinon
Postupuje se stejně jako v příkladě 1, přičemž se vychází z 5,0 g /0,0324 molu/ 3-amino-5hydroxypyrazin-2-karboxamidu, 29,5 g /0,134 molu/ ortoacetoxyacetátu triethylnatého a 9,5 ml anhydridu kyseliny octové. Doba zahřívání na teplotu zpětného toku: 1 hodina a 45 minut.
Výtěžek produktu: 3,8 g /50 %/;
teplota tání: vyšší než 300 °C /ethanol/N,N-dimethylformamid/.
Elementární analýza
C9H8N4O4
M = 236,19
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 45,77 | 3,41 | 23,72 |
| nalezeno | 45,79 | 3,65 | 23,84 |
Infračervené spektrum v/C = O/= 1625,1690 a 1735 cm’1
Nukleární magnetickorezonanční spektum /DMSO d^: 5=2,2 /3H, s/, 5,0 /2H, s/, 7,9 /1H, s/, 12,9 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
- 17CZ 284679 B6
Příklad 9
2-/Fenoxymethy 1/—4/3 H/-pter idinon
Stupeň a
4-Amino-2-/fenoxymethyl/pteridin
Postupuje se stejně jako v odstavci c příkladu 2, přičemž se vychází z 3,0 g /0,025 molu/ 3aminopyrazin-2-karbonitrilu a 3,8 g /0,025 molu/ 2-fenoxyacetamidinu /připraveného postupem, popsaným C. Djerassi-m a C. R. Scholz-em vJ. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1688/ ve 100 ml absolutního ethanolu. Doba zahřívání na teplotu zpětného toku: 4 hodiny.
Výtěžek produktu: 5,4 g /85 %/; teplota tání: 202 až 204 °C/ethanol/.
Elementární analýza
CbHuNsO
M = 253,26
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 61,65 | 4,38 | 27,65 |
| nalezeno | 61,28 | 4,22 | 27,37 |
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO dó/: δ=5,1 /2H, s/, 6,6-7,6 /5H, m/, 8,4 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 8,8 /1H, d/, 9,0 /1H, d/.
Stupeň b
2-/Fenoxymethy 1/—4/3 H/-pteridinon
Směs 4,0 g /0,016 molu/ 4-amino-2-/fenoxymethyl/pteridinu a 400 ml 5 % roztoku hydroxidu sodného se pomalu zahřeje na teplotu 95 °C a na této teplotě se potom tato směs udržuje po dobu 2 hodin. Po ochlazení se získaný roztok okyselí kyselinou octovou na hodnotu pH rovnou 5,5. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací. Izolovaná sraženina se přečistí rekrystalizací z ethanolu.
Výtěžek produktu: 2,8 g /70 %/;
teplota tání: 220 až 221 °C.
Elementární analýza
C13H10N4O2
M = 254,25
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 61,41 | 3,96 | 22,04 |
| nalezeno | 61,44 | 3,97 | 22,08 |
| Infračervené spektrum | |||
| v/C = 0/ = 1690 cm’1 |
- 18CZ 284679 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum ZDMSOdé/: δ=5,0 /2H, s/, 6,7-7,4 /5H, m/, 8,7 /1H, d/, 8,9 /1H, d/, 12,8 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
Příklad 10
2-[/2,3-dichlorfenoxy/methyl]-4/3H/-pteridinon
Stupeň a
Chlorhydrát 2-/2,3-dichlorfenoxy/acetimidátu ethylnatého
Postupuje se stejně jako v odstavci a příkladu 6, přičemž se vychází z 219,8 g /1,086 molu/ /2,3— dichlorfenoxy/acetonitrilu /připraveného postupem, popsaným R. W. Fuller-em a kol. v J. Med. Chem. 1973, 16, 101/ a 50,0 g /1,086 molu/ absolutního ethanolu v 1750 ml etheru. Doba reakce: 16 hodin při teplotě 0 °C.
Výtěžek produktu: 293,5 g /95 %/; teplota tání: 167 až 169 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO dfý: δ=1,3 /3H, t/, 4,3 /2H, q/, 5,1 /2H, s/, 6,6 /1H, s vyměnitelný s CFjCOOD/, 7,0-7,6 /3H, m/, 8,3 /1H, s vyměnitelný s CF3COOD/.
Stupeň b
Chlorhydrát 2-/2,3-dichlorfenoxy/acetamidinu
K roztoku 3,5 g /0,21 molu/ amoniaku ve 100 ml absolutního ethanolu, ochlazenému na teplotu 10 °C, se rychle přidá 11,8 g /0,041 molu/ chlorhydrátu 2-/2,3-dichlorfenoxy/ acetimidátu ethylnatého. Reakční směs se nechá potom stát při teplotě okolí po dobu 3 dnů. Po oddělení několika suspendovaných částic filtrací se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto získaný pevný zbytek se přečistí promytím etherem a rekrystalizací z isopropanolu.
Výtěžek produktu: 8,0 g /75 %/; teplota tání: 204,5 až 206,5 °C.
Elementární analýza
C8H9C13N2O
M = 255,53
| C% | H% | Cl% | N% | |
| vypočteno | 37,60 | 3,55 | 41,62 | 10,96 |
| nalezeno | 37,61 | 3,60 | 41,36 | 10,85 |
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d6 + D2O/: δ=5,1 /2H, s/, 7,1-7,7 /3H, m/.
Stupeň c
2-/2,3-dichlorfenoxy/acetamidin
8,0 g /0,031 molu/ chlorhydrátu 2-/2,3-dichlorfenoxy/acetamidinu se suspenduje v roztoku hydroxidu sodného a získaná suspenze se extrahuje chloroformem. Získaný organický extrakt se
- 19CZ 284679 B6 zahustí k suchu za sníženého tlaku. Rezultující pevný zbytek se promyje hexanem a vysuší. Tento produkt se bez jakéhokoliv čištění použije v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek produktu: 6,7 g /98 %/;
teplota tání: 104 až 108 °C.
Stupeň d
4-amino-2-[/2,3-dichlorfenoxy/methyl]pteridin
Postupuje se stejně jako v odstavci c příkladu 2, přičemž se vychází z 3,6 g /0,030 molu/ 3aminopyrazin-2-karbonitrilu a 6,6 g /0,030 molu/ 2-/2,3-dichlorfenoxy/acetamidinu ve 100 ml absolutního ethanolu. Doba zahřívání na teplotu zpětného toku: 14 hodin.
Výtěžek produktu: 8,1 g /84 %/;
teplota tání: 216 až 218 °C/ethanol/.
Elementární analýza
C13H9C12N5O
M = 322,15
| C% | H% | Cl% | N% | |
| vypočteno | 48,47 | 2,82 | 22,01 | 21,74 |
| nalezeno | 48,38 | 2,86 | 22,10 | 21,81 |
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO ά/. δ=5,2 /2H, s/, 7,1 /3H, s/, 8,3 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 8,7 /IH, d/, 9,0 /IH, d/.
Stupeň e
2-[/2,3-dichlorfenoxy/methyl]-4/3H/-pteridinon
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 9, přičemž se vychází z 1,0 g /0,0031 molu/ 4amino-2-[/2,3dichlorfenoxy/methyl]pteridinu ve 35 ml 5% roztoku hydroxidu sodného. Doba zahřívání: 10 minut na teplotu zpětného toku.
Výtěžek produktu: 0,5 g /50 %/;
teplota tání: 219 až 220,5 °C /ethanol/.
Elementární analýza
C13H8C12N4O2
M = 323,14
| C% | H% | Cl% | N% | |
| vypočteno | 48,32 | 2,50 | 21,94 | 17,34 |
| nalezeno | 48,53 | 2,53 | 21,99 | 17,49 |
Infračervené spektrum v/C = O/= 1680 cm'1
-20 CZ 284679 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO cU+CFjCOOD/: δ=5,1 /2H, s/, 7,1 /3H, s/, 8,7/lH, d/, 8,9/lH, d/.
Příklad 11
2-/Benzyloxymethyl/—4/3H/-pteridinon
Stupeň a
4-amino-2-/benzyloxymethyl/pteridin
Postupuje se stejně jako ve stupni c příkladu 2, přičemž se vychází z 12,0 g /0,10 molu/ 3-aminopyrazin-2-karbonitrilu a 25,0 g /0,15 molu/ 2-/benzyloxy/acetamidinu /připraveného postupem, popsaným W. J. Haggerty-m Jr, a W. J. Rost-em v J. Pharm. Sci. 1969, 58, 50/ ve 400 ml absolutního ethanolu. Doba zahřívání: 4 hodiny.
Výtěžek produktu: 15,4 g /58 %/.
teplota tání: 112 až 114 °C.
Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací z ethanolu, promytím zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a rekrystalizací z octanu ethylnatého.
