NO175100B - Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4(3H)-pteridinoner - Google Patents

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4(3H)-pteridinoner Download PDF

Info

Publication number
NO175100B
NO175100B NO901430A NO901430A NO175100B NO 175100 B NO175100 B NO 175100B NO 901430 A NO901430 A NO 901430A NO 901430 A NO901430 A NO 901430A NO 175100 B NO175100 B NO 175100B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mol
pteridinone
amino
yield
formula
Prior art date
Application number
NO901430A
Other languages
English (en)
Other versions
NO901430D0 (no
NO175100C (no
NO901430L (no
Inventor
Gerard Ferrand
Herve Dumas
Jean-Claude Depin
Yvette Quentin
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of NO901430D0 publication Critical patent/NO901430D0/no
Publication of NO901430L publication Critical patent/NO901430L/no
Publication of NO175100B publication Critical patent/NO175100B/no
Publication of NO175100C publication Critical patent/NO175100C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4 (3H)-pteridinoner med den generelle formel I
der X er et oksygen- eller svovelatom; Y er et hydrogenatom, et C^-C^alkyl-, spesielt et metylradikal, i 6-posisjon, eller en hydroksylgruppe i 7-posisjon, er et C-^-C^alkylradikal eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med ett eller to halogenatomer, en C^-C^alkoksygruppe, en C^-C^alkylgruppe, eller samtidig substituert med acetyl, hydroksy og propyl, et benzylradikal, en metoksymetylgruppe, en acetylgruppe, en 2-acetoksylgruppe eller en 2,2,2-trifluoretylgruppe; R2er et hydrogenatom eller et C^-C^alkyl-, spesielt et metylradikal, og farmasøytisk akseptable alkalimetallsalter derav.
De mulige tautomere former av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utgjør en integral del av denne. Som et eksempel, men ikke bindende, gjelder at når Y er en hydroksylgruppe i 7-posisjon kan forbindelser med formel Ia også skrives i henhold til den tautomere form med formelen Ib:
Forbindelsene der X er et oksygenatom, Y er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe i 7-posisjon og R2er et hydrogenatom, utgjør en klasse av spesiell interesse.
Foretrukne radikaler er lavere alkylradikaler, fenyl-radikaler og benzylradikaler.
De fremstilte farmasøytisk akseptable salter utgjør også en integral del av oppfinnelsen. Disse kan være alkalimetallsalter. Saltene oppnås ved behandling av forbindelsene med alkalimetallhydroksyder eller -karbonater. Alkalimetaller er metaller som natrium og kalium.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at
a) et 3-amino-2-pyrazinkarboksamid med den generelle formel II
behandles med en ortoester med formelen R^XCH2C(OR^)3(III), der X, Y, R-^og R2har den samme betydning som ovenfor og R3er en alkylrest, eller
b) et 4-aminopteridin med formel IV
der X, Y og R^den ovenfor angitte betydning, hydrolyseres i
fortynnet vandig alkali, eller
c) et 5,6-diamino-4(3H)-pyrimidinon med formelen (V)
der X og R^har den ovenfor angitte betydning, behandles med
glyoksal.
I formel III er R3fortrinnsvis et etylradikal. Reaksjonen
a) gjennomføres i eddiksyreanhydrid i nærvær av et overskudd av ortoester med formel III. Temperaturen er kokepunktet for reaksjonsblandingen. Reaksjonstiden ligger generelt mellom 1 og 3
timer.
Reaksjonen b) gjennomføres i vann i nærvær av en base som natrium- eller kaliumhydroksid. Temperaturen kan variere mellom romtemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen og ligger fortrinnsvis mellom 75°C og reaksjonsblandingens kokepunkt. Reaksjonstiden ligger generelt mellom 10 minutter og 14 timer.
Reaksjonen c) gjennomføres i vann. Temperaturen kan variere mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt. Reaksjonstiden ligger generelt mellom 1 og 24 timer.
I det spesielle tilfelle der X er et oksygenatom, Y et hydrogenatom, R^en 2-acetoksyetylgruppe og R2et hydrogenatom, kan den tilsvarende forbindelse oppnås ved hydrolyse fulgt av acetylering av forbindelsen med formelen IV hvor X er et oksygenatom, Y et hydrogenatom og R-j^ en 2-hydroksy lgruppe.
I det spesielle tilfelle der X er et oksygenatom og Y en hydroksylgruppe i 7-posisjon og der Rx og R2er hydrogenatomer, kan den tilsvarende forbindelse oppnås ved hydrolyse av forbindelsen med den samme formel bortsett fra for R^som betyr en acetylgruppe.
3-amino-2-pyrazinkarboksamider-mellomproduktene med formel II er kjente forbindelser. De fleste ortoester-mellomproduktene med formel III er kjente forbindelser. De som er nye fremstilles i henhold til vanlige metoder som spesielt er beskrevet av S.M McElvain og J.W. Nelson i "J. Am. Chem. Soc." 1942, 64_, p. 1825.
4-aminopteridin-mellomproduktene med formel IV er nye forbindelser. Disse fremstilles ved kondensasjon av et 3-amino-2-pyrazinkarbonitril med formel VI
med et acetamid med formel VII
I formlene VI og VII har X, Y og den ovenfor angitte betydning.
I det spesielle tilfelle der X er et oksygenatom, Y en hydroksylgruppe i 7-posisjon og R 1 en metoksymetylgruppe, oppnås det tilsvarende 4-aminopteridin XI i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
3-amino-5-klor-2-pyrazinkarbonitrilet VIII kondenseres med 2-(metoksymetoksy)acetamidinet IX i nærvær av metanol for derved å gi 4-amino-7-metoksy-2-(metoksymetoksymetyl)pteridin med formel X. Metoksygruppen i 7-posisjon i forbindelsen X kan hydrolyseres selektivt i et alkalisk medium for å gi 4-amino-2-metoksymetoksymetyl-7-pteridinol med formel XI. 3-amino-2-pyrazinkarbonitril-mellomprodukter med formel VI er kjente forbindelser. Acetamidin-mellomprodukter med formel VII er i enkelte tilfeller kjente forbindelser. De som er nye fremstilles i henhold til vanlige metoder, ved omsetning av ammoniakk med alkylacetimidater med formel XII
i en vannfri lavmolekylvektsalkohol som metanol eller etanol. I formel XII har X og R^den ovenfor angitte betydning og R4er et alkylradikal, fortrinnsvis et metyl- eller etylradikal.
Alkylacetimidat-mellomproduktene med formel XII er i enkelte tilfeller kjente forbindelser. De som er nye fremstilles i henhold vanlige metoder som for eksempel beskrives av C. Djerassi og CR. Scholz i "J. Am. Chem. Soc." 1947, 6j>, p. 1688 and av F.C. Schaefer og G.A. Peters i "J. Org. Chem., 1961, 26, p. 412.
I de spesielle tilfeller der X er et oksygenatom, R^er en 2-hydroksyetylgruppe og R4et etylradikal, oppnås det tilsvarende alkylacetimidat XII i henhold til en variant av metoden ifølge F.C. Schaefer og G.A. Peters, i "J. Org. Chem." fra (2-acetoksyetoksy)acetonitril.
I det spesielle tilfellet der X er et oksygenatom og der R^og R4er etylradikaler, kan det tilsvarende alkylacetimidat XII oppnås ved omsetning av kloracetonitril med natriumetoksyd og etanol.
5,6-diamino-4(3H)-pyrimidinoner med formel V er nye forbindelser. Disse fremstilles i henhold til følgende reaksjons-skjerna:
Et acetamidin med formel VII kondenseres med iminoeteren av etylcyanoacetat XIII for derved å gi et 6-amino-4(3H)-pyrimidinon med formel XIV. Disse forbindelser XIV nitroseres til 6-amino-5-nitroso-4(3H)-pyrimidinoner med formel XV. Reduksjon av forbindelsene med formel XV med natriumditionitt eller ved kata-lytisk hydrogenering gir 5,6-diamino-4(3H)-pyrimidinoner V.
Forbindelsene med den generelle formel I har utmerkede antiallergiske egenskaper og er overlegne kjente produkter, spesielt pga. at de er aktive ved oral administrering.
Den anti-allergiske aktivitet ble målt i rotter ved passiv kutan anafylakse eller PCA-prøven som beskrevet av I. Mota i "Life Sciences" 1963 , 1_, p. 465 og av Z. Ovary et al. i "Proceed-ings of Society of Experimental Biology and Medicine" 1952, 81, p. 584.
I denne prøve blir rottens hud sensitisert ved 4 intra-dermale injeksjoner av et homologt anti-ovalbumin serum som er fortynnet 15 ganger. På dagen etter sensitiviseringen mottok dyrene 1 ml/kg av en 2,5% saltoppløsning av Evans-blått og 1 ml/kg av en 2,5% saltoppløsning av ovalbumin samtidig ved intravenøs injeksjon. Prøveforbindelsen administreres før anti-genet, hvorved tidsrommet er 5 minutter ved intraperitoneal injeksjon og 10 minutter ved oral administrering. 30 minutter etter injeksjonen av ovalbumin/fargestoffblandingen ble dyrene avlivet, og intensiteten av den allergiske respons bestemmes ved å måle arealet av hudfarging. Beskyttelse som tilveiebringes av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen uttrykkes som en ED5Qdose (den dose som med 50% reduserer hudarealet okkupert av fargestoffet). Fire rotter nyttes for hver produktdose.
Resultatene som oppnås intraperitonealt for noen forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er angitt i tabell I.
Produktene som viste de beste intraperitoneale resultater ble prøvd oralt. Disse resultater er anført i tabell II.
Forbindelsene som er beskrevet skiller seg i tillegg fra kjente produkter pga. den lange virkningsvarighet og ved evnen til å antagonisere virkningene av PAF-aceter, spesielt dennes bronchoconstrictor virkninger. Som illustrasjon er ED^Q verdien for forbindelsen som beskrevet i eksempel 1, administrert intra-venøst 0,068 mg/kg på bronchospasmer indusert i anestetiserte marsvin ved injeksjon av 10 ng/kg/IV PAF-aceter.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser lav toksisitet.
Som illustrasjon er for forbindelsen som beskrevet i eksempel 1, de midlere letale doser bestemt oralt på rotter og på mus over 2.000 mg/kg, og den midlere letale dose bestemt intraperitonealt og intravenøst på mus er over 1600 mg/kg.
Medikamenter inneholdende forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres ved inhalering i form av aero-soler, oralt i form av tabletter, sukkerbelagte tabletter eller harde gelatinkapsler, intravenøst i form av en injiserbar opp-løsning, kutant i form av salver, pulvere eller oppløsninger eller rektalt i form av suppositorier. Den daglige dose kan variere fra 1 til 50 mg aktiv bestanddel ved inhalering, fra 5 til 250 mg ved oral administrering, fra 1 til 50 mg aktiv bestanddel ved intravenøs administrering og fra 20 til 400 mg aktiv bestanddel tatt rektalt.
