HU177400B

HU177400B - Eljárás 5-ös helyzetben azido-csoporttal szubsztituált barbitúrsav-származékok előállítására

Info

Publication number: HU177400B
Authority: HU
Inventors: Gyoergy Toth; Ferenc Csende; Sandor Makleit; Gabor Somogyi
Original assignee: Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority date: 1977-11-15
Filing date: 1977-11-15
Publication date: 1981-10-28

Description

A találmány tárgya eljárás az új, I általános képletű barbitúrsav-származékok - ahol

R fenilcsoportot vagy egy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent előállítására.

A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati hatással, így görcsoldó, illetve nyugtató hatással rendelkeznek és így a gyógyászatban kerülhetnek alkalmazásra. Toxicitásuk kicsi.

Ismeretes, hogy számos barbitúrsav-származék gyógyászati szempontból igen jelentős. Előnyösen használhatók szedato-hipnotikumokként, narkotikumokként, de található közöttük epilepszia és migrén ellenes gyógyszer is.

Az 5,5-diszubsztituált barbitúrsavak kedvező élettani hatásának 1903-ban történt felfedezése óta számos barbitúrsav-származékot állítottak elő a világon és vizsgálták ezek farmakológiai hatását.

Mindeddig az irodalomban nem írták le az 5-ös helyzetben azido-csoporttal szubsztituált barbitúrsav-származékok előállítását.

Az I általános képletű barbitúrsav-származékokat a találmányunk szerint úgy állítjuk elő, hogy

a) II általános képletű 5-helyzetben halogénatommal szubsztituált barbitúrsav-származékokat — ahol halogén valamely halogénatomot jelent és R jelentése a fenti — alkálifém-azidokkal reagáltatunk oldószer jelenlétében, vagy

b) III általános képletű malonsav-észter-származékokat - ahol

R jelentése a fenti

R¹ rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — alkálifém-alkoholátok jelenlétében oldószeres közegben karbamiddal reagáltatunk.

Az a) eljárásváltozatban célszerűen az alkálifém-azidokat feleslegben alkalmazzuk. Oldószerként minden iners, szerves és szervetlen oldószer alkalmas, Az egyedüli kikötés az oldószerrel szemben az, hogy a reakciópartnerekkel szemben közömbös legyen. Célszerűségi szempontból előnyösen víz és egy vízzel elegyedő, vagy korlátozottan elegyedő szerves oldószer elegyében dolgozunk. Különösen előnyös a víz-aceton és a víz-metanol elegy. Ilyen oldószerek esetén elérhető az, hogy a reakcióelegy az oldószerelegy forráspontján homogén oldatot adjon. A reakció néhány órás fonalás alatt teljesen lejátszódik. A feleslegben alkalmazott alkálifém •azidot célszerűen a reakcióelegy megsavanyításával hidrogén-aziddá alakítjuk és gőz állapotban távolítjuk el a reakcióelegyből.

Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagokként alkalmazott II általános képletű 5-helyzetben halogénatommal szubsztituált barbitúrsav-származékok előállítása az irodalomból jól ismert. Általában úgy járunk el, hogy az 5-helyzetben szubsztituált barbitúrsavakat vizes közegben halogénezik [31 756 lajstromszámú Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás és Ann., 335, 334. (1904)].

A találmány szerinti eljárásban kiindulhatunk a tiszta II általános képletű barbitursav-származékok ból, de felhasználhatjuk a fenti halogénezési reakció során nyert nyers terméket is. Ennek a lehetőségnek különösen akkor van nagy jelentősége, amikor a II általános képletű vegyületek nem kellően stabilak, mint például az 5-fenil-5-halogén-barbitursav-származékok [Acta Acad. Abo. ser. B. Math. Phys., 26, 9. (1967)].

Az a) eljárásváltozat szerinti reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti.