Teplota tání: 131 až 133 °C.
Elementární analýza
CI4H13N5O
M = 267,29
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 62,91 | 4,90 | 26,20 |
| nalezeno | 62,74 | 4,79 | 26,22 |
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^: 5=4,6 /2H, s/, 4,7 /2H, s/, 7,1-7,6/ 5 H, m/, 8,3 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 8,8 /1H, d/, 9,0 /1H, d/.
Stupeň b
2-/Benzyloxymethyl/-4/3H/-pteridinon
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 9, přičemž se vychází z 10,0 g /0,037 molu/ 4amino-2-/benzyloxymethyl/pteridinu v surovém stavu ve 300 ml 5% roztoku hydroxidu sodného. Doba zahřívání: 2 hodiny na teplotu 80 °C.
Výtěžek produktu: 8,2 g /83 %/;
teplota tání: 157 až 159 °C/ethanol/.
Elementární analýza
C14Hi2N4O2
M = 268,28
-21 CZ 284679 B6
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 62,68 | 4,51 | 20,88 |
| nalezeno | 62,85 | 4,39 | 21,15 |
Ifračervené spektrum v/C = O/= 1680 cm'1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^: δ=4,5 /2H, s/, 4,6 /2H, s/, 7,1-7,6 /5 H, m/, 8,8 /1H, d/, 8,9 /1H, d/, 12,7 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
Příklad 12
2-/Methoxymethoxymethyl/-4/3H/-pteridinon
Stupeň a
2-/Methoxymethoxy/acetimidát methylnatý
Postupuje se stejně jako ve stupni a příkladu 2, přičemž se vychází z 286,8 g /2,84 molu/ methoxymethoxyacetonitrilu/připraveného postupem, popsaným D. J. Loder-em a W. M. Brunerem v patentu US 2 398 757; C.A.1946, 40, 3774/ a6,5g /0,284 gramat./ sodíku ve 1430 ml methanolu. Reakční doba: 2 dny.
Výtěžek produktu: 302,6 g /80 %/;
teplota varui5: 62 až 65 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CDCI3/: δ=3,3 /3H, s/, 3,7 /3H, s/, 3,9 /2H, s/, 4,6 /2H, s/, 7,7 /1H, pík vyměnitelný s D2O/.
Stupeň b
2-/Methoxymethoxy/acetamidin
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 2, přičemž se vychází z 20,0 g /0,15 molu/ 2/methoxymethoxy/acetimidátu methylnatého a 13,0 g /0,75 molu/ amoniaku ve 400 ml absolutního ethanolu. Reakční doba: 2 dny.
Výtěžek produktu: 18,0 g/kvantitativní/.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CDCI3+D2O/: δ=3,4 /3H, s/, 4,0 /2H, s/, 4,6 /2H, s/.
Stupeň c
4—Amino-2-/methoxymethoxymethyl/pteridin
Postupuje se stejně jako ve stupni c příkladu 2, přičemž se vychází z 12,0 g /0,10 molu/ 3aminopyrazin-2-karbonitrilu a 18,0 g /0,15 molu/ 2-/methoxymethoxy/acetamidinu ve 400 ml absolutního ethanolu. Doba zahřívání na teplotu zpětného toku: 4 hodiny.
Výtěžek produktu: 15,8 g /71 %/; teplota tání: 129 až 131 °C /ethanol/.
-22 CZ 284679 B6
Elementární analýza
C9HhN5O2
M = 221,22
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 48,86 | 5,01 | 31,66 |
| nalezeno | 49,02 | 5,20 | 31,61 |
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO áj·. δ=3,3 /3H, s/, 4,5 /2H, s/, 4,7 /2H, s/, 8,2 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 8,7 /1H, d/, 8,9 /1H, d/.
Stupeň d
2-/Methoxymethoxymethy 1/—4/3 H/-pterid inon
Postupuje se stejně jako ve stupni d příkladu 2, přičemž se vychází z 5,3 g /0,024 molu/ 4amino-2-/methoxymethoxymethyl/pteridinu ve 250 ml 5% roztoku hydroxidu sodného. Doba zahřívání: 2 hodiny na teplotu 80 °C.
Výtěžek produktu: 2,2 g /41 %/;
teplota tání: 161 až 163 °C /ethanol/.
Elementární analýza
C9H10N4O3
M = 222,20
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 48,65 | 4,54 | 25,21 |
| nalezeno | 48,38 | 4,52 | 24,92 |
Infračervené spektrum v/C = O/ = 1680 cm’1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^: δ=3,2 /3H, s/, 4,4 /2H, s/, 8,7 /1H, d/, 8,9 /1H, d/, 12,6 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
Příklad 13
2-/Isopropoxymethyl/-4/3H/-pteridinon
Stupeň a
2-Isopropoxyacetamidin
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 2, přičemž se vychází ze 14,7 g /0,112 molu/ 2isopropoxyacetimidátu methylnatého /připraveného postupem, popsaným F. C. Schaefer-em a kol. a G. A. Peters-em v J. Org. Chem. 1961, 26, 412/ a 9,5 g /0,56 molu/ amoniaku ve 300 ml absolutního ethanolu. Reakční doba: 2 dny.
-23 CZ 284679 B6
Výtěžek produktu: 13,0 g/kvantitativní/.
Stupeň b
4-Amino-2-/isopropoxymethyl/pteridin
Postupuje se stejně jako ve stupni c příkladu 2, přičemž se vychází z 8,8 g /0,073 molu/ 3aminopyrazin-2-karbonitrilu a 13,0 g /0,11 molu/ 2-isopropoxyacetamidinu ve 295 ml absolutního ethanolu. Doba zahřívání na teplotu zpětného toku: 4 hodiny.
Výtěžek produktu: 4,5 g /28 %/;
teplota tání: 139 až 141 °C /octan ethylnatý/.
Elementární analýza
CioH13N50
M = 219,25
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 54,78 | 5,98 | 31,94 |
| nalezeno | 54,88 | 6,17 | 31,83 |
Magnetické nukleámě-rezonanční spektrum /CDC13/: δ=1,3 /6 H, d/, 3,8 /1H, septuplet/, 4,7 /2H, s/, 8,2 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 8,6 /1H, d/, 9,0 /1H, d/.
Stupeň c
2-/Isopropoxymethyl/-4/3H/-pteridinon
Postupuje se stejně jako ve stupni d příkladu 2, přičemž se vychází ze 4,5 g /0,0205 molu/ 4amino-2-/isopropoxymethyl/pteridinu ve 150 ml 5% roztoku hydroxidu sodného. Doba zahřívání: 2 hodiny při teplotě 80 °C.
Výtěžek produktu: 3,0 g /66 %/;
teplota tání: 198 až 199 °C /ethanoi/.
Elementární analýza
C10H12N4O2
M = 220,23
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 54,54 | 5,49 | 25,44 |
| nalezeno | 54,24 | 5,20 | 25,29 |
Infračervené spektrum v/ = O/ = 1690 cm’1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CDC13/: δ=1,3 /6H, d/, 3,8 /1H, septuplet/; 4,6 /2H, s/, 8,7 /1H, d/, 8,9 /1H, d/, 10,0 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
-24CZ 284679 B6
Příklad 14
2-(-/2,2,2-trifluorethoxy/rnethyl]^4/3H/-pteridinon
Stupeň a /2,2,2-Trifluorethoxy/acetonitril
Při teplotě blízké 50 °C se 26,4 g /0,40 molu/ 85% hydroxidu draselného rozpustí ve 100 g /1,0 molu/ 2,2,2-trifluorethanolu. Po ochlazení na teplotu 25 °C se k získanému roztoku po kapkách přidá 37,8 g /0,50 molu/ chloracetonitrilu. Teplota se pozvolna zvýší na 40 °C, přičemž se vyloučí sraženina. Reakční směs se potom postupně zahřeje na teplotu 60 °C. Po přidání 300 ml heptanu se reakční směs zahřeje na teplotu zpětného toku. Veškeré páry se kondenzují pomocí Dean-Starkova aparátu. Spodní fáze kondenzátu se oddělí dekantací a destiluje za atmosférického tlaku.
Výtěžek produktu: 19,6 g /28 %/; teplota varu: 125 až 140 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CDCI3/: δ=3,9 /3H, q/, 4,4/2H, s/.
Stupeň b
2-/2,2,2-T rifluorethoxy/acetimidát methylnatý
Postupuje se stejně jako ve stupni a příkladu 2, přičemž se vychází z 19,6 g /0,141 molu/ /2,2,2trifluorethoxy/acetonitrilu a 0,3 g /0,013 gramat./ sodíku v 95 ml methanolu. Reakční doba: 24 hodin.