Noen få farmasøytiske formuleringer gis nedenfor som eksempler:
Sammensetning av en kapsel for inhalering:
aktiv bestanddel ............................. 5 mg Sammentsetning av en aerosol: aktiv bestanddel ............................. 1 g drivgass 99 g Sammensetning av en tablett: aktiv bestanddel ............................. 50 mg drøyemiddel: laktose, hvetestivelse,
polyvidon, talkum, magnesiumstearat
Sammensetning av en hard gelatinkapsel:
aktiv bestanddel ............................. 50 mg drøyemiddel: laktose, hvetestivelse,
talkum, magnesiumstearat
Sammensetning av en ampulle av injiserbar
oppløsning:
aktiv bestanddel 10 mg drøyemiddel: sorbitol, vann for
injeksjon qs ................................. 5 ml
Sammensetning av et suppositorium:
aktiv bestanddel ............................. 50 mg semi-syntetiske glycerider qs ................ 500 mg Sammensetning av en salve: aktiv bestanddel ............................. 0,5% polyoksyetylen-glykolglyceryl-
stearat ...................................... 15%
polyoksyetylenert mettede glycerider 2% flytende parafin ............................. 6% vann qs ...................................... 100% Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen. I de
kjernemagnetiske resonansdata, NMR, ble følgende forkortelser benyttet: s singlett; d dublett; t triplett; q kvartett; og m ikke oppløste topper. De kjemiske skift s er uttrykt i ppm. Eksempel 1:
2- Etoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon
En blanding av 8,3 g (0,060 mol) 3-amino-2-pyrazinkarboks-amid (fremstilt i henhold til R.C. Ellingson et al., i "J. Am. Chem. Soc." 1945, 67, 1711) 49,5 g (0,24 mol) trietyl-ortoetoksy-acetat (fremstilt i henhold til S.M. McElvain og P.M. Walters i "J. Am. Chem. Soc." 1942, 64, 1963) og 53 ml eddiksyreanhydrid ble kokt med tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 3 timer. Temperaturen for dette tilbakeløp synker med tiden fra 124 til 96°C og forblir så konstant ved denne sistnevnte temperatur. Etter avkjøling blir det dannede presipitat isolert ved filtrering. Det vaskes med eter og omkrystalliseres fra etanol. Utbytte: 5,5 g (44%) .
Smeltepunkt: 168 - 169°C.
Element- analyse for: C9HiqN4°2(Formelvekt = 206,21)
IR: (C = 0) = 1690 cm"<1>
NMR (CDC13):<5>= 1,3 (3H, t); 3,7 (2H, q); 4,6 (2H, s);
8,8 (1H, d); 8,9 (1H, d); 10,3 (1H, toppen utbyttbar med CF3C00D).
Eksempel 2:
2- Etoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon
a) Metyl- 2- etoksyacetimidat
66,7 g (0,78 mol) etoksyacetonitril (fremstilt i henhold
til L. Ramachandra Row og R.T. Thiruvengadam i "Current Sei." 1947 (India), 16, 379) tilsettes til en oppløsning av natriummetoksyd i metanol, oppnådd ved omsetning av 1,8 g (0,78 gram-atom) natrium i 400 ml metanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer ved romtemperatur. Natriummetoksyd nøytraliseres deretter med en strøm av karbondioksyd, og reaktorblandingen konsentreres deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest opptas i eter. De uorganiske produkter fjernes ved filtrering; det eteriske filtrat konsenteres, og resten destilleres under redusert trykk. Utbytte: 53,5 g (59%) .
Kokepunkt15:38 - 40°C.
NMR (CDClg): 6 = 1,2 (3H, t); 3,5 (2H, q); 3,7 (3H, s); 3,8
(2H, s); 7,6 (1H, topp utbyttbar med D20).
b) 2- Etoksyacetamidin
53,5 g (0,457 mol) metyl-2-etoksyacetimidat tilsettes til
en oppløsning, holdt ved 10°C, av 39 g (2,29 mol) ammoniakk i 1225 ml absolutt etanol. Den oppnådde oppløsningen settes i 6 dager ved romtemperatur og konsentreres deretter under redusert trykk. Den benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensing. Utbytte: 46,7 g (kvantitativt).
c) 4- Amino- 2-( etoksymetyl) pteridin
En blanding av 36,0 g (0,30 mol) 3-amino-2-pyrazinkar-bonitril (fremstilt i henhold til A. Albert og K. Otha i "J.
Chem. Soc. C", 1970, 1540) og 46,7 g 2-etoksyacetamidin i 700 ml absolutt etanol kokes med tilbakeløp i 2 timer 30 minutter under en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling blir det oppnådde presipitat isolert ved filtrering. Det renses ved omkrystallisering fra etanol.
Utbytte: 52,0 g (84%).
Smeltepunkt: 152 - 154°C.
Element- analyse for: CgR-j^Nt^O (Formelvekt = 205,22)
NMR (DMSO-dg):6= 1,1 (3H, t) 3,5 (2H, q); 4,4 (2H, s);
8,2 (2H, utbyttbar topp medCF3COOD); 8,7 (1H, d); 9,0 ((1H, d).
d) 2- Etoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon
En oppløsning av 30,0 g (0,146 mol) 4-amino-2(etoksymetyl )pteridin i 800 ml 5% vandig natriumhydroksyd bringes langsomt til 75°C og holdes ved denne temperatur i 20 timer. Etter avkjøling blir den oppnådde oppløsning surgjort med eddiksyre til pH 6 og ekstraheres deretter med kloroform. De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og konsenteres til tørr tilstand under redusert trykk. Den faste rest omkrystalliseres fra etanol i nærvær av Norit.
Utbytte: 19,5 g (65%) .
Smeltepunkt: 168 - 169°C.
Produktet er identisk med det som oppnås i eksempel 1. Eksempel 3:
2- Metoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon
Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra 11,7 g (0,085 mol) 3-amino-2-pyrazinkarboks-amid, 73,0 g (0,38 mol) trietylortometoksyacetat (fremstilt i henhold til E.T. Stiller, US-ps 2.422.598; CA. 1947, 41, 5904a) og 7 ml eddiksyreanhydrid.
Utbytte: 12,3 g (75%).
Smeltepunkt: 187 - 189°C.
Element- analyse for: CgHgN402(Formelvekt = 192,18)
IR: v (C = 0) = 1690 cm"<1>
NMR (DMSO-dg: 6 3,4 (3H, s); 4,4 (2H, s); 8,8 (1H, d);
9,0 (1H, d); 12,7 (1H, toppen utbyttbar med CF3C00D).
Eksempel 4:
2- Propoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon
a) Etyl 2- propoksyacetimidat- hydroklorid
Hydrogengass bobles i 1 time inn i en oppløsning, avkjølt
til 0°C, av 29,7 g (0,30 mol) propoksyacetonitril (fremstilt i henhold til D. Gauthier i "Compt. Rend. Acad. Sei." 1906, 143, 831) og 13,8 g (0,30 mol) absolutt etanol i 500 ml eter. Reaksjonsblandingen hensettes så i 2 dager ved 0°C og opptas deretter i 300 ml eter. Det dannede presipitat isoleres ved filtrering. Det vaskes med eter og tørkes under redusert trykk og benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Utbytte: 30,2 g (55%).
b) Trietylortopropoksyacetat
30,2 g (0,17 mol) etyl-2-propoksyacetimidat-hydroklorid
oppløses i 160 ml absolutt etanol. Oppløsningen hensettes i 2 dager ved romtemperatur og konsentreres så under redusert trykk. Den oppnådde rest opptas i eter og filtreres. Den eteriske opp-løsning tørkes over kaliumkarbonat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde væske benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Utbytte: 29,3 g (80%).
NMR (CDC13:6= 0,9 (3H, t); 1,3 (9H,t); 1,3 - 2,0 (2H, m); 3,4 (2H, t); 3,5 (2H, s); 3,6 (6H, q).
c) 2- Propoksymetyl- 4- 3H- pteridinon
Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 1
fra 4,6 g (0,33 mol) 3-amino-2-pyrazinkarboksamid, 29,3 g (0,133 mol) trietylortopropoksyacetat og 30 ml eddiksyreanhydrid. Utbytte: 2,6 g (36%) .
Smeltepunkt: 158 - 160°C (etanol).
