PT2362875E - Processo para a produção de alfa-tocotrienol e seus derivados - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE ALFA-TOCOTRIENOL E SEUS DERIVADOS

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção refere-se geralmente a um processo para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfa-tocotrienol puro a partir de extratos naturais que compõem tocóis mistos. Em particular, a invenção refere-se a um processo novo e eficaz para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfa-tocotrienol de alta pureza a partir de extratos de plantas, por exemplo, extrato de óleo de palma como o Tocomin®, que é economicamente viável em escala comercial. A invenção também se refere a um processo para a síntese da alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. A invenção também se refere ao produto contendo alfa-tocotrienol produzido pelo processo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção fornece um processo para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento de composições de tocotrienol enriquecidas do alfa-tocotrienol puro a partir de extratos naturais e do produto contendo o alfa-tocotrienol produzido pelo processo. Este processo pode ser realizado sem cromatografia ou com uso mínimo de cromatografia e é economicamente viável em escala comercial.

Os tocoferóis e tocotrienóis são moléculas caracterizadas por uma estrutura em anel de 6 cromanol e uma cadeia lateral na posição C-2. Os tocotrienóis possuem uma cadeia lateral insaturada do fitol trimetiltridecil 4 ' , 8', 12 ' com a presença de ligações duplas nas posições 3', 7' e 11' da cadeia lateral, enquanto os tocoferóis têm uma cadeia lateral saturada. A geometria de cada um destes sítios de dupla ligação é trans (também referida como E) em todos os quatro tocotrienóis naturais. Há quatro tocotrienóis de ocorrência natural, d-alfa-, d-beta-, d-gama- e d-delta-tocotrienol. Os quatro tocotrienóis de ocorrência natural têm a configuração absoluta (R) na posição C-2 cromano do anel.

Os tocotrienóis estão presentes nos óleos, nas sementes e em outras partes de muitas plantas usadas como alimentos (ver pg. 99-165 em L. Machlin, ed. "Vitamin E: A Comprehensive Treatise" para uma discussão sobre a ocorrência de tocotrienóis em alimentos). Os concentrados contendo tocotrienol podem ser preparados a partir de certos óleos vegetais e subprodutos de óleos vegetais como óleo de farelo de arroz ou destilado de óleo de palma. Para exemplos de tais processos de isolamento, ver, por exemplo, A. G. Top et al., documento de patente U. S. N° 5.190.618 (1993) ou Tanaka, Y. et al., patente japonesa N° JP 2003-171376 (2003) . Há um problema inerente na obtenção de tocotrienóis a partir de fontes naturais, em que o rendimento de tocotrienol a partir de tais processos é uma mistura de quantidades variadas de todos os tocotrienóis e tocoferóis naturais. A fim de obter um membro puro da família tocotrienol, foi necessário recorrer a procedimentos muito caros, como cromatografia em fase reversa em escala preparativa ou cromatograf ia em leito móvel simulado. Para um exemplo de tal processo de purificação, ver M. Kitano et al, Patente japonesa N° 2003-02777 (2003) ou Burger et al. Documento de patente U.S. N° 4603142. A síntese de tocotrienóis na forma natural, tendo a configuração quiral (2R) e ligação dupla trans nos locais adequados na cadeia lateral, também tem provado ser consideravelmente difícil. A síntese de vários membros da família tocotrienol na forma d, 1 ou (RS) foram publicados; ver, por exemplo, Schudel et al. , Helv. Chim. Acta (1963) 46, 2517 2526; H. Mayer et al. , Helv. Chim. Acta (1967) 50, 137611393; H.-J. Kabbe et al. Synthesis (1978), 888- 889;. M. Kajiwara et al. , Heterocycles (1980) 14, 1995- 1998; S. Urano et al. , Chem. Pharm. Buli. (1983) 31, 4341- 4345, Pearce et al., J. Med Chem. (1992), 35, 3595- 3606 e Pearce et al. , J. Med. Chem. (1994) . 37, 526- 541. Nenhum destes processos relatados leva à forma natural dos tocotrienóis, mas sim produz misturas racémicas. As sínteses de d-tocotrienóis de forma natural foram publicadas. Ver, por exemplo, J. Scott et al., Helv. Chim. Acta (1976) 59, 290- 306, Sato et al. (Patente japonesa 63063674); Sato et al. (Patente japonesa N° JP 01233278) e Couladouros et al. (Patente US N° 7038067) .

Os tocotrienóis ocorrem principalmente no óleo de palma, óleo do farelo de arroz e cevada. Embora tocoferóis naturais e sintéticos estejam facilmente disponíveis no mercado, a oferta de tocotrienóis naturais é limitada, e geralmente compreende uma mistura de tocotrienóis. 0 óleo de palma cru, que é rico em tocotrienóis (800-1500 ppm) oferece uma fonte potencial de tocotrienóis naturais. Carotech, localizado na Malásia, é uma fábrica capaz de extrair e concentrar tocotrienóis do óleo de palma cru. Carotech usa um processo de destilação molecular (empregando vácuo ultra-alto e temperatura muito baixa) em sua fábrica. Este processo (ver Pat. U.S. N° 5157132) permite que a Carotech extraia fitonutrientes como o Tocotrienol Complex (Tocomin®, uma marca registrada da Carotech para extratos e concentrados do fruto da palmeira) a partir do óleo de palma bruto. O Tocomin®-50 compreende tipicamente cerca de 25,32% de tocotrienóis mistos (7, 00% de alfa- tocotrienol, 14,42% de gama-tocotrienol, 3,30% de delta-tocotrienol e 0,6% de beta-tocotrienol), 6,90% de alfa-tocoferol e outros fitonutrientes tais como esqualeno vegetal, fitosteróis, coenzima QlOe carotenoides misturados.

Produtos adicionais comercialmente disponíveis que podem ser usados na presente invenção são, por exemplo, Nu Triene Tocotrienol® (30% de teor, um produto da Eastman Chemical Company), vários produtos tocotrienol Oryza® de diferentes concentrações de tocotrienol da Oryza Oil & Fat Co. Ltd, incluindo Oryza tocotrienol-70 com urn total de 70% de teor de tocoferol/tocotrienol e urn teor total de tocotrienol de 40%, incluindo 14% de alfa-tocotrienol e 24% de gama-tocotrienol, e Oryza tocotrienol-90 com urn total de 90% de teor de tocoferol/tocotrienol e um conteúdo total de tocotrienol de 60%; óleo de tocotrienol da Golden Hope Plantations Berhad (70% de teor), Davos Life Science TRF (63% de teor), concentrado de tocotrienol Ginnoway™ do óleo de palma e de arroz do Beijing Gingko Group, Gold Trie® um produto de Sime Darby Biorganic Sdn Bhd e Palm Nutraceuticals Sdn Bhd (89% de teor) . Delta-tocotrienol-92® (92% puro por HPLC) é um produto comercialmente disponível do Beijing Gingko Group que também pode ser usado na presente invenção.

Os métodos para o isolamento ou o enriquecimento do tocotrienol a partir de certos óleos vegetais e subprodutos de óleos vegetais têm sido descritos na literatura, mas estes métodos geralmente produzem misturas de tocóis naturais em quantidades variáveis e não são economicamente viáveis em escala comercial. Como mencionado acima, a fim de obter um membro puro da família tocotrienol, tem sido necessário recorrer a procedimentos caros, como cromatografia em fase reversa em escala preparativa ou cromatografia em leito móvel simulado. Para alguns exemplos de tais processos de isolamento e de purificação, ver, por exemplo, Top A. G. et al. , Pat. U.S. N° 5190618; Lane R et al. , Pat U.S. N° 6239171; Bellafiore, L. et al Pat. U.S. N° 6395915; May C.Y, et al. , Pat U.S. N° 6656358; Jacobs, L et al., Pat. U.S. N° 6838104; Sumner, C et al. Int. Pat. Pub. WO 99/38860 ou Jacobs, L, Int. Pat. Pub. WO 02/500054. A produção de d-alfa-tocoferol a partir de fontes vegetais naturais tem sido descrita na Pat U.S. N° 4977282, onde as fontes vegetais naturais com atividade de vitamina E de um concentrado de tocoferóis mistos que possam incluir tocotrienóis são transformadas em alfa-tocoferol. Nesse isolamento, o alfa-tocoferol é enriquecido após a aminoalquilação dos tocoferóis mistos que são então reduzidos por hidrogenação catalítica para converter a mistura dos tocóis não-alfa-tocoferol em alfa-tocoferol. Neste processo, qualquer tocotrienol presente seria hidrogenado para tocoferol. Ver Netscher et al. (2007) Eur J. Org. Chem 1176-1183.

Por causa das semelhantes características moleculares e de retenção e dos vários tocoferóis e tocotrienóis individuais, a separação dos compostos individuais tem-se provado difícil e comercialmente não viável. Embora o processo para a produção de alfa-tocotrienol tenha sido descrito, ele só está disponível em forma pura, a preços muito elevados (por exemplo, USD$672 por 100 mg de > 98% alfa-tocotrienol puro da Fluka Chemical Company em outubro de 2009).

Em face do exposto, resta a necessidade de um método para produzir o alfa-tocotrienol de ocorrência natural numa forma pura que seja economicamente viável em escala comercial. Tal processo minimizaria o número de etapas de processamento exigidas, e não exigiria ou minimizaria o uso de separações cromatográficas.

