JP2019504018A - 酸化ストレス障害を処置するためのフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、およびアミノ1,4−ベンゾキノン誘導体 - Google Patents
酸化ストレス障害を処置するためのフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、およびアミノ1,4−ベンゾキノン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、酸化ストレス障害に関連する疾患、発達遅延、および症状の処置または抑制に有用な組成物および方法を開示する。かかる障害の例には、ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患が含まれる。本出願は、放射線への被曝によって引き起こされる損傷から生物を予防的に保護するためのおよび/または放射線への被曝によって引き起こされる損傷に対して生物を処置するのに有用な組成物および方法をさらに開示する。
酸化ストレスは、細胞内の正常なレドックス状態の撹乱によって引き起こされる。過酸化物およびフリーラジカルなどの活性酸素種の通常の生成と解毒との間のバランスが崩れると、細胞の構造および機構に対する酸化的損傷が起こり得る。おそらく、正常な酸化的呼吸中のミトコンドリアからの活性化酸素の漏出が、好気性生物における正常状態での活性酸素種の最も重要な供給源である。このプロセスに関連する障害は、ミトコンドリア病、神経変性疾患、および加齢疾患に寄与することが疑われている。
X線撮影、蛍光透視法、歯科用X線、およびCTスキャンなどの医学的手技の間に電離放射線への被曝が生じ得る。放射線または放射性物質を用いて日常的に働く人々、例えば、X線技師または核医学の専門家は、意図せずに、放射線に被曝する場合もある。放射線への被曝は、放射性物質の環境への偶発的な放出、例えば、2011年の福島の大きな災害または1979年のスリーマイル島の事故、または「ダーティーボム」などの放射性物質の故意の放出によっても放射線への被曝が生じ得る。
したがって、放射線への被曝の有害作用を緩和することができる放射線防護剤に対する必要性が存在する。
(式中、R1およびR2は、独立して、C1〜C10アルキルであり;R3は、C1〜C6アルキルであり;R4は、C6〜C12アルキルであり、R5は、−CF3であり、ここで、R5は、該C6〜C12アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合している;またはR4は、C1〜C12 n−アルキルであり、R5は、−OCH3、−OCF3、または−OCH2CF3であり、ここで、R5は、該C1〜C12 n−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合している)もしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物であり、ただし該化合物は、
ではない。一部の実施形態では、化合物は、キノンである。一部の実施形態では、化合物は、 ヒドロキノンである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2は、独立して、C1〜C6アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2が、独立して、C1〜C4アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2が、独立して、C1〜C2アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2が、メチルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2のうちの1つが、n−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2が、両方ともn−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2のうちの1つが、分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2が、両方とも分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2のうちの1つが、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2が、それぞれ、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、C1〜C4アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、C1〜C3アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、C1〜C2アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、メチルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、イソプロピルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、n−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−CF3である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−OCH3である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−OCF3である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−OCH2CF3である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、R5の全ての値に対してC6〜C12アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、R5の全ての値に対してC6〜C10アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、R5の全ての値に対してC8〜C10アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、R5の全ての値に対してn−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C6アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C7アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C8アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C9アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C10アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C11アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C12アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C6 n−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C7 n−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C8 n−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C9 n−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C10 n−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C11 n−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C12 n−アルキルである。R4がC1〜C12 n−アルキルである前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C1アルキルである。R4がC1〜C12 n−アルキルである前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C2アルキルである。R4がC1〜C12 n−アルキルである前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C3アルキルである。R4がC1〜C12 n−アルキルである前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C4アルキルである。R4がC1〜C12 n−アルキルである前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C5アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、
またはそのハイドロキノン形態である。一部の実施形態では、化合物は、
である。一部の実施形態では、化合物は、
またはそのハイドロキノン形態である。一部の実施形態では、化合物は、
である。一部の実施形態では、化合物は、
またはそのハイドロキノン形態である。一部の実施形態では、化合物は、
である。一部の実施形態では、化合物は、
またはそのハイドロキノン形態である。一部の実施形態では、化合物は、
である。一部の実施形態では、化合物は、
またはそのハイドロキノン形態である。一部の実施形態では、化合物は、
である。一部の実施形態では、化合物は、
またはそのハイドロキノン形態である。一部の実施形態では、化合物は、
である。一部の実施形態では、化合物は、
またはそのハイドロキノン形態である。一部の実施形態では、化合物は、
である。一部の実施形態では、化合物は、
である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2は、独立して、C1〜C4アルキルであり;R3は、C1〜C4アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1、R2およびR3は、メチルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2は、メチルであり;R3は、C1〜C4アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2は、メチルであり;R3は、イソプロピルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2は、独立して、C1〜C4アルキルであり;R3は、C1〜C4アルキルであり;R4は、C8〜C10アルキルであり、R5は、−CF3であり、ここで、R5は、C8〜C10アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;またはR4は、C8〜C10n−アルキルであり、R5は、−OCH3、−OCF3、または−OCH2CF3であり、ここで、R5は、C8〜C10n−アルキルの任意の化学的に可能な位置でR4に結合している、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2は、独立して、C1〜C4アルキルであり;R3は、C1〜C4アルキルであり;R4は、C8〜C10アルキルであり、R5は、−CF3であり、ここで、R5は、キノンもしくはハイドロキノン環から最も遠いR4炭素でR4に結合しており、またはR4は、C8〜C10n−アルキルであり、R5は、−OCH3、−OCF3、または−OCH2CF3であり、ここで、R5は、キノンもしくはハイドロキノン環から最も遠いR4炭素でR4に結合している、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4は、C6〜C12アルキルであり、およびR5は、−CF3であり、ここで、R5は、キノンもしくはハイドロキノン環から最も遠いR4炭素でR4に結合しており;またはR4は、C1〜C12n−アルキルであり、R5は、−OCH3、−OCF3、または−OCH2CF3であり、ここで、R5は、キノンもしくはハイドロキノン環から最も遠いR4炭素でR4に結合している。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、
ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、塩ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、塩である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、薬学的に許容され得る塩である。本明細書中に開示の化合物の組み合わせを含む組成物も意図される。
(式中、