Výtěžek produktu: 15,6 g /65 %/;
teplota varu]5: 44 až 47 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CDCI3/: δ=3,8 /3H, s/, 3,9 /2H, q/, 4,0 /2H, s/, 7,7 /1H, pík vyměnitelný s D2O/.
Stupeň c
2-/2,2,2-Trifluorethoxy/acetamidin
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 2, přičemž se vychází z 15,6 g /0,091 molu/ 2/2,2,2-trifluorethoxy/acetimidátu methylnatého a Ί,Ί g /0,455 molu/ amoniaku ve 225 ml absolutního ethanolu. Reakční doba: 24 hodin.
Výtěžek produktu: 14,2 g /kvantitativní/.
Stupeň d
4-Amino-2-[/2,2,2-trifluorethoxy/methyl]pteridin
Postupuje se stejně jako ve stupni c příkladu 2, přičemž se vychází ze 7,2 g /0,060 molu/ 3aminopyrazin-2-arbonitrilu a 14,2 g /0,091 molu/ 2-/2,2,2-trifluorethoxy/acetamidinu ve 230 ml absolutního ethanolu. Doba zahřívání na teplotu zpětného toku: 7 hodin.
-25 CZ 284679 B6
Výtěžek: 6,5 g /42 %/;
teplota tání: 145 až 147 °C /octan ethylnatý/.
Elementmí analýza
C9H8F3N5O
M = 259,19 vypočteno nalezeno
C % H %
41,7 13,11
41,92 2,96
F % N %
21,99 27,02
21,78 26,93
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO dó/: δ=4,2 /2H, q/, 4,6 /2H, s/, 8,3 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 8,7 /1H, m/, 9,0 /1H, m/.
Stupeň e
2-[/2,2,2-trifluorethoxy/methyl]-4/3H/-pteridinon
Postupuje se stejně jako ve stupni d příkladu 2, přičemž se vychází z5,0g /0,0193 molu/ 4amino-2-[/2,2,2 trifluorethoxy/methyl]pteridinu ve 105 ml 5% roztoku hydroxidu sodného. Doba zahřívání: 1 hodina a 30 minut při teplotě 80 °C.
Výtěžek produktu: 2,5 g /50 %/;
teplota tání: 165 až 167 °C /octan ethylnatý/.
Elementární analýza
C9H7F3N4O2
M = 260,18
| C% | H% | F% | N% | |
| vypočteno | 41,55 | 2,71 | 21,91 | 21,53 |
| nalezeno | 41,53 | 2,68 | 21,78 | 21,32 |
Infračervené spektrum v/C = O/ = 1690 cm’1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d6+CF3COOD/: δ=4,2 /2H, q/, 4,6 /2H, s/, 8,7 /1H, d/, 8,9/1H, d/.
Příklad 15
2-[/4-Chlorfenoxy/methyl]-4/3H/-pteridinon
Stupeň a
4-Amino-2-[/4-chlorfenoxy/methyl]pteridin
Postupuje se stejně jako ve stupni c příkladu 2, přičemž se vychází z 10,7 g /0,089 molu/ 3aminopyrazin-2-karbonitrilu a 24,5 g /0,133 molu/ 2-/4-chlorfenoxy/acetamidinu /připraveného
-26CZ 284679 B6 postupem, popsaným C. Djerassi-m a C. R.Scholz-em v patentu US 2 517 468; C. A. 1951, 45, 66 lf/ ve 320 ml absolutního ethanolu. Doba zahřívání na teplotu zpětného toku: 7 hodin.
Výtěžek produktu: 21,5 g /84 %/;
teplota tání: 246 až 248 °C /N,N-dimethylformamid/.
Elementární analýza
C13H10ClN5O
M = 287,71
| C% | H% | Cl% | N% | |
| vypočteno | 54,27 | 3,50 | 12,32 | 24,34 |
| nalezeno | 54,25 | 3,50 | 12,37 | 24,33 |
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^: δ=5,1 /2H, s/, 6,9 /2H, d/, 7,3 /2H, d/, 8,3 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/; 8,7 /1H, d/, 9,0 /1H, d/.
Stupeň b
2-[/4-Chlorfenoxy/methyl]—4/3H/-pteridinon
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 9, přičemž se vychází ze 17,5 g /0,0608 molu/ 4amino-2-[/4chlorfenoxy/methyl]pteridinu v surovém stavu v 1750 ml 5% roztoku hydroxidu sodného. Doba zahřívání: 1 hodina a 30 minut na teplotu zpětného toku.
Výtěžek produktu: 8,7 g /50 %/;
teplota tání: 267 až 269 °C /ethanol, N,N-dimethylformamid/.
Elementární analýza
C13H9CIN4O2
M = 288,69
| C% | H% | Cl% | N% | |
| vypočteno | 54,09 | 3,14 | 12,28 | 19,41 |
| nalezeno | 54,04 | 2,94 | 12,42 | 19,20 |
Infračervené spektrum v/C = O/ = 1675 cm'1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CF3COOD/: δ=5,5 /2H, d/, 7,1 /2H, d/, 7,4 /2H, d/, 9,2/lH,d/,9,3/lH, d/.
-27CZ 284679 B6
Příklad 16
2-[/3,4-Dichlorfenoxy/methyl]-4/3H/-pteridinon
Stupeň a
2-/3,4-Dichlorfenoxy/acetimidát methylnatý
K roztoku methylátu sodného v methanolu, získanému reakcí 0,34 g /0,015 gramat./sodíku s 300 ml methanolu, se přidá 30,3 g /0,150 molu/ /3,4-dichlorfenoxy/acetonitrilu /připraveného postupem, popsaným R. W. Fuller-em a kol. v J. Med. Chem. 1973, 16, 101/. Tato reakční směs se potom míchá po dobu 36 hodin při teplotě okolí. Methylát sodný se potom neutralizuje proudem oxidu uhličitého, načež se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se vyjme methylenchloridem. Minerální produkty se odstraní filtrací; organický filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z isopropyletheru.
Výtěžek produktu: 28,2 g /80 %/;
teplota tání: 55 až 56 °C.
Stupeň b
2-/3,4-dichlorfenoxy/acetamidin
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 2, přičemž se vychází z 28,2 g /0,12 molu/ 2-/3,4dichlorfenoxy/acetamidátu methylnatého a 10,2 g /0,60 molu/ amoniaku ve 480 ml absolutního ethanolu. Reakční doba: 3 dny.
Výtěžek produktu: 26,3 g /kvantitativní/.
Stupeň c
4-Amino-2-[/3,4-dichlorfenoxy/methyl]pteridin
Postupuje se stejně jako ve stupni c příkladu 2, přičemž se vychází z 9,6 g /0,080 molu/ 3aminopyrazin-2-karbonitrilu a 26,3 g /0,12 molu/ 2-/3,4-dichlorfenoxy/acetamidinu ve 250 ml absolutního ethanolu. Doba zahřívání na teplotu zpětného toku: 3 hodiny.
Výtěžek produktu: 18,0 g /70 %/;
teplota tání: 261 až 263 °C /ethanol, N,N-dimethylformamid/.
Elementární analýza
C13H9C12N5O
M = 322,15 vypočteno nalezeno
C % H %
48,47 2,82
48,50 2,85
Cl % N %
22,01 21,74
22,31 21,65
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CF3COOD/: δ=5,4 /2H, s/, 6,9-7,6 /3H, m/, 9,2 /2H, s/.
-28CZ 284679 B6
Stupeň d
2-[-/3,4-Dichlorfenoxy/methyl]-4/3H/-pteridinon
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 9, přičemž se vychází z 15,0 g /0,0466 molu/ 4— amino-2-[-/3,4dichlorfenoxy/methyl]pteridinu v 1500 ml 5% hydroxidu sodného. Doba zahřívání: 6 hodin na teplotu zpětného toku.
Výtěžek produktu: 10,0 g /66 %/;
teplota tání: 285 až 287 °C /ethanol, N,N-dimethylformamid/.
Elementární analýza
C13H8C12N4O2
M = 323,14
| C% | H% | Cl% | N% | |
| vypočteno | 48,32 | 2,50 | 21,94 | 17,34 |
| nalezeno | 48,55 | 2,51 | 21,91 | 16,89 |
Infračervené spektrum v/ = O/= 1690 cm'1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CF3COOD/: δ=5,6 /2H, s/, 7,0-7,7 /3H, m/, 9,3 /1H, d/.
Příklad 17
2-[/4-Methoxyfenoxy/methy l]^4/3 H/-pterid inon
Stupeň a
2-/4-Methoxyfenoxy/acetimidát methylnatý
Postupuje se stejně jako ve stupni a příkladu 16, přičemž se vychází z 27,3 g /0,167 molu/ /4methoxyfenoxy/acetonitrilu /připraveného postupem, popsaným K. J. S. Aroraem a kol. v Chem. Soc. C 1971, 2865/ a 0,38 g /0,0167 gramat./ sodíku ve 275 ml methanolu. Reakční doba: 24 hodin.