Element- analyse for: cin<H1>2<N>4°2*Formelvekt = 220,23) ; ; IR:3(c = 0) = 1690 cm"<1>;NMR (DMS0-d6): = 0,9 (3H, t); 1,3 - 2,0 (2H, m); 3,5 (2H, t); 4,4 (2H, s); 8,8 (1H, d); 9,0 (1H, d); 12,7 (1H, toppen utbyttbar med CF3COOD). ;Eksempel 5: ;2- Metoksymetyl- 3- metyl- 4( 3H)- pteridinon ;En blanding av 7,8 g (0,0513 mol) 3-amino-N-metyl-2-pyrazinkarboksamid (fremstilt i henhold til W.F. Keir et al., i "J. Chem. Soc", Perkin Trans 1, 1978, 1002) 39,4 (0,205 mol) trietyl-ortometoksyacetat og 45,3 ml eddiksyreanhydrid kokes med tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 3 timer. Temperaturen ved tilbakeløpet faller med tiden fra 114 til 90°C og forblir så konstant ved den sistnevnte temperatur. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen konsentrert til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silika-kolonne (elueringsmiddel: kloroform/metanol, 95:5 og deretter 90:10) og omkrystalliseres så fra etylacetat. ;Utbytte: 5,0 g (47%) . ;Smeltepunkt: 130, 5 - 132,5°C. ;Element- analyse for: C9Hi0N4°2(Formelvekt = 206,21) ; ; IR: -y (C = O) = 1690 cm"<1>;NMR (DMSO-d6):6= 3,4 (3H, s); 3,6 (3H, s); 4,7 (2H, s); 8,9 (1H, d); 9,0 (1H, d). ;Eksempel 6: ;2- Acetoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon ;a) Etyl- 2- acetoksyacetimidat hydroklorid ;Hydrogenkloridgass bobles til metning inn i en oppløsning, ;avkjølt til 0°C, av 30,0 g (0,303 mol) acetoksyacetonitril (fremstilt i henhold til L. Henry i "Ree. Trav. Chim. Pays Bas" 1905, 24, 169) og 15,4 g (0,334 mol) absolutt etanol i 300 ml eter. Reaksjonsblandingen hensettes i 5 timer ved 0°C. Det dannede presipitat isoleres ved filtrering. Det vaskes med eter og tørkes under redusert trykk. Det benyttes i neste trinn uten ytterligere rensing. ;Utbytte: 52,2 g 52,2 g (95%). ;Smeltepunkt: 100 - 101°C. ;NMR (DMSO-d6 + CF-jCOOD): 6 = 1,1 (3H, t); 1,7 (3H, s); 3,4 ;(2H, q); 3,8 (2H, s). ;b) Trietylortoacetoksyacetat ;En blanding av 34,0 g (0,187 mol) etyl-2-acetoksacetimi-dat-hydroklorid og 340 ml absolutt etanol hensettes i 3 dager ved romtemperatur. Det dannede presipitat fjernes ved filtrering. Filtratet konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde rest opptas i 800 ml eter og avkjøles til -10°C. Det dannes et nytt presipitat, og dette fjernes ved filtrering. Filtratet konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde rest benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensing. ;Utbytte: 34,5 g (84%). ;NMR (CDC13): = 1,0 (9H, t); 1,9 (3H, s); 3,4 (6H, q); 4,1 ;(2H, s). ;c) 2- Acetoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon ;Oppnådd ved bruk av prosedyren i eks. 1 fra 5,3 g ;(0,038 mol) 3-amino-2-pyrazinkarboksamid, 34,5 g (0,157 mol) trietylortoacetoksyacetat og 34,5 ml eddiksyreanhydrid. Tilbakeløpskoking: 1 time 45 minutter. ;Utbytte: 5,4 g (65%). ;Smeltepunkt: 210 - 212°C (etanol). ;Element- analyse for: C9HgN403(Formelvekt = 220,19) ; ; IR: v (C = O) = 1670 og 1720 cm"<1>;NMR (DMSO-dg):6= 2,2 (3H, s); 5,0 (2H, s); 8,8 (1H, d); ;9,0 (1H, d); 13,8 (toppen utbyttbar med CF3COOD). ;Eksempel 7: ;2- Etoksymetyl- 7- hydroksy- 4( 3H)- pteridinon ;Oppnådd ved bruk av prosedyren i eks. 1 fra 2,1 g (0,013 6 mol) 3-amino-5-hydroksy-2-pyrazinkarboksamid (fremstilt i henhold til E.C. Taylor et al., "Org. Chem." 1975, 40, 2341) 14,0 g (0,068 mol) trietylortoetoksyacetat og 14,0 ml eddiksyreanhydrid. Utbytte: 1,2 g (40%) . ;Smeltepunkt: 255 - 256°C (metanol/N,N-dimetylformamid). ;Element- analyse for: cgHioN403(Formelvekt = 222,20) ; ; IR: v (C = 0) = 1640 og 1690 cm"<1>;NMR (DMSO-d6):6= 1,1 (3H, t); 3,5 (2H, q); 4,3 (2H, s); 7,9 (1H, s); 12,7 (2H, bred topp. ;Eksempel 8: ;2- Acetoksymetyl- 7- hydroksy- 4( 3H)- pteridinon ;Oppnådd ved bruk av prosedyren i eks. 1 fra 5,0 g (0,0324 mol) 3-amino-5-hydroksy-2-pyrazinkarboksamid, 29,5 g (0,134 mol) trietylortoacetoksyacetat og 9,5 ml eddiksyreanhydrid. Tilbakeløpskoking: 1 time 45 min. ;Utbytte: 3,8 g (50%) . ;Smeltepunkt: 300°C (etanol/N,N-dimetylformamid). ;Element- analyse for: CgHgN4<0>4(<F>ormelvekt = 236,19) ; ; IR: v (C = 0) = 1625, 1690 og 1735 cm"<1>;NMR (DMSO-d6): fi = 2,2 (3H, s); 5,0 (2H, s); 7,9 (1H, s); ;12,9 (2H, toppen utbyttbar med CF3C00D). ;Ekspempel 9: ;2- Fenoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon ;a) 4- Amino- 2-( fenoksymetyl) pteridin ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del c) i ;eks. 2 fra 3,0 g (0,025 mol) 3-amino-2-pyrazinkarbonitril og 3,8 g (0,025 mol) 2-fenoksyacetamidin (fremstilt i henhold til C. Djerassi og CR. Scholz i "J. Am. Chem. Soc." 1947, 69, 1688) i 100 ml absolutt etanol. Tilbakeløpskoking: 4 timer. ;Utbytte: 5,4 g (85%) . ;Smeltepunkt: 202 - 204°C (etanol). ;Element- analyse for:<c>13<H>11N50 (Formelvekt = 253,26) ; ; NMR (DMSO-dg):6= 5,1 (2H, s); 6,6 - 7,6 (5H, m); 8,4 (2H, toppen utbyttbar med CF3COOD); 8,8 (1H, d); 9,0 (1H, d). ;b) 2- Fenoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon ;En blanding av 4,0 g (0,016 mol) 4-amino-2-(fenoksymetyl)-pteridin og 400 ml 5% vandig natriumhydroksyd bringes langsomt til 95°C og holdes ved denne temperatur i 2 timer. Etter avkjøl-ing blir den oppnådde oppløsning surgjort med eddiksyre til pH 5,5. Det dannede presipitat isolerers ved filtrering. Det renses ved omkrystallisering fra etanol. ;Utbytte: 2,8 g (70%) . ;Smeltepunkt: 22 0 - 2 2<1>°C ;Element- analyse for: ci3HioN402 (Formelvekt = 254,25) ; ; IR: v (C = O) = 1690 cm ;NMR (DMSO-d6): 6 = 5,0 (2H, s); 6,7 - 7,4 (5H, m); 8,7 (1H, d); 8,9 (1H, d); 12,8 (1H, toppen utbyttbar med CF3C00D). ;Eksempel 10: ;2- C( 2, 3- Diklorfenoksy) metyl]- 4( 3H)- pteridinon ;a) Etyl- 2-( 2, 3- diklorfenoksy) acetimidat- hydroklorid ;Oppnådd ved bruk av prosedyren i del a) i eks. 6 fra ;219,8 g (1,086 mol) (2,3-diklorfenoksy)acetonitril (fremstilt i henhold til R.W. Fuller et al. i " J. Med. Chem." 1973, 16, 101) og 50,0 g (1,086 mol) absolutt etanol i 1750 ml eter. Reaksjonstid: 16 timer ved 0°C. ;Utbytte: 293,5 g (95%). ;Smeltepunkt: 167 - 169°C. ;NMR (DMSO-dg): & = 1,3 (3H, t); 4,3 (2H, q); 5,1 (2H, s); 6,6 (1H, s utbyttbar med CF3C00D); 7,0 - 7,6 (3H, m); 8,3 (1H, s utbyttbar med CF3C00D). ;b) 2-( 2, 3- Diklorfenoksy) acetamidin- hydroklorid ;11,8 g (0,041 mol) etyl-2-2,3-diklorofenoksy)acetimidat-hydroklorid tilsettes hurtig til en oppløsning, avkjølt til 10°C, av 3,5 g (0,21 mol) ammoniakk i 100 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen hensettes i 3 dager ved romtemperatur. Etter fjerning av noen få suspenderte partikler ved filtrering blir reaksjonsblaningen konsentrert til tørr tilstand under redusert trykk. Den faste rest som oppnås renses ved vasking med eter og omkrystallisering fra isopropanol. ;Utbytte: 8,0 g (75%) . ;Smeltepunkt: 204,5 - 206,5°C. ;Element- analyse for: CgH9Cl3N20 (Formelvekt = 255,53) ; ; NMR (DMSO-dg + D20):6= 5,1 (2H, s); 7,1 - 7,7 (3H, m); ;c) 2-( 2, 3- Diklorfenoksy) acetamidin ;8,0 g (0,031 mol) 2-(2,3-diklorfenoksy)-acetamidin-hydroklorid suspenderes i natriumhydroksid-oppløsning og ekstraheres med kloroform. Den organiske ekstrakt konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Den faste rest vaskes med heksan og tørkes. Den benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensing. Utbytte: 6,7 g (98%) . ;Smeltepunkt: 104 - 108°C. ;d) 4- Amino- 2- C( 2, 3- diklorfenoksy) mety! 3pteridin ;Oppnådd ved bruk av prosedyren i del c) i eks. 2 fra ;3,6 g (0,030 mol) 3-amino-2-pyrazinkarbonitril og 6,6 g (0,030 mol) 2-(2,3-diklorfenoksy)acetamidin i 100 ml absolutt etanol. Tilbakeløpstid: 14 timer. ;Utbytte: 8,1 g (84%). ;Smeltepunkt: 216 - 218°C (etanol). ;Element- analyse for: C13HgCl2N50 (Formelvekt = 322,15) ; ; NMR (DMSO-dg): s = 5,2 (2H, s); 7,1 (3H, s); 8,3 (2H, toppen utbyttbar med CF3COOD), 8,7 (1H, d); 9,0 (lH,d). ;e) 2- C( 2, 3- Diklorfenoksy) mety13- 4( 3H)- pteridinon ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del e) i ;eks. 9 fra 1,0 g (0,0031 mol) 4-amino-2-C(2,3-diklorfenoksy)-metyljjpteridin i 35 ml 5% vandig NaOH. Oppvarmingstid: 10 min. med tilbakeløp. ;Utbytte: 0,5 g (50%). ;Smeltepunkt: 219 - 220,5°C (etanol). ;Element- analyse for: ci3HgC''"2N402(Formelvekt = 323,14) ; ; IR: v (C = 0) = 1680 cm ;NMR (DMSO-dg)+ CF3COOD:6= 5,1 (2H, s); 7,1 (3H, s); 8,7 (1H, d); 8,9 (1H, d). ;Eksempel 11: ;2- Benzyloksymetyl- 4( 3H)- pteridinon ;a) 4- Amino- 