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

De acordo com o propósito desta invenção, num aspeto, esta invenção refere-se a um novo processo para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfa-tocotrienol a partir do material de origem compreendendo pelo menos um tocotrienol que não seja alf a-tocotrienol. Em algumas formas de realização, pelo menos um tocotrienol que não seja alfa-tocotrienol compreende beta-tocotrienol, gama-tocotrienol ou delta-tocotrienol; ou qualquer dois de beta-tocotrienol, gama-tocotrienol ou delta-tocotrienol, ou todos os três beta-tocotrienol, tocotrienol-gama e delta-tocotrienol. Em qualquer das formas de realização anteriores, o material de origem, opcionalmente, também pode incluir o alfa-tocoferol. Numa forma de realização, esta invenção refere-se a um novo processo para a produção, o enriquecimento e/ou isolamento do alfa-tocotrienol puro a partir de extratos vegetais compreendendo tocotrienóis mistos de ocorrência natural. Numa forma de realização, esta invenção refere-se a um novo processo para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfa-tocotrienol puro a partir de extratos vegetais enriquecidos em tocotrienóis mistos de ocorrência natural. Numa forma de realização a invenção não necessita da utilização de cromatografia, e é passível de produção comercial em grande escala de alfa tocotrienol. Em outra forma de realização, a invenção necessita de um uso mínimo de cromatografia e é propicia para a produção comercial em grande escala de alfa-tocotrienol

Numa forma de realização, a invenção refere-se a um novo processo para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfa-tocotrienol puro a partir de extratos de ocorrência natural compreendendo uma mistura de tocotrienóis e alfa-tocoferol. Em outra forma de realização, o extrato de ocorrência natural é um extrato de óleo de palma, um extrato do fruto de palma, ou um extrato do fruto de palma/ óleo de palma. Em outra forma de realização, o extrato de ocorrência natural é um extrato de óleo de palma, um extrato do fruto da palma, ou um extrato do fruto de palma/ óleo de palma, que foi concentrado. Em outra forma de realização, o extrato de ocorrência natural é um extrato de óleo de palma, um extrato do fruto de palma, ou um extrato do fruto de palma/ óleo de palma da Elaeis guineensis. Em outra forma de realização, o extrato de ocorrência natural é um extrato de óleo de palma, um extrato do fruto de palma, ou um extrato do fruto de palma/ óleo de palma da Elaeis guineensis que foi concentrado. Em outra forma de realização, o extrato de ocorrência natural é o extrato de óleo de palma comercial concentrado Tocomin®, um produto da Carotech Bhd. (Malásia), que compreende uma mistura de tocotrienóis e alfa- tocoferol extraída e concentrada de óleo de palma cru virgem/frutos de palma (Elaeis guineensis) e que também inclui f itonutrientes não-tocóis como o esqualeno vegetal, fitosteróis, coenzima Q10 e carotenoides mistos que são naturalmente extraídos juntos com os tocotrienóis de frutos de palma. Em algumas formas de realização, o extrato de ocorrência natural é um extrato de óleo de palma, de óleo de farelo de arroz, de cevada, ou de anato, ou qualquer combinação de dois ou mais dos óleos anteriores. Em outra forma de realização a formulação da presente invenção compreende um extrato de toco trienol enriquecido de óleo de palma, como vendido por Carotech, Golden Hope Bioorganic, Davos Life Science, Beijing Gingko Group, Eisai, Eastman Corporation, Sime Darby Biorganic Sdn Bhd ou Palm Nutraceuticals.

Outra forma de realização da invenção compreende a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do d-alfa-tocotrienol natural a partir de um material que compreende pelo menos um composto selecionado de:

fazendo reagir o referido material com um equivalente formaldeido e pelo menos um composto amina da fórmula H-N (Rn) (R12) , onde Rn e Rn são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H e alquilo Cp-Cs, ou onde Rn e R12 são combinados com o azoto ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de cinco a oito membros, tal anel heterocíclico tendo zero, um ou dois heteroátomos adicionais, além do azoto ao qual Rn e Rn são ligados, para produzir pelo menos um composto aminometilado selecionado a partir de:

separando o composto aminometilado ou compostos a partir dos compostos não-aminometilados e reduzindo o composto aminometilado ou compostos para produzir

Uma forma de realização da invenção, conforme descrita na Figura 1, compreende a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do d-alfa- tocotrienol natural a partir de fontes vegetais naturais compreendendo pelo menos um não-alfa-tocotrienol, e, opcionalmente, tocotrienóis adicionais e que, opcionalmente, inclui também o alfa-tocoferol e, opcionalmente, outros tocóis e, opcionalmente, fitonutrientes não-tocóis ou impurezas, compreendendo as etapas de: la) fazer reagir uma mistura de extrato de planta com reagentes adequados, que irão reagir com um ou mais não-alfa-tocóis para introduzir um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 de um ou mais não-alfa-tocóis, em que o referido grupo funcional é aminoalquilo; lb) separar um ou mais não-alfa-tocóis homólogos que foram funcionalizados, a partir do alfa-tocotrienol, do alfa-tocoferol e outros compostos não-tocóis que possam estar presentes; lc) opcionalmente separar ainda o alfa-tocotrienol na mistura separada na etapa (lb), a partir do alfa-tocoferol opcional e outros compostos não-tocóis; ld) fazer reagir quimicamente um ou mais homólogos não-alfa-tocol funcionalizadoa da etapa (1 b) para produzir o alfa-tocotrienol e le) opcionalmente combinar o alfa-tocotrienol da etapa (lc) com o recém-produzido alfa-tocotrienol da etapa (ld) para produzir o alfa- tocotrienol de alta pureza.

Em outra forma de realização, a etapa lb é seguida por uma etapa opcional lbl de filtragem de uma solução de um ou mais não-alfa-tocóis homólogos que têm sido funcionalizados. A filtração pode ser realizada usando terra diatomácea como Celite® ou qualquer outro método de filtração conhecido pelo especialista.

Em outra forma de realização, a etapa ld é seguida por uma etapa ldl opcional, na qual uma solução de alf a-tocotrienol (em um solvente, como o tolueno) produzida pela redução é misturada com gel de sílica. 0 gel de sílica é removido por filtração e o filtrado restante é concentrado para produzir o alfa-tocotrienol de alta pureza.

Em outra forma de realização, tanto a etapa lbl quanto a ldl são executadas.

Em outra forma de realização, o extrato vegetal é um extrato vegetal de óleo de palma. Em outra forma de realização, o extrato vegetal é um extrato vegetal do fruto de palma. Em outra forma de realização, o extrato vegetal é um extrato de arroz. Em outra forma de realização, o extrato vegetal é um extrato de óleo de farelo de arroz. Em outra forma de realização, o extrato vegetal é um extrato de cevada. Em outra forma de realização, o extrato vegetal é um extrato de anato.

Em outra forma de realização, o extrato vegetal é uma mistura de dois ou mais dos extratos vegetais anteriores.

Numa forma de realização, a introdução de um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa-tocol compreende a introdução de um grupo que fornece maior solubilidade diferencial dos homólogos do não-alf a-tocol funcionalizado em relação aos compostos não- funcionalizados na matéria-prima, no material de origem, ou no extrato. A maior solubilidade diferencial pode ser a solubilidade diferencial num único solvente ou maior solubilidade diferencial entre dois ou mais solventes num sistema de solvente misto. Numa forma de realização, a introdução de um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa-tocol é realizada sem reduzir as ligações duplas presentes em compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis. Numa forma de realização, a etapa de reagir quimicamente os homólogos do não-alfa-tocol funcionalizado para produzir o alfa- tocotrienol é realizada sem reduzir as ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis.

Numa forma de realização, a funcionalização é introduzida pela aminoalquilação seguida da acidificação, convertendo, assim, o não-alfa- tocotrienol no produto aminoalquilado correspondente e convertendo os referidos produtos em sais de ácido. Em algumas formas de realização, a funcionalização é introduzida pela aminoalquilação com um formaldeído equivalente, como paraformaldeído, e uma amina, como uma amina secundária, uma amina cíclica, 1-metilpiperazina, piperidina ou morfolina. Em algumas formas de realização, a funcionalização é introduzida pela aminoalquilação com paraformaldeído e 1-metilpiperazina. Em algumas formas de realização, a funcionalização é introduzida pela aminoalquilação com paraformaldeído e morfolina.

Numa forma de realização, a separação dos produtos de aminoalquilação do alfa-tocotrienol, do alfa-tocoferol opcional e de outros compostos não-tocóis que possam estar presentes é feita dividindo entre duas camadas orgânicas. Numa forma de realização, a separação dos produtos de aminoalquilação do alfa-tocotrienol, do alfa-tocoferol opcional e de outros compostos não- tocóis que possam estar presentes é feita dividindo entre uma camada orgânica e uma camada aquosa. Numa forma de realização, a separação dos produtos da amino-alquilação do alfa-tocotrienol, do alfa-tocoferol opcional e de outros compostos não-tocóis que possam estar presentes é feita dividindo usando uma camada de ácidos orgânicos, tais como acetonitrilo compreendendo ácido fórmico.

Em outra forma de realização, os homólogos do não-alfa-tocotrienol funcionalizado são reduzidos com um reagente hidreto, tais como ciano boro- hidreto de sódio (NaCNBH3) . Em outra forma de realização, os homólogos do não-alf a-tocotrienol funcionalizado são reduzidos com um reagente hidreto, tais como hidreto de sódio. Em outra forma de realização, os homólogos do não-alfa- tocotrienol funcionalizado são reduzidos com boro-hidreto de litio, boro-hidreto de zinco, ou hidreto de tetra-alquilamónio. Em ainda outra forma de realização, os homólogos do não-alfa-tocotrienol funcionalizado são reduzidos com um reagente hidreto, como hidreto de alumínio e litio. Em outra forma de realização, os homólogos do não-alfa-tocotrienol funcionalizado são reduzidos com um borano, um diborano, ou um complexo borano, como complexo de borano-t- butilamina. Em outra forma de realização, os homólogos do não-alfa-tocotrienol funcionalizado são reduzidos eletroquimicamente ou com um dador de eletrões, como sódio, litio, magnésio, potássio, zinco, níquel e amálgamas dos mesmos, na presença de uma fonte de protões adequada, tais como sais de amónio ou ácidos carboxílicos.