R1およびR2は、独立して、C1〜C10アルキルであり;R3は、C1〜C6アルキルまたは−NHS(O)2CH3であり;R4は、C8〜C12n−アルキルであり、R5は、C1ハロアルキル、−O−C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6ハロアルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、または−NR6R7であり、ここで、R5は、該C8〜C12 n−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;またはR4は、C8〜C12アルキルであり、R5は、C1ハロアルキル、−O−C2〜C6アルキル、−O−C3〜C6ハロアルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、または−NR6R7であり、ここで、R5は、該C8〜C12アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;R6およびR7は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか;またはR6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一緒に、3〜7員の飽和ヘテロ環式環を形成し;フェニルおよびヘテロアリールは、1〜4つのC1〜C4アルキル置換基で独立して任意選択で置換されており、R4が、C8 n−アルキルである場合、R5はCF3ではなく;R4が、C9 n−アルキルである場合、R5はCH2Brではなく;R4が、C10 n−アルキルである場合、R5はO−CH3またはO−CH2−CF3ではない)もしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物である。一部の実施形態では、化合物は、キノンである。一部の実施形態では、化合物は、ヒドロキノンである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2が、独立して、C1〜C6アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2が、独立して、C1〜C4アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2が、独立して、C1〜C2アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2が、メチルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2のうちの1つが、n−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2が、両方ともn−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2のうちの1つが、分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2が、両方とも分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2のうちの1つが、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R1およびR2が、それぞれ、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、−NHS(O)2CH3である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、C1〜C4アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、C1〜C3アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、C1〜C2アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、メチルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、イソプロピルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、n−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R3が、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−CF3である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−OCH3である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−OCF3である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−OCH2CF3である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−O−CH(CH3)2である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−OCH2CH3である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−OCH2CH2CH3である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−O−CH2CH(CH3)2である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−O−フェニルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−O−ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが2−メチルピリジルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−NR6R7である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R6およびR7が、独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R6およびR7が、独立して、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R6およびR7が、メチルおよびイソブチルから選択される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R6およびR7が、それらが結合する窒素原子と一緒に、3〜7員の飽和ヘテロ環式環を形成する。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、前記R6およびR7が、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニルを形成する。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、C1ハロアルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−O−C2〜C6アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−O−C3〜C6ハロアルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−O−フェニルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、C1〜C4アルキルから選択される1〜4つの置換基で置換された−O−フェニルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−O−ヘテロアリールである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、C1〜C4アルキルから選択される1〜4つの置換基で置換された−O−ヘテロアリールである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−O−C1〜C6アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R5が、−O−C1〜C6ハロアルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、R5の全ての値に対してC8〜C10アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、R5の全ての値に対してn−アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、分岐状アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、シクロアルキル基を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C8アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C9アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C10アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C11アルキルである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、R4が、C12アルキルである。一部の実施形態では、前記化合物が、
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
またはそのヒドロキノン形態;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
またはそのヒドロキノン形態;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
またはそのヒドロキノン形態;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
またはそのヒドロキノン形態;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
またはそのヒドロキノン形態である。一部の実施形態では、前記化合物が、
である。一部の実施形態では、前記化合物が、
またはそのヒドロキノン形態;またはその塩である。一部の実施形態では、前記化合物が、
;またはその塩である。
(式中、R1およびR2は、独立して、C1〜C10アルキルであり;R3は、C1〜C6アルキルであり;R4は、C6〜C12アルキルであり、R5は、−CF3であり、ここで、R5は、C6〜C12アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;またはR4は、C1〜C12 n−アルキルであり、R5は、−OCH3、−OCF3、または−OCH2CF3であり、ここで、R5は、C1〜C12 n−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合している)もしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、酸化ストレス障害を処置もしくは抑制するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量または有効量の式II:
(式中、R1およびR2は、独立して、C1〜C10アルキルであり;R3は、C1〜C6アルキルまたは−NHS(O)2CH3であり;R4は、C8〜C12アルキルであり、R5は、C1ハロアルキル、−O−C2〜C6アルキル、−O−C3〜C6ハロアルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、または−NR6R7であり、ここで、R5は、C8〜C12アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;またはR4は、C8〜C12 n−アルキルであり、R5は、C1ハロアルキル、−O−C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6ハロアルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、または−NR6R7であり、ここで、R5は、C8〜C12 n−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;R6およびR7は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか;またはR6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一緒に、3〜7員の飽和ヘテロ環式環を形成し;フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、1〜4つのC1〜C4アルキル置換基で、任意選択で置換されている)もしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物を投与することを含み;ここで、R4が、C8 n−アルキルである場合、R5はCF3ではなく;R4が、C10 n−アルキルである場合、R5はO−CH3またはO−CH2−CF3ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、塩ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、薬学的に許容され得る塩である。本方法は、本明細書中に記載の任意の個別の化合物、または化合物の組み合わせを使用することができる。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物として投与される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、薬学的組成物は、化合物、および薬学的に許容され得るキャリアから本質的になる活性薬剤を含む。