2-( benzyloksymetyl) pteridin ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del c) ;eks. 2 fra 12,0 g (0,10 mol) 3-amino-2-pyrazinkarbonitril og 25,0 g (0,15 mol) 2-(benzyloksy)acetamidin (fremstilt i henhold til W.J. Haggerty Jr. og W.J. Rost i "J. Pharm. Sei." 1969, 58, 50) i 400 ml absolutt etanol. Tilbakeløpstid: 4 timer. ;Utbytte: 15,4 g (58%) . ;Smeltepunkt: 112 - 114°C. ;En analytisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering fra etanol fulgt av vasking med fortynnet saltsyre og til slutt omkrystallisering fra etyl-acetat. ;Smeltepunkt: 131 - 133°C. ;Element- analyse for:<c>i4Hi3N5° (Formelvekt = 267,29) ; ; NMR (DMSO-dg):6= 4,6 (2H, s); 4,7 (2H, s); 7,1 - 7,6 (5H, m); 8,3 (2H, toppen utbyttbar med CF3C00D); 8,8 (1H, d); 9,0 (1H, d). ;b) 2- Benzyloksymetyl- 4( 3H)- pteridinon ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del b) i ;eks. 9 fra 10,0 g (0,037 mol) rå 4-amino-2-benzyloksymetyl)-pteridin.i 300 ml 5% vandig NaOH. Oppvarmingstid: 2 timer ved 80°C. ;Utbytte: 8,2 g (83%) . ;Smeltepunkt 157 - 159°C (etanol). ;Element- analyse for: ci4<Hi>2<N>4°2(Formelvekt = 268,28) ; ; IR: v (C = 0) = 1680 cm ;NMR (DMSO-dg):6= 4,5 (2H, s); 4,6 (2H, s); 7,1 - 7,6 (5H, m) ; 8,8 (1H, d) ; 8,9 (1H, d); 12,7 (1H, toppen utbyttbar med ;CF3COOD). ;Eksempel 12: ;2- Metokxymetoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon ;a) Metyl- 2-( metoksymetoksy) acetimidat ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del a) i ;eks. 2 fra 286,8 g (2,84 mol) metoksymetoksyacetonitril (fremstilt i henhold til D.J. Loder og W.M. Bruner US PS 2, 398, 757; CA. 1946, 4_0, 3774) og 6,5 g (0,284 gram-atom) natrium i 1430 ml metanol. Reaksjonstid: 2 dager. ;Utbytte: 302,6 g (80%). ;Kokepunkt15: 62 - 65°C. ;NMR (CDC13):6= 3,3 (3H, s); 3,7 (3H, s); 3,9 (2H, s); 4,6 (2H, s); 7,7 (1H, toppen utbyttbar med D30). ;b) 2-( Metoksymetoksy) acetamidin ;Oppnådd ved å bruke prosedyren som beskrevet i del b) i ;eks. 2 fra 20,0 g (0,15 mol) metyl-2-(metoksymetoksy)acetimidat og 13 g (0,75 mol) ammoniakk i 400 ml absolutt etanol. Reaksjonstid: 2 dager. ;Utbytte: 18,0 g (kvanitativt) ;NMR (CDC163+ D20):6= 3,4 (3H, s); 4,0 (2H, s); 4,6 (2H, s). ;c) 4- Amino- 2-( metoksymetoksymetyl) pteridin ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del c) i ;eks. 2 fra 12,0 g (0,10 mol) 3-amino-2-pyrazinkarboniril og 18 g (0,15 mol) 2-(metoksymetoksy)aceamidin i 400 ml absolutt etanol. Reaksjonstid: 4 timer. ;Ubytte: 15,8 g (71 %) . ;Smeltepunkt: 129 - 131°C (etanol). ;Element- analyse for: C9H]_iN5°2 (Formelvekt = 221,22) ; ; NMR (DMSO-dg):6= 3,3 (3H,s); 4,5 (2H,s); 4,7 (2H,s); 8,2 (2H, toppen utbyttbar med CF3COOD); 8,7 (1H, d); 8,9 (1H, d). ;d) 2- Metoksymetoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del d) i ;eks. 2 fra 5,3 g (0,024 mol) 4-amino-2-(metoksymetoksymetyl )pteridin i 250 ml 5% vandig NaOH. ;Oppvarmingstid: 2 timer ved 80°C. ;Utbytte: 2,2 g (41 %). ;Smeltepunkt: 161 - 163°C (etanol). ;Element- analyse for: c9HioN4°3 (Formelvekt = 222,20) ; ; IR: v (C = 0) = 1680 cm"<1>;NMR (DMSO-dg):6= 3,2 (3H,s); 4,4 (2H, s); 4,7 (2H, s); 8,7 (1H, d); 8,9 (lH,d); 12,6 (1H, toppen utbyttbar med CF3COOD). ;Eksempel 13: ;2- lsopropoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon ;a) 2- lsopropoksyacetamidin ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del b) i ;eks. 2 fra 14,7 g (0,112 mol) metyl-2-isopropoksyacetimidat (fremstilt i henhold til F.C. Schaefer og G.A. Peters, "J. Org. Chem." 1961, 26, 412) og 9,50 g (0,56 mol) ammoniakk i 300 ml absolutt etanol. Reaksjonstid: 2 dager. ;Utbytte: 13,0 g (kvantitativt) ;b) 4- Amino- 2-( isopropoksymetyl) pteridin ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del c) i ;eks. 2 fra 8,8 g (0,073 mol) 3-amino-2-pyrazinkarbonitril og 13,0 g (0,11 mol) 2-isopropoksyacetamidin i 295 ml absolutt etanol. Tilbakeløpstid: 4 timer. ;Utbytte: 4,5 g (28 %) . ;Smeltepunkt: 139 - 141°C (etyl-acetat). ;Element- analyse for: cioH13<N>5° (Formelvekt = 219,25) ; ; NMR (CDC13):&= 1,3 (6H, d); 3,8 (1H, septet); 4,7 (2H, s); 8,2 (2H, toppen utbyttbar med CF3COOD); 8,6 (1H, d) ; 9,0 (1H, d). ;C) 2- Isopropoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del d) i eks. 2 fra 4,5 g (0,0205 mol) 4-amino-2-(isopropoksymetyl)pteridin i 150 ml 5 % vandig natrium- hydroksid. Oppvarmingstid: 2 timer ved 80°C. ;Utbytte: 3,0 g (66 %). ;Smeltepunkt: 198 - 199°C (etanol). ;Element-analyse for: ci0<H1>2<N>4°2(Formelvekt = 220,23) ; ; IR: v (C = 0) = 1690 cm"<1>;NMR (CDC13): 6 = 1,3 (6H, d); 3,8 (1H, septett); 4,6 (2H, s); 8,7 (1H, d); 8,9 (1H, d); 10,0 (1H, toppen utbyttbar med ;CF3COOD). ;Eksempel 14: ;2- C( 2, 2, 2- trifluoretoksyj metyl)- 4( 3H)- pteridinon. ;a) ( 2, 2, 2- trifluoretoksy) acetonitril ;Ved ca. 50°C blir 26,4 g (0,40 mol) 85% kaliumhydroksyd ;oppløseliggjort i 100 g (1,0 mol) 2,2,2-trifluoretanol. Etter avkjøling til 25°C tilsettes 37,8 g (0,50 mol) kloracetonitril dråpevis til denne oppløsning. Temperaturen heves langsomt til 40°C og det kommer til syne et presipitat. Reaksjonsblandingen bringes deretter gradvis til 60°C, og etter tilsetning av 300 ml heptan bringes den til tilbakeløp. All dampen kondenseres ved hjelp av en Dean-Stark-apparatur. Den nedre fase av kondensatet separeres etter at avsetning er skjedd, og den destilleres ved atmosfærisk trykk. ;Utbytte: 19,6 g (28 %) ;Kokepunkt: 125 - 140°C. ;NMR (CDC13):6= 3,9 (2H, q); 4,4 (2H, s). ;b) Metyl- 2-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) acetimidat ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del a) i ;eks. 2 fra 19,6 g (0,141 mol) (2,2,2-trifluoretoksy)acetonitril og 0,3 g (0,013 gramatom) natrium i 95 ml metanol. ;Reaksjonstid: 24 timer. ;Utbytte: 15,6 g (65 %). ;Kokepunkt: 44 - 4 7°C. ;NMR (CDC13): s = 3,8 (3H, s); 3,9 (2H, q); 4,0 (2H, s); 7,7 (1H, toppen utbyttbar med D20). ;c) 2-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) acetamidin ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del b) i ;eks. 2 fra 15,6 g (0,091 mol) metyl 2-(2,2,2-trifluoretoksy)-acetonitril og 7,7 g (0,455 mol) ammoniakk i 225 ml absolutt etanol. ;Reaksjonstid: 24 timer. ;Utbytte: 14,2 g (kvantitativt). ;d) 4- Amino- 2- C( 2 , 2 , 2- trif luoretoksy ) metyljpteridin ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del c) i ;eks. 2 fra 7,2 g (0,060 mol) 3-amino-2-pyrazinkarbonitril og 14,2 g (0,091 mol) 2-(2,2,2-trifluoretoksy)acetamidin i 230 ml absolutt etanol. Tilbakeløpstid: 7 timer. ;Utbytte: 6,5 g (42 %) ;Smeltepunkt: 145 - 147°C (etylacetat). ;Element- analyse for: CgHgF^N^O (Formelvekt = 259,19) ; ; NMR (DMSO-dg):6= 4,2 <2H, q); 4,6 (2H, s); 8,3 (2H, toppen utbyttbar medCF3COOD); 8,7 (1H, m); 9,0 (1H, m). ;e) 2 - £ ( 2, 2, 2- trifluoretoksy) metylj- 4( 3H)- pteridinon ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del d) i ;eks. 2 fra 5,0 g (0,0193 mol) ;4-amino-2-C(2,2,2-trifluoretoksy) metyl} pteridin i 105 ml 5% vandig natriumhydroksyd. Oppvarmingstid: 1 time 30 minutter ved 80°C. ;Utbytte: 2,5 g (50 %). ;Smeltepunkt: 165 - 167°C (etylacetat). ;Element- analyse for: C9H7F3N402(Formelvekt = 260,18) ; ; IR: v (C = 0) = 1690 cm<-1>. ;NMR (DMSO-dg + DF3C00D); 6 = 4,2 (2H, q); 4,6 (2H, s); 8,7 (1H, ;d); 8,9 (1H, d). ;Eksempel 15: ;2- Q4- klorfenoksy) mety] J 4( 3H)- pteridinon ;a) 4- Amino- 2- ( 4- klorfenoksy) metyl pteridin ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del c) i ;eks. 2 fra 10,7 g (0,089 mol) 3-amino-2-pyrazinkarbonitril og 24,5 g (0,133 mol) 2-(4-klorfenoksy)acetamidin (fremstilt i henhold til C. Djerassi og CR. Scholz, US-PS 2.517.468; "CA." 1951, 45, 661f) i 320 ml absolutt etanol. Tilbakeløpstid: 7 timer. ;Utbytte: 21,5 g (84 %). ;Smeltepunkt: 246 - 248°C (N,N-dimetylformamid). ;Element- analyse for: C13H10ClN5O (Formelvekt = 2871,71) ; ; NMR (DMSO-dg): «5 = 5,1 (2H, s); 6,9 (2H, d) ; 7,3 (2H, d) ; 8,3 (2H, toppen utbyttbar medCF3COOD); 8,7 (1H, d); 9,0 (1H, d). ;b) 2- £( 4- klor f enoksy) met yl] - 4 ( 3H) - pterdinon ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskreve i del b) i ;eks. 9 fra 17,5 g (0,0608 mol) uraffinert 4-amino-2-((4-klorfenoksy)metyl)pteridin i 1750 ml 5 % vandig natrium hydroksid. - Oppvarmingstid: 1 time 30 minutter under tilbakeløp. ;Utbytte: 8,7 g (50 %). ;Smeltepunkt: 267 - 269°C (etanol/N,N-dimetylformamid). ;Element analyse for: C13H9ClN402(Formelvekt = 288,69) ; ; IR: v(C=0)=1675 cm" . ;NMR (CF3COOD): & = 5,5 (2H, s);,7,l (2H, d); 7,4 (2H, d); 9,2 (1H, d); 9,3 (1H, d). ;Eksempel 16: ;2- [( 3 , 4- diklorf enoksy) metylj - 4 ( 3H)- pteridinon ;a) Metyl- 2-( 3, 4- diklorfenoksy) acetimidat ;30,3 g (0,150 mol) (3,4-diklorfenoksy)acetonitril (fremstilt i henhold til R.W. Fuller et al., "J. Med. Chem." 1973, 16, 101) tilsettes til en oppløsning av natriummetoksyd i metanol, oppnådd ved omsetning av 0,34 g (0,015 gramatom) natrium i 300 ml metanol. Reaksjonsblandingen omrøres i 36 timer ved romtemperatur. Natriummetoksyd nøytraliseres deretter med en strøm av karbondioksyd, og reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde rest opptas i metylenklorid. De uorganiske produkter fjernes ved filtrering. Det organiske filtrat konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk, og resten omkrystalliseres fra isopropyleter. ;Utbytte: 28,2 g (80 %) ;Smeltepunkt: 55 - 56°C. ;b) 2-( 3, 4- diklorfenoksy) acetamindin ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del b) i ;eks. 2 fra 28,2 g (0,12 mol) metyl-2-(3,4-diklorfenoksy)-acetamidat og 10,2 g (0,60 mol) amoniakk i 4 80 ml absolutt etanol. ;Reaksjonstid: 3 timer. ;Utbytte: 26,3 g (kvanitativt). ;c) 4- amino- 2- £( 3 , 4- diklorf enoksy ) metyl) pteridin ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del c) i ;eks. 2 fra 9,6 g (0,080 mol) 3-amino-2-pyrazinkarbonitril og 26,3 g (0,12 mol) 2-(3,4-diklorfenoksy)acetamidin i 520 ml absolutt etanol. ;Tilbakeløpstid: 3 timer. ;Utbytte: 18,0 g (70 %) . ;Smeltepunkt: 261 - 263°C (etanol/N,N-dimetylformid). Element- analyse for: C13H9C12N50 (Formelvekt = 322,15). ; NMR (CF3C00D):6= 5,4 (2H, s); 6,9 - 7,6 (3H, m); 9,2 (2H, s). ;d) 2- Q3, 4- diklorfenoksy) metyl3- 4( 3H)- pteridinon. ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del a) i ;eks. 9 fra 15,0 g ( 0,0466 mol) 4-amino-2- (3,4-diklorfenoksy)-metyl pteridin i 1500 ml 5 % vandig natriumhydroksyd. Oppvarmingstid: 6 timer med tilbakeløp. ;Utbytte: 10,0 g (66 %) . ;Smeltepunkt: 285 - 287°C (etanol/N,N-dimetylformamid). Element- analyse for: C13HgCl2N402(Formelvekt = 232,14). ; IR: v (C = O) = 1690 cm"<1>. ;NMR (CF3COOD):6= 5,6 (2H, s); 7,0 - 7,7 (3H, m); 9,3 (1H, d); 9,4 (1H, d). ;Eksempel 17: ;2- [( 4- metoksyfenoksy) metyl) 3- 4 ( 3H) - pteridinon. ;a) Metyl- 2-( 4- metoksyfenoksy) acetimidat. ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del a) i ;eks. 16 fra 27,3 g (0,167 mol) (4-metoksyfenoksy)acetonitril (fremstilt i henhold til K.J.S. Arora et al., "J. Chem. Soc. C" 1971, 2865) og 0,38 g (0,0167 gramatom) natrium i 275 ml metanol. Reaksjonstid: 24 timer. ;Utbytte: 23,9 g (73 %) . ;Smeltepunkt: 95 - 96°C (isopropyleter). ;b) 2-( 4- metoksyfenoksy) acetamidin. ;23,9 g (0,122 mol) metyl 2-(4-metoksyfenoksy)acetimidat ;tilsettes til en oppløsning, holdt ved 10°C, av 10,4 g (0,61 mol) amoniakk i 480 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen hensettes i 2 dager ved romtemperatur, og overskytende amoniakk drives av med en nitrogenstrøm. Den oppnådde oppløsning benyttes deretter i neste trinn uten ytterligere rensing. ;c) 4- amino- 2- £( metoksyf enoksy ) metyl) pteridin . ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del c) i ;eks. 2 fra 9,8 g (0,082 mol) 3-amino-2-pyrazinkarbonitril og den ovenfor angitte oppløsning av 2-(4-metoksyfenoksy)acetamidin i absolutt etanol. ;Tilbakeløpstid: 2 timer. ;Utbytte: 5,5 g (24 %) . ;Smeltepunkt: 238 - 240°C (etanol/N,N-dimetylformaid). Element- analyse for:<c>i4Hx3<N>5°2(Formelvekt = 283,29). ; NMR (DMSO-dg):6= 3,7 (3H, s); 5,0 (2H, s); 6,9 (4H, s); 8,3 (2H, toppen utbyttbar med CF3COOD); 8,8 (1H, d); 9,0 (1H, d). ;d) 2- Q4- metoksyfenoksy) metyl] - 4( 3H)- pteridinon. ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del b) i ;eks. 9 fra 5,5 g (0,0194 mol) 4-amino-2- £( 4-metoksyf enoksy )mety]]-pteridin i 150 ml 5% vandig natriumhydroksyd. Det oppnådde faststoff opptas i fortynnet i natriumhydroksyd for rensing. Den uoppløslige del fjernes ved filtrering. Filtratet surgjøres med eddiksyre til pH 5,5. Precipitatet som dannes isoleres ved filtrering, omkrystalliseres deretter til slutt fra en blanding av etanol og N,N-dimetylformamid. ;Utbytte: 1,7 g (31 %) . ;Smeltepunkt: 233 - 234°C. ;Element- analyse for: ci4Hi2N4°3(Formelvekt = 284,27). ; ; v (C = 0) = 1690 cm" . ;NMR (DMSO-dg): s = 3,7 (3H, s); 5,0 (2H, s); 6,8 (2H, d); 7,0 (2H, d); 8,8 (1H, d); 9,0 (1H, d); 13,0 (1H, toppen utbyttbar med ;CF ;3C00D). ;Eksempel 18: ;2- £( 4- metylf enoksy ) metyl7- 4 ( 3H)- pteridinon. ;a) 4- amino- 2- [{ 4- metylf enoksy ) mety] 3 pteridin. ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del c) i ;eks. 2 fra 6,9 g (0,057 mol) 3-amino-2-pyrazinkarbonitril og 14,1 g (0,086 mol) 2-(4-metylfenoksy)acetamidin (fremstilt i henhold til C. Djerassi og CR. Scholz, US-PS 2.517.468; "CA." 1951, 45, 661f) i 350 ml absolutt etanol. ;Tilbakeløpstid: 2 timer. ;Utbytte: 2,6 g (17 %). ;Smeltepunkt: 225 - 227°C (aceton/etanol). ;Element- analyse for: c;L4Hi3N50 (Formelvekt = 267,29). ; ; NMR (DMSO-dg):6= 2,2 (3H, s); 5,0 (2H, s); 6,8 (2H, d); 7,0 (2H, d); 8,3 (2H, toppen utbyttbar med CF3COOD); 8,8 (1H, d); 9,0 (1H; d). ;b) 2- ( 4- metylfenoksy) metyl - 4( 3H)- pteridinon. ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del b) i ;eks. 9 fra 2,5 g (0,0094 mol) 4-amino-2-(metylfenoksy)pteridin i 68 ml 5 % vandig natriumhydroksyd. Oppvarmingstid: 3 timer 15 minutter ved 85°C ;Utbytte: 1,3 g (52 %) . ;Smeltepunkt: 232 - 233°C (etanol/N,N-dimetylformamid). Element-analyse for: ci4H]_2N4°2 (Formelvekt = 268,28). ; IR: v (C = 0) = 1690 cm" . ;NMR (DMSO-dg):6= 2,2 (3H, s); 5,0 (2H, s); 6,9 (2H, d); 7,1 (2H, d); 8,8 (1H, d); 9,0 (1H, d); 12,9 (1H, toppen utbyttbar med ;CF3COOD). ;Eksempel 19: ;2- Benzyltiometyl- 4( 3H)- pteridin. ;a) 4- Amino- 2-( benzyltiometyl) pteridin. ;En suspansjon av 2,3 g (0,019 mol) 3-amino-2-pyrazin-karbonitril og 5,2 g (0,029 mol) 2-(benzyltio)acetamidin (fremstilt i henhold til J.M. McManus, "J. Heterocycl. Chem", 1968, 5, 137) i 150 ml absolutt etanol kokes med tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling blir den oppnådde oppløsning konsentrert til tørr tilstand under redusert trykk. Resten vaskes med isopropyleter og tørkes under redusert trykk. Det oppnås et amorft faststoff, og dette benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensing. ;Utbytte: 5,4 g (kvanitativt). ;b) 2- Benzyltiometyl- 4( 3H)- pteridinon. ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del b) i ;eks. 9 fra 5,4 g (0,019 mol) 4-amino-2-(benzyltiometyl)pteridin i 400 ml 5 % vandig natriumhydroksyd. ;Reaksjonstid: 7 timer ved 85°C. ;Utbytte: 1,7 g (31 %). ;Smeltepunkt: 224 - 226°C (etanol/N,N-dimetylformamid). Element- analyse for: C14<H>12<N>4OS (Formelvekt = 284,34). ; IR: v (C = 0) = 1690 cm . ;NMR (DMSO-dg):6= 3,6 (2H, s utbyttbar med CF3COOD); 3,9 (2H, s); 7,0 - 7,5 (5H, m); 8,8 (1H, d); 9,0 (1H, d); 12,8 (1H, toppen utbyttbar med CF3COOD). ;Eksempel 20: ;2- Etoksymetyl- 6- metyl- 4( 3H)- pteridinon. ;a) Etyl- 2- etoksyacetimidat. ;En oppløsning av 604 g (8,0 mol) kloracetonitril i 1200 ml ;absolutt etanol tilsettes dråpevis til en oppløsning, holdt ved 80°C, av natriumetoksyd i etanol, oppnåd fra 193,2 g (8,4 gram-atom) natrium og 4 1 absolutt etanol. Reaksjonsblandingen tillates å vende tilbake til romtemperatur, og omrøringen fortsettes i 2 dager. Overskytende natriumetoksyd nøytraliseres så med en strøm av karbondioksid. Det dannede presipatet fjernes ved filtrering og vaskes med eter. Filtratet og den eteriske vaske-oppløsning kombineres og konsentreres under redusert trykk. Det dannes et nytt presipitat, og dette fjernes ved filtrering. Filtratet destilleres under redusert trykk. ;Utbytte: 597,6 g (57 %). ;Kokepunkt15_24: 47 - 52°C. ;NMR (CDC13+ CF3COOD): 6= 1,1 (3H, t); 1,2 (3H, t); 3,4 (2H, q); 3,7 (2H, s); 4,1 (2H, q). ;b) 2- Etoksyacetamidin. ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del b) i eks. 17 fra 29,4 g (0,224 mol) etyl-2-etoksyacetimidat og 21,2 g (1,24 mol) amoniakk i 590 ml absolutt etanol. ;c) 4- Amino- 2- etoksymetyl- 6- metylpteridin. ;En suspensjon av 15,1 g (0,113 mol) ;3-amino-6-metyl-2-pyrazinkarbonitril (fremstilt i henhold til E.C. Taylor et al., "J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6413) i den ovenfor angitte etanoliske oppløsning av 2-etoksyacetamidin kokes med tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjølingen blir den oppnådde oppløsning konsentrert til tørr tilstand under redusert trykk. Resten renses ved vasking med aceton og omkrystalliseres fra en blanding av aceton og isopropyleter. ;Utbytte: 8,4 g (34 %). ;Smeltepunkt: 166 - 168°C. ;Element-analyse for: C10H13<N>5° (Formelvekt = 219,25). ; ; NMR (DMSO-dg):6= 1,1 (3H, t); 2,6 (3H, s); 3,6 (2H, q); 4,4 (2H, s); 8,0 (2H, toppen utbyttbar med CF3COOD); 8,9 (1H, s). ;d) 2- EtyImety1- 6- mety1- 4( 3H)- pteridinon. ;En suspensjon av 7,4 g (0,0338 mol) 4-amino-2-etoksymetyl-6-metylpteridin i 148 ml 5 % vandig natriumhydroksyd bringes langsomt til 8 5°C og holdes på denne temperatur i 2 timer. Ytterligere 592 ml 5 % vandig natriumhydroksyd tilsettes deretter, og oppvarmingen fortsettes ved 85°C i 1 time. Etter avkjøling blir den oppnådde oppløsning surgjort med eddiksyre til pH 5,5, og ekstraheres så med diklormetan. De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Den faste rest omkrystalliseres fra aceton i nærvær av Norit. ;Utbytte: 4,9 g (66 ;Smeltepunkt: 181 - 183°C. ;Element- analyse for: cioH12N4°2(Formelvekt = 220,23). ; ; IR: v (C = 0) = 1670 cm"1. ;NMR (DMSO-dg):6= 1,2 (3H, t); 2,6 (3H, s); 3,6 (2H, q); 4,4 (2H, s); 8,8 (1H, s); 13,8 (1H, toppen utbyttbar med CF3C00<D>)i ;Eksempel 21: ;2-( 2- Acetonetoksy) metyl- 4( 3H)- pteridinon. ;a) Etyl- 2( 2- hydroksyetoksy) acetimidat. ;55,7 g (0,389 mol) (2-acetoksyetoksy)acetonitril (fremstilt ;i henhold til S.W. Schneller et al., "Croat. Chem. Acta." 1986, 59, 307), tilsettes til en oppløsning, holdt ved 10°C, av natriumetoksyd i etanol, oppnådd fra 0,89 g (0,0389 gramatom) natrium og 560 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen tillates å vende tilbake til romtemperatur, og omrøringen fortsettes i 3 dager. Det overskytende natriumetoksyd nøytraliseres så med en strøm av karbondioksyd. Det dannede presipitat fjernes ved filtrering og vaskes med eter. Filtratet og den eteriske vaske-oppløsning kombineres og konsentreres under redusert trykk ved 30°C. Den oppnådde rest opptas i 800 ml eter. Etter avkjøling dannes det et nytt presipitat, og dette fjernes ved filtrering. Filtratet konsentreres under redusert trykk og ved en temperatur under 30°C. Den oppnådde væske blir benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing. ;Utbytte: 39,2 g (68 %). ;NMR (CDC13+D20): « = 1,3 (3H, t); 3,3 - 3,9 (4H, m); 3,9 (2H, s); 4,2 (2H, q). ;b) 2-( 2- hydroksyetoksy) acetamidin. ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del c) i ;eks. 17 fra 39,2 g (0,266 mol) etyl-2-(2hydroksyetoksy)acetimidat og 22,6 g (1,33 mol) amoniakk i 1080 ml absolutt etanol. ;c) 4- Amino- 2- f( 2- hydroksyetoksy) metyl] pteridin . ;Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del c) i ;eks. 2 fra 16,0 g (0,133 mol) 3-amino-2-pyrazinkarbonitril og den ovenfor angitte oppløsning 2-(2-hydroksyetoksy)acetamidin i absolutt etanol. Tilbakeløpstid: 2 timer 30 minutter. ;Utbytte: 20,5 g (70 %). ;Smeltepunkt: 149 - 151 °C (etanol). ;En analytisk prøve ble oppnådd ved omkrysstallisering fra en blanding av aceton og etanol. ;Smeltepunkt: 159 - 161°C. ;Element- analyse for: CgH11N502(Formelvekt = 221,22). ; ; NMR (DMSO-dg): s = 3,6 (4H, s); 4,5 (2H, s); 4,9 (1H, toppen utbyttbar med CF3COOD); 8,3 (2H, toppen utbyttbar med CF3COOD); 8,8 (1H, d); 9,0 (1H, d). ;d) 2- £( 2- Acetoksyetoksy) metyJ - 4( 3H)- pteridinon. ;En oppløsning av 10,0 g (0,0452 mol) 4-amino-2- (2-hydroksyetoksy)metylpteridin i 350 ml 5 % vandig natriumhydroksyd, bringes gradvis til 85°C og holdes på denne temperatur i 1 time og 30 minutter. Etter avkjøling blir den oppnådde opp-løsning surgjort med eddiksyre til pH 5,5 og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk. Resten opptas i 500 ml isopropanol. Den uoppløslige organiske del fjernes ved filtrering. Den isopropanoliske oppløsning konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Den faste rest behandles med 250 ml eddiksyreanhydrid, og denne blanding kokes med tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling fjernes uorganiske salter ved filtrering. Filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Resten renses ved 4 suksessive omkrystalliseringer fra etanol i nærvær av Norit. ;Utbytte: 1,2 g (10 %). ;Smeltepunkt: 157 - 159 °C. ;Element- analyse for:<cnH>i2<N>4°4(Formelvekt = 264,24). ; ; IR: * ( C = 0) = 1690 og 1720 cm<-1>.
NMR (DMSO-dg): & = 2,0 (3H, s); 3,7 - 4,0 (2H, m); 4,1 - 4,4 (2H, m); 4,5 (2H, s); 8,8 (1H, d); 9,0 (1H, d); 12,6 (1H, toppen utbyttbar med CF3COOD).
Eksempel 22: 2- f( 4- Acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy) mety] J - 4( 3H)- pteridinon. a) Etyl- 2-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy) acetimidat-hydroklorid.
Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del a) i eks. 6 fra 30,4 g (0,130 mol) (4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)acetonitril (fremstilt i henhold til W.S. Marshall et al., "J. Med. Chem." 1987, 30, 682). og 6,6 g (0,143 mol) absolutt etanol i 500 ml eter.
Reaksjonstid: 16 timer.
Etter at reaksjonsblandingen var helt ill eter ble reaksjons-produktet isolert ved filtrering.
Utbytte: 40,0 g (97 %).
Smeltepunkt: 157 - 159°C.
NMR (DMSO-dg): 6 = 0,9 (3H, T); 1,1 - 1,9 (2H, m); 1,4 (3H, t); 2,4 - 2,9 (2H, m); 2,6 (3H, s); 4,6 (2H, q) ; 5,3 (2H, s); 6,7 (aH, d)?7,8 (1H, d); 10,8 (2H, toppen utbyttbar medCF3COOD); 12,8 (1H, utbyttbar med CF3COOD).
b) Etyl- 2-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy) acetimidat. 10,2 g (0,121 mol) natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til
en suspensjon av 40,0 g (0,127 mol) etyl-2-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)acetimidat-hydroklorid ill kloroform, og denne blanding ble omrørt i 1 time. Faststoffet ble fjernet ved
filtrering og filtratet konsentrert til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde rest ble ekstrahert med en blanding av 100 ml heksan og 100 ml isopropyleter under tilbakeløp. Denne ekstrakt, konsentrert under redusert trykk, ble omkrystallisert fra heksan.
Utbytte: 25,0 g (70 %).
Smeltepunkt: 50 - 52°C.
NMR (CDC13+D22):s = 1,0 (3H, t); 1,1 - 1,9 (2H, m); 1,4 (3H, t); 2,6 (3H, s); 2,7 (2H, t); 4,3 (2H, q); 4,7 (2H, s); 6,3 (1H,
d); 7,6 (1H, d); 12,7 (1H, s delvis utbyttbar).
c) 2-( 4- Acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy) acetamidin. Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del b) i eks. 17 fra 25,0 g (0,0895 mol) etyl-2-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)acetimidat og 7,6 g (0,45 mol) amoniakk i 300 ml absolutt etanol. d) 2- £( 4- Acetyl- 3- hydroksy- 2- propylf enoksy) metyl] - 4-aminopteridin.
Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del c) i eks. 2 fra 3,6 g (0,030 mol) 3-amino-2-pyrazinkarbonitril og den ovenfor angitte oppløsning av 2-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)acetamidin i absolutt etanol. Tilbakeløpstid: 6 timer. Utbytte: 3,2 g (30 %).
Smeltepunkt: 178 - 180°C (etanol/N,N-dimetylformamid).
En analytisk prøve ble oppnådd ved ytterligere omkrystallisering fra en blanding av etanol og N,N-dimetylformamid. Smeltepunkt: 179 - 181°C.
Element- analyse for: ci8H19<N>5°3(Formelvekt = 353,38).
IR: 7 (C = 0) = 1640 cm" .
NMR (DMSO-dg): & = 0,9 (3H, t); 1,1 - 1,9 (2H, m); 2,5 (3H, s); 2,5 - 2,9 (2H, m); 5,2 (2H, S); 6,6 (1H, d); 7,7 (1H, d); 8,3 (2H, toppen utbyttbar med CF3COOD); 8,8 (1H, d); 9,0 (1H, d); 13,9 (1H, toppen utbyttbar med CF3C00D). e) 2- Q 4- Acetyl- 2- hydroksy- 3- propylfenoksy) metyl)- 4( 3H)-pteridinon.
Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del d) i eks. 2 fra 1,6 g (0,0045 mol) 2- (4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)metyl -4-amino-pteridin i 32 ml 5 % vandig natriumhydroksyd.
Oppvarmingstid: 1 time ved 90°C.
Utbytte: 1,0 g (63 %).
Smeltepunkt: 224 - 226°C (etanol/N,N-dimetylformamid). Element- analyse for: C]_8<H1>8<N>4°4 (<F>ormelvekt = 354,37).
IR: ~ (C = O) = 1670 og 1690 cm"<1>.
NMR (DMSO-dg): & = 0,9 (3H, t); 1,0 - 2,0 (2H, m); 2,4 - 2,9 (2H, m); 2,5 (3H, s); 5,2 (2H, s); 6,7 (1H, d); 7,7 (1H, d); 8,8 (1H, d); 8,9 (1H, d); 12,8 (1H, s utbyttbar med CF3COOD); 13,0 (1H, toppen utbyttbar med CF3COOD).