Em qualquer uma das formas de realização acima, os processos da invenção podem render alfa-tocotrienol de alta pureza. Em algumas formas de realização, a pureza está na faixa de 80% a 99,9%, ou na faixa de 85% a 99,9%, ou na faixa de 90% a 99,9%, ou no intervalo de 95% a 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99, 9%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99, 9%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85%, ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza é mais do que cerca de 80%, ou mais do que cerca de 85%, ou mais do que cerca de 90%, ou mais do que cerca de 91%, ou mais do que cerca de 92%, ou mais do que cerca de 93%, ou mais do que cerca de 94%, ou mais do que cerca de 95%, ou mais do que cerca de 96%, ou mais do que cerca de 97%, ou mais do que cerca de 98%, ou mais do que cerca de 99%, ou mais do que cerca de 99,5%, ou mais do que cerca de 99,9%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final são menos de 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2%, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final são menos do que cerca de 20%, ou menos do que cerca de 15%, ou menos do que cerca de 10%, ou menos do que cerca de 5%, ou menos do que cerca de 4%, ou menos do que cerca de 3%, ou menos do que cerca de 2%, ou menos do que cerca de 1%, ou menos do que cerca de 0,5%, ou menos do que cerca de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas que consistem em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas que consistem em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de cerca de 5%, menos de cerca de 4%, menos de cerca de 3%, menos de cerca de 2%, menos de cerca de 1%, menos de cerca de 0,5%, ou menos de cerca de 0,1%. Numa forma de realização, a invenção fornece um método para a produção em grande escala, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfa- tocotrienol, tais como quantidades de material contendo alfa-tocotrienol de pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelo menos 250 gramas, pelo menos 500 gramas, pelo menos 1 quilograma, pelo menos 2 kg, pelo menos 5 kg, ou pelo menos 10 kg, ou pelo menos cerca de 50 gramas, pelo menos cerca de 100 gramas, pelo menos cerca de 250 gramas, pelo menos cerca de 500 gramas, pelo menos cerca de 1 kg, pelo menos cerca de 2 kg, pelo menos cerca de 5 kg, ou pelo menos cerca de 10 kg. A quantidade de material contendo alfa-tocotrienol pode ter qualquer grau de pureza como citado aqui .

Em algumas das formas de realização mencionadas acima, o processo envolve uma etapa adicional opcional, em que o alfa-tocotrienol de alta pureza é oxidado para produzir alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. Numa forma de realização, a conversão do alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona é realizada sob condições de tampão. Numa forma de realização, o tampão e/ou a base empregado durante a conversão do alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona é o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o carbonato de potássio, o bicarbonato de potássio, o tampão de fosfato, ou qualquer mistura em qualquer proporção de dois ou mais dos tampões acima.

Em qualquer uma das formas de realização acima, os processos da invenção podem produzir alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. Em algumas formas de realização, a pureza está na faixa de 80% a 99, 9%, ou na faixa de 85% a 99, 9%, ou na faixa de 90% a 99,9%, ou na faixa de 95% a 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85%, ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza é mais do que cerca de 80%, ou mais do que cerca de 85%, ou mais do que cerca de 90%, ou mais do que cerca de 91%, ou mais do que cerca de 92%, ou mais do que cerca de 93%, ou mais que cerca de 94%, ou mais do que cerca de 95%, ou mais do que cerca de 96%, ou mais do que cerca de 97%, ou mais do que cerca de 98%, ou mais do que cerca de 99%, ou mais do que cerca de 99,5%, ou mais de cerca de 09.9%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final são menos que 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2 %, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final são menos que cerca de 20%, ou menos que cerca de 15%, ou menos que cerca de 10%, ou menos que cerca de 5%, ou menos que cerca de 4%, ou menos que cerca de 3 %, ou menos que cerca de 2%, ou menos que cerca de 1%, ou menos do que cerca de 0,5%, ou menos do que cerca de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1 %. Em outras formas de realização, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos que cerca de 5%, menos que cerca de 4%, menos que cerca de 3%, menos que cerca de 2%, menos que cerca de 1%, menos que cerca de 0,5% ou menos que cerca de 0,1%. Numa forma de realização, a invenção fornece um método para produção em grande escala, enriquecimento e/ou isolamento de alfa-tocotrienol quinona, tais como quantidades de material contendo alf a-tocotrienol quinona de pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelo menos 250 gramas, pelo menos 500 gramas, pelo menos 1 quilograma, pelo menos 2 kg, pelo menos 5 kg, ou pelo menos 10 kg, ou pelo menos cerca de 50 gramas, pelo menos cerca de 100 gramas, pelo menos cerca de 250 gramas, pelo menos cerca de 500 gramas, pelo menos cerca de 1 kg, pelo menos cerca de 2 kg, pelo menos cerca de 5 kg, ou pelo menos cerca de 10 kg. A quantidade de material contendo alfa- tocotrienol quinona pode ter qualquer grau de pureza como citado aqui.

Em outra forma de realização, o método da invenção compreende ainda oxidar o alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona, com isomerização mínima das ligações duplas da metade trieno. Em algumas formas de realização, a alfa-tocotrienol quinona, 2-((6E,10E)-3R-hidroxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3,5,6-trimetilciclo-hexa-2,5-dieno-l, 4-dio na, produzido pelo método compreendendo pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5%, ou pelo menos cerca de 99,9% do presente material 2-(3-hidroxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3, 5,6-trimetilciclo- hexa-2,5-dieno-l,4-diona.

Em qualquer uma das formas de realização acima, a oxidação do alfa- tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona pode ser realizada com nitrato de amónio cério (IV).

Em outra forma de realização, uma solução de alfa-tocotrienol quinona num solvente como isopropilacetato, n-heptano, ou uma mistura de iso- propilacetato e n-heptano, é colocada numa coluna cromatográfica carregada com gel de sílica. O gel de sílica pode conter entre cerca de 0,1-5% em peso de bicarbonato de sódio, como cerca de 0,5-2% em peso, ou cerca de 1% em peso de bicarbonato de sódio. A alf a-tocotrienol quinona pode ser eluída do gel de silica/NaHCCg com solventes, tais como n-heptano, isopropilacetato ou n-heptano: isopropilacetato em proporções de cerca de 100:1, cerca de 100:5, cerca de 100:10 ou cerca de 100:15. A solução recuperada da alf a-tocotrienol quinona pode ser concentrada para produzir alfa-tocotrienol quinona de alta pureza.

Em outra forma de realização, as quantidades precedentes de alfa- tocotrienol ou alfa-tocotrienol quinona podem ser produzidas usando uma única ação do método, isto é, com uma única iteração das etapas do método.

Uma forma de realização da invenção, conforme descrita na Figura 2, compreende a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do d-alfa- tocotrienol natural a partir de um extrato de fonte de natural da planta de óleo de palma, em que o referido extrato compreende pelo menos um não-alfa-tocotrienol, compreendendo as etapas: 2a) fazer reagir uma mistura de extrato de óleo de palma com agentes aminoalquilantes que irão reagir com um ou mais não-alfa-tocóis para introduzir um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 de um ou mais não-alf a-tocotrienol e converter os produtos em sais ácidos, 2b) separar um ou mais sais ácidos não-alfa-tocotrienol dos produtos da etapa (2a), do alfa tocotrienol, alfa-tocoferol opcional e outros compostos não-tocóis que possam estar presentes; e 2c) reduzir os não-alfa-tocotrienóis que foram funcionalizados com um agente redutor para produzir o alfa-tocotrienol de alta pureza.

Nesta forma de realização particular, o alfa-tocotrienol separado de um ou mais homólogos de amino-alquil tocotrienol na etapa (2b) não é recuperado, permitindo assim um processo rendendo alfa-tocotrienol puro, sem a necessidade de cromatografia intensa e/ou dispendiosa.

Em outra forma de realização, o processo não inclui uma etapa adicional em que o alf a-tocotrienol da etapa (2b) é recuperado, permitindo assim um processo comercial mais económico.

Em outra forma de realização, a etapa 2b é seguida por uma etapa opcional 2bl de filtragem de uma solução de um ou mais homólogos de não- alfa-tocóis que foram funcionalizados. A filtração pode ser realizada usando terra diatomácea como

Celite® ou qualquer outro método de filtragem conhecido pelo especialista.

Em outra forma de realização, a etapa 2c é seguida por uma etapa 2cl opcional, em que uma solução de alfa-tocotrienol (em um solvente, como tolueno) produzida pela redução é misturada com gel de sílica. 0 gel de sílica é removido por filtração e o filtrado restante está concentrado para produzir o alfa-tocotrienol de alta pureza.

Em outra forma de realização, tanto a etapa 2bl quanto a 2C1 são realizadas.

Em uma forma de realização, o extrato de óleo de palma é o Tocomin® comercialmente disponível. Em outra forma de realização, o extrato de óleo de palma é o Tocomin®-50 comercialmente disponível.

Numa forma de realização, a introdução de um grupo aminoalquilo nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa tocol fornece maior solubilidade diferencial dos homólogos do não-alfa-tocol funcionalizado em relação aos compostos não-funcionalizados na matéria-prima, no material de origem, ou no extrato. A maior solubilidade diferencial pode ser a solubilidade diferencial num único solvente ou maior solubilidade diferencial entre dois ou mais solventes num sistema de solvente misto. Numa forma de realização, a introdução de um grupo aminoalquilo nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa-tocol é realizada sem reduzir as ligações duplas presentes em compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis. Numa forma de realização, a etapa de redução dos homólogos do não-alfa-tocol funcionalizado para produzir o alfa-tocotrienol é realizada sem reduzir as ligações duplas presentes em compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes em compostos tocotrienóis.

Em outra forma de realização, a aminoalquilação é realizada com um formaldeído equivalente, como o paraformaldeído, e uma amina, tal como uma amina secundária, como uma amina cíclica selecionada de 1-metilpiperazina, piperidina ou morfolina. Em ainda outra forma de realização, a aminoalquilação é realizada com paraformaldeído e 1-metilpiperazina. Em ainda outra forma de realização, a aminoalquilação é realizada com paraformaldeído e morfolina.

Em outra forma de realização, a redução é feita com um reagente hidreto tais como hidreto de alumínio e lítio, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de zinco, hidreto de tetraalquilamónio, boro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de sódio ciano.

Em outra forma de realização, a redução é realizada com borano, diborano, ou um complexo borano, como complexo de borano t-butil amina.