一部の実施形態では、前記方法が、ミトコンドリア障害;遺伝性ミトコンドリア病;アルパース病;バルト症候群;β酸化欠陥;カルニチン−アシル−カルニチン欠損症;カルニチン欠損症;クレアチン欠損症候群;補酵素Q10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;COX欠損症;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);CPT I欠損症;CPT II欠損症;フリードライヒ運動失調(FA);グルタル酸尿症II型;カーンズ・セイアー症候群(KSS);乳酸アシドーシス;長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);LCHAD;リー症候群;リー様症候群;レーバー遺伝性視神経症(LHON);致死性乳児心筋症(LIC);ルフト病;マルチプルアシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MAD);中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中(MELAS);赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリア性劣性運動失調症候群(MIRAS);ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアDNA枯渇;ミトコンドリア脳症;ミトコンドリア筋症;ミトコンドリア神経胃腸管性脳症(MNGIE);神経障害・運動失調・網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG変異;呼吸鎖障害;短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);SCHAD;極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);筋障害;心筋症;脳筋症;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;神経学的疾患;癲癇;加齢関連疾患;黄斑変性;糖尿病;代謝症候群;がん;脳がん;遺伝病;ハンチントン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;広汎性発達障害;自閉性障害;アスペルガー症候群;小児期崩壊性障害(CDD);レット障害;特定不能のPDD(PDD−NOS);脳血管事故;脳卒中;視力障害;視神経障害;優性遺伝性若年性視神経萎縮症;毒物によって引き起こされる視神経障害;緑内障;シュタルガルト黄斑ジストロフィ;糖尿病性網膜症;糖尿病黄斑症;未熟児網膜症;虚血再灌流関連網膜損傷;酸素中毒;異常血色素症;サラセミア;鎌状赤血球貧血;発作;虚血;腎細管性アシドーシス;注意欠陥多動障害(ADHD);聴力障害または平衡障害に至る神経変性障害;優性視神経萎縮症(DOA);難聴を伴う母系遺伝糖尿病(MIDD);慢性疲労;造影剤誘発性腎損傷;造影剤誘発性網膜症損傷;無βリポタンパク質血症;網膜色素変性;ウォルフラム病;トゥーレット症候群;コバラミンc欠損;メチルマロン酸尿症;膠芽細胞腫;ダウン症候群;急性尿細管壊死;筋ジストロフィ;白質ジストロフィ;進行性核上麻痺;脊髄性筋萎縮症;聴力損失;騒音性聴力損失;外傷性脳損傷;若年性ハンチントン病;多発性硬化症;NGLY1;多系統萎縮症;副腎脳白質ジストロフィ;および副腎脊髄神経障害からなる群から選択される酸化ストレス障害を処置または抑制する方法である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、ミトコンドリア障害である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は遺伝性ミトコンドリア病である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はフリードライヒ運動失調(FA)である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はカーンズ・セイアー症候群(KSS)である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はリー症候群またはリー様症候群である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はレーバー遺伝性視神経症(LHON)である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中(MELAS)である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF)である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、パーキンソン病である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はアルツハイマー病である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は筋萎縮性側索硬化症(ALS)である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は癲癇である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は黄斑変性である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は脳がんである。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はハンチントン病である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は自閉性障害である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はレット障害である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は脳卒中である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は難聴を伴う母系遺伝糖尿病(MIDD)である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は慢性疲労である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は造影剤誘発性腎損傷である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害は造影剤誘発性網膜症損傷である。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害はコバラミンc欠損である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、加齢関連疾患ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、脳血管事故、脳卒中、または虚血ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、脳血管事故または脳卒中ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、虚血ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、本方法は、酸化ストレス障害を処置するためのものである。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、本方法は、酸化ストレス障害を抑制するためのものである。一部の実施形態では、本方法は、1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強するための方法であり、ここで、該1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液(cerebral ventricular fluid)のいずれかにおける、乳酸(ラクテート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ピルビン酸(ピルベート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ラクテート/ピルベート比;全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、還元型もしくは酸化型総グルタチオンレベル、または還元型グルタチオン/酸化型グルタチオン比、全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、還元型もしくは酸化型総システインレベル、または還元型システイン/酸化型システイン比、ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)レベル;NADPH(NADPH+H+)レベル;NADレベル;NADPレベル;ATPレベル;還元型コエンザイムQ(CoQred)レベル;酸化型コエンザイムQ(CoQox)レベル;総コエンザイムQ(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセトアセテートレベル、b-ヒドロキシブチレートレベル;アセトアセテート/b-ヒドロキシブチレート比、8-ヒドロキシ-2’-デオキシグアノシン(8-OHdG)レベル;反応性酸素種のレベル;酸素消費量(VO2)のレベル;二酸化炭素排出量(VCO2)のレベル;呼吸商(VCO2/VO2);運動耐性;および無酸素性作業閾値からなる群から選択される。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、これらのレベルは、健康な被験体における値の約2標準偏差以内の値に調整される。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、これらのレベルは、健康な被験体における値の約1標準偏差以内の値に調整される。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、被験体におけるレベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約10%超または約10%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約20%超または約20%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、レベルは
、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約30%超または約30%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約40%超または約40%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約50%超または約50%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約75%超または約75%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、レベルは、調整前の被験体におけるレベルの少なくとも約100%超または少なくとも約90%未満変化する。前述の実施形態のいずれかが含まれる一部の実施形態では、酸化ストレス障害を処置または抑制するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法が実施される単数または複数の被験体は、以下からなる群から選択される:激しいまたは長時間の身体活動を行っている被験体;慢性的なエネルギー問題を有する被験体;慢性的な呼吸器の問題を有する被験体;妊婦;分娩中の妊婦;新生児;未熟新生児;極限環境にさらされた被験体;高温環境にさらされた被験体;低温環境にさらされた被験体;酸素含量が平均より低い環境にさらされた被験体;二酸化炭素含量が平均より高い環境にさらされた被験体;大気汚染のレベルが平均より高い環境にさらされた被験体;航空機旅行客;客室乗務員;高い高度にいる被験体;大気の質が平均より低い都市で生活する被験体;大気の質が低下した閉鎖環境で働いている被験体;肺疾患を有する被験体;肺気量が平均より低い被験体;結核患者(tubercular patient);肺がん患者;気腫患者;嚢胞性線維症患者;手術から回復しつつある被験体;病気から回復しつつある被験体;高齢の被験体;エネルギー低下を経験している高齢の被験体;慢性疲労を患う被験体;慢性疲労症候群を患う被験体;急性外傷を受けている被験体;ショック状態の被験体;急性の酸素投与を必要としている被験体;慢性的な酸素投与を必要としている被験体;造影剤を使用して臓器を視覚化する必要のある被験体;または、エネルギーバイオマーカーの増強から恩恵を受けることができる、急性的、慢性的、もしくは進行中の、エネルギーを必要とする他の被験体。
(式中、R1およびR2は、独立して、C1〜C10アルキルであり;R3は、C1〜C6アルキルであり;R4は、C6〜C12アルキルであり、R5は、−CF3であり、ここで、R5は、C6〜C12アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;またはR4は、C1〜C12n−アルキルであり、R5は、−OCH3、−OCF3、または−OCH2CF3であり、ここで、R5は、C1〜C12n−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合している)もしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、放射線被曝を処置するかまたはそれから予防的に保護する方法は、それを必要とする被験体に、治療または予防有効量の式II:
(式中、R1およびR2は、独立して、C1〜C10アルキルであり;R3は、C1〜C6アルキルまたは−NHS(O)2CH3であり;R4は、C8〜C12アルキルであり、R5は、C1ハロアルキル、−O−C2〜C6アルキル、−O−C3〜C6ハロアルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、または−NR6R7であり、ここで、R5は、C8〜C12アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;またはR4は、C8〜C12n−アルキルであり、R5は、C1ハロアルキル、−O−C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6ハロアルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、または−NR6R7であり、ここで、R5は、C8〜C12n−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;R6およびR7は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか;またはR6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一緒に、3〜7員の飽和ヘテロ環式環を形成し;フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、1〜4つのC1〜C4アルキル置換基で、任意選択で置換されている)もしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物を投与することを含み;ここで、R4が、C8n−アルキルである場合、R5はCF3ではなく;R4が、C10n−アルキルである場合、R5はO−CH3またはO−CH2−CF3ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、本方法は、放射線被曝を処置するためである。放射線被曝を処置する方法に関する一部の実施形態では、本方法は、放射線への被曝後に化合物を投与することを含む。放射線被曝を処置する方法に関する一部の実施形態では、本方法は、放射線への被曝中に化合物を投与することを含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、本方法は、放射線被曝から予防的に保護するためである。一部の実施形態では、本方法は、放射線被曝から予防的に保護する方法であって、ここで、化合物が放射線への被曝前に投与される方法である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、塩ではない。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、薬学的に許容され得る塩である。本方法は、本明細書中に記載の任意の個別の化合物、または化合物の組み合わせを使用することができる。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物として投与される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、薬学的組成物は、化合物、および薬学的に許容され得るキャリアから本質的になる活性薬剤を含む。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、経口投与される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、注射により投与される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、化合物は、局所投与される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、放射線は、診断用X線、歯科用X線、がん処置のための放射線療法、CTスキャン(CATスキャン)、蛍光透視法、マンモグラム、放射性核種スキャン由来の放射線被曝、汚染食品または水の摂取に由来する放射線、汚染空気またはガスの吸入に由来する放射線、ならびに核兵器、放射性物質の流出および/または宇宙線由来の電離放射線への制御できない被曝からなる群から選択される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、放射線は、紫外線、X線、ガンマ線、アルファ線、またはベータ線である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、放射線は、紫外線である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、放射線は、X線である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、放射線は、ガンマ線である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、放射線は、アルファ線である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、放射線は、ベータ線である。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、被験体は、診断用放射線被曝を受けている患者、治療用放射線処置を受けている患者、X線撮影を受けている患者、蛍光透視法を受けている患者、歯科用X線を受けている患者、CTスキャンを受けている患者、高地で日常的に作業するヒト、航空機の乗務員、高地で長期間過ごすヒト、登山者、宇宙空間へ旅するヒト、宇宙飛行士、宇宙旅行者、放射性廃棄物で汚染された場所で作業するヒト、多量の放射能を含有する投棄地で作業するヒト、石炭灰で汚染された場所で作業するヒト、および放射能の多い場所で作業する坑夫からなる群から選択される。前述の実施形態のいずれかを含む一部の実施形態では、被験体は、放射線または放射性物質を用いてまたはその付近で日常的に作業するヒト、X線技師、核医学の専門家、原子力発電所の作業員、および原子力発電所付近で生活するヒトからなる群から選択される。一部の実施形態では、本明細書中に開示の方法の使用は、電離放射線に被曝したまたは電離放射線への曝露を招く危険性のある被験体の正常細胞への電離放射線の作用を緩和すること;放射性物質の事故によるまたは故意の放出に被曝した被験体における放射線の作用を緩和すること;放射線によって損傷したまたは放射線によって傷害を受けた非がん性細胞の死滅を妨げること;およびがんを処置するための改善された放射線療法による方法であって、治療または予防有効量の化合物を有効量の放射線と併せて被験体に投与して、その結果、正常細胞への放射線による傷害が減少するかまたは排除される方法を含むが、これらに限定されない。
本明細書では、酸化ストレス(ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患など)に関連する疾患、発達遅延、および症状の処置または抑制で有用な化合物、ならびに酸化ストレス障害の処置もしくは抑制、または1つまたはそれを超える(例えば、1つの、2つの、3つの、またはそれを超える)エネルギーバイオマーカーの調整、正常化、または増強のためにかかる化合物を使用する方法が提供される。さらに、放射線被曝から予防的に保護するおよび/または放射線被曝を処置するために用いる化合物および組成物、ならびに放射線被曝から予防的に保護するおよび/または放射線被曝を処置するためにかかる化合物および組成物を使用する方法を本明細書中に提供する。
立体化学が構造で明示的に示されない限り、その構造は、描写された化合物のすべての可能な立体異性体を包含することが意図される。立体化学が、ある分子の1つまたは複数の部分について明示的に示されているが、別の分子の1つまたは複数の部分について示されていない場合、その構造は、立体化学が明示的に示されない部分についてのすべての可能な立体異性体を包含することが意図される。
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、本明細書中で定義される)を示す。
障害を意味する。
種々の障害/疾患(ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢疾患など)は、細胞内の正常な電子の流れに影響を及ぼす酸化ストレスによって生じるか、悪化すると考えられ、本明細書中に開示される化合物および方法を使用して処置または抑制することができる。
いくつかの容易に測定可能な臨床マーカーを、酸化ストレス障害を有する患者の代謝状態を評価するために用いる。マーカーのレベルが病理学的な値から健康な値に動く場合、これらのマーカーを、実施する治療の有効性の指標としても使用することができる。これらの臨床マーカーには、以下が含まれるが、これらに限定されない:エネルギーバイオマーカー(全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの乳酸(ラクテート)レベル;全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかのピルビン酸(ピルベート)レベル;全血中、血漿中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかのラクテート/ピルベート比;全血中、血漿中、リンパ球中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの全、還元型、または酸化型のグルタチオンレベル、または還元型/酸化型グルタチオン比;全血中、血漿中、リンパ球中、脳脊髄液中、または脳室内流体中のいずれかの全、還元型、または酸化型のシステインレベル、または還元型/酸化型システイン比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)またはNADPH(NADPH+H+)レベル;NADまたはNADPレベル;ATPレベル;嫌気閾値;還元型補酵素Q(CoQred)レベル;酸化型補酵素Q(CoQox)レベル;全補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート/β−ヒドロキシブチレート比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;活性酸素種レベル;ならびに酸素消費レベル(VO2)、二酸化炭素排出レベル(VCO2)、および呼吸商(VCO2/VO2)など)。これらの臨床マーカーのいくつかは、運動生理学検査室において日常的に測定され、また、被験体の代謝状態の慣習的評価を提供する。1つの実施形態では、フリードライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経症、MELAS、KSS、またはCoQ10欠損症などの酸化ストレス障害を患う患者における1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーのレベルは、健康な被験体における平均レベルの2標準偏差以内まで改善される。別の実施形態では、フリードライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経症、MELAS、KSS、またはCoQ10欠損症などの酸化ストレス障害を患う患者における1つまたはそれを超えるこれらのエネルギーバイオマーカーのレベルは、健康な被験体における平均レベルの1標準偏差以内まで改善される。運動不耐性も、施される治療の有効性の指標として使用することができる。ここでは、運動耐性の改善(すなわち、運動不耐性の低下)が、施される治療の有効性を示す。
酸化ストレス障害の処置または抑制の状態を評価するためにエネルギーバイオマーカーをモニタリングすることに加えて、本明細書に開示される化合物を、1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するために、被験体または患者に使用することができる。エネルギーバイオマーカーを、被験体におけるエネルギーバイオマーカーを正常化するために、または被験体におけるエネルギーバイオマーカーを増強するために調整することができる。
本明細書中に開示される化合物を、研究用途でも使用することができる。本発明の化合物または組成物を、実験系における1つまたはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するために、in vitro、in vivo、またはex vivo実験で使用することができる。かかる実験系は、細胞サンプル、組織サンプル、細胞成分または細胞成分の混合物、部分的な器官、器官全体、または生物体であり得る。本明細書に開示される任意の1つまたはそれを超える化合物を、実験系または研究用途で使用することができる。かかる研究用途には、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路の解明、または本明細書に開示される1つまたはそれを超える化合物の存在/非存在下での実験系の代謝状態に及ぼす他の薬剤の影響の評価が含まれ得るが、これらに限定されない。
用語「薬学的製剤」および「薬学的組成物」は、本明細書中で互換的に使用される。
本明細書中に開示の化合物、組成物、および方法は、放射線被曝からの予防的保護または放射線被曝の処置が望まれる任意の状況で、かかる放射線への被曝が起こることが確実であることがわかっているか(一部の実施形態では、CTスキャンを受けている患者)、または放射線への被曝が起こり得る(一部の実施形態では、原子力発電所の作業員)かにかかわらず、使用することができる。本明細書中に開示の化合物、組成物、および方法は、一部の実施形態では、診断用X線、歯科用X線、がん処置のための放射線療法、CTスキャン(CATスキャン)、蛍光透視法、マンモグラム、放射性核種スキャン由来の放射線被曝、汚染食品または水の摂取に由来する放射線、汚染空気またはガスの吸入に由来する放射線、ならびに核兵器、放射性物質の流出および/または宇宙線由来の電離放射線への制御できない被曝から予防的に保護する、またはそれらを処置するために使用することができる。本明細書中に開示の化合物、組成物、および方法は、紫外光に由来する、例えば、日光への長期間の被曝、または強い日光への曝露に由来する放射線被曝から予防的に保護するためまたはそれを処置するために使用することができる。
放射線被曝に対する治療的または予防的用途のための本明細書中に開示の化合物、組成物、および方法の利用は、in vitroおよびin vivoの両方で実証され得る。一般的に、予防的/保護的用途を評価するために、化合物または組成物は放射線被曝前に投与され、治療的用途を評価するために、化合物または組成物は放射線被曝中または放射線被曝後に投与される。
本明細書中に開示の化合物は、容易に利用可能な出発材料から調製することができ、非限定的な例示の方法が実施例に記載されている。典型的であるまたは好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段の記述がない限り、他の処理条件も使用可能であることが認識される。最適反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動し得るが、かかる条件は、日常的な最適化手順によって当業者によって決定することができる。
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それと併せて記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する。本明細書中に開示の化合物の合成で用いられる溶媒は、一部の実施形態では、メタノール(「MeOH」)、アセトン、水、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン(「THF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン(「DCM」))、ジエチルエーテル、ピリジンなど、およびそれらの混合物を含む。反対のことが明記されない限り、本明細書中に開示の反応で使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。
本明細書中に開示の化合物を調製するための例示的合成スキーム
2,3,5−トリメチル−6−(8−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)オクチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
ステップ1. 9−ヒドロキシノナン酸(2)。
2,3,5−トリメチル−6−(9,9,9−トリフルオロノニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
ステップ1. ノナ−8−エノン酸(9)。
2−(8−メトキシオクチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
ステップ1. メチル9−メトキシノナノエート(14)。