Výtěžek produktu: 23,9 g /73 %/;
teplota tání: 95 až 96 °C /isopropylether/.
Stupeň b
2-/4-Methoxyfenoxy/acetaminidin
K roztoku 10,4 g /0,61 molu/ amoniaku ve 480 ml absolutního ethanolu, udržovanému na teplotě °C, se přidá 23,9 g /0,122 molu/ 2-/4-methoxyfenoxy/acetimidátu methylnatého. Reakční směs se potom nechá stát po dobu 2 dnů při teplotě okolí, načež se přebytek amoniaku odežene
-29CZ 284679 B6 proudem dusíku. Získaný roztok se bez jakéhokoliv čištění použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň c
4-Amino-2-[/4-methoxyfenoxy/methyl]pteridin
Postupuje se jako ve stupni c příkladu 2, přičemž se vychází z 9,8 g /0,082 molu/ 3-aminopyrazin-2-karbonitrilu a výše uvedeného roztoku 2-/4-methoxyfenoxy/acetamidinu v absolutním ethanolu. Doba zahřívání na teplotu zpětného toku: 2 hodiny.
Výtěžek produktu: 5,5 g /24 %/;
teplota tání: 238-240 °C /ethanol, N,N-dimethylformamid/.
Elementární analýza
C14H13N5O2
M = 283,29
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 59,36 | 4,63 | 24,72 |
| nalezeno | 59,21 | 4,62 | 24,71 |
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO áj·. δ=3,7 /3H, s/, 5,0 /2H, s/, 6,9 /4 H, s/, 8,3 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 8,8 /IH, d/, 9,0 /IH, d/.
Stupeň d
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 9, přičemž se vychází z 5,5 g /0,0194 molu/ 4amino-2-[/4-methoxyfenoxy/methyl]pteridinu ve 150 ml 5% roztoku hydroxidu sodného. Získaný pevný zbytek se vyjme sodným roztokem pro čištění. Nerozpustný podíl se odstraní filtrací. Filtrát se okyselí kyselinou octovou na hodnotu pH rovnou 5,5. Vyloučená sraženina se izoluje filtrací; nakonec se rekrystalizuje ze směsi ethanolu a N,N-dimethylformamidu.
Výtěžek produktu: 1,7 g/31 %/;
teplota tání: 233 až 234 °C.
Elementární analýza
C14H12N4O3
M = 284,27
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 59,15 | 4,26 | 19,71 |
| nalezeno | 59,21 | 4,34 | 19,39 |
Infračervené spektrum v/C = O/ = 1690 cm'1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^: δ=3,7 /3H, s/, 5,0 /2H, s/, 6,8 /2H, s/, 7,0 /2H, d/, 8,8 /IH, d/, 9,0 /IH, d/, 13,0 /IH, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
-30CZ 284679 B6
Příklad 18
2-[/4-Methylfenoxy/methyl/-4/3H/-pteridinon
Stupeň a
4-Amino-2-[/4-methylfenoxy/methyl]pteridin
Postupuje se stejně jako ve stupni c příkladu 2, přičemž se vychází z 6,9 g /0,057 molu/ 3aminopyrazin-2-karbonitrilu a 14,1 g /0,086 molu/ 2-/4-methylfenoxy/acetamidinu /připraveného postupem, popsaným C. Djerassi-m a C. R. Scholz-em v patentu US 2 517 468; C.A. 1951, 45, 66 lf/ ve 350 ml absolutního ethanolu. Doba zahřívání na teplotu zpětného toku: 2 hodiny.
Výtěžek produktu: 2,6 g /17 %/;
teplota tání: 225 až 227 °C /aceton-ethanol/.
Elementární analýza
C14H13N5O
M = 267,29
C % Η % N % vypočteno 62,91 4,90 26,20 nalezeno 63,22 4,93 26,23
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^: δ=2,2 /3H, s/, 5,0 /2H, s/, 6,8 /2H, s/, 7,0 /2H, d/, 8,3 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 8,8 /1H, d/, 9,0 /1H, d/.
Stupeň b
2-[/4-MethyIfenoxy/methylJ-4/3H/-pteridinon
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 9, přičemž se vychází z 2,5 g /0,0094 molu/ 4amino-2-[/4-methylfenoxy/methyl/]pteridinu v 68,1 ml 5% roztoku hydroxidu sodného. Doba zahřívání: 3 hodiny a 15 minut na teplotu 85 °C.
Výtěžek produktu: 1,3 g /52 %/;
teplota tání: 232-233 °C /ethanol-N,N-dimethylformamid/.
Elementární analýza
C14H12N4O2
M = 268,28
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 62,68 | 4,51 | 20,88 |
| nalezeno | 62,89 | 4,54 | 21,29 |
Infračervené spektrum v/C = O/ = 1690 cm'1
-31 CZ 284679 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO de/: δ=2,2 /3H, s/, 5,0 /2H, s/, 6,9 /2H, d/, 7,1 /2H, d/, 8,8 /1H, d/, 9,0 /1H, d/, 12,9 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
Příklad 19
2-/Benzylthiomethyl/—4/3H/-pteridinon
Stupeň a
4-Amino-2-/benzylthiomethyl/pteridin
Suspenze 2,3 g /0,019 molu/ 3-aminopyrazin-2-karbonitrilu a 5,2 g /0,029 molu/ 2-/benzylthio/acetamidinu /připraveného postupem, popsaným J. M. Mc Manus-em v J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 137/ ve 150 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení se získaný roztok zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se promyje isopropyletherem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se pevný amorfní produkt, který se bez jakéhokoliv čištění použije v následujícím reakčním stupni
Výtěžek produktu: 5,4 g/kvantitativní/.
Stupeň b
2-/Benzylthiomethyl/-4/3H/-pteridinon
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 9, přičemž se vychází z5,4g /0,019 molu/ 4amino-2-/benzylthiomethyl/pteridinu ve 400 ml 5% roztoku hydroxidu sodného. Reakční doba: 7 hodin při teplotě 85 °C.
Výtěžek produktu: 1,7 g/31 %/; teplota tání: 224-226 °C /ethanol-N,N-dimethylformamid/.
Elementární analýza
Ci4HI2N4OS
M = 284,34
| C% | H% | N% | S% | |
| vypočteno | 59,14 | 4,25 | 19,17 | 11,28 |
| nalezeno | 58,92 | 4,35 | 20,02 | 11,10 |
Infračervené spektrum v/C = O/ = 1690 cm'1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO áj·. δ=3,6 /2H, s vyměnitelný s CF3COOD/, 3,9 /2H, s/, 7,0-7,5 /5 H, m/; 8,8 /1H, d/, 9,0 /1H, d/, 12,8 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
-32CZ 284679 B6
Příklad 20
2-/Ethoxymethyl/-6-methyl—4/3H/-pteridinon
Stupeň a
2-Ethoxyacetimidát ethylnatý
K roztoku ethylátu sodného v ethanolu, získanému ze 193,2 g /8,4 gramat./ sodíku a 4 1 absolutního ethanolu a udržovanému na teplotě 80 °C, se po kapkách přidá roztok 604 g /8,0 molů/ chloracetonitrilu ve 1200 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se potom nechá vychladnout na teplotu okolí; reakční směs se míchá ještě po dobu 2 dnů. Přebytek ethylátu sodného se potom neutralizuje proudem oxidu uhličitého. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a promyje etherem. Filtrát a promývací etherový roztok se sloučí a zahustí za sníženého tlaku. Znovu se vytvoří sraženina, která se oddělí filtrací. Filtrát se destiluje za sníženého tlaku.
Výtěžek produktu: 597,6 g /57 %/; teplota varui5_24 : 47 až 52 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CDC13+CF3COOD/: δ=1,1 /3H, t/, 1,2 /3H, t/, 3,4 /2H, q/, 3,7/2H, s/,4,l/2H,q/.
Stupeň b
2-Ethoxyacetamidin
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 17, přičemž se vychází z 29,4 g /0,224 molu/ 2ethoxyacetimidátu ethylnatého a 21,2 g /1,24 molu/ amoniaku v 590 ml absolutního ethanolu.
Stupeň c
4-Am ino-2-/ ethoxymethy l/-6-methy lpter id in
Suspenze 15,1 g /0,113 molu/ 3-amino-6-methylpyrazin2-karbonitrilu /připraveného postupem, popsaným E. C. Taylorem a kol. v J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6413/ ve výše uvedeném ethanolickém roztoku 2-ethoxyacetamidinu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení se získaný roztok zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí promytím acetonem a rekrystalizaci ze směsi acetonu a isopropyletheru.