Eksempel 23:
7- Hydroksy- 2- hydroksymetyl- 4( 3H)- pteridinon.
En blanding av 4,0 g (0,0169 mol) 2-acetoksymetyl-7-hydroksy-4(3H)-pteridinon, 1,2 g (0,0214 mol) kaliumhydroksyd og 5 ml vann i 80 ml etanol kokes med tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen filtrert. Faststoffet som derved isoleres vaskes med 300 ml etanol og opptas i 160 ml vann. Den uklare oppløsning som oppnåes gjøres klar ved filtrering og surgjøres med eddiksyre til pH 3,6. Det dannede presipitat isoleres ved filtrering. Det renses ved vasking med eter og kry-stallisering med en blanding av etanol og N,N-dimetylformamid. Utbytte: 2,0 g (61 %) .
Smeltepunkt: 3 00°C.
Element- analyse for: C7HgN403(Formelvekt = 194,15).
IR: v (C = 0) = 1640 og 1675 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6+ CF-jCOOD):6= 4,4 (2H, s); 7,9 (1H, s).
Eksempel 24:
7- Hydroksy- 2- metoksymetoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon.
a) 2-( Metoksymetoksy) acetamidin.
Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del b) i
eks. 17 fra 14,4 g (0,108 mol) metyl-2-(metoksymetoksy)acetamidat og 7,6 g (0,44 6 mol) amoniakk i 14 6 ml vannfri metanol. Reaksjonstid: 3 dager.
b) 4- Amino- 7- metoksy- 2-( metoksymetoksymetyl) pteridin.
Oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i del c) i
eks. 2 fra 11,2 g (0,0725 mol) 3-amino-5-klor-2-pyrazinkarbo-nitril (fremstilt i henhold til E.C. Taylor et al., 1975, 40, 2341) og den ovenfor angitte oppløsning av 2-(metoksymetoksy)-acetamidin i metanol.
Tilbakeløpstid: 5 timer.
Utbytte 13,2 g (72 %).
Smeltepunkt: 193 - 195°C.
NMR: (DMSO-dg): «5= 3,3 (3H, s); 4,0 (3H, s); 4,5 (2H, s); 4,7 (2H, s); 7,9 (2H, toppen utbyttbar med CF3C00D); 8,4 (1H, s).
c) 4- Amino- 7- hydroksy- 2-( metoksymetoksymetyl) pteridin.
8,1 g (0,0322 mol) 4-amino-7-metoksy-2-(metoksymetoksymetyl )pteridin tilsettes til en oppløsning av 3,2 g (0,080 mol) natriumhydroksyd i 130 ml vann. Den oppnådde suspensjon oppvarmes til 80°C i 2 timer. Etter filtrering i varm tilstand blir opp-løsningen tillatt å vende tilbake til romtemperatur, og den sur-gjøres deretter med eddiksyre. Det dannede presipitat isoleres ved filtrering. Det renses ved vasking i vann og deretter med aceton og omkrystalliseres fra en blanding av metanol og N,N-dimetylformamid.
Utbytte: 4,4 g (58%).
Smeltepunkt: 210 - 212°C.
Element- analyse for: c<gHnN>5°3(Formelvekt = 237,22).
NMR (DMSO-dg): «= 3,3 (3H, s); 4,4 (2H, s); 4,7 (2H, s); 7,7 (2H, toppen utbytttbar med CF3COOD); 7,9 (1H, s); 12,7 (1H, toppen utbyttbar med CF3C00<0>D)>
d) 7- Hydroksy- 2- metoksymetoksymetyl- 4( 3H)- pteridinon.
1,1 g (0,00464 mol) 4-amino-7-hydroksy-2-(metoksymetoksy-metyDpteridin tilsettes til en oppløsning av 1,5 g (0,0267 mol) kaliumhydroksyd i 20 ml vann. Blandingen kokes med tilbakeløp i 8 timer. Etter avkjøling surgjøres reaksjonsblandingen med 10% saltsyre til pH 5,5. Det dannede presipitat isoleres ved filtrering og vaskes med vann. Det ekstraheres med en blanding av 50 ml etanol og 60 ml N,N-dimetylformamid under tilbakeløp. Denne ekstrakt, konsentrert under redusert trykk, omkrystalliseres fra en blanding av etanol og N,N-dimetylformamid.
Utbytte: 0,2 g (18 %).
Smeltepunkt: 224 - 226°C (etanol).
Element- analyse for: C9H1QN404(Formelvekt = 238,20).
IR: v (C = O) = 1625 cm"1.
NMR: (DMSO-d6):6= 3,3 (3H, s); 4,4 (2H, s); 4,7 (2H, s); 7,9 (1H, s); 12,8 (2H, toppen utbyttbar med CF3COOD).
Eksempel 25:
2-( Etoksymetyl)- 4( 3H)- pteridinon.
a) 6- Amino- 2-( etoksymetyl)- 4( 3H)- pyrimidinon.
En strøm av ammoniakk bobles inn i en oppløsning, holdt ved
0°C, av 75,7 g (0,577 mol) etyl-2-etoksyacetimidat i 650 ml absolutt etanol for derved å oppløse 39,1 g (2,30 mol) av gassen. Den oppnådde oppløsning etterlates under omrøring ved romtemperatur i 2 dager. Overskytende ammoniakk drives så av med en strøm av nitrogen. Reaksjonsblandingen behandles med 75,0 g (0,383 mol) etyl-(l-etoksyformimidoyl)acetat-hydroklorid (fremstilt i henhold til J.J. Ursprung, US-PS 3.337.579; "CA." 1968, 68, 68986k), og deretter, ved ca. 0°C, med 27,3 g (0,401 mol) natriumhydroksyd.
Etter 15 minutter ved 0°C blir den suspenderte olje fjernet ved filtrering. Filtratet omrøres i 24 timer ved romtemperatur og kokes deretter med tilbakeløp i 2 timer. Denne oppløsning konsentreres ved fjerning av 425 ml etanol ved hjelp av en Dean-Stark-apparatur, og det hele avkjøles så til ca. -20°C Det dannede presipitat isoleres ved filtrering og vaskes med etyleter. Det oppnådde faststoff tørkes og benyttes til det neste trinn uten ytterligere rensing.
Utbytte: 39,5 g (61 %).
Smeltepunkt: 224 - 226°C.
En analytisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og isopropyleter.
Smeltepunkt: 228°C.
Element- analyse for: C7HnN3°2(Formelvekt = 169,18).
IR: v (C = 0) = 1610 cm" .
NMR (DMSO-dg): 6 1,1 (3H, 3,5 (2H, q); 4,1 (2H, s); 4,9 (1H, s); 6,4 (2H, toppen utbyttbar med CF3C00D); 11,2 (1H, s utbyttbar med CF3C00D).
b) 6- Amino- 2-( etoksymetyl)- 5- nitroso- 4( 3H)- pyrimidinon.
17,7 g (0,256 mol) natriumnitritt tilsettes til en
oppløsning av 39,5 g (0,233 mol) 6-amino-2-(etoksymetyl)-4(3H)-pyrimidinon i 336 ml (0,336 mol) IN natriumhydroksyd. En opp-løsning av 17,9 ml (0,320 mol) 96% svovelsyre oppløst i 179 ml vann tilsettes så dråpevis ved mellom 0 og 5°C. Det dannede presipitat isoleres ved filtrering umiddelbart etter fullført tilsetning. Det oppnådde faststoff vaskes med kaldt vann og så med etyleter. Etter tørking benyttes det i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Utbytte: 46,2 g (kvantitativt).
Smeltepunkt: 163 - 165°C.
En analytisk prøve ble oppnådd ved omkrysstallisering fra metanol.
Smeltepunkt: 166 - 167°C.
Element- analyse for: c7H10N4O3(Formelvekt = 198,18).
IR: v (C = O) = 1660 cm" .
NMR (DMSO-dg): « = 1,15 (3H, t); 3,55 (2H, q); 4,25 (2H, s); 9,15 (1H, toppen utbyttbar med CF3COOD); 11,15 (1H, toppen utbyttbar med CF3COOD); 12,15 (1H, toppen utbyttbar med CF3COOD).
c) 2-( Etoksymetyl)- 4( 3H)- pteridinon.
En oppløsning av 19,1 g (0,11 mol) natriumditionitt i 88 ml
vann tilsettes dråpevis til en suspensjon, holdt på 20°C, av 10,0 g (0,050 mol) 6-amino-2^(etoksymetyl)-5-nitriodo-4(3H)-pyrimidi-
non i 50 ml vann. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur behandles reaksjonsblandingen, fremdeles holdt på 20°C, med 47,9 g (0,33 mol) 40% vandig glyoksaloppløsning. Omrøringen fortsettes i 20 timer ved romtemperatur. Den oppnådde oppløsning ekstraheres så med diklormetan. Disse organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Den faste rest omkrystalliseres fra metanol i nærvær av Norit.
Utbytte: 6,5 g (63 %) .
Smeltepunkt: 168 - 169°C.
Produktet er identisk med det som ble oppnådd i eks. 1.
Eksempel 26:
2-( Etoksymetyl)- 4( 3H)- pteridinon.
a) 5, 6- Diamino- 2-( etoksymetyl)- 4( 3H)- pyrimidinon.
En blanding av 12,4 g (0,063 mol) rått 6-amino-2-(etoksymetyl )-5-nitrioso-4(3H)-pyrimidinon, ikke vasket med vann, og 1 g Raney-nikkel i 430 ml etanol tilsettes til en autoklav. Hydrogen-trykket settes i begynnelsen til 75 bar. Autoklaven omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Etter utgassing isoleres den uoppløslige del ved filtrering og vaskes med N,N-dimetylformamid. Det kombi-nerte filtrat og vaskeoppløsning konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Resten vaskes med etyleter og omkrystalliseres fra en blanding av etanol og vann.
Utbytte: 5,0 g (43 %).
Smeltepunkt: 173 - 175°C.
NMR (DMSO-dg):6= 1,1 (3H,t); 3,5 (2H, q) ; 4,1 (2H, s); 5,9 (5H, toppen utbyttbar med CF3COOD). b) 5, 6- Diamino- 2-( etoksymetyl)- 4( 3H)- pyrimidinon- hemimaleat.
En blanding av 3,4 g (0,0185 mol) 5,6-diamino-2-(etoksymetyl ) -4 ( 3H) -pyrimidinon, 4,4 g (0,0379 mol) maleinsyre, 300 ml absolutt etanol og 100 ml metanol bringes til tilbakeløp. Den lille uoppløslige andel fjernes ved filtrering i varm tilstand. Etter avkjøling blir presipitatet som dannes isolert ved filtrering, vasket med etyleter og omkrystallisert fra absolutt etanol. Utbytte: 2,0 g (45 %).
Smeltepunkt: 192 - 194°C.