2,3,5−トリメチル−6−(11,11,11−トリフルオロウンデシル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
ステップ1. メチルウンデカ−10−エノエート(17)。
2,3,5−トリメチル−6−(10−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)デシル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
ステップ1. 11−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ウンデカン酸(22)。
2−(10−メトキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
ステップ1. 11−メトキシウンデカン酸(23)。
2−イソプロピル−5,6−ジメチル−3−(11,11,11−トリフルオロウンデシル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
ステップ1. 2,3−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(25)。
N−(4,5−ジメチル−3,6−ジオキソ−2−(11,11,11−トリフルオロウンデシル)シクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)メタンスルホンアミド
ステップ1. 2−ブロモ−5,6−ジメチル−3−(11,11,11−トリフルオロウンデシル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(28)
2−(10−イソプロポキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
ステップ1. 11−イソプロポキシウンデカン酸(31)
2−(8−エトキシオクチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(8−エトキシオクチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例10)を2−(10−イソプロポキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例9)と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48-3.43 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.01-2.00 (m, 9H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 14H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
2−(10−イソブトキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(10−イソブトキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例11)を2−(10−イソプロポキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例9)と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 3.40-3.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17-3.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.01-2.00 (d, J = 4.0 Hz ,9H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.41-1.27 (m, 14H), 0.90-0.89 (d, , J = 6.8 Hz ,6H). C23H38O3に対するMS (m/z): 実測値363 (M+H).
2,3,5−トリメチル−6−(10−プロポキシデシル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2,3,5−トリメチル−6−(10−プロポキシデシル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例12)を2−(10−イソプロポキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例9)と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.41-3.34 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02-2.01 (m, 9H), 1.61-1.54 (m, 4H), 1.34-1.27 (m, 14H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). C22H36O3に対するMS (m/z) : 実測値349.35 (M+H).
2,3,5−トリメチル−6−(10−フェノキシデシル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2,3,5−トリメチル−6−(10−フェノキシデシル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例13)を2−(10−イソプロポキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例9)と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.25 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 3H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02-2.01 (m, 9H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 12H).
2−(8−イソプロポキシオクチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(8−イソプロポキシオクチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例14)を2−(10−イソプロポキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例9)と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.48-3.42 (m, 1H), 3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.41-1.39 (m, 2H), 1.23 (m, 14H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 6H). C20H32O3に対するMS (m/z): 実測値321.3 (M+H).
2−(6−メトキシヘキシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(6−メトキシヘキシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例15)を2−(10−イソプロポキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例9)と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.6 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.27 (m, 6H).
2−(10−エトキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(10−エトキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例16)を2−(10−イソプロポキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例9)と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48-3.43 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.01-2.00 (m, 9H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 14H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
2,3,5−トリメチル−6−(8−プロポキシオクチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2,3,5−トリメチル−6−(8−プロポキシオクチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例17)を2−(10−イソプロポキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例9)と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40-3.34 (m, 4H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 (s, 9H), 1.61-1.54 (m, 4H), 1.34-1.30 (m, 10H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
2−(8−イソブトキシオクチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(8−イソブトキシオクチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例18)を2−(10−イソプロポキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例9)と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 3.39-3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44-2.43 (m, 2H), 2.00 (s, 9H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 10H), 0.89-0.88 (d, J = 6.8 Hz ,6H).
2,3,5−トリメチル−6−(8−((2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)オクチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2,3,5−トリメチル−6−(8−((2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)オクチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例19)を2−(10−イソプロポキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例9)と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 5H), 1.99 (s, 9H), 1.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.35 (m, 8H). C23H31NO3に対するMS (m/z) : 実測値370.3 (M+H).
2−(10−(イソブチル(メチル)アミノ)デシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
ステップ1. 2−(10−ブロモデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(32)
2,3,5−トリメチル−6−(10−(ピロリジン−1−イル)デシル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2,3,5−トリメチル−6−(10−(ピロリジン−1−イル)デシル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例21)を2−(10−イソプロポキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例20)と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.55 (m, 4H), 2.48-2.26 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.80 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.35-1.32(m, 14H). C23H37NO2に対するMS (m/z): 実測値360.4 (M+H).
2−(10−(イソブチルアミノ)デシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(10−(イソブチルアミノ)デシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例22)を2−(10−イソプロポキシデシル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(実施例20)と同様の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.84 (t, J = 8.0 Hz,, 2H), 2.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.93-1.92 (m, 10H), 1.56 (m, 2H), 1.24 (m, 14H), , 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H). C23H39NO2に対するMS (m/z): 実測値362.3 (M+H).