Výtěžek produktu: 8,4 g /34 %/; teplota tání: 166 až 168 °C.
Elementární analýza
Ci0H13N5O M = 219,25
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 54,78 | 5,98 | 31,94 |
| nalezeno | 54,63 | 6,02 | 32,10 |
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO de/: δ=1,1 /3H, t/, 2,6 /3H, s/, 3,6 /2H, q/, 4,4 /2H, s/, 8,0 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 8,9 /1H, s/.
-33 CZ 284679 B6
Stupeň d
2-/Ethoxymethyl/-6-methyl-4/3H/-pteridinon
Suspenze 7,4 g /0,0338 molu/ 4-amino-2-/ethoxymethyl/6-methylpteridinu ve 148 ml 5% roztoku hydroxidu sodného se pomalu přivede na teplotu 85 °C a na této teplotě se potom udržuje po dobu 2 hodin. Potom se přidá 592 ml 5% roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se získaný roztok okyselí kyselinou octovou na hodnotu pH rovnou 5,5, načež se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rekrystalizuje z acetonu v přítomnosti Noritu.
Výtěžek produktu: 4,9 g /66 %/; teplota tání: 181 až 183 °C.
Elementární analýza
C10HHN4O2
M = 220,23
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 54,54 | 5,49 | 25,44 |
| nalezeno | 54,39 | 5,49 | 25,22 |
Infračervené spektrum v/C = O/= 1670 cm'1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^: δ=1,2 /3H, t/, 2,6 /3H, s/, 3,6 /2H, q/, 4,4 /2H, s/, 8,8 /1H, s/, 13,8 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
Příklad 21
2-[-/2-Acetoxyethoxy/methylJ—4/3H/-pteridinon
Stupeň a
2-/2-Hydroxyethoxy/acetimidát ethylnatý
K roztoku ethylátu sodného v ethanolu, získanému z 0,89 g /0,0389 gramat./ sodíku a 560 ml absolutního ethanolu a udržovanému na teplotě 10 °C, se přidá 55,7 g /0,389 molu/ /2acetoxyethoxy/acetonitrilu /připraveného postupem, popsaným S. W. Schneller-em a kol. v Croat. Chem. Acta 1986, 59, 307/. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí; vmíchání reakční směsi se pokračuje ještě po dobu tří dnů. Přebytek ethylátu sodného se potom neutralizuje proudem oxidu uhličitého. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a promyje etherem. Filtrát a promývací etherový roztok se sloučí a zahustí za sníženého tlaku při teplotě 30 °C. Zbytek se vyjme 800 ml etheru. Po ochlazení se znovu vyloučí sraženina, která se oddělí filtrací. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku při teplotě nižší než 30 °C. Získaná kapalina se bez jakéhokoli čištění použije v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek produktu: 39,2 g /68 %/.
-34CZ 284679 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CDC13+D2O/: δ=1,3 /3H, t/, 3,3-3,9 /4 H, ml, 3,9 /2H, s/, 4,2 /2H, q/.
Stupeň b
2-/2-Hydroxyethoxy/acetamidin
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 17, přičemž se vychází z 39,2 g /0,266 molu/ 2-/2— hydroxyethoxy/acetamidátu ethylnatého a 22,6 g /1,33 molu/ amoniaku v 1080 ml absolutního ethanolu.
Stupeň c
4-Amino-2-[/2-hydroxyethoxy/methyl]pteridin
Postupuje se stejně jako ve stupni c příkladu 2, přičemž se vychází z 16,0 g /0,133 molu/ 3aminopyrazin-2-karbonitrilu a výše uvedeného roztoku 2-/2-hydroxyethoxy/acetamidinu v absolutním ethanolu. Doba zahřívání na teplotu zpětného toku: 2 hodiny a 30 minut.
Výtěžek produktu: 20,5 g /70 %/;
teplota tání: 149 až 151 °C /ethanol/.
Vzorek pro analýzu byl získán rekrystalizací ze směsi acetonu a ethanolu.
Teplota tání: 159 až 161 °C.
Elementární analýza
C9HhN5O2 /M = 221,22/
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 48,86 | 5,01 | 31,66 |
| nalezeno | 48,83 | 5,02 | 31,32 |
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^: 5=3,6 /4 H, s/, 4,5 /2H, s/, 4,9 /IH, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 8,3 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 8,8 /IH, d/, 9,0 /IH, d/.
Stupeň d
2-[/2-Acetoxyethoxy/methyl]-4/3H/-pteridinon
Roztok 10,0 g /0,0452 molu/ 4-amino-2-[/2-hydroxyethoxy/methyl]pteridinu ve 350 ml 5% roztoku hydroxidu sodného se postupně zahřeje na teplotu 85 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 1 hodiny a 30 minut. Po ochlazení se získaný roztok okyselí kyselinou octovou na hodnotu pH rovnou 5,5, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 500 ml isopropanolu. Nerozpustný minerální podíl se oddělí filtrací. Isopropanolový roztok se zahustí k suchu za sníženého tlaku. K pevnému zbytku se přidá 250 ml anhydridu kyseliny octové a tato směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Po ochlazení se minerální soli oddělí filtrací; filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí 4 následnými rekrystalizacemi v ethanolu v přítomnosti Noritu.
Výtěžek produktu: 1,2 g /10 %/; teplota tání: 157 až 159 °C.
-35 CZ 284679 B6
Elementární analýza
C11H12N4O4
M = 264,24
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 50,00 | 4,58 | 21,20 |
| nalezeno | 50,05 | 4,75 | 21,08 |
Infračervené spektum v/C = 0/= 1690 a 1720 cm'1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^/: δ=2,0 /3H, s/, 3,7-4,0 /2H, ml, 4,1-4,4 /2H, m/, 4,5 /2H, s/, 8,8 /1H, d/, 9,0 /1H, d/, 12,6 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
Příklad 22
2-[/4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/methyl]-4/3H/-pteridinon
Stupeň a
Chlorhydrát 2-/4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/acetimidátu ethylnatého
Postupuje se stejně jako ve stupni a příkladu 6, přičemž se vychází ze 30,4 g /0,130 molu/ /4acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/acetonitrilu /připraveného postupem, popsaným W. S. Marschall-em a kol. v J. Med. Chem. 1987, 30, 682/ a 6,6 g /0,143 molu/ absolutního ethanolu v 500 ml etheru. Reakční doba: 16 hodin. Po nalití reakční směsi do 1 1 etheru se reakční produkt izoluje filtrací.
Výtěžek produktu: 40,0 g /97 %/;
teplota tání: 157 až 159 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO dó/: δ=0,9 /3H, t/, 1,1-1,9 /2H, m/, 1,4 /3H, t/, 2,4-2,9 /2H, m/, 2,6 /3H, s/, 4,6 /2H, q/, 5,3 /2H, s/, 6,7 /1H, d/, 7,8 /1H, d/, 10,8 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 12,8 /1H, s vyměnitelný s CF3COOD/.
Stupeň b
2-/4—Acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/acetimidát ethylnatý
K suspenzi 40,0 g/0,127 molu/ chlorhydrátu 2-/4acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/acetimidátu ethylnatého v 1 1 chloroformu se přidá 10,2 g /0,121 molu/ hydrogenuhličitanu sodného a tato směs se míchá po dobu jedné hodiny. Pevný podíl se oddělí filtrací a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se extrahuje směsí 100 ml hexanu a 100 ml isopropyletheru při teplotě zpětného toku. Tento extrakt se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z hexanu.
Výtěžek produktu: 25,0 g /70 %/;
teplota tání: 50 až 52 °C.
-36CZ 284679 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /CDC13+D2O/: δ= 1,0 /3H, t/, 1,1-1,9 /2H, m/, 1,4 /3H, t/, 2,6 /3H, s/, 2,7 /2H, t/, 4,3 /2H, q/, 4,7 /2H, s/, 6,3 /1H, d/, 7,6 /1H, d/, 12,7 /1H, s částečně vyměněný/.
Stupeň c
2-/4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/acetamidin
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 17, přičemž se vychází z 25,0 g /0,0895 molu/ 2/4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/acetimidátu ethylnatého a 7,6 g /0,45 molu/ amoniaku ve 300 ml absolutního ethanolu.
Stupeň d
2-[/4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/methyl]-4-aminopteridin
Postupuje se stejně jako ve stupni c příkladu 2, přičemž se vychází z 3,6 g /0,030 molu/ 3aminopyrazin-2-karbonitrilu a výše uvedeného roztoku 2-/4-acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/acetamidinu v absolutním ethanolu. Doba zahřívání na teplotu zpětného toku: 6 hodin.
Výtěžek produktu: 3,2 g /30 %/;
teplota tání: 178 až 180 °C /ethanol-N,N-dimethylformamid/.
Vzorek pro analýzu byl získán dodatečnou rekrystalizací ze směsi ethanolu a N,N-dimethylformamidu.
Teplota tání: 179 až 181 °C.
Elementární analýza
C18HI9N5O3
M = 353,38
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 61,18 | 5,42 | 19,82 |
| nalezeno | 60,96 | 5,59 | 19,99 |
Infračervené spektrum v/C = O/ = 1640 cm'1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO AJ·. δ=0,9 /3H, t/, 1,1-1,9 /2H, m/, 2,5 /3H, s/, 2,5-2,9 /2H, m/, 5,2 /2H, s/, 6,6 /1H, d/, 7,7 /1H, d/, 8,3 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 8,8 /1H, d/, 9,0 /1H, d/, 13,9 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
Stupeň e
2-[/4-Acetyl-2-hydroxy-3-propylfenoxy/methyl]-4/3H/-pteridinon
Postupuje se stejně jako ve stupni d příkladu 2, přičemž se vychází z 1,6 g /0,0045 molu/ 2-[/4acetyl-3-hydroxy-2-propylfenoxy/methyl]-4-aminopteridinu ve 32 ml 5% roztoku hydroxidu sodného. Doba zahřívání: 1 hodina při teplotě 90 °C.
-37CZ 284679 B6
Výtěžek produktu: 1,0 g /63 %/;
teplota tání: 224 až 226 °C /ethanol-N,N-dimethylformamid/.
Elementární analýza
C18H]8N4O4
M = 354,37
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 61,01 | 5,12 | 15,81 |
| nalezeno | 61,12 | 5,23 | 15,89 |
Infračervené spektrum v/C = O/= 1670 a 1690 cm'1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^: δ=0,9 /3H, t/, 1,0-2,0 /2H, m/, 2,4-2,9 /2H, m/, 2,5 /3H, s/, 5,2 /2H, s/, 6,7 /1H, d/, 7,7 /1H, d/, 8,8 /1H, d/, 8,9 /1H, d/, 12,8 /1H, s vyměnitelný s CF3COOD/, 13,0 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
Příklad 23
7-Hydroxy-2-/hydroxymethyl/-4/3H/-pteridinon
Směs 4,0 g/0,0169 molu/ 2-/acetoxymethyl/-7-hydroxy-4/3H/-pteridinonu, 1,2 g/0,0214 molu/ hydroxidu draselného a 5 ml vody v 80 ml ethanolu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje. Takto izolovaný pevný podíl se promyje 30 ml ethanolu a vyjme 160 ml vody. Získaný kalný roztok se vyčeří filtrací aokyselý kyselinou octovou na hodnotu pH rovnou 3,6. Vytvořený precipitát se izoluje filtrací. Promyje se etherem a rekrystalizuje ze směsi ethanolu a Ν,Ν-dimethylformamidu.
Výtěžek produktu: 2,0 g /61 %/; teplota tání: vyšší než 300 °C.
Elementární analýza
C7H6N4O3
M= 194,15
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 43,31 | 3,12 | 28,86 |
| nalezeno | 43,27 | 3,37 | 28,92 |
Infračervené spektrum v/C = O/ = 1640 a 1675 cm'1.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d6+CF3COOD/: δ=4,4 /2H, s/, 7,9 /1H, s/.
-38CZ 284679 B6
Příklad 24
7-Hydroxy-2-/methoxymethoxymethyl/-4/3H/-pteridinon
Stupeň a
2-/Methoxymethoxy/acetamidin
Postupuje se stejně jako ve stupni b příkladu 17, přičemž se vychází ze 14,4 g /0,108 molu/ 2/methoxymethoxy/acetimidátu methylnatého a7,6g /0,446 molu/ amoniaku ve 146 ml bezvodého methanolu. Reakční doba: 3 dny.
Stupeň b
4-Amino-7-methoxy-2-/methoxymethoxymethyl/pteridin
Postupuje se stejně jako ve stupni c příkladu 2, přičemž se vychází z 11,2 g /0,0725 molu/ 3amino-5-chlorpyrazin-2-karbonitrilu /připraveného postupem, popsaným E. C. Taylor-em a kol. 1975, 40, 2341/ a výše uvedeného roztoku 2-/methoxymethoxy/acetamidinu v methanolu. Doba zahřívání na teplotu zpětného toku: 5 hodin.
Výtěžek produktu: 13,2 g /72 %/;
teplota tání: 193 až 195 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^: δ=3,3 /3H, s/, 4,0 /3H, s/, 4,5 /2H, s/, 4,7 /2H, s/, 7,9 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 8,4 /1H, s/.
Stupeň c
4-Amino-7-hydroxy-2-/methoxymethoxymethyl/pteridin
K roztoku 3,2 g /0,080 molu/ hydroxidu sodného ve 130 ml vody se přidá 8,1 g /0,0322 molu/ 4amino-7-methoxy-2-/methoxymethoxymethyl/pteridinu. Takto získaná suspenze se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Po filtraci za tepla se roztok nechá vychladnout na teplotu okolí, načež se okyselí kyselinou octovou. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací. Oddělená sraženina se přečistí promytím vodou a potom acetonem, načež se izoluje filtrací. Potom se rekrystalizuje ze směsi methanolu a N,N-dimethylformamidu.
Výtěžek produktu: 4,4 g /58 %/;
teplota tání: 210 až 212 °C.
Elementární ananlýza
C9HHN5O3
M = 237,22
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 45,57 | 4,67 | 29,52 |
| nalezeno | 45,30 | 4,53 | 29,56 |
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^/: δ=3,3 /3H, s/, 4,4 /2H, s/, 4,7 /2H, s/, 7,7 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 7,9 /1H, s/, 12,7 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
-39CZ 284679 B6
Stupeň d
7-Hydroxy-2-/methoxymethoxymethyl/-4/3H/-pteridinon
K. roztoku 1,5 g /0,0267 molu/ hydroxidu draselného ve 20 ml vody se přidá 1,1 g /0,00464 molu/ 4-amino-7-hydroxy-2-/methoxymethoxymethyl/pteridinu. Tato směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin. Po ochlazení se reakční směs okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH rovnou 5,5. Vyloučená sraženina se izoluje filtrací a promyje vodou. Potom se extrahuje směsí 50 ml ethanolu a 60 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě zpětného toku. Tento extrakt se zahustí za sníženého tlaku a rekrystalizuje ze směsi ethanolu a Ν,Ν-dimethylformamidu.
Výtěžek produktu: 0,2 g /18 %/; teplota tání: 224 až 226 °C /ethanol/.
Elementární analýza
C9H10N4O4
M = 238,20
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 45,38 | 4,23 | 23,52 |
| nalezeno | 45,15 | 4,11 | 23,59 |
Infračervené spektrum v/C = O/ = 1625 cm’1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d^: δ=3,3 /3H, s/, 4,4 /2H, s/, 7,9 /1H, s/, 12,8 /2H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
Příklad 25
2-/Ethoxymethyl/-4/3H/-pteridinon
Stupeň a
6-Amino-2-/ethoxymethyl/-4/3H/-pyrimidinon
Roztokem 75,7 g /0,577 molu/ 2-ethoxyacetimidátu ethylnatého v 650 ml absolutního ethanolu, udržovaným na teplotě 0 °C se nechá probublávat proud amoniaku po dobu nezbytnou k absorbování 39,1 g /2,30 molu/ amoniaku. Takto získaný roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 2 dnů. Přebytek amoniaku se potom odežene proudem dusíku. K reakční směsi se přidá 75,0 g /0,383 molu/ chlorhydrátu /1-ethoxyformimidoyl/acetátu ethylnatého /připraveného postupem, popsaným J. J. Ursprung-em v patentu U.S. 3 337 579; C.A. 1968, 68, 68986k/, načež se ještě přidá při teplotě blízké 0 °C 27,3 g /0,401 molu/ ethylátu sodného. Po 15 minutách při teplotě 0 °C se suspendovaný pevný podíl oddělí filtrací; získaný filtrát se potom míchá po dobu 24 hodin při teplotě okolí, načež se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu zpětného toku. Tento roztok se zahustí odehnáním 425 ml ethanolu pomocí Dean-Starkova aparátu; roztok se potom ochladí na teplotu blízkou -20 °C. Vyloučená sraženina se izoluje filtrací a promyje diethyletherem. Získaný pevný podíl se vysuší a použije bez jakéhokoliv dalšího čištění v následujícím reakčním stupni.
-40CZ 284679 B6
Výtěžek produktu: 39,5 g /61 %/; teplota tání: 224 až 226 °C.
Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací ze směsi isopropanolu a isopropyletheru.
Teplota tání: 228 °C.