Em outra forma de realização, a redução é realizada eletroquimicamente ou com um dador de eletrões, como sódio, lítio, potássio, magnésio, zinco ou níquele amálgamas do mesmo na presença de uma fonte de protão adequada, como um solvente prótico, como um álcool orgânico ou amónia líquida, ou como sais de amónio ou ácidos carboxilicos.

Em qualquer uma das formas de realização acima, os processos da invenção podem produzir o alfa-tocotrienol de alta pureza. Em algumas formas de realização, a pureza está na faixa de 80% a 99,9%, ou na faixa de 85% a 99,9%, ou na faixa de 90% a 99,9%, ou na faixa de 95% a 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99, 9%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99, 9%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85%, ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza é mais que cerca de 80%, ou mais que cerca de 85%, ou mais que cerca de 90%, ou mais que cerca de 91%, ou mais que cerca de 92%, ou mais que cerca de 93%, ou mais que cerca de 94%, ou mais que cerca de 95%, ou mais que cerca de 96%, ou mais que cerca de 97%, ou mais que cerca de 98%, ou mais que cerca de 99%, ou mais que cerca de 99,5%, ou mais que cerca de 99,9%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final são menos de 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2 %, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final são menos que cerca de 20%, ou menos que cerca de 15%, ou menos que cerca de 10%, ou menos que cerca de 5%, ou menos que cerca de 4%, ou menos que cerca de 3 %, ou menos que cerca de 2%, ou menos que cerca de 1%, ou menos que cerca de 0,5%, ou menos que cerca de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados tocóis no produto final são menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1 %. Em outras formas de realização, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos que cerca de 5%, menos que cerca de 4%, menos que cerca de 3%, menos que cerca de 2%, menos que cerca de 1%, menos que cerca de 0,5% ou menos que cerca de 0,1%. Numa forma de realização, a invenção fornece um método para produção em grande escala, enriquecimento e/ou isolamento de alfa-tocotrienol, como as quantidades de material contendo 0 alfa-tocotrienol de pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelo menos 250 gramas, pelo menos 500 gramas, pelo menos 1 quilómetro, pelo menos 2 kg, pelo menos 5 kg, ou pelo menos 10 kg, ou pelo menos cerca de 50 gramas, pelo menos cerca de 100 gramas, pelo menos cerca de 250 gramas, pelo menos cerca de 500 gramas, pelo menos cerca de 1 kg, pelo menos cerca de 2 kg, pelo menos cerca de 5 kg, ou pelo menos cerca de 10 kg. A quantidade de material contendo o alfa-tocotrienol pode ter qualquer grau de pureza como citado aqui.

Em algumas das formas de realização mencionadas acima, o processo envolve uma etapa adicional opcional, em que o alfa-tocotrienol de alta pureza é oxidado para produzir a alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. Numa forma de realização, a conversão do alfa tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona é realizada sob condições de tampão. Numa forma de realização, o tampão e/ou a base empregada durante a conversão do alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona é o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o carbonato de potássio, o carbonato de potássio, o bicarbonato de fosfato, ou qualquer mistura em qualquer proporção de dois ou mais dos tampões acima.

Em qualquer uma das formas de realização acima, os processos da invenção podem produzir a alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. Em algumas formas de realização, a pureza está na faixa de 80% a 99, 9%, ou na faixa de 85% a 99, 9%, ou na faixa de 90% a 99, 9%, ou na faixa de 95% a 99, 9%. Em algumas formas de realização, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85%, ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza é mais que cerca de 80%, ou mais que cerca de 85%, ou mais que cerca de 90%, ou mais que cerca de 91%, ou mais que cerca de 92%, ou mais que cerca de 93%, ou mais que cerca de 94%, ou mais que cerca de 95%, ou mais que cerca de 96%, ou mais que cerca de 97%, ou mais que cerca de 98%, ou mais que cerca de 99%, ou mais que cerca de 99,5%, ou mais que cerca de 99,9%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final são menos de 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2 %, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final são menos de cerca de 20%, ou menos de cerca de 15%, ou menos de cerca de 10%, ou menos de cerca de 5%, ou menos de cerca de 4%, ou menos de cerca de 3 %, ou menos de cerca de 2%, ou menos de cerca de 1% ou menos de cerca de 0,5%, ou menos de cerca de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1 %. Em outras formas de realização, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de cerca de 5%, menos de cerca de 4%, menos de cerca de 3%, menos de cerca de 2%, menos de cerca de 1%, menos de cerca de 0,5% ou menos de cerca de 0,1%. Numa forma de realização, a invenção fornece um método para produção em grande escala, enriquecimento e/ou isolamento da alfa-tocotrienol quinona, como as quantidades de material contendo alf a-tocotrienol quinona de pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelo menos 250 gramas, pelo menos 500 gramas, pelo menos 1 quilograma, pelo menos 2 kg, pelo menos 5 kg, ou pelo menos 10 kg, ou pelo menos cerca de 50 gramas, pelo menos cerca de 100 gramas, pelo menos cerca de 250 gramas, pelo menos cerca de 500 gramas, pelo menos cerca de 1 kg, pelo menos cerca de 2 kg, pelo menos cerca de 5 kg, ou pelo menos cerca de 10 kg. A quantidade de material contendo alfa-tocotrienol quinona pode ter qualquer grau de pureza como citado aqui.

Em outra forma de realização, o método da invenção compreende ainda oxidar o alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona com isomerização mínima das ligações duplas da metade trieno. Em algumas formas de realização, a alfa- tocotrienol quinona, 2-((6E, 10E) -3R-hidroxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3,5,6-trimetilciclo-hexa-2,5-dieno-l,4-dio na, produzido pelo método compreende pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5% ou pelo menos cerca de 99,9% do presente material 2-(3- hidroxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3,5, 6 -trimetilciclo-hexa- 2,5-dieno-l,4-diona.

Em qualquer uma das formas de realização acima, a oxidação do alfa- tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona pode ser realizada com nitrato de amónio cério (IV).

Em outra forma de realização, uma solução de alfa-tocotrienol quinona num solvente como isopropilacetato, n-heptano ou uma mistura de isopropilacetato e n-heptano é colocado numa coluna cromatográfica carregada com gel de sílica. O gel de sílica pode conter entre cerca de 0,1-5% em peso de bicarbonato de sódio, como cerca de 0,5-2% em peso ou cerca de 1% em peso de bicarbonato de sódio. A alf a-tocotrienol quinona pode ser eluída do gel de silica/NaHC03 com solventes, tais como n-heptano, isopropilacetato ou n-heptano: isopropilacetato em proporções de cerca de 100:1, cerca de 100:5, cerca de 100:10, ou cerca de 100:15. A solução de recuperação da alfa-tocotrienol quinona pode ser concentrada para produzir a alfa-tocotrienol quinona de alta pureza.

Em outra forma de realização, as quantidades acima de alfa-tocotrienol ou alfa-tocotrienol quinona podem ser produzidas usando uma única ação do método, isto é, com uma única iteração das etapas do método.

Em algumas formas de realização, conforme descrito na figura 3, o processo compreende as etapas: 3a) fazer reagir uma mistura do extrato da planta, compreendendo pelo menos um não-alfa tocotrienol, com reagentes adequados que irão reagir com um ou mais não-alfa-tocóis para introduzir um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 de um ou mais não-alfa-tocóis; 3b) separar um ou mais homólogos do não-alfa-tocol que foram funcionalizados, do alfa-tocotrienol, o alfa-tocoferol opcional e outros compostos não-tocóis que possam estar presentes; 3c) opcionalmente separar ainda o alfa-tocotrienol na mistura separada na etapa (3b), do alfa-tocoferol opcional e outros compostos não- tocóis; 3d) fazer reagir quimicamente a um ou mais homólogos do não-alfa- tocol funcionalizado para produzir o alfa-tocotrienol; 3e) opcionalmente combinar o alfa-tocotrienol da etapa (3c) , com o recém-produzido alfa-tocotrienol a partir da etapa (3d) para produzir o alfa-tocotrienol de alta pureza e 3f) oxidar o alfa-tocotrienol da etapa (3e) para produzir a alfa- tocotrienol quinona de alta pureza.

Em outra forma de realização, a etapa 3b é seguida por uma etapa opcional 3bl de filtragem de uma solução de um ou mais homólogos do não- alfa-tocóis que foram funcionalizados. A filtração pode ser realizada usando terra de diatomácea como Celite® ou qualquer outro método de filtração conhecido pelo especialista.

Em outra forma de realização, a etapa 3d é seguida por uma etapa 3dl opcional e/ou uma etapa 3e é seguida por uma etapa 3el opcional, em que uma solução do alfa-tocotrienol (em um solvente, como tolueno) produzida pela redução é misturada com gel de sílica. 0 gel de sílica é removido por filtração e o filtrado restante é concentrado para produzir o alfa-tocotrienol de alta pureza.

Em outra forma de realização, ambas as etapas 3bl e 3dl, ambas as etapas 3bl e 3el, ou todas as três etapas 3bl,3dl e 3el são executadas.

Numa forma de realização, a introdução de um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa-tocol compreende a introdução de um grupo que fornece maior solubilidade diferencial dos homólogos do não-alf a-tocol funcionalizado em relação aos compostos não-funcionalizados na matéria-prima, no material de origem, ou no extrato. A maior solubilidade diferencial pode ser a solubilidade diferencial num único solvente ou maior solubilidade diferencial entre dois ou mais solventes num sistema de solvente misto. Numa forma de realização, a introdução de um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa-tocol é realizada sem reduzir as ligações duplas presentes em compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis. Numa forma de realização, a etapa de reagir quimicamente os homólogos do não-alfa tocol funcionalizados para produzir o alfa-tocotrienol é realizado sem reduzir as ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis.

Numa forma de realização, a funcionalização é introduzida pela amino-alquilação seguida de acidificação, convertendo assim o não-alfa-tocotrienol, no produto amino-alquilado correspondente e convertendo o referido produto em sais ácidos. Em algumas formas de realização, a funcionalização é introduzida por aminoalquilação com um formaldeído equivalente, como paraformaldeído, e uma amina, como uma amina secundária, como uma amina cíclica como 1-metilpiperazina, piperidina ou morfolina. Em algumas formas de realização, a funcionalização é introduzida por aminoalquilação com paraformaldeído e 1- metilpiperazina. Em algumas formas de realização, a funcionalização é introduzida pela aminoalquilação com paraformaldeído e morfolina.