生物学的活性
ニューロン細胞では、過剰な細胞外グルタメートがシスチン/グルタミン酸アンチポーターを阻害し、細胞内システインの枯渇、GSHの枯渇、ROS産生および細胞死、すなわち、酸化的グルタミン酸毒性またはオキシトーシスと称される現象をもたらす。シスチン不含培地で刺激したQ7細胞(ST HDH Q7/7;マウスの不死化線条体細胞)は、この表現型を繰り返す。初期スクリーニングを実施し、シスチン欠乏から生じる死滅からQ7細胞を救済するのに有効な化合物を同定した。この方法は、Yonezawaら、J. Neurochem、67巻、566〜573頁(1996年)、およびLiら、J Neurosci.、23巻、5816〜5826頁(2003年)にさらに記載されている。
試験化合物を解凍し、1mMのストック溶液2マイクロリットルを、H2O中10%のDMSO 98マイクロリットルを含有するマイクロタイタープレートのウェル中で希釈し、20マイクロモル濃度のマスター溶液を得た。マスター溶液からの連続希釈物を10%DMSO中で作製した。単一の希釈ステップ間の期間は、可能な限り短く保った(一般的には、30秒未満)。96ウェルアッセイプレートへの細胞播種の5時間後に、プレートを逆さにしてペーパータオル上に軽くたたきつけることにより、細胞培養培地を除去した。プレートをCa++およびMg++を含有する100マイクロリットルのPBSで1回洗浄した。プレートを逆さにしてペーパータオル上に軽くたたきつけることにより、Ca++およびMg++を含有するPBSを除去した。ウェルを洗浄した後、シスチンを含まないアッセイ培地100マイクロリットルを分注し、次いで、種々の化合物希釈物10マイクロリットルを用い三連で処理した。ウェル中のDMSOの最終濃度は、1%であった。
生物学的活性−384ウェルのCell Titer Glo(CTG)Q7シスチン欠乏生存アッセイプロトコル
ニューロン細胞では、過剰な細胞外グルタメートがシスチン/グルタミン酸アンチポーターを阻害し、細胞内システインの枯渇、GSHの枯渇、ROS産生および細胞死、すなわち、酸化的グルタミン酸毒性またはオキシトーシスと称される現象をもたらす。シスチン不含培地で刺激したQ7細胞(ST HDH Q7/7;マウスの不死化線条体細胞)は、この表現型を繰り返す。初期スクリーニングを実施し、シスチン欠乏から生じる死滅からQ7細胞を救済するのに有効な化合物を同定した。この方法は、Yonezawaら、J. Neurochem、67巻、566〜573頁(1996年)、およびLiら、J Neurosci.、23巻、5816〜5826頁(2003年)にさらに記載されている。
試験サンプルを以下のプロトコルに従ってスクリーニングした。
384ウェルアッセイプレートへの細胞播種の5時間後に、BioTek ELx405プレート洗浄機を使用して、70マイクロリットル/ウェルのPBS(Ca++およびMg++を含有しない)で2回洗浄することによって、細胞培養培地を置き換えた。最後の吸引後、60マイクロリットル/ウェルのアッセイ培地(シスチンを含まない)を、Multidrop(商標)Combi Reagent Dispenserを使用して添加した。次いで、45分以内に、試験化合物をTecan D300e Digital Dispenserを使用して様々な最終濃度に添加し、次に、DMSO希釈剤で最終濃度0.3%(v/v)に充填しなおした。
全身照射(TBI)への被曝に対する放射線保護の評価
本明細書中に記載の化合物を試験して、全身照射(TBI)後の生存へのそれらの効果を決定した。
統計分析:適当な統計技法を使用して、処置群間での統計的差異を決定する。一元配置ANOVAまたは順位に基づくANOVAを使用して、体重増加についての曲線下面積を評価する。処置群の中で生存における統計的差異を評価するために、カプラン-マイヤー生存率曲線が提供される。
試験品の投与:動物は、本明細書中に記載の通り、試験化合物製剤またはビヒクルのみの製剤の皮下(SC)の単回用量または複数回用量をそれぞれ投与する。全ての動物は、投薬日のほぼ同じ時間(±1時間)に投薬する。各動物の背中の肩甲骨領域の皮膚と組織の下位層の間のボーラス注射を介して皮下用量を投与する。毛は投薬前に注射部位から刈り取らない。注射部位をネクローシスおよび皮膚および毛に対する他の変化についてモニタリングする。
ガンマ線への被曝に対する放射線保護の評価
本明細書中に記載の化合物を試験して、ガンマ線への被曝後の生存および放射線損傷の他の症状への効果を決定する。
マウスを、試験化合物またはビヒクルのみのいずれかによる処置を受けるよう、無作為かつ前向きに割り当てる。0日目に、動物を、LD20からLD80の間の生存アウトカムを達成するのに十分な線量でガンマ線に被曝させる。処置は、照射前48時間から1時間の間の設定した時点に投与する。動物を、毎日2回、生存についてモニタリングし、これらの全開始体重の30%超を減らした動物は安楽死させ、その日に死亡したとしてカウントする。動物を、放射線損傷の種々の症状についてもモニタリングする。
化合物を、生存割合を増加させるそれらの能力および/または放射線損傷の症状を緩和もしくは予防するそれらの能力について評価する。本明細書中に開示の化合物を受けた動物は、ビヒクルのみを投与した動物と比較して、生存および/または放射線損傷の他の症状(例えば、体重)の改善を示す。
紫外線への被曝に対する放射線保護の評価
本明細書中に記載の化合物を試験して、紫外線への被曝後の生存および放射線損傷の他の症状へのそれらの効果を決定する。
化合物を、生存割合を増加させるそれらの能力および/または放射線損傷の症状を緩和もしくは予防するそれらの能力について評価する。本明細書中に開示の化合物を受けた動物は、ビヒクルのみを投与した動物と比較して、生存および/または放射線損傷の他の症状(例えば、体重)の改善を示す。
本明細書中に開示の化合物の投与
本明細書中に開示の化合物は、薬学的に許容され得るキャリア中に300mgの化合物を含有するカプセル中に存在する。カプセルは、1日に1回、好ましくは、朝食または昼食の間に経口的に摂取される。幼い子供の場合、カプセルを壊して、その内容物を食事と混合する。
Claims (150)
- 式I:
(式中、
R1およびR2は、独立して、C1〜C10アルキルであり;
R3は、C1〜C6アルキルであり;
R4は、C1〜C12n−アルキルであり、R5は、−OCH3、−OCF3、または−OCH2CF3であり、ここで、R5は、該C1〜C12n−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;または
R4は、C6〜C12アルキルであり、R5は、−CF3であり、ここで、R5は、該C6〜C12アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合している)
もしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物であって、
ただし該化合物は、
ではない、化合物。 - キノンである、請求項1に記載の化合物。
- ヒドロキノンである、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、C1〜C6アルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、C1〜C4アルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、C1〜C2アルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、メチルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2のうちの1つが、n−アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、両方ともn−アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2のうちの1つが、分岐状アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、両方とも分岐状アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2のうちの1つが、シクロアルキル基を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、それぞれ、シクロアルキル基を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、C1〜C4アルキルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、C1〜C3アルキルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、C1〜C2アルキルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、メチルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、イソプロピルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、n−アルキルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、分岐状アルキルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、シクロアルキル基を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−CF3である、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−OCH3である、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−OCF3である、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−OCH2CF3である、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、R5の全ての値に対してC6〜C12アルキルである、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、R5の全ての値に対してn−アルキルである、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、分岐状アルキルである、請求項22に記載の化合物。
- R4が、シクロアルキル基を含む、請求項22に記載の化合物。
- R4が、C6アルキルである、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C7アルキルである、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C8アルキルである、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C9アルキルである、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C10アルキルである、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C11アルキルである、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C12アルキルである、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C1アルキルである、請求項23から25のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C2アルキルである、請求項23から25のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C3アルキルである、請求項23から25のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C4アルキルである、請求項23から25のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C5アルキルである、請求項23から25のいずれか一項に記載の化合物。
-
またはそのヒドロキノン形態である、請求項1に記載の化合物。 -
である、請求項1に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態である、請求項1に記載の化合物。 -
である、請求項1に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態である、請求項1に記載の化合物。 -
である、請求項1に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態である、請求項1に記載の化合物。 -
である、請求項1に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態である、請求項1に記載の化合物。 -
である、請求項1に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態である、請求項1に記載の化合物。 -
である、請求項1に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態である、請求項1に記載の化合物。 -
である、請求項1に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態である、請求項1に記載の化合物。 -
である、請求項1に記載の化合物。 - 式II:
(式中、
R1およびR2は、独立して、C1〜C10アルキルであり;
R3は、C1〜C6アルキルまたは−NHS(O)2CH3であり;
R4は、C8〜C12n−アルキルであり、R5は、C1ハロアルキル、−O−C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6ハロアルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、または−NR6R7であり、ここで、R5は、該C8〜C12n−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;または
R4は、C8〜C12アルキルであり、R5は、C1ハロアルキル、−O−C2〜C6アルキル、−O−C3〜C6ハロアルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、または−NR6R7であり、ここで、R5は、該C8〜C12アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;
R6およびR7は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか;またはR6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一緒に、3〜7員の飽和ヘテロ環式環を形成し;
フェニルおよびヘテロアリールは、C1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜4つの置換基で独立して任意選択で置換されており、
R4が、C8n−アルキルである場合、R5はCF3ではなく;
R4が、C9 n−アルキルである場合、R5はCH2Brではなく;
R4が、C10 n−アルキルである場合、R5はO−CH3またはO−CH2−CF3ではない)
もしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物。 - キノンである、請求項58に記載の化合物。
- ヒドロキノンである、請求項58に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、C1〜C6アルキルである、請求項58から60のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、C1〜C4アルキルである、請求項58から60のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、C1〜C2アルキルである、請求項58から60のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、メチルである、請求項58から60のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2のうちの1つが、n−アルキルである、請求項58から64のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、両方ともn−アルキルである、請求項58から64のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2のうちの1つが、分岐状アルキルである、請求項58から64のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、両方とも分岐状アルキルである、請求項58から64のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2のうちの1つが、シクロアルキル基を含む、請求項58から64のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、それぞれ、シクロアルキル基を含む、請求項58から64のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、−NHS(O)2CH3である、請求項58から70のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、C1〜C4アルキルである、請求項58から70のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、C1〜C3アルキルである、請求項58から70のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、C1〜C2アルキルである、請求項58から70のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、メチルである、請求項58から70のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、イソプロピルである、請求項58から70のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、n−アルキルである、請求項58から70のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、分岐状アルキルである、請求項58から70のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、シクロアルキル基を含む、請求項58から70のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−CF3である、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−OCH3である、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−OCF3である、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−OCH2CF3である、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−O−CH(CH3)2である、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−OCH2CH3である、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−OCH2CH2CH3である、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−O−CH2CH(CH3)2である、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−O−フェニルである、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−O−ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが2−メチルピリジルである、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−NR6R7である、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R6およびR7が、独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択される、請求項90に記載の化合物。
- R6およびR7が、独立して、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される、請求項90に記載の化合物。
- R6およびR7が、メチルおよびイソブチルから選択される、請求項92に記載の化合物。
- R6およびR7が、それらが結合する窒素原子と一緒に、3〜7員の飽和ヘテロ環式環を形成する、請求項90に記載の化合物。
- 前記R6およびR7が、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニルを形成する、請求項94に記載の化合物。
- R5が、C1ハロアルキルである、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−O−C2〜C6アルキルである、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−O−C3〜C6ハロアルキルである、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−O−フェニルである、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、C1〜C4アルキルから選択される1〜4つの置換基で置換された−O−フェニルである、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−O−ヘテロアリールである、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、C1〜C4アルキルから選択される1〜4つの置換基で置換された−O−ヘテロアリールである、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−O−C1〜C6アルキルである、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−O−C1〜C6ハロアルキルである、請求項58から79のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、R5の全ての値に対してC8〜C10アルキルである、請求項58から104のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、R5の全ての値に対してn−アルキルである、請求項58から104のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、分岐状アルキルである、請求項58から80または84から104のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、シクロアルキル基を含む、請求項58から80または84から104のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C8アルキルである、請求項58から104のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C9アルキルである、請求項58から104のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C10アルキルである、請求項58から104のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C11アルキルである、請求項58から104のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C12アルキルである、請求項58から104のいずれか一項に記載の化合物。
-
またはそのヒドロキノン形態である、請求項58に記載の化合物。 -
である、請求項58に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態;
またはその塩である、請求項58に記載の化合物。 -
またはその塩である、請求項58に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態である、請求項58に記載の化合物。 -