A b) eljárásváltozat szerint III általános képletű malonsav-észter-származékokat és karbamidot reagáltatunk alkálifém-alkoholátok jelenlétében iners. szerves oldószeres közegben. A reakciót vízmentes közegben hajtjuk végre, alkáliférn-alkoholátokként előnyösen alkálifém-erilátokat használva. A kiindulási anyagokként alkalmazott ΪΙΙ általános képletű malonsav-észter-származékok az irodalomból ismert módon állíthatók elő [Soc., 97, 126. (1910)]. Iners szerves oldószerként előnyösen az alkálifém-alkoholát előállítására felhasznált alkanolt alkalmazzuk, így például nátrium-etilát alkalmazása esetében etanolos közegben végezzük a reakciót. Használhatunk azonban hasonlóan jó eredménnyel egyéb oldószereket is. így dolgozhatunk például dimetilformamidban is. Az eljárás során itt is lehetőség van arra, hogy tisztítás nélkül használjuk fel kiindulási anyagként a III általános képletű malonsav-észtcr- 35 -származékokat. A reakció lefutását a 2. reakcióvázlat szemlélteti.

Az I általános képletű barbitursav-származékok gyógyászati hatását a következő adatokkal szemlél- 40 tétjük: az 5-szek-butil-5-azido-barbitursavnál: LD_So (intravénás): 1300 mg/kg-nál nagyobb. 65 mg/kg dózisban 100%-ban kivédi a 30 perccel később a nyak bőre alá adott 110 mg/kg dózisú tetracor görcskeltő szer hatását.

A találmány további részleteit a kiviteli példákkal mutatjuk be anélkül azonban, hogy azok a találmányt bármilyen szempontból is korlátoznák.

1. példa

13,2 g (0,05 mól) 5-szek-butil-5-bróm-barbitursav 50 ml 50 térfogat%-os acetonnal melegen készített 55 oldatához hozzáadjuk 3,6 g (0,055 mól) nátrium-azid 25 ml 50 térfogat%-os acetonnal melegen készített oldatát. 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az acetont desztillációval eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hű tjük, $q pH - 2-re savanyítjuk sósavval, a kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk. Kapunk 8,4 g (74,6%) 122-126 °C-on olvadó terméket, melyet etanolból, majd acetonból kristályosítva 131-132 °C-on olvadó 5-szek-butil-5-azidobarbitursavat nyerünk.

2. példa

23,5 g (0,1 mól) 5-etil-5-bróm-barbitursavat feloldunk 70 ml 50%-os acetonban forrás közben és ehhez hozzáadjuk 7,2 g (0,11 mól) nátrium-azid 50%-os acetonnal melegen készült oldatát. A 4 órás visszafolyatás közbeni forralás után az 1. példában leírt módon járunk el. Kapunk 19 g (96,4%) 150-160 °C-on olvadó nyersterméket, melyet etanolból, majd acetonból, ezután pedig diklóretánból kristályosítunk. A kristályos 5-etil-5-azido-barbitursav olvadáspontja 167-169 °C.

3. példa

11,3 g (0,04 mól) szárazanyag-tartalmú, nuccsnedves, frissen készített 5-fenil-5-bróm-barbitursavat részletekben beadagolunk keverés közben 13 g (0,2 mól) NaN₃ 37 ml vízzel készített oldatába szobahőmérsékleten. Ezután 72 ml metanolt adunk be és 4,5 órán át forralunk visszafolyatás közben. Szobahőmérsékletre lehűtjük, a pH-t 3-ra állítjuk be sósavval és egy éjszakán át nyitott edényben állni hagyjuk. Ezután lehűtjük 5-10°C-ra, a csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk, szárítjuk. Kapunk'8,8g (89,7%) 207-210 °C-on olvadó nyersterméket, melyet 200 ml éterrel forralunk, melegen szűrünk. A kiszűrt anyagot acetonból vagy butanolból kristályosítjuk. A kristályos 5-fenil-5-azido-barbitursav 210—211 °C-on olvad bomlás közben.

4. példa

110 ml vízmentes etanol és 4,6 g (0,3 gatom) nátrium felhasználásával nátrium-etilát-oldatot készítünk. Ehhez 9 g (0,15 mól) száraz karbamidot és

25,7 g (0,1 mól) ún. nyers n-butil-azido-malonsav-di' etilésztert adunk. 5 órán át forraljuk visszafolyatás közben a reakcióelegyet. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, jégre öntjük és sósavval a pH-t 3-ra állítjuk be.

A kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk. Kapunk

8,1 g (36%) 140—144 °C-on olvadó nyersterméket, melyet etanolból, acetonból kristályosítva 150-151 °C-on olvadó n-butil-5-azido-barbitursavat nyerünk.

Ugyanezt a vegyületet kapjuk akkor is, ha az 1. péida szerinti eljárással 5-n-butil-5-bróm-barbitursavat és nátrium-azidot reagáltatunk. Op.: 151 °C.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az I általános képletű új barbitursavszármazékok - ahol

R fenilcsoportot vagy egy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely II általános képletű 5-helyzetben halogénatommal szubsztituált barbitursav-származékot - ahol halogén valamely halogénatomot jelent és R jelentése a fenti oldószer jelenlétében alkálifém-aziddal reagáltatunk, vagy

b) valamely III általános képletű maionsav-észter-származékot - ahol

R jelentése a fenti és

R* rövidszénláncú alkilcsoportot jelent alkálifém-alkoholát jelenlétében oldószeres közegben karbamiddal reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifém•azidként nátrium-azidot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont a) eljárásváltozata vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely II általános kepletű 5-helyzetben halogénatommal szubsztituált barbitursav-származékként - ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti - halogén helyén brómatomot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont a) eljárásváltozata vagy a 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként aceton-víz elegyet alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont a) eljárás változata vagy a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja R helyén szek-butil-csoportot tartalmazó I általános képletű barbitursav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén szek-butilcsoportot -tartalmazó 11 általános képletű 5-helyzetben halogénatommal szubsztituált barbitursav-származékot -ahol halogén jelentése az 1. igénypont szerinti - alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont a) eljárásváltozata vagy a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja R helyén etilcsoportot tartalmazó I általános képletű barbitursav-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén et'lcsoportot tartalmazó II általános képletű 5-helyzetben halogénatommal szubsztituált barbitursav-származékot - ahol halogén jelentése az 1. igénypont szerinti - alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont a) eljárásváltozata vagy a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foga5 natosítási módja R helyén fenilcsoportot tartalmazó 1 általános képletű barbitursav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén fenilcsoportot tartalmazó II általános képletű 5-helyzetben halogénatommal

0 szubsztituált barbitursav-származékokat - ahol halogén jelentése az 1. igénypont szerinti - alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R¹ helyén

5 etilcsoportot tartalmazó III általános képletű malonsav-észter-származékból - ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti - indulunk ki.
9. Az 1. igénypont b) eljárásváltozata vagy a 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az0 zal jellemezve, hogy alkálifém-alkoholátként egy nátrium-alkoholátot alkalmazunk.
10 Az 1. igénypont b) eljárásváltozata vagy a

8-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jeHemezve, hogy alkálifém5 alkoholéiként egy alkálifóm-etilátot alkalmazunk.
11. Az 1. igénypont b) eljárásváltozata vagy a 8-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 5-n-butil-5-azido-barbitursav előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyén n-butil0 csoportot tartalmazó III általános képletű malonsav-észter-származékból — ahol R¹ jelentése az 1. igénypont szerinti - indulunk ki.
12. Az 1. igénypont a) eljárásváltozata vagy a 2-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foga5 natosítási módja, azzal jellemezve, hogy tisztítatlan

II általános képletű 5-helyzetben halogénatommal szubsztituált barbitursav-származékból ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti - indulunk ki.
13. Az 1. igénypont b) eljárásváltozata vagy a

3 8-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy tisztítatlan

III általános képletű malonsav-észter-származékból ahol R és R¹ jelentése az 1. igénypont szerinti - indulunk ki.

1 képlet

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 824404 - Zrínyi Nyomda, Budapest