Em qualquer uma das formas de realização acima, os processos da invenção pode render o alfa-tocotrienol de alta pureza. Em algumas formas de realização, a pureza está na faixa de 80% a 99,9%, ou na faixa de 85% a 99,9%, ou na faixa de 90% a 99,9%, ou na faixa de 95% a 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99, 9%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99, 9%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85% ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza é mais que cerca de 80%, ou mais que cerca de 85%, ou mais que cerca de 90%, ou mais que cerca de 91%, ou mais que cerca de 92%, ou mais que cerca de 93%, ou mais que cerca de 94%, ou mais que cerca de 95%, ou mais que cerca de 96%, ou mais que cerca de 97%, ou mais que cerca de 98%, ou mais que cerca de 99%, ou mais que cerca de 99,5%, ou mais que cerca de 99,9%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final são menos de 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2%, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final é menos que cerca de 20%, ou menos que cerca de 15%, ou menos que cerca de 10%, ou menos que cerca de 5%, ou menos que cerca de 4%, ou menos que cerca de 3%, ou menos que cerca de 2%, ou menos que cerca de 1%, ou menos que cerca de 0,5%, ou menos que cerca de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no final produto é menos que cerca de 5%, menos que cerca de 4%, menos que cerca de 3%, menos que cerca de 2%, menos que cerca de 1%, menos que cerca de 0,5% ou menos que cerca de 0,1%. Numa forma de realização, a invenção fornece um método para produção em grande escala, enriquecimento e/ou isolamento do alfa-tocotrienol, como as quantidades do material contendo o alfa-tocotrienol de pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelo menos 250 gramas, pelo menos 500 gramas, pelo menos 1 quilograma, pelo menos 2 kg, pelo menos 5 kg ou pelo menos 10 kg, ou pelo menos cerca de 50 gramas, pelo menos cerca de 100 gramas, pelo menos cerca de 250 gramas, pelo menos cerca de 500 gramas, pelo menos cerca de 1 kg, pelo menos cerca de 2 kg, pelo menos cerca de 5 kg ou pelo menos cerca de 10 kg. A quantidade de material contendo alfa- tocotrienol pode ter qualquer grau de pureza como citado aqui.

Em qualquer uma das formas de realização acima, os processos da invenção pode render a alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. Em algumas formas de realização, a pureza está na faixa de 80% a 99, 9%, ou na faixa de 85% a 99, 9%, ou na faixa de 90% a 99,9%, ou na faixa de 95% a 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85% ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza é mais que cerca de 80%, ou mais que cerca de 85%, ou mais que cerca de 90%, ou mais que cerca de 91%, ou mais que cerca de 92%, ou mais que cerca de 93%, ou mais que cerca de 94%, ou mais que cerca de 95%, ou mais que cerca de 96%, ou mais que cerca de 97%, ou mais que cerca de 98%, ou mais que cerca de 99%, ou mais que cerca de 99,5%, ou mais que cerca de 99,9%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final são menos de 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2%, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final é menos que cerca de 20%, ou menos que cerca de 15%, ou menos que cerca de 10%, ou menos que cerca de 5%, ou menos que cerca de 4%, ou menos que cerca de 3%, ou menos que cerca de 2%, ou menos que cerca de 1%, ou menos que cerca de 0,5%, ou menos que cerca de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final é menos que cerca de 5%, menos que cerca de 4%, menos que cerca de 3%, menos que cerca de 2%, menos que cerca de 1%, menos que cerca de 0,5%, ou menos que cerca de 0,1%. Numa forma de realização, a invenção fornece um método para produção em grande escala, enriquecimento e/ou isolamento da alfa-tocotrienol quinona, tais como as quantidades de material contendo alf a-tocotrienol quinona de pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelo menos 250 gramas, pelo menos 500 gramas, pelo menosl kg, pelo menos 2 kg, pelo menos 5 kg, ou pelo menos 10 kg, ou pelo menos cerca de 50 gramas, pelo menos cerca de 100 gramas, pelo menos cerca de 250 gramas, pelo menos cerca de 500 gramas, pelo menos cerca de 1 kg, pelo menos cerca de 2 kg, pelo menos cerca de 5 kg ou pelo menos cerca de 10 kg. A quantidade de material contendo alfa-tocotrienol quinona pode ter qualquer grau de pureza como citado aqui.

Numa forma de realização, a conversão do alfa-tocotrienol em alfa- tocotrienol quinona da etapa 3f é realizada sob condições de tampão. Numa forma de realização, o tampão e/ou a base empregados durante a conversão de alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona da etapa 3f é o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o carbonato de potássio, o bicarbonato de potássio, o tampão de fosfato, ou qualquer mistura em qualquer proporção de dois ou mais dos tampões acima.

Em outra forma de realização, o método da invenção compreende ainda a oxidação do alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona com isomerização mínima das ligações duplas da metade trieno. Em algumas formas de realização, a alfa-tocotrienol quinona, 2-((6E,10E)-3R-hidroxi-3,7,11,15-tetrametilhexade-ca-6,10,14-trienil)-3,5,6-trimetilciclo-hexa-2,5-dieno-l,4-diona, produzida pelo método compreende pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5%, ou pelo menos cerca de 99,9% do presente material 2 —(3 — hidroxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3,5,6 -trimetilciclo-hexa- 2,5-dieno-l,4-diona.

Em qualquer uma das formas de realização acima, a oxidação do alfa- tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona pode ser realizada com nitrato de amónio cério (IV).

Em outra forma de realização, uma solução de alfa-tocotrienol quinona num solvente, como isopropilacetato, n-heptano, ou uma mistura de iso- propilacetato e n-heptano, é colocada numa coluna cromatográfica carregada com gel de sílica. 0 gel de sílica pode conter entre cerca de 0,1-5% em peso de bicarbonato de sódio, cerca de 0,5-2% em peso ou cerca de 1% em peso de bicarbonato de sódio. A alf a-tocotrienol quinona pode ser eluída do gel de silica/NaHC03 com solventes, tais como n-heptano, isopropilacetato, ou n- heptano: isopropilacetato em proporções de cerca de 100:1, cerca de 100:5, cerca de 100:10, ou cerca de 100:15. A solução recuperada de alfa- tocotrienol quinona pode ser concentrada para produzir a alfa-tocotrienol quinona de alta pureza.

Em outra forma de realização, as quantidades acima de alfa-tocotrienol ou alfa-tocotrienol quinona ou podem ser produzidas usando uma única ação do método, isto é, com uma única iteração das etapas do método.

Em algumas formas de realização, conforme descrito na figura 4, o processo compreende as etapas: 4a) fazer reagir uma mistura do extrato de óleo de palma, compreendendo pelo menos um não-alfa-tocotrienol, com agentes amino-alquilantes que irão reagir com um ou mais não-alfa-tocóis para introduzir um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 de um ou mais não-alfa-tocotrienol e converter os produtos em sais ácidos; 4b) separar um ou mais sais ácidos não-alfa-tocotrienol dos produtos (da etapa 4a) do alfa-tocotrienol, do alfa-tocoferol opcional e de outros compostos não-tocóis que possam estar presentes; 4c) reduzir um ou mais homólogos do não-alfa-tocotrienol funcionalizados (da etapa 4b) , com agente redutor para produzir o alfa-tocotrienol de alta pureza; e 4d) oxidar o alfa-tocotrienol da etapa (4c) para produzir a alfa- tocotrienol quinona de alta pureza.

Em outra forma de realização, a etapa 4b é seguida por uma etapa opcional 4bl de filtragem de uma solução de um ou mais homólogos do não- alfa-tocóis que foram funcionalizados. A filtração pode ser realizada usando terra diatomácea como Celite® ou qualquer outro método de filtração conhecido pelo especialista.

Em outra forma de realização, a etapa 4c é seguida por uma etapa opcional 4cl, em que uma solução de alf a-tocotrienol (em um solvente, como o tolueno) produzida pela redução é misturada com gel de sílica. 0 gel de sílica é removido por filtração o filtrado restante é concentrado para produzir o alfa-tocotrienol de alta pureza.

Em outra forma de realização, tanto a etapa 4bl quanto 4cl são executadas.

Em uma forma de realização, a conversão do alfa-tocotrienol em alfa- tocotrienol quinona da etapa 4d é realizada sob condições de tampão. Numa forma de realização, o tampão e/ou a base usados durante a conversão do alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona da etapa 4d é o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o carbonato de potássio, o bicarbonato de potássio, o tampão de fosfato, ou qualquer mistura em qualquer proporção de dois ou mais dos tampões acima.

Numa forma de realização, a introdução de um grupo aminoalquilo nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa-tocol fornece maior solubilidade diferencial dos homólogos do não-alfa-tocol funcionalizado em relação aos compostos não-funcionalizados na matéria-prima, no material de origem, ou no extrato. A maior solubilidade diferencial pode ser a solubilidade diferencial num único solvente ou maior solubilidade diferencial entre dois ou mais solventes num sistema de solventes mistos. Numa forma de realização, a introdução de um grupo aminoalquilo nas posições livres 5 e/ou 7 dos homólogos do não-alfa-tocol é realizada sem reduzir as ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis. Numa forma de realização, a etapa de redução dos homólogos do não-alfa-tocol funcionalizados para produzir o alfa-tocotrienolé realizada sem reduzir as ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis e/ou sem causar isomerização das ligações duplas presentes nos compostos tocotrienóis.

Em outra forma de realização, a aminoalquilação é realizada com um formaldeído equivalente, como paraformaldeído, e uma amina, como uma amina secundária, como uma amina cíclica selecionada de 1-metilpiperazina, piperidina e ou morfolina. Em ainda outra forma de realização, a aminoalquilação é realizada com paraformaldeído e 1-metilpiperazina. Em outra forma de realização, a aminoalquilação é realizada com paraformaldeído e morfolina.

Em outra forma de realização, uma solução de alfa-tocotrienol quinona num solvente, como isopropilacetato, n-heptano, ou uma mistura de iso- propilacetato e n-heptano, é colocada numa coluna cromatográfica carregada com gel de sílica. 0 gel de sílica pode conter entre cerca de 0,1-5% em peso de bicarbonato de sódio, como cerca de 0,5-2% em peso ou cerca de 1% em peso de bicarbonato de sódio. A alf a-tocotrienol quinona pode ser eluída do gel de silica/NaHCCh com solventes, tais como n-heptano, isopropilacetato, ou n-heptano: isopropilacetato em proporções de cerca de 100:1, cerca de 100:5, cerca de 100:10 ou cerca de 100:15. A solução recuperada de alfa- tocotrienol quinona pode ser concentrada para produzir a alfa-tocotrienol quinona de alta pureza.

Em qualquer uma das formas de realização acima, os processos da invenção podem render o alfa-tocotrienol de alta pureza. Em algumas formas de realização, a pureza está na faixa de 80% a 99,9%, ou na faixa de 85% a 99,9%, ou na faixa de 90% a 99,9%, ou na faixa de 95% a 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99, 9%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99, 9%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85%, ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em algumas formas de realização, a pureza é mais que cerca de 80% ou mais que cerca de 85%, ou mais que cerca de 90%, ou mais que cerca de 91%, ou mais que cerca de 92%, ou mais que cerca de 93%, ou mais que cerca de 94%, ou mais de cerca de 95%, ou mais que cerca de 96%, ou mais que cerca de 97%, ou mais que cerca de 98%, ou mais que cerca de 99%, ou mais que cerca de 99,5%, ou mais que cerca de 99,9%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final são menos de 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2%, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final são menos de cerca de 20%, ou menos cerca de 15%, ou menos de cerca de 10%, ou menos de cerca de 5%, ou menos de cerca de 4%, ou menos de cerca de 3%, ou menos de cerca de 2% ou menos de cerca de 1%, ou menos de cerca de 0,5%, ou menos de cerca de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,1%. Em outras formas de realização, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de cerca de 5%, menos de cerca de 4%, menos de cerca de 3%, menos de cerca de 2%, menos de cerca de 1%, menos de cerca de 0,5% ou menos de cerca de 0,1%. Numa forma de realização, a invenção fornece um método para produção em grande escala, enriquecimento e/ou isolamento do alfa- tocotrienol, como as quantidades de materiais contendo alfa-tocotrienol de pelo menos 50 gramas, pelo menos 100 gramas, pelo menos 250 gramas, pelo menos 500 gramas, pelo menos 1 kg, pelo menos 2 kg, pelo menos 5 kg, ou pelo menos 10 kg, ou pelo menos cerca de 50 gramas, pelo menos cerca de 100 gramas, pelo menos cerca de 250 gramas, pelo menos cerca de 500 gramas, pelo menos cerca de 1 kg, pelo menos cerca de 2 kg, pelo menos cerca de 5 kg, ou pelo menos cerca de 10 kg. A quantidade de material contendo alfa-tocotrienol pode ter qualquer grau de pureza como citado aqui .

Em qualquer um dos processos para a produção de alfa-tocotrienol quinona descrito acima, a alfa-tocotrienol quinona é de alta pureza. Em alguns processos, a pureza está na faixa de 80% a 99%, ou na faixa de 85% a 99%, ou na faixa de 90% a 99%, ou na faixa de 95% a 99%. Em alguns processos, a pureza é mais de 80%, ou mais de 85%, ou mais de 90%, ou mais de 91%, ou mais de 92%, ou mais de 93%, ou mais de 94%, ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%, ou mais de 99,5%, ou mais de 99,9%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final são menos de 20%, ou menos de 15%, ou menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2%, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em algumas formas de realização, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3%, ou menos de 2%, ou menos de 1%, ou menos de 0,5%, ou menos de 0,1%. Em alguns processos, a pureza está na faixa de cerca de 80% a cerca de 99%, ou na faixa de cerca de 85% a cerca de 99%, ou na faixa de cerca de 90% a cerca de 99%, ou na faixa de cerca de 95% a cerca de 99%. Em alguns processos, a pureza é mais que cerca de 80%, ou mais que cerca de 85%, ou mais que cerca de 90%, ou mais que cerca de 91%, ou mais que cerca de 92%, ou mais que cerca de 93%, ou mais que cerca de 94%, ou mais que cerca de 95%, ou mais que cerca de 96%, ou mais que cerca de 97%, ou mais que cerca de 98%, ou mais que cerca de 99%, ou mais que cerca de 99,5%, ou mais que cerca de 99,9%. Em outras formas de realização, as impurezas no produto final são menos que cerca de 20%, ou menos que cerca de 15%, ou menos que cerca de 10%, ou menos que cerca de 5%, ou menos que cerca de 4%, ou menos que cerca de 3%, ou menos que cerca de 2% ou menos que cerca de 1%, ou menos que cerca de 0,5%, ou menos que cerca de 0,1%. Em algumas formas de realização, as impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final são menos que cerca de 5%, ou menos que cerca de 4%, ou menos que cerca de 3%, ou menos que cerca de 2%, ou menos que cerca de 1%, ou menos que cerca de 0,5% ou menos que cerca de 0,1%.

Em outra forma de realização, o método da invenção compreende ainda oxidar o alfa-tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona com isomerização mínima de ligações duplas da metade trieno. Em algumas formas de realização, a quino- na alfa-tocotrienol, 2-((6E,10E)-3R-hidroxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3,5,6-trimetilciclo-hexa-2,5-dieno-l, 4-dio na, produzida pelo método compreende pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5%, ou pelo menos cerca de 99,9% do presente material 2 —(3 — hidroxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3,5,6 -trimetilciclo-hexa- 2,5-dieno-l,4-diona.

Em qualquer uma das formas de realização citadas acima, os não-alfa- tocóis podem ser reagidos com um equivalente formaldeído e pelo menos um composto amina da fórmula H-N (Rn) (R12) , onde Rn e R12 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H e alquilo C1-C8, ou onde Rn e R12 são combinados com o azoto ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de cinco a oito membros, tal anel heterocíclico tendo zero, um ou dois heteroátomos adicionais, além do azoto ao qual Rn e Rn são ligados.

Em qualquer uma das formas de realização acima, a oxidação do alfa- tocotrienol em alfa-tocotrienol quinona pode ser realizada com nitrato de amónio cério (IV).

Em outra forma de realização, as quantidades de alfa-tocotrienol ou alfa- tocotrienol quinona descritas aqui, em qualquer nível de pureza descrito aqui, podem ser produzidas usando uma única ação de um método citado aqui, isto é, com uma única iteração das etapas do método.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 é um fluxograma que descreve certos processos da invenção. A figura 2 é um fluxograma que descreve processos adicionais da invenção. A figura 3 é um fluxograma que descreve processos adicionais da invenção. A figura 4 é um fluxograma que descreve processos adicionais da invenção.

MÉTODOS PARA REALIZAR A INVENÇÃO A invenção abrange um método para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do alfa-tocotrienol puro a partir de extratos naturais que compõem tocotrienóis misto. 0 termo "tocóis" refere-se a tocoferóis e tocotrienóis como descritos aqui. 0 termo "não-tocóis" refere-se a fitonutrientes ou materiais orgânicos que possam estar presentes no extrato, mas não são tocoferóis nem tocotrienóis. 0 termo "aminoalquilação", também conhecido como a reação Mannich, é uma reação que afeta a adição de amino-alquila. A reação pode ser conduzida de cerca da temperatura ambiente até aproximadamente 140°C por um período de tempo suficiente para efetuar a aminoalquilação. Os reagentes necessários são uma fonte de formaldeído (um "formaldeído equivalente") e uma amina. Qualquer amina primária ou secundária, incluindo aminas como aminas cíclicas e aromáticas, alquilaminas e poliaminas, bem como amónia podem ser usadas. Os exemplos particulares de aminas adequadas são dibutilamina, di-isopropilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, 1-metilpiperazina, N,N,N'-trimetiletilenodiamina, piperidina, pirrolidina e morfolina. Fontes de formaldeído (ou seja, formaldeídos equivalentes) incluem, mas não estão limitados a, paraformaldeido, formalina, formaldeído gasoso, trioxano e hexametilenotetra-amina. A concentração molar relativa de formaldeído equivalente e de amina é mantida em quantidades equimolares, mas as concentrações relativas podem variar desde que haja pelo menos um mol de amina e pelo menos um mol de formaldeído para cada mol de posição aromática livre nos tocotrienóis, e, se presente, qualquer outro composto que irá reagir com os reagentes formaldeído e aminas. Tanto o componente amina ou formaldeído pode estar presente numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 20 moles por mol de posição aromática livre no tocotrienol, e, se presente, qualquer outro composto que reagirá com os reagentes formaldeído e amina, particularmente numa quantidade molar de pelo menos cerca de quatro vezes maior do que as posições aromáticas livres sobre o tocotrienol presente, e, se presente, qualquer outro composto que reage com os reagentes formaldeído e amina. Esse processo também pode ser feito passo a passo, por exemplo, por formilação seguida por aminação redutiva, ou pela pré-formação do reagente "Mannich"- o alquilamino o ou intermediário funcional equivalente. A matéria-prima é um extrato misto de tocotrienol que também pode opcionalmente compreender o alfa-tocoferol em quantidades que podem variar dependendo da fonte do extrato. O alfa-tocoferol naturalmente produzido e o alfa-tocotrienol opcional estão separados dos homólogos beta, gama e delta-tocotrienol do alfa-tocotrienol, fazendo reagir a mistura de tocotrienóis e alfa-tocoferol opcional com um reagente ou reagentes adequado para introduzir um grupo funcional nas posições livres 5 e/ou 7 dos não-alfa-tocotrienóis. A matéria-prima é aminoalquilada para introduzir grupos aminoalquilados em beta, gama e delta-tocotrienóis. Como o alfa-tocotrienol não tem uma posição livre do anel, qualquer alfa-tocotrienol presente na mistura não será aminoalquilado. Os grupos aminoalquilados permitirão a separação dos beta, gama e delta-tocotrienóis aminoalquilados do alfa-tocotrienol, alfa-tocoferol e outros fitonutrientes não-tocóis que possam estar presentes. A separação será feita por particionamento entre os diferentes solventes orgânicos. Quaisquer solventes orgânicos não-polares como hexanos, heptanos, pentanos, éter de petróleo, ou suas misturas, podem ser usados para absorver o alfa-tocoferol, o alfa-tocotrienol e outros fitonutrientes ou impurezas de hidrocarbonetos. Os produtos aminoalquilados, opcionalmente, tendo sido convertido num sal de ácido, pode ser particionado numa camada orgânica ácida, como acetonitrilo compreendendo o ácido fórmico. Em outra forma de realização da invenção, o particionamento pode ser realizado entre uma camada orgânica e uma camada aquosa. Alternativamente, os produtos da aminoalquilação podem ser removidos primeiro pela permetilação ao sal de tetra alquilo de amónio, seguido por desaminação redutiva sob condições básicas (ver, por exemplo, Maeda, Y. et al, JOC (1994) 59, 7897-7901; e Tayama, E. et al, Chem Letters (2006) 35, 478-479).