Element- analyse for: c7Hi2N4°4• 1/ 2 (C4H4°4) (Formelvekt=242,235)
NMR (DMSO~d6+ CF3COOD):<«=>1,1 (3H, t); 3,45 (2H, q) ; 4,15 (2H, s); 6,15 (1H, s) .
c) 2-( Etoksymetyl)- 4( 3H)- pteridinon.
3,5 g (0,024 mol) av en 40 % vandig glyoksaloppløsning
tilsettes til en suspensjon av 3,7 g (0,020 mol) 5,6-diamino-2-(etoksymetyl)-4(3H)-pyrimidinon i 30 ml vann. Blandingen bringes gradvis til tilbakeløp og holdes under tilbakeløp i 1 time. Etter tilsettning av Norit fortsettes tilbakeløpskoking i ytterligere minutter, og reaksjonsblandingen filtreres. Den vandige oppløs-ning som oppnåes ekstraheres med diklormetan. Disse organiske ekstrakter behandles som under del c) i eks. 25.
Utbytte: 2,5 g (61 %).
Smeltepunkt: 168 - 169°C.
Produktet er identisk med det som ble oppnådd i eks. 1.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4(3H)-pteridinoner med den generelle formel (I)
der X er et oksygen- eller svovelatom; Y er et hydrogenatom, et C^-C^alkyl-, spesielt et metylradikal, i 6-posisjon, eller en hydroksylgruppe i 7-posisjon, R^er et C^-C4alkylradikal eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med ett eller to halogenatomer, en C^-C^alkoksygruppe, en C^-C4alkylgruppe, eller samtidig substituert med acetyl, hydroksy og propyl, et benzylradikal, en metoksymetylgruppe, en acetylgruppe, en 2-acetoksylgruppe eller en 2,2,2-trifluoretylgruppe; R2er et hydrogenatom eller et C^-C4alky1-, spesielt et metylradikal, og farmasøytisk akseptable alkalimetallsalter derav,karakterisertved at a) et 3-amino-2-pyrazinkarboksamid med den generelle formel (II)
behandles med en ortoester med formelen R^XCH^C(OR^)^, der X, Y, R^og R2har den samme betydning som ovenfor og R^ er en alkylrest, eller b) et 4-aminopteridin med formelen(IV)
der X, Y og R^har den ovenfor angitte betydning, hydrolyseres i fortynnet vandig alkali, eller c) et 5,6-diamino-4(3H)-pyrimidinon med formelen (V)
der X og R^har den ovenfor angitte betydning, behandles med glyoksal.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av 4(3H)-pteridinoner der X er et oksygenatom, Y er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe i 7-posisjon og R2er et hydrogenatom, samt farmasøytisk akseptable alkalimetallsalter derav,karakterisert vedat det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, til fremstilling av 2-metoksymetyl-4(3H)-pteridinon, og farmasøytisk akseptable alkalimetallsalter derav,karakterisertved at anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
4. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av 2-etoksymetyl-4(3H)-pteridinon, og farmasøytisk akseptable alkalimetallsalter derav,karakterisert vedat det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
5. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av 2-propoksymetyl-4(3H)-pteridinon, og farmasøytisk akseptable alkalimetallsalter derav,karakterisert vedat det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
6. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av 2-bensyloksymetyl-4(3H)-pteridinon, og farmasøytisk akseptable alkalimetallsalter derav,karakterisert vedat det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
7. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av 2-etoksymetyl-7-hydroksy-4(3H)pteridinon, og farmasøytisk akseptable alkalimetallsalter derav,karakterisertved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
NO901430A 1989-03-30 1990-03-29 Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4(3H)-pteridinoner NO175100C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8904193A FR2645152B1 (fr) 1989-03-30 1989-03-30 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO901430D0 NO901430D0 (no) 1990-03-29
NO901430L NO901430L (no) 1990-10-01
NO175100B true NO175100B (no) 1994-05-24
NO175100C NO175100C (no) 1994-08-31

Family

ID=9380213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO901430A NO175100C (no) 1989-03-30 1990-03-29 Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4(3H)-pteridinoner

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5167949A (no)
EP (1) EP0399856B1 (no)
JP (1) JPH0725761B2 (no)
AR (1) AR248278A1 (no)
AT (1) ATE126229T1 (no)
AU (1) AU630178B2 (no)
CA (1) CA2013324C (no)
CZ (1) CZ284679B6 (no)
DD (1) DD296927A5 (no)
DE (1) DE69021444T2 (no)
DK (1) DK0399856T3 (no)
ES (1) ES2078324T3 (no)
FR (1) FR2645152B1 (no)
GE (1) GEP19971023B (no)
GR (1) GR3017245T3 (no)
HR (1) HRP920759B1 (no)
HU (1) HU208826B (no)
IE (1) IE68689B1 (no)
IL (1) IL93914A (no)
LV (1) LV5821B4 (no)
MA (1) MA21786A1 (no)
NO (1) NO175100C (no)
NZ (1) NZ233130A (no)
OA (1) OA09441A (no)
PT (1) PT93600B (no)
RU (1) RU1836344C (no)
SI (1) SI9010633B (no)
TN (1) TNSN90040A1 (no)
YU (1) YU47346B (no)
ZA (1) ZA902397B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270465A (en) * 1989-03-30 1993-12-14 Lipha, Lyonnaise Industrille Pharmaceutique 4(3H)-pteridinone compounds
FR2772615B1 (fr) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
KR100955589B1 (ko) * 2001-09-04 2010-04-30 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 신규한 디하이드로프테리디논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US6806272B2 (en) 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
FR2831789B1 (fr) 2001-11-07 2004-01-23 Oreal Procede et dispositif pour l'evaluation de la secheresse cutanee notamment
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) * 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004058337A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2139895A1 (en) * 2007-03-23 2010-01-06 F. Hoffmann-Roche AG Aza-pyridopyrimidinone derivatives
WO2009019205A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
US20150031699A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3159628A (en) * 1962-05-28 1964-12-01 Smith Kline French Lab Pteridine-5-oxide derivatives
US3426019A (en) * 1962-06-29 1969-02-04 Smithkline Corp Derivatives of pteridine and a method for their preparation
SE307365B (no) * 1966-05-28 1969-01-07 Yoshitomi Pharmaceutical
US3732224A (en) * 1969-10-20 1973-05-08 Sherwin Williams Co Method of controlling plant growth and 3-substituted lumazines used in such method
US3819631A (en) * 1970-12-15 1974-06-25 May & Baker Ltd Azapurinones
US3859287A (en) * 1971-05-05 1975-01-07 Walter Wesley Parish Thiopteridines and process for producing same
DE2232098A1 (de) * 1972-06-30 1974-01-17 Boehringer Mannheim Gmbh 2-alkyl-4(3h)-pteridinone und verfahren zu ihrer herstellung
US4183934A (en) * 1978-10-16 1980-01-15 Abbott Laboratories 4-Hydroxy-7-(substituted)phenylpteridines
US4361700A (en) * 1980-05-20 1982-11-30 James S. Waldron Pyridopyrimidinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU47346B (sh) 1995-01-31
AR248278A1 (es) 1995-07-12
HRP920759B1 (en) 1998-08-31
FR2645152A1 (fr) 1990-10-05
CZ152090A3 (cs) 1998-11-11
NO901430D0 (no) 1990-03-29
AU5221890A (en) 1990-10-04
EP0399856B1 (fr) 1995-08-09
IE901157L (en) 1990-09-30
AU630178B2 (en) 1992-10-22
PT93600A (pt) 1990-11-20
DD296927A5 (de) 1991-12-19
DE69021444T2 (de) 1996-03-14
DE69021444D1 (de) 1995-09-14
ZA902397B (en) 1991-01-30
JPH0725761B2 (ja) 1995-03-22
DK0399856T3 (da) 1995-09-18
NO175100C (no) 1994-08-31
GR3017245T3 (en) 1995-11-30
EP0399856A1 (fr) 1990-11-28
IE68689B1 (en) 1996-07-10
IL93914A (en) 1994-02-27
ES2078324T3 (es) 1995-12-16
GEP19971023B (en) 1997-06-13
PT93600B (pt) 1996-03-29
FR2645152B1 (fr) 1991-05-31
IL93914A0 (en) 1990-12-23
TNSN90040A1 (fr) 1991-03-05
CA2013324A1 (fr) 1990-09-30
CA2013324C (fr) 2001-08-21
HU208826B (en) 1994-01-28
SI9010633A (en) 1997-02-28
NZ233130A (en) 1992-01-29
HU901898D0 (en) 1990-08-28
OA09441A (fr) 1992-10-15
LV5821B4 (lv) 1997-10-20
US5167949A (en) 1992-12-01
HUT53646A (en) 1990-11-28
HRP920759A2 (en) 1995-06-30
CZ284679B6 (cs) 1999-02-17
MA21786A1 (fr) 1990-10-01
NO901430L (no) 1990-10-01
YU63390A (en) 1991-10-31
SI9010633B (sl) 1999-06-30
ATE126229T1 (de) 1995-08-15
LV5821A4 (lv) 1997-04-20
RU1836344C (ru) 1993-08-23
JPH02304089A (ja) 1990-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175100B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4(3H)-pteridinoner
JP3476883B2 (ja) ヘテロ環含有カルボン酸誘導体
US4296114A (en) 3,4-Dihydro-3-oxopyrido[2,3-b]-pyrazines, compositions and use thereof
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
CS248035B2 (en) Production method of the(4(oxo-4h)1(-benzopyran-8-yl)carboxyle acides
US6080750A (en) Pyrimidine compound and anti-rotavirus composition
EP0048615A1 (en) Improvements in or relating to 3-aryl-5-isothiazole derivatives
CA2112425A1 (en) Pyridopyrimidine derivatives, their production and use
US5432192A (en) Tricyclic compounds and method for treating allergic diseases
US3162635A (en) 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pteridinediones and intermediates
EP4232451A1 (en) Cftr modulator compounds, compositions, and uses thereof
US3634427A (en) (1)benzothieno(2 3-d)pyrimidine derivatives
EP0160578A1 (en) 1,8-Naphthyridine derivatives
US3706747A (en) Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines
KR20010042904A (ko) 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체
NO780050L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner
CN115160279B (zh) 苯并吡喃酮类化合物、药物组合物和应用
BG60915B1 (bg) Производни на бензонафтиридин-1,8 ,методи за получаването им и състави които ги съдържат
US3818090A (en) Novel quinolines in the treatment of pain and inflammation
US5270465A (en) 4(3H)-pteridinone compounds
US3860596A (en) 2-aryl-4-substituted-amino-5-pyrimidyl derivatives
US4260612A (en) Antiallergic nitrogen bridge-head compounds
CA1251449A (en) TETRAHYDRO-.beta.-CARBOLINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
US3627773A (en) 1,3,4,4A,5,9B-HEXAHYDRO-5-PHENYL-2H-INDENO{8 1,2-c{9 -PYRIDINES
JPH08134044A (ja) 新規ピリミジン化合物、中間体及びそれらの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees