SU1537138A3 - Способ получени производных пуринов или их солей - Google Patents
Способ получени производных пуринов или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1537138A3 SU1537138A3 SU833549200A SU3549200A SU1537138A3 SU 1537138 A3 SU1537138 A3 SU 1537138A3 SU 833549200 A SU833549200 A SU 833549200A SU 3549200 A SU3549200 A SU 3549200A SU 1537138 A3 SU1537138 A3 SU 1537138A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- cor8
- adamantyl
- formula
- alkyl
- salts
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс пуринов, в частности способов получени производных пуринов формулы C(O)-NH-C(NH2)=N - C=C - N = CH- N - CH2-O-CH[CH2-O-C(O)R]2, где R-C1-C6-алкил, адамантил, или их солей, обладающих биологической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и более растворимых в плазме веществ указанного класса. Синтез ведут ацилированием 9-(1,3-диокси-2-пропоксиметил)гуанина ангидридом соответствыующей карбоновой кислоты или соответствующей карбоновой кислоты в смеси с дициклогексилкарбодиимидом. Целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли. Новые соединени обладают более высокой активностью против вируса HSV-2 [штамм G], чем известное соединение, и лучшей растворимостью в плазме соединений, где R-C1-C6-алкил, при токсичности ЛД50*983320-4544 мг/кг. 3 табл.
Description
Изобретение относитс к способам получени производых пуринов - новых биологически активных соединений, которые могут быть применены в медицине .
Цель изобретени - способ получени новых производных пурина практически нетоксичных, обладающих более высокой противовирусной активностью и растворимостью в плазме.
Пример 1. ,3-Диацетил- окси-2-пропоксиметил)гуанин.
Смесь 3,00 г 9(1,3 Диокси-2-про- поксиметил)гуанина, 300 мг 4-димети- ламинопиридина и 100 мл ангидрида уксусной кислоты интенсивно перемешивают в течение 3 сут при комнатной температуре. Ангидрид уксусной кислоты затем удал ют выпариванием при пониженном давлением, а остаток пере- кристаллизовыеают из метанола, получают 3,62 г (выход 9U) 9-0,3-Ди- ацетилокси-2-пропоксиметил)гуанина,, т.пл. 237-239°С.
Пример 2. 9-(1,3-(2,2-Ди- метилпропаноилокси)-2-пропоксиме- тил)гуанин.
Смесь 1,306 г 9(1,3 Диокси-2-про- поксиметил)гуанина, 150 мг -диме- тиламинопиридина, 50 мл ангидрида 2,2-диметилпропановой кислоты и 75 мл сухого ДМФ интенсивно перемешивают
ел со vj
Ео
00
см
315
в течение 2 сут. ДМФ затем удал ют выпариванием при пониженном давлении, а к остатку добавл ют 200 мл этилового эфира. После охлаждени смеси до 0°С отфильтровывают осадок, который перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,83 г (выход 8W 9(1,3- ди-(2,2-диметилпропаноилокси)-2-про- поксиметил)гуанина, т.пл. 230-232°С.
Аналогично при использовании ада- мантанкарбоновой кислоты получают 2-амино-Э 0,(1-адамантилкарбок- си)-2-пропоксиметил -пурин, т.пл. 283-285°С.
Пример 3. 9(1 ,3-ди-п-гекса- деканоилокси-2-пропоксиметил)гуанин.
К 50 мг 9(1,3 Диокси-2-пропокси- метил)гуанина в 5 мл М,М-диметилфор- мамида добавл ют 290 мг дициклогекси- карбодиимида и 300 мг п-гексадеканой- ной кислоты. Полученный раствор перемешивают при 50°С в течение 50 ч. Соединение осаждают в лед ной воде. Воду три раза экстрагируют метилен- хлоридом. Собранные метиленхлоридные экстракты концентрируют и очищают на препаративных силикагалевых пластинках , про вленных в смеси метанола и метиленхлорида (1:9). Полуиают 1 АО мг (97%) ,3-ДИ-п-гексадеканоилокси- 2-пропоксиметил)гуанина, т.пл. 150- .