である、請求項58に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態である、請求項58に記載の化合物。 -
である、請求項58に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態である、請求項58に記載の化合物。 -
である、請求項58に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態である、請求項58に記載の化合物。 -
である、請求項58に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態;
またはその塩である、請求項58に記載の化合物。 -
またはその塩である、請求項58に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態;
またはその塩である、請求項58に記載の化合物。 -
またはその塩である、請求項58に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態;
またはその塩である、請求項58に記載の化合物。 -
またはその塩である、請求項58に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態である、請求項58に記載の化合物。 -
である、請求項58に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態である、請求項58に記載の化合物。 -
である、請求項58に記載の化合物。 -
またはそのヒドロキノン形態である、請求項58に記載の化合物。 -
である、請求項58に記載の化合物。 -
もしくはそのヒドロキノン形態またはその塩である、請求項58に記載の化合物。 -
またはその塩である、請求項58に記載の化合物。 - 請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
- 酸化ストレス障害を処置もしくは抑制するか、1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量または有効量の、請求項1から140のいずれか一項に記載の化合物、または請求項140に記載の薬学的組成物を投与することを含み、ここで、該化合物が塩である場合、該塩が薬学的に許容され得る塩である、方法。
- 酸化ストレス障害を処置もしくは抑制するか、1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量または有効量の式I:
(式中、R1およびR2は、独立して、C1〜C10アルキルであり;
R3は、C1〜C6アルキルであり;
R4は、C1〜C12n−アルキルであり、R5は、−OCH3、−OCF3、または−OCH2CF3であり、ここで、R5は、該C1〜C12n−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;または
R4は、C6〜C12アルキルであり、R5は、−CF3であり、ここで、R5は、該C6〜C12アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合している)
もしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物を投与することを含む、方法。 - 酸化ストレス障害を処置もしくは抑制するか、1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量または有効量の式II:
(式中、R1およびR2は、独立して、C1〜C10アルキルであり;
R3は、C1〜C6アルキルまたは−NHS(O)2CH3であり;
R4は、C8〜C12n−アルキルであり、R5は、C1ハロアルキル、−O−C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6ハロアルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、または−NR6R7であり、ここで、R5は、該C8〜C12n−アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;または
R4は、C8〜C12アルキルであり、R5は、C1ハロアルキル、−O−C2〜C6アルキル、−O−C3〜C6ハロアルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、または−NR6R7であり、ここで、R5は、該C8〜C12アルキル基の任意の化学的に可能な位置でR4に結合しており;または
R6およびR7は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか;またはR6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一緒に、3〜7員の飽和ヘテロ環式環を形成し;
フェニルおよびヘテロアリールは、C1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜4つの置換基で独立して任意選択で置換されている)
もしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容され得るその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である化合物を投与することを含み;
R4が、C8n−アルキルである場合、R5はCF3ではなく;
R4が、C10n−アルキルである場合、R5はO−CH3またはO−CH2−CF3ではない、方法。 - 前記方法が、ミトコンドリア障害;遺伝性ミトコンドリア病;アルパース病;バルト症候群;β酸化欠陥;カルニチン−アシル−カルニチン欠損症;カルニチン欠損症;クレアチン欠損症候群;補酵素Q10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;COX欠損症;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);CPT I欠損症;CPT II欠損症;フリードライヒ運動失調(FA);グルタル酸尿症II型;カーンズ・セイアー症候群(KSS);乳酸アシドーシス;長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);LCHAD;リー症候群;リー様症候群;レーバー遺伝性視神経症(LHON);致死性乳児心筋症(LIC);ルフト病;マルチプルアシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MAD);中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);ミトコンドリア性筋障害・脳症・ラクトアシドーシス・脳卒中(MELAS);赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリア性劣性運動失調症候群(MIRAS);ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアDNA枯渇;ミトコンドリア脳症;ミトコンドリア筋症;ミトコンドリア神経胃腸管性脳症(MNGIE);神経障害・運動失調・網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG変異;呼吸鎖障害;短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);SCHAD;極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);筋障害;心筋症;脳筋症;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;神経学的疾患;癲癇;加齢関連疾患;黄斑変性;糖尿病;代謝症候群;がん;脳がん;遺伝病;ハンチントン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;広汎性発達障害;自閉性障害;アスペルガー症候群;小児期崩壊性障害(CDD);レット障害;特定不能のPDD(PDD−NOS);脳血管事故;脳卒中;視力障害;視神経障害;優性遺伝性若年性視神経萎縮症;毒物によって引き起こされる視神経障害;緑内障;シュタルガルト黄斑ジストロフィ;糖尿病性網膜症;糖尿病黄斑症;未熟児網膜症;虚血再灌流関連網膜損傷;酸素中毒;異常血色素症;サラセミア;鎌状赤血球貧血;発作;虚血;腎細管性アシドーシス;注意欠陥多動障害(ADHD);聴力障害または平衡障害に至る神経変性障害;優性視神経萎縮症(DOA);難聴を伴う母系遺伝糖尿病(MIDD);慢性疲労;造影剤誘発性腎損傷;造影剤誘発性網膜症損傷;無βリポタンパク質血症;網膜色素変性;ウォルフラム病;トゥーレット症候群;コバラミンc欠損;メチルマロン酸尿症;膠芽細胞腫;ダウン症候群;急性尿細管壊死;筋ジストロフィ;白質ジストロフィ;進行性核上麻痺;脊髄性筋萎縮症;聴力損失;騒音性聴力損失;外傷性脳損傷;若年性ハンチントン病;多発性硬化症;NGLY1;多系統萎縮症;副腎脳白質ジストロフィ;および副腎脊髄神経障害からなる群から選択される酸化ストレス障害を処置または抑制する方法である、請求項141から143のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害を処置するための、請求項144に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害を抑制するための、請求項144に記載の方法。
- 1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを調整するか、1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーを増強する方法であり、ここで、該1つもしくはそれを超えるエネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液(cerebral ventricular fluid)のいずれかにおける、乳酸(ラクテート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ピルビン酸(ピルベート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ラクテート/ピルベート比;全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、還元型もしくは酸化型総グルタチオンレベル、または還元型グルタチオン/酸化型グルタチオン比、全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、還元型もしくは酸化型総システインレベル、または還元型システイン/酸化型システイン比、ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)レベル;NADPH(NADPH+H+)レベル;NADレベル;NADPレベル;ATPレベル;還元型コエンザイムQ(CoQred)レベル;酸化型コエンザイムQ(CoQox)レベル;総コエンザイムQ(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセトアセテートレベル、b-ヒドロキシブチレートレベル;アセトアセテート/b-ヒドロキシブチレート比、8-ヒドロキシ-2’-デオキシグアノシン(8-OHdG)レベル;反応性酸素種のレベル;酸素消費量(VO2)のレベル;二酸化炭素排出量(VCO2)のレベル;呼吸商(VCO2/VO2);運動耐性;および無酸素性作業閾値からなる群から選択される、請求項141から143のいずれか一項に記載の方法。
- 放射線被曝を処置するかまたは放射線被曝から予防的に保護する方法であって、それを必要とするかまたはそれを潜在的に必要とする被験体に、治療または予防有効量の、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物または請求項140に記載の薬学的組成物を投与することを含み、ここで、該化合物が塩である場合、該塩が薬学的に許容され得る塩である、方法。
- 放射線被曝を処置するための、請求項148に記載の方法。
- 放射線被曝から予防的に保護するための、請求項148に記載の方法。
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