Pelo termo "agente de redução" é contemplado hidretos, tais como hidreto de alumínio e lítio, boro-hidreto de sódio e boro-hidreto de ciano e sódio, complexos borano e dadores de eletrões, como sódio, lítio, magnésio, potássio, zinco, níquel e amálgamas dos mesmos na presença de uma fonte de protões adequada, tais como sais de amónio ou ácidos carboxílicos. A frase "impurezas consistindo em tocóis ou derivados de tocóis no produto final "refere-se a beta-tocotrienol, gama-tocotrienol, delta- tocotrienol, alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gama-tocoferol, ou delta-tocoferol. A referência a "impurezas" no produto final, sem outras especificações, pode referir-se a beta-tocotrienol, gama-tocotrienol, delta-tocotrienol, alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gama-tocoferol, delta-tocoferol e/ou outras impurezas não-tocóis. Numa forma de realização, os solventes que podem ser facilmente removidos por evaporação não são considerados como impurezas quando se determina a percentagem de impurezas presentes. A forma quinona (ciclo-hexadienodiona) e a forma dihidroquinona (benzenodiol) dos compostos divulgadas neste documento são prontamente interconvertidas com reagentes apropriados. A quinona pode ser tratada numa mistura bifásica de um solvente etéreo com uma solução aquosa básica de Na2S204 (Vogel, A. I. et al. Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5a Edição, Prentice Hall: Nova York, 1996; Secção 9.6.14 Quinonas, "Reduction to the Hydroquinone") . 0 procedimento padrão na ausência de oxigénio produz a hidroquinona desejada. A forma hidroquinona pode ser oxidada para a forma quinona com agentes oxidantes, como nitrato de amónio cérico (CAN) ou cloreto férrico. As formas quinona e hidroquinona também são prontamente interconvertidas eletroquimicamente, como é bem conhecido na técnica. Ver, por exemplo, secção 33.4 de Streitweiser & Heathcock, Introduction to Organic Chemistry, Nova York: Macmillan, 1976.

Como a reação de alfa-tocoferol com nitrato de amónio cério (IV) gera o ácido nítrico, a oxidação pode ser realizada sob condições de tampão. Isto pode ser conseguido através da inclusão de carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, outros carbonatos, tais como carbonato de potássio ou bicarbonato de potássio, tampão de fosfato, outros tampões, ou misturas dos dois ou mais dos tampões precedentes em qualquer proporção, durante a oxidação. A remoção do ácido durante a oxidação reduz a isomerização das ligações duplas na metade trieno do tocotrienol e tocotrienol qui- nona. As condições de tampão também podem ser mantidas durante o procedimento do alfa-tocotrienol quinona, por exemplo, pela mistura da percentagem de um tampão sólido, como o bicarbonato de sódio com gel de sílica antes de colocar o alfa-tocotrienol sobre o gel de sílica por eluição.

Quando o gel de sílica é usado no procedimento, o grau de gel de sílica usado pode ser o usado para cromatografia flash preparativa padrão. Por exemplo, pode ser usado o gel de sílica com tamanho de poro de aproximadamente 60 À e com uma distribuição de partícula de cerca de 40 a 63 micra. Ele pode ser usado como vem do fornecedor, sem ativação adicional, ou pode ser ativado por aquecimento no ar ou numa atmosfera contendo oxigénio.

Esta invenção é ainda ilustrada pelo seguinte exemplo de uma forma de realização preferida da mesma. Este exemplo é incluído apenas para fins de ilustração e não se destina a limitar o escopo da invenção.

EXEMPLO

Procedimentos gerais

Todos os solventes e reagentes foram usados como obtidos de seus respetivos fornecedores, exceto quando indicado. ΤΗ e 13C foram obtidos num íman Varian Ultrashielded a 400 MHz e 100 MHz, respetivamente, em solventes deuterados conforme

observado. Todos os espectros são referenciados em ppm para o seu pico de solvente residual, como definido em Gottlieb, H.E. et al.; J. Org. Chem. 1997, 62, 7512-7515, ou TMS a 0,00 ppm. EXPERIÊNCIAS

Etapa 1 - Aminometilação

R1tR2 = H ou 4-Me-Pi pera zina A Tocomin®-50 (1,0 em peso), foi adicionado paraformaldeído (0,08 em peso, 95%) e 1-metilpiperazina (0,3 vol.) . A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, a 75 °C por 2 a 3 h. A solução foi aquecida a 125°C e monitorizada para conversão de componentes de matéria-prima para componentes do produto. A mistura foi arrefecida de 30 a 40 °C, diluída com acetonitrilo (3,5 mL/g) e heptano (3,5 gotas mL/g), depois arrefecida a 5 °C e tratada gota a gota com ácido fórmico (1,0 vol.) . A camada inferior do acetonitrilo foi separada e extraída com hexano (2x3,5 mL/g). A camada de acetonitrilo foi diluída com éter metil terc-butílico (3 mL/g) e arrefecida a 0 °C. 45% p/p de solução aquosa de fosfato de potássio tribásico (7 mL/g) foi adicionado gota a gota (exotérmica) , de modo a manter a temperatura abaixo de 20 °C. A camada orgânica foi separada em temperatura ambiente, lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada (23,1% p/p, 3 mL/g), e os solventes foram removidos por destilação até 50 °C sob vácuo. Para a solução concentrada foi adicionado tolueno (5 mL/g) . O solvente (5 mL/g) foi removido por destilação até 50 °C sob vácuo. À solução foi adicionado tolueno adicional (5 mL/g). O solvente (5 mL/g) foi removido por destilação de até 50 °C sob vácuo. O resíduo foi diluído com tolueno (1,5 mL/g) e filtrado através de um papel de filtro de Celite® carregado com uma suspensão em tolueno. O bolo de Celite® foi lavado com tolueno (1 mL/g). Todos os filtrados foram combinados. O rendimento da massa de reação foi determinado pela análise de perda por secagem de uma alíquota da mistura de reação. Os solventes foram removidos por destilação de até 50 °C sob vácuo. A solução concentrada do produto tocol aminometilado foi utilizada, como está, na Etapa 2 .

Etapa 2 - Redução

Observação: salvo indicação em contrário, todos os equivalentes de peso (p) e de volume relativos (mL/g) na Etapa 2 estão relacionados à figura da perda por secagem obtida no final da Fase 1.

Ao resíduo preparado na Etapa 1 foi adicionado tolueno (8 vol) . Uma troca de solvente a uma solução em 3-metilbutanol (3, 0 vol.) foi preparada por destilação de até 50 °C sob vácuo, com adições de 3-metilbutanol.

Ao cianoboro-hidrato de sódio (0,43 p) foi adicionado 3-metilbu- tanol (2 vol.) em temperatura ambiente. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, aquecida a 125 °C. A esta mistura pré-aquecida, foi adicionada, a mais de 1,5 h, a solução previamente preparada de tocóis aminometilados em 3-metilbutanol (3,0 vol.), seguido de um enxagúe adicional de 3-metilbutanol (0,5 vol.). A mistura foi aquecida a 125 °C e monitorizada para a conversão de componentes de matéria-prima para componentes do produto.

A mistura foi arrefecida a 50 °C, diluída com heptano (5 vol), em seguida, arrefecida a 0 °C e tratada com 45% p/p de solução aquosa de fosfato de potássio tribásico (5, 0 vol) (exotérmico, evolução de gás) de modo a manter uma temperatura inferior a 25 °C. A mistura bifásica foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, a camada orgânica foi separada, lavada, com 45% p/p de solução aquosa de fosfato de potássio tribásico (3 vol.) e concentrada por destilação a até 50 °C sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado tolueno (7 vol) . A solução resultante foi adicionada a uma mistura de gel de sílica (2 p) e tolueno (5,5 vol.) com um enxagúe adicional de tolueno (2 vol.) . A suspensão de gel de sílica foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. 0 gel de sílica foi removido por filtração e lavado com tolueno (2x5 vol.). Os filtrados combinados foram concentrados por destilação a até 50 °C sob vácuo. A solução de resíduo foi arrefecida a 30 °C e transferida para uma evaporador rotativo com tolueno (2x1,4 vol.) e posteriormente evaporado até secar por destilação a até 60 °C sob vácuo para produzir o tocotrienol-alfa. 1H-RMN (400 MHz, CDC13)= 5,17-5,05 (m, 3H) , 4,16 (s, 1H) , 2,61 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 2.162.01 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,11 (s, 3 H), 2.01 -1,93 (m, 4H), 1,87- 1,73 (m, 2H) , 1, 68-1,49 (m, 2H) , 1,68 (s, 3 H), 1,60 (s, 6H), 1,58 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