Пример А. Двукратный стехио- метрический избыток 3%-ного хлористого водорода в метаноле добавл ют к раствору 1,0 г 9(1,З-Ди-п-октаноилокси-2-про- поксиметил)гуанина в 20 мл метанола. Затем добавл ют диэтиловый эфир со завершени осаждени . Получение пгг дукт фильтруют, промывают ДИОТИЛОР эфиром, высушивают на воздухе и перс кристаллизовывают с получением гидрохлорида 9-0 ,З-ДИ-п-октаиоилокси-2- пропоксиметил)гуанина.
Аналогично, все предлагаемые соединени , имеющиес в виде свободного основани , можно превращать в соответствующие соли с кислотами путем обработки соответствующей кислотой,
„
например, хлористоводородной, бро- мистоводородной, серной, фосфорной, уксусной,пропионовой, гликолевой, пи- ровиноградной, щавелевой, малоновой, нтарной, блочной, малеиновой, фу- маровой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансуьфоно- вой, этансульфоновой, p-ic yorcyrr,- фоновой и др.
0
71
5
5
п
U 5
0
5
384
Пример 5. 1,0 г гидрохлори- да ,3 Ди-п-октаноилокси-2-про- поксиметил)гуанина, взвешенного в 50 мл диэтиловового эфира, перемешивают с двукратным стехиометрическим избытком разбавленного водного раствора карбоната кали до полного растворени соли. Затем отдел ют органический слой, промывают его два раза водой, высушивают его сульфатом магни и выпаривают.
Получают 9(1 ,3-Ди- токтаноилокси- -2-пропоксимотил) гуонич- 1 з виде свободного основани .
Пример 6. Предназначенный дл заражени штамм G вируса Herpes simplex 2 выращивали в клеточных культурах НЕр-2. Вирус в течение 1 ч адсорбировали, а на клетки помещали свежую среду. Клетки инкубировали при 35 С до заражени всех клеток. Клеточную взвесь замораживали при -70 С, а затем ее оттаивали и центрировали дл удалени клеточных остатков . Жидкость над клетками распредел ли по порци м и хранили ее в замороженном при -70°С состо нии до ее употреблени . РазбавлениемЮ этой жидкости получали 50%-ную инфекцис - ную дозу клеточной культуры (СС1П60) с НЕр-2; разбавлением при тесте на иммунитет у мышей получали 50%-ную летальность (LCSo).
Мышам-самкам Swiss webster (20 мышей в группе) весом 15-17 г вводили внутрибрюшинным путем 0,2 мл ЕМЕМ, содержащего вирусы в количестве 10ЪС50/мышь. Мыши, зараженные виру- -ами в количестве LCgo, служат контролем вирулентности.
Испытуемые соединени вводили через 6 ч после заражени мышей. Мышам вводили соединени в солевом растворе (подкожно) в количестве 20 мг/кг. 20 мышам из одной группы, служащей контролем, вводили только солевой раствор (подкожно). Введение препаратов повтор ли через 2, 8, 72 и 96 ч после заражени мышей.
В указанном испытании предлагаемые соединени про вл ли противовирусное действие.
Результаты приведены в табл.1.
Противовирусное действие-орально введенных препаратов у мышей, зараженных вирусом HSV-2, приведено в табл.1.
515
Пример 7. Испытание на острую токсичность у мышей.
Мышам-самцам swiss-Webster (simou- sen) весом 25 г (по 5 особей в группе подкожно вводили соединени , приве- денные в табл.2. Испытуемое вещество, как указано в таблице, вводили лишь на первый день опыта. Затем в течение 21 сут мышей провер ли на смертность,
Пример 8. Растворимость предлагаемых соединений. Мышей самцов весом г помещали со свободным доступом к корму и воде в клетки.
Накануне дачи медикамента и в течение 3 ч после введени препарата животных не кормили.
Испытуемую единичную дозу каждо- го соединени вводили орально. Все оральные дозы взвешивали в носителе, состо щем из,натрийкарбоксиметилцел- люлозы (0,5%), хлористого натри (0,9$). Tween 80 (0,%), бензилового спирта (0,3%) и воды (97,3%). Каждое соединение ввод т в объеме дозы, эквивалентной 30 мг/кг предлагаемого соединени .
Плазменна концентраци каждого соединени в пересчете на предлагаемое соединение в качестве эталона приведена в табл.3.
Проведенные испытани показали, что соединени , получаемые предлагаемым способом обладают более высокой активностью против вируса HSV-2
О HN
HT.N N
386
(штамм G) при внутрибрюшинном введении , при этом растворимость в плазме предлагаемых производных (R - ал- кил С,-С4.) выше, чем растворимость известного соединени сравнени . Соединени могут быть отнесены к категории практически нетоксичных.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени производных пуринов общей формулыоHN-WHT.N N$N NО CH2OCRсн2оснс;-1госп огде R - С -С6 алкил, адамантил, их солей, отличающийс тем, что азотсодержащее гетероцческие производные формулыN СН2ОН СН2ОСНСН2ОНподвергают ацилированию ангидридом соответствующей карбоновой кислоты или соответствующей карбоновой кислоты в смеси с дициклогексилкарбодии- мидом и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли.Таблица 1ОCH-2.0CRДиацетилокси20Дипропаноилокси20Дибутаноилокси20Дигексаноилокси20CH2OCHCH2OCR 6i1,0+1,0t1,0i1,011,7 ± 2,812,1 ± 1,5 13,6 i M13,b i 5,6Введение осуществл ли ежедневно в течение k сут (первый раз через 2k ч после заражени ).Увеличение выживаемости по сравнению с контрольными мышами обработанными только SSV, во всех случа х оказалось статистически показательным; Заражение вирусами HSV-2 (штамма G) путем внутрибрюшного введени .Средство, содействующее суспендированию (SSV). Известное соединение.Таблица 2О хтййоHN H-jN CH-2.0CRCHiOCHCH-iOCRоКонтроль Ди-2,2-димети пропа ноилокси То же-Н-цДи-1-адамант- илкарбонилокс То жеиДи-п-деканоил оксиТо жеи-II15371388Продолжение табл. 1оCRПодкожно ОТо же-Инчн н н н-ц -ц -||- -цО Оо оо о о оо о о о33203976ГC/0/RРастворимостьВодород1Диацетил1,23Дипропионил1,8Дибутирил1 151537138ЮТаблица 3Г
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34470382A | 1982-02-01 | 1982-02-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1537138A3 true SU1537138A3 (ru) | 1990-01-15 |
Family
ID=23351643
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU833549200A SU1537138A3 (ru) | 1982-02-01 | 1983-01-31 | Способ получени производных пуринов или их солей |
SU843829109A SU1553013A3 (ru) | 1982-02-01 | 1984-12-17 | Способ получени 9-(1,3-диадамантилкарбокси-2-пропоксиметил)гуанина |
SU843828798A SU1553012A3 (ru) | 1982-02-01 | 1984-12-17 | Способ получени производных 9-(2-пропоксиметил)гуанина |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843829109A SU1553013A3 (ru) | 1982-02-01 | 1984-12-17 | Способ получени 9-(1,3-диадамантилкарбокси-2-пропоксиметил)гуанина |
SU843828798A SU1553012A3 (ru) | 1982-02-01 | 1984-12-17 | Способ получени производных 9-(2-пропоксиметил)гуанина |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58135885A (ru) |
ES (2) | ES8505680A1 (ru) |
IE (1) | IE830186L (ru) |
PL (1) | PL143974B1 (ru) |
SU (3) | SU1537138A3 (ru) |