Elementární analýza
C7H11N3O2
M = 169,18
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 49,70 | 6,55 | 24,84 |
| nalezeno | 49,90 | 6,21 | 24,59 |
Infračervené spektrum v/C = O/= 1610 cm'1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO dó/: δ=1,1 /3H, t/, 3,5 /2H, q/, 4,1 /2H, s/, 4,9 /1H, s/, 6,4 /2H, s vyměnitelný s CF3COOD/, 11,2 /1H, s vyměnitelný s CF3COOD/.
Stupeň b
K roztoku 39,5 g /0,233 molu/ 6-amino-2-/ethoxymethyl/-4/3H/-pyrimidinonu v 336 ml /0,336 molu/ IN roztoku hydroxidu sodného se přidá 17,7 g /0,256 molu/ dusitanu sodného. K roztoku se potom přidá při teplotě mezi 0 a 5 °C a po kapkách roztok 17,9 ml /0,320 molu/ 96% kyseliny sírové zředěné 179 ml vody. Vyloučená sraženina se izoluje filtrací bezprostředně po ukončení přídavku kyseliny sírové. Takto získaný pevný podíl se promyje studenou vodou a potom diethyletherem. Tento produkt se po vysušení a bez jakéhokoliv dalšího čištění použije v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek produktu: 46,2 g /kvantitativní/;
teplota tání: 163 až 165 °C.
Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací z methanolu.
Teplota tání: 166 až 167 °C.
Elementární analýza
C7H10N4O3
M= 198,18
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 42,42 | 5,09 | 28,27 |
| nalezeno | 42,57 | 5,08 | 28,40 |
Infračervené spektrum v/C = O/ = 1660 cm’1
-41 CZ 284679 B6
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d/: δ=1,15 /3H, t/, 3,55 /2H, q/, 4,25 /2H, s/, 9,15 /1H, pík vyměnitelný sCF3COOD/, 11,15 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/, 12,15 /1H, pík vyměnitelný s CF3COOD/.
Stupeň c
2-/Ethoxymethyl/-4/3H/-pteridinon
K suspenzi 10,0 g /0,050 molu/ 6-amino-2-/ethoxy/-5-nitroso-4/3H/-pyrimidinonu v 50 ml vody, udržované na teplotě 20 °C, se po kapkách přidá roztok 19,1 g /0,11 molu/ Na2S2O4 v 88 ml vody. Po 30 minutovém míchání při teplotě okolí se k reakční směsi, která se stále udržuje na teplotě 20 °C, přidá 47,9 g /0,33 molu/ 40% vodného roztoku glyoxalu. Reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě okolí. Získaný roztok se potom extrahuje methylenchloridem. Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rekrystalizuje z methanolu v přítomnosti Noritu.
Výtěžek produktu: 6,5 g /63 %/;
teplota tání: 168 až 169 °C.
Získaný produkt je identický s produktem získaným v příkladě 1.
Příklad 26
2-/Ethoxymethy 1/—4/3 H/-pterid inon
Stupeň a
5,6-Diamino-2-/ethoxymethyl/-4/3H/-pyrimidinon
Směs 12,4 g /0,063 molu/ surového a vodou nepromytého 6-amino-2-/ethoxy/-5-nitroso4/3H/-pyrimidinonu a 1 g Raneyova niklu ve 430 ml methanolu se zavede do autoklávu. Výchozí tlak vodíku se nastaví na 7,5 MPa. Hydrogenační směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Po odplynění se nerozpustný podíl izoluje filtrací a promyje N,N-dimethylformamidem. Filtrát a promývací roztoky se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se promyje diethyletherem a rekrystalizuje ze směsi ethanolu a vody.
Výtěžek produktu: 5,0 g /43 %/; teplota tání: 173 až 175 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d/: δ=1,1 /3H, t/, 3,5 /2H, q/, 4,1 /2H, s/, 5,9 /5H, pík vyměnitelný s C3COOD/.
Stupeň b
Hemimaleát 5,6-diamino-2-/ethoxymethyl/-4/3H/-pyrimidinonu
Směs 3,4 g /0,0185 molu/ 5,6-diamino-2-/ethoxymethyl/pyrimidin—4/3H/-onu, 4,4 g /0,0379 molu/ kyseliny maleinové, 300 ml absolutního ethanolu a 100 ml methanolu se zahřeje na teplotu zpětného toku. Malý nerozpustný podíl se oddělí filtrací za tepla. Po ochlazení se vyloučená sraženina oddělí filtrací. Oddělená sraženina se promyje diethyletherem a rekrystalizuje se v absolutním ethanolu.
-42 CZ 284679 B6
Výtěžek produktu: 2,0 g /45 %/; teplota tání: 192 až 194 °C.
Elementární analýza
C7Hi2N4O2,l/2 /CíW
M = 242,235
| C% | H% | N% | |
| vypočteno | 44,63 | 5,83 | 23,13 |
| nalezeno | 44,62 | 5,73 | 23,47 |
Nukleární magnetickorezonanční spektrum /DMSO d6+CF3COOD/: δ=1,1 /3H, t/, 3,45 /2H, q/, 4,15/2H,s/, 6,15 /1H, s/.
Stupeň c
2-/ethoxymethy 1/—4/3 H/-pteridinon
K suspenzi 3,7 g /0,020 molu/ 5,6-diamino-2-/ethoxymethy 1/-4/3H/-pyrimidinonu ve 30 ml vody se přidá 3,5 g /0,024 molu/ 40% vodného roztoku glyoxalu. Reakční směs se postupně zahřeje na teplotu zpětného toku a na této teplotě se udržuje po dobu 1 hodiny. Po přídavku Noritu se v zahřívání na teplotu zpětného toku pokračuje ještě po dobu 10 minut, načež se reakční směs zfiltruje. Získaný vodný roztok se extrahuje methylenchloridem. Získané organické extrakty se zpracuje stejně jako ve stupni c příkladu 25.
Výtěžek produktu: 2,5 g /61 %/;
teplota tání: 168 až 169 °C.
Získaný produkt je identický s produktem získaným v příkladě 1.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 4(3H)-Pteridinon obecného vzorce I (I), ve kterémX znamená atom kyslíku nebo atom síry,Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména methylovou skupinu, v poloze 6 nebo hydroxylovou skupinu v poloze 7,-43 CZ 284679 B6Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním až třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, hydroxy-skupinu a acetylovou skupinu, benzylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, acetylovou skupinu, 2-acetoxyethylovou skupinu nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinu aR2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména methylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy.
- 2. 4(3H)-Pteridinon podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku. Y znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu v poloze 7 a R2 znamená atom vodíku, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl s alkalickým kovem.
- 3. 4(3H)-Pteridinon podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu slaž4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl s alkalickým kovem.
- 4. 4(3H)-Pteridinon podle nároku 1, kterým je 2-(methoxymethyl)-4(3H)-pteridinon ajeho farmaceutická sůl s alkalickým kovem.
- 5. 4(3H)-Pteridinon podle nároku 1, kterým je 2-(ethoxymethyl)-4(3H)-pteridinon ajeho farmaceuticky přijatelná sůl s alkalickým kovem.
- 6. 4(3H)-Pteridinon podle nároku 1, kterým je 2-(propoxymethyl)-4(3H)-pteridinon ajeho farmaceuticky přijatelná sůl s alkalickým kovem.
- 7. 4(3H)-Pteridinon podle nároku 1, kterým je 2-(fenoxymethyl)—4(3H)-pteridinon ajeho farmaceuticky přijatelná sůl s alkalickým kovem.
- 8. 4(3H)-Pteridinon podle nároku 1, kterým je 2-(benzyloxymethyl)-4(3)-pteridinon ajeho farmaceuticky přijatelná sůl s alkalickým kovem.
- 9. 4(3H)-Pteridinon podle nároku 1, kterým je 2-(ethoxymethyl)-7-hydroxy-4(3H)pteridinon ajeho farmaceuticky přijatelná sůl s alkalickým kovem.
- 10. Způsob přípravy 4(3H)-pteridinonu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se 3-aminopyrazin-2-karboxamid obecného vzorce IIO (II), uvede v reakci s orthoesterem obecného vzorce RjXCH2C(OR3)3, přičemž X, Y, Ri aR2mají významy uvedené v nároku 1 a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
- 11. Způsob přípravy 4(3H)-pteridinonu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R2 znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se 4—aminopteridin obecného vzorce IV-44CZ 284679 B6CHn-X-Ri (IV), hydrolyzuje v alkalickém roztoku, přičemž X, Y a Ri mají významy uvedené v nároku 1.
- 12. Způsob přípravy 4(3H)-pteridinonu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Y aRj každý znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se 5,6-diamino-4(3)-pyrimidinon obecného vzorce V (V), uvede v reakci s glyoxalem, přičemž X a Ri mají významy uvedené v nároku 1.