Etapa 3 - Oxidação do cromano para a quinona

Observação: salvo indicação em contrário, todo o peso relativo (p) e o volume (mL/g) equivalentes na etapa 3 estão relacionados à massa dessa matéria-prima desta fase, o produto da Etapa 2- alfa-tocotrienol. O resíduo da Etapa 2 foi dissolvido em acetato de isopropilo (10 vol.), água (0,5 vol.) foi adicionada, e a mistura foi arrefecida a 0 °C. Uma solução de nitrato de amónio cério (IV) (2,74 p) em água (3 vol.) foi preparada em temperatura ambiente e tamponada por adição de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (17,4% p/p, 0,75 vol.). A solução de nitrato de amónio cério tamponada (IV) foi adicionada ao longo de 30 min para a mistura preparada de alfa-tocotrienol a partir da Etapa 2 em isopropilacetato e água, mantendo a temperatura a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C e monitorizada para conversão de componentes de matéria-prima para componentes do produto. A camada orgânica foi separada e tratada por 2 h com uma suspensão de bicarbonato de sódio sólido (2 p) e sulfato de sódio sólido (2 p) em isopropilacetato (5 vol.) . A suspensão foi filtrada, os sólidos lavados com isopropilacetato (1,5 vol.), e os filtrados combinados tratados com bicarbonato de sódio (2 x 0,05 p) . A suspensão foi concentrada a uma extensão máxima, mantendo uma mistura agitável por destilação a até 45 °C sob vácuo. O resíduo foi arrefecido a 30 °C e diluído com n-heptano (10 vol.) . Uma coluna de cromatografia de gel de sílica (5 p) e bicarbonato de sódio (0,05 p) foi preparada a partir de uma suspensão em n- heptano. A mistura foi eluida na coluna cromatográfica e posteriormente eluida com misturas de n-heptano/ isopropilacetato em proporções de volume relativas de 100:5 e 100:10. As frações foram recolhidas, tratadas com bicarbonato de sódio sólido (cerca de 0,1 a 1 g/L eluente), e analisadas quanto ao teor e pureza do produto. As frações aceitáveis foram combinadas, tratadas com bicarbonato de sódio sólido adicional (0,05 p) e concentradas até um ponto máximo, enquanto mantendo uma mistura agitável por destilação de solvente a até 45 °C sob vácuo. O isopropilacetato (1 a 3 vol) foi adicionado e a mistura passada por um filtro de 0,45-1 um. O filtrado foi evaporado até secar por destilação de solvente em até 40 °C sob vácuo para produzir o produto, alfa-tocotrienol quinona. 1H-RMN (400 MHz, C6D6) , 5,37-5,28 (t 1 m, J= 7Hz, 2H) , 5,28-5,20 (t 1 m, J= 6Hz, 1H) , 2,53-2,46 (m, 2H) , 2,25-2,15 (m, 6H) , 2.15- 2,07 (m, 4H) , 1,91 (s, 3H), 1,73-1,71 (1 d, J = 1 Hz, 3H), 1,71 -1,70 (1 d, J= 1 Hz, 3H, 1,68 (s, 6H) , 1,62 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 1,54-1,47 (m, 2H), 1,47-1,40 (ddd, J= 8,6,1 Hz, 2H), 1,10 (s, 3H), 1,00 (s, 1H) .

As divulgações de todas as publicações, patentes, pedidos de patentes e pedidos de patente publicados referidos aqui por uma citação identificada ficam incorporadas aqui por referência, na sua totalidade.

Embora a invenção anterior tenha sido descrita em detalhes por meio de ilustração e exemplo, para fins de clareza de entendimento, é evidente para aqueles especialistas na técnica que certas pequenas alterações e modificações serão praticadas. Portanto, a descrição e os exemplos não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 5190618 A, A. G. Top [0004] [0010] • JP 2003171376 A [0004] • JP 2003002777 A [0005] • US 4603142 A, Burger [0005] • JP 63063674 B [0007] • JP 01233278 A [0007] • US 7038067 B [0007] • US 5157132 A [0008] • US 6239171 B, Lane R [0010] • US 6395915 B, Bellafiore, L. [0010] • US 6656358 B, May, C.Y [0010] • US 6838104 B, Jacobs, L [0010] • WO 9938860 A, Sumner, C [0010] • WO 02500054 A, Jacobs, L [0010] • US 4977282 A [0011]

Documentos de não patente citados na descrição • Vitamin E: A Comprehensive Treatise. 99-165 [0004] • SCHUDEL et al. Helv. Chim. Acta, 1963, vol. 46, 2517-2526 [0007] • H. MAYER et al. Helv. Chim. Acta, 1967, vol. 50, 1376-11393 [0007] • H.-J. KABBE et al. Syntheses, 1978, 888-889 [0007] • M. KAJIWARA et al. Heterocycles, 1980, vol. 14, 1995-1998 [0007] • S. URANO et al. Chem. Pharm. Bull., 1983, vol. 31, 4341-4345 [0007] • PEARCE et al. J. Med Chem., 1992, vol. 35, 3595-3606 [0007] • PEARCE et al. J. Med. Chem., 1994, vol. 37, 526-541 [0007] • J. SCOTT et al. Helv. Chim. Acta, 1976, vol. 59, 290-306 [0007] • NETSCHER et al. Eur J. Org. Chem, 2007, 1176-1183 [0011] • MAEDA, Y. et al. JOC, 1994, vol. 59, 7897-7901 [0085] • TAYAMA, E. etal. Chem Letters, 2006, vol. 35, 478-479 [0085] • VOGEL, A.I. et al. Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry. Prentice Hall, 1996 [0088] • STREITWEISER ; HEATHCOCK. Introduction to Organic Chemistry. Macmillan, 1976 [0088] • GOTTLIEB, Η. E. etal. J. Org. Chem., 1997, vol. 62, 7512-7515 [0093]

Lisboa, 19 de Outubro de 2015

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a produção, o enriquecimento e/ou o isolamento do d-alfa-tocotrienol a partir de um extrato de planta que compreende pelo menos um não-alfa tocotrienol e que, opcionalmente, compreende o alfa- tocoferol e, opcionalmente, compreende outros tocóis, não-tocóis e/ou impurezas orgânicas, compreendendo as etapas de: la) fazer reagir o extrato da planta com reagentes adequados que reagem com um ou mais não-alfa-tocóis para introduzir um grupo funcional no posição livre 5 e/ou 7 de um ou mais não-alf a-tocóis, em que o dito grupo funcional é aminoalquilo; lb) separar um ou mais não-alfa-tocóis que foram funcionaliza- dos na etapa (la) do alfa-tocotrienol e alfa-tocoferol opcional e outros compostos não-tocóis que possam estar presentes; lc) opcionalmente separar ainda o alfa-tocotrienol na mistura separado na etapa (lb), do alfa-tocoferol opcional e de outros não-tocóis opcionais; ld) quimicamente reagir um ou mais não-alfa-tocóis separados que foram funcionalizados da etapa (1 b) para produzir o alfa-tocotrienol, e le) opcionalmente, combinar o alfa-tocotrienol da etapa (lc) com o alfa-tocotrienol da etapa (ld) para produzir o alfa-tocotrienol.
2. 2. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que o extrato da planta é um extrato de óleo de palma, um extrato da fruta da palma, um extrato de arroz, um extrato de farelo de arroz, um extrato de cevada, um extrato de anato, ou uma mistura destes.
3. 3. 0 processo de acordo com a reivindicação 2, em que o extrato da planta é o Tocomin®.
4. 4 . 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que a reação de amino-alquilação na etapa (la) é seguida de acidificação.
5. 5. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, compreendendo as etapas de: 2a) fazer reagir o extrato com agentes amino-alquilantes que reagem com um ou mais não-alfa-tocol para introduzir um grupo funcional no posição livre 5 e/ou 7 de um ou mais não-alfa-tocotrienol e converter os produtos em sais ácidos; 2b) separar um ou mais sais ácidos de não-alfa-tocotrienol dos produtos na etapa (2a) a partir do alfa-tocotrienol, do alfa-tocoferol e dos outros compostos não-tocóis que possam estar presentes; e 2c) reduzir o um ou mais não-alfa-tocotrienóis que foram funcionalizados com um agente redutor para produzir o alfa-tocotrienol, em que o extrato de planta é óleo de palma.
6. 6. 0 processo de acordo com a reivindicação 4 ou a reivindicação 5, em que a amino-alquilação é realizada com paraformaldeido e amina cíclica selecionada a partir do grupo que consiste em 1-metilpiperazina, piperidina ou morfolina.
7. 7. 0 processo de acordo com a reivindicação 4 ou a reivindicação 5, em que a amino-alquilação é realizada com paraformaldeido e 1-metilpiperazina.
8. 8 . 0 processo de acordo com a reivindicação 5, em que o agente redutor é um reagente hidreto, um complexo borano ou um dador de eletrões na presença de uma fonte de protões adequada.
9. 9. 0 processo de acordo com a reivindicação 5, em que o agente redutor é o boro-hidreto de sódio ciano.
10. 10. O processo de acordo com a reivindicação 5, compreendendo uma etapa adicional em que o alfa-tocotrienol da etapa (2b) é recuperado.
11. 11. 0 processo de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 5, compreendendo ainda uma última etapa adicional em que o alfa-tocotrienol (das etapas ld e/ou le conforme definido na reivindicação 1 ou da etapa 2c) conforme definido na reivindicação 5) é oxidado a alfa-tocotrienol quinona.
12. 12. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda uma etapa lbl) após a etapa lb) , em que uma solução dos não-alfa-tocóis que foram funcionalizados é filtrada.
13. 13. 0 processo de acordo com a reivindicação 5, compreendendo ainda uma etapa 2bl) após a etapa 2b), em que uma solução dos não-alfa-tocóis que foram funcionalizados é filtrada.
14. 14. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, compreendendo adicionalmente uma etapa ldl) após a etapa ld) em que uma solução do alfa- tocotrienol produzida na etapa ld é misturada com gel de sílica, seguida pela remoção do gel de sílica por filtração.
15. 15. 0 processo de acordo com a reivindicação 5, compreendendo adicionalmente uma etapa 2cl) após a etapa 2c) em que uma solução de alfa- tocotrienol produzida pela redução é misturada com gel de sílica, seguida pela remoção do gel de sílica por filtração. Lisboa, 19 de Outubro de 2015