ZA (1) | ZA83626B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
FI74468C (fi) * | 1982-10-14 | 1988-02-08 | Wellcome Found | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-aminopurinderivat. |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
EP0072027B1 (en) * | 1981-08-11 | 1988-05-18 | The Wellcome Foundation Limited | Antiviral compounds |
NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
-
1983
- 1983-01-31 ZA ZA83626A patent/ZA83626B/xx unknown
- 1983-01-31 PL PL25359083A patent/PL143974B1/pl unknown
- 1983-01-31 IE IE18683A patent/IE830186L/xx unknown
- 1983-01-31 SU SU833549200A patent/SU1537138A3/ru active
- 1983-01-31 JP JP1539483A patent/JPS58135885A/ja active Pending
-
1984
- 1984-05-02 ES ES532109A patent/ES8505680A1/es not_active Expired
- 1984-05-02 ES ES532108A patent/ES8601991A1/es not_active Expired
- 1984-12-17 SU SU843829109A patent/SU1553013A3/ru active
- 1984-12-17 SU SU843828798A patent/SU1553012A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Вейганд-Хильгетаг. Современные методы эксперимента в органической химии. - М.: Хими , 1968, с. . Патент US № И99574, кл. 424-200, опублик. 1979. ( СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES532108A0 (es) | 1985-12-01 |
ZA83626B (en) | 1983-12-28 |
SU1553013A3 (ru) | 1990-03-23 |
PL143974B1 (en) | 1988-03-31 |
ES532109A0 (es) | 1985-06-16 |
ES8601991A1 (es) | 1985-12-01 |
JPS58135885A (ja) | 1983-08-12 |
PL253590A1 (en) | 1986-02-11 |
ES8505680A1 (es) | 1985-06-16 |
IE830186L (en) | 1983-08-01 |
SU1553012A3 (ru) | 1990-03-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0243670B1 (en) | Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents | |
Martin et al. | 9-(1, 3-Dihydroxy-2-propoxymethyl) guanine: a new potent and selective antiherpes agent | |
CA1305140C (en) | Protected n -9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanine derivatives | |
US4294831A (en) | Purine derivatives | |
US4798833A (en) | Guanine derivative | |
US4287188A (en) | Purine derivatives | |
JPH06293764A (ja) | グアニン誘導体及びその製造方法及びそれを含有する製薬組成物 | |
US4816447A (en) | Anti-viral guanine compounds | |
JPH04217940A (ja) | 抗ウィルス性化合物 | |
DD206781A5 (de) | Verfahren zur herstellung von purinderivaten | |
JPH0288591A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
PT93600B (pt) | Processo para a preparacao de pteridin-4(3h)-onas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
CA1122217A (en) | Immunomodulators and antiviral agents | |
US4383114A (en) | Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides | |
SU1537138A3 (ru) | Способ получени производных пуринов или их солей | |
CA1075237A (en) | Purine derivatives | |
JPH10509132A (ja) | 抗ウィルス剤としてのピロロ(2,3−d)ピリミジン誘導体 | |
US4863927A (en) | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils | |
SU923368A3 (ru) | Способ получени производных бензимидазола или их солей | |
GB1566493A (en) | 8-azapurine derivatives | |
PT87605B (pt) | Processo para a preparacao do isomero s de um derivado de purina | |
US5747511A (en) | Benzothiophene analogs as antiviral agents | |
JPH01501478A (ja) | 9―置換グアニン | |
RU1391052C (ru) | Производные 5-формилтиено [2,3-D]пиримидина, обладающие противогерпетической активностью | |
RU2345080C2 (ru) | 4-(4'-ГИДРОКСИБУТИЛ)-6-ФЕНИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c][1,2,4]ТРИАЗИН-7-ОН |