- 13. Meziprodukt pro přípravu 4(3H)-pteridinonu obecného vzorce I podle nároku 1, mající obecný vzorec IV (IV), ve kterém X, Y a R] mají významy uvedené v nároku 1.
- 14. Meziprodukt pro přípravu 4(3H)-pteridinonu obecného vzorce I podle nároku 1, mající obecný vzorec V (V), ve kterém X a R( mají významy uvedené v nároku 1.-45 CZ 284679 B6 (I),
- 15. 4(3H)-Pteridinon obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterémX znamená atom kyslíku nebo atom síry,Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména methylovou skupinu, v poloze 6 nebo hydroxylovou skupinu v poloze 7,R! znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním až třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, hydroxy-skupinu a acetylovou skupinu, benzylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, acetylovou skupinu, 2-acetoxyethylovou skupinu nebo 2,2, 2-trifluorethylovou skupinu aR2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména methylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl s alkalickým kovem jako léčivo.
- 16. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden 4(3H)pteridinon obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinnou látku v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.
- 17. 4(3H)-Pteridinon obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného k léčení alergií.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8904193A FR2645152B1 (fr) | 1989-03-30 | 1989-03-30 | 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ152090A3 CZ152090A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ284679B6 true CZ284679B6 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=9380213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS901520A CZ284679B6 (cs) | 1989-03-30 | 1990-03-28 | 4(3H)-Pteridinon, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravy, kompozice, která ho obsahuje |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5167949A (cs) |
| EP (1) | EP0399856B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0725761B2 (cs) |
| AR (1) | AR248278A1 (cs) |
| AT (1) | ATE126229T1 (cs) |
| AU (1) | AU630178B2 (cs) |
| CA (1) | CA2013324C (cs) |
| CZ (1) | CZ284679B6 (cs) |
| DD (1) | DD296927A5 (cs) |
| DE (1) | DE69021444T2 (cs) |
| DK (1) | DK0399856T3 (cs) |
| ES (1) | ES2078324T3 (cs) |
| FR (1) | FR2645152B1 (cs) |
| GE (1) | GEP19971023B (cs) |
| GR (1) | GR3017245T3 (cs) |
| HR (1) | HRP920759B1 (cs) |
| HU (1) | HU208826B (cs) |
| IE (1) | IE68689B1 (cs) |
| IL (1) | IL93914A (cs) |
| LV (1) | LV5821B4 (cs) |
| MA (1) | MA21786A1 (cs) |
| NO (1) | NO175100C (cs) |
| NZ (1) | NZ233130A (cs) |
| OA (1) | OA09441A (cs) |
| PT (1) | PT93600B (cs) |
| RU (1) | RU1836344C (cs) |
| SI (1) | SI9010633B (cs) |
| TN (1) | TNSN90040A1 (cs) |
| YU (1) | YU47346B (cs) |
| ZA (1) | ZA902397B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5270465A (en) * | 1989-03-30 | 1993-12-14 | Lipha, Lyonnaise Industrille Pharmaceutique | 4(3H)-pteridinone compounds |
| FR2772615B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
| US6806272B2 (en) | 2001-09-04 | 2004-10-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| NZ531928A (en) * | 2001-09-04 | 2005-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel dihydropteridinones, method for producing the same and the use thereof as medicaments |
| FR2831789B1 (fr) * | 2001-11-07 | 2004-01-23 | Oreal | Procede et dispositif pour l'evaluation de la secheresse cutanee notamment |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| US20060035903A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1632493A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004058337A1 (de) * | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| CA2680775A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aza-pyridopyrimidinone derivatives |
| EP2185559A1 (en) | 2007-08-03 | 2010-05-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| US20150031699A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3159628A (en) * | 1962-05-28 | 1964-12-01 | Smith Kline French Lab | Pteridine-5-oxide derivatives |
| US3426019A (en) * | 1962-06-29 | 1969-02-04 | Smithkline Corp | Derivatives of pteridine and a method for their preparation |
| SE307365B (cs) * | 1966-05-28 | 1969-01-07 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
| US3732224A (en) * | 1969-10-20 | 1973-05-08 | Sherwin Williams Co | Method of controlling plant growth and 3-substituted lumazines used in such method |
| US3819631A (en) * | 1970-12-15 | 1974-06-25 | May & Baker Ltd | Azapurinones |
| US3859287A (en) * | 1971-05-05 | 1975-01-07 | Walter Wesley Parish | Thiopteridines and process for producing same |
| DE2232098A1 (de) * | 1972-06-30 | 1974-01-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2-alkyl-4(3h)-pteridinone und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4183934A (en) * | 1978-10-16 | 1980-01-15 | Abbott Laboratories | 4-Hydroxy-7-(substituted)phenylpteridines |
| US4361700A (en) * | 1980-05-20 | 1982-11-30 | James S. Waldron | Pyridopyrimidinone derivatives |
-
1989
- 1989-03-30 FR FR8904193A patent/FR2645152B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-26 AU AU52218/90A patent/AU630178B2/en not_active Ceased
- 1990-03-27 ES ES90400827T patent/ES2078324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 EP EP90400827A patent/EP0399856B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 DE DE69021444T patent/DE69021444T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-27 MA MA22052A patent/MA21786A1/fr unknown
- 1990-03-27 DK DK90400827.3T patent/DK0399856T3/da active
- 1990-03-27 OA OA59755A patent/OA09441A/xx unknown
- 1990-03-27 AT AT90400827T patent/ATE126229T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 IL IL9391490A patent/IL93914A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 ZA ZA902397A patent/ZA902397B/xx unknown
- 1990-03-28 CZ CS901520A patent/CZ284679B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 CA CA002013324A patent/CA2013324C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-29 IE IE115790A patent/IE68689B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 NO NO901430A patent/NO175100C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 DD DD90339197A patent/DD296927A5/de unknown
- 1990-03-29 HU HU901898A patent/HU208826B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 SI SI9010633A patent/SI9010633B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 US US07/501,104 patent/US5167949A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-29 NZ NZ233130A patent/NZ233130A/en unknown
- 1990-03-29 RU SU904743545A patent/RU1836344C/ru active
- 1990-03-29 YU YU63390A patent/YU47346B/sh unknown
- 1990-03-29 PT PT93600A patent/PT93600B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 AR AR90316504A patent/AR248278A1/es active
- 1990-03-30 JP JP2081429A patent/JPH0725761B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 TN TNTNSN90040A patent/TNSN90040A1/fr unknown
-
1992
- 1992-10-01 HR HRP-633/90A patent/HRP920759B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-11 GE GEAP1993603A patent/GEP19971023B/en unknown
-
1995
- 1995-08-30 GR GR950402356T patent/GR3017245T3/el unknown
-
1996
- 1996-07-18 LV LV960271A patent/LV5821B4/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284679B6 (cs) | 4(3H)-Pteridinon, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravy, kompozice, která ho obsahuje | |
| SU1535379A3 (ru) | Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей | |
| US4923872A (en) | Analogues of pyrrolo[3,2d]pyrimidin-4-ones | |
| EP0163599B1 (en) | Pyrimidopyrimidine derivatives, processes for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use as anti-allergic agents | |
| JPH09301958A (ja) | 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤 | |
| CZ283281B6 (cs) | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů | |
| JP2595254B2 (ja) | 新規な９−デアザグアニン類 | |
| CA1294960C (en) | 7-deazaguanines as immunomodulators | |
| US5002950A (en) | 7-deazaguanines as immunomodulators | |
| US4988702A (en) | Novel 9-deazaguanines | |
| FR2574407A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyrrolo(2,3-d) pyrimidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA1105014A (en) | Substituted 2,3-dihydroimidazo¬1,2-c| pyrimidines, anti-viral agents | |
| US5236926A (en) | 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions | |
| US5270465A (en) | 4(3H)-pteridinone compounds | |
| US5061707A (en) | 9-deazaguanines to treat psoriasis | |
| US4288365A (en) | Pyrido derivatives | |
| EP0413544B1 (en) | Purine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions and intermediates | |
| EP0191568B1 (en) | 2-Amino-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine-3-carboxylic acid derivatives and their production | |
| US5102879A (en) | Method of treating gout with novel 9-deazaguanines | |
| US3397200A (en) | Nitropyrrolylmethyleneaminouracils | |
| JPH08134044A (ja) | 新規ピリミジン化合物、中間体及びそれらの製造法 | |
| US5101030A (en) | 9-deazaguanines | |
| US4996319A (en) | -2-Amino-4,6-dichloro-5-(2-cyanomethyl-2-amino-5(cyanomethyl)-4,6-dichloro pyrimidine | |
| BE525396A (cs) | ||
| KR100239801B1 (ko) | 캐테콜 카르복실아미드 유도체의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040328 |