ES2553557T3 - Proceso para la producción de alfa-tocotrienol y derivados - Google Patents

Proceso para la producción de alfa-tocotrienol y derivados Download PDF

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Abstract

Un proceso para la producción, enriquecimiento y/o aislamiento de d-alfa-tocotrienol a partir de un extracto vegetal que comprende al menos un no alfa-tocotrienol y que opcionalmente comprende alfa-tocoferol y opcionalmente comprende otros tocoles, no tocoles y/o impurezas orgánicas, que comprende las etapas de: 1a.) hacer reaccionar el extracto vegetal con reactivos adecuados que reaccionan con el uno o más no alfa-tocoles para introducir un grupo funcional en las posiciones 5 y/o 7 libres del uno o más no alfa-tocoles, donde dicho grupo funcional es un aminoalquilo; 1b.) separar el uno o más no alfa-tocoles que han sido funcionalizados en la etapa (1a) del alfa-tocotrienol y el alfa-tocoferol y otros compuestos no tocoles que puedan estar presentes; 1c.) separar además opcionalmente el alfa-tocotrienol en la mezcla separada en la etapa (1b) del alfa-tocoferol opcional y de otros no tocoles opcionales; 1d.) hacer reaccionar químicamente el uno o más no alfa-tocoles separados que han sido funcionalizados a partir de la etapa (1b) para proporcionar alfa-tocotrienol; y 1e.) combinar opcionalmente el alfa-tocotrienol de la etapa (1c) con el alfa-tocotrienol de la etapa (1d) para proporcionar alfa-tocotrienol.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la producción de alfa-tocotrienol y derivados
5 CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] Esta invención hace referencia generalmente a un proceso para la producción, enriquecimiento y/o aislamiento de alfa-tocotrienol puro de extractos naturales que comprenden tocoles mixtos. En particular, la invención hace referencia a un proceso novedoso y efectivo para la producción, enriquecimiento y/o aislamiento
10 de alfa-tocotrienol de alta pureza a partir de extractos naturales, por ejemplo, extracto de aceite de palma como Tocomin®, que es económicamente factible a escala comercial. La invención también hace referencia a un proceso para la síntesis de alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. La invención también se relaciona con el producto que contiene alfa-tocotrienol producido por el proceso.
15 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] La presente invención proporciona un proceso para la producción, enriquecimiento y/o aislamiento de composiciones de tocotrienol enriquecido con alfa-tocotrienol puro a partir de extractos que se dan de forma natural, y al producto que contiene alfa-tocotrienol producido por el proceso. Este proceso puede ser realizado
20 sin cromatografía, o con un uso mínimo de cromatografía, y es económicamente factible a escala comercial.
[0003] Los tocoferoles y tocotrienoles son moléculas caracterizadas por una estructura de anillo de 6-cromanol y una cadena lateral en la posición C-2. Los tocotrienoles poseen una cadena lateral de fitol insaturado con 4’, 8’, 12’, trimetiltridecilo con la presencia de dobles enlaces en las posiciones 3’, 7’ y 11’ de la cadena lateral, mientras
25 que los tocoferoles tienen una cadena lateral saturada. La geometría de cada uno de estos dobles sitios de dobles enlaces es trans (también referido como E) en los cuatro tocotrienoles naturales. Hay cuatro tocotrienoles que se encuentran en forma natural, d-alfa, d-beta, d-gamma, y d-delta-tocotrienol. Los cuatro tocotrienoles que se encuentran en forma natural tienen la configuración absoluta (R) en la posición del anillo de cromano C-2.
30
imagen1
R1 R2 R3
Alfa-tocotrienol
imagen2 metilo metilo metilo
Beta-tocotrienol
imagen3 metilo H metilo
Gamma-tocotrienol
imagen4 H metilo metilo
Delta-tocotrienol
imagen5 H H metilo
Alfa-tocoferol
metilo metilo metilo
Beta-tocoferol
metilo H metilo
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, amortiguador de fosfato o cualquier mezcla en cualquier proporción de dos o más de los amortiguadores mencionados anteriormente.
[0029] En cualquiera de las formas de realización anteriores, los procesos de la invención pueden producir
5 alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. En algunas formas de realización, la pureza está en el intervalo de 80 % a 99,9 %, o en el intervalo de 85 % a 99,9 %, o en el intervalo de 90 % a 99,9 %, o en el intervalo de 95 % a 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza está en el intervalo de aproximadamente 80 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 85 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 90 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 95 % a aproximadamente 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza es más de 80 %, o más de 85 %, o más de 90 %, o más de 91%, o más de 92%, o más de 93%, o más de 94%, o más de 95%, o más de 96%, o más de 97 %, o más de 98 %, o más de 99 %, o más de 99,5 %, o más de 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza es más de aproximadamente 80 %, o más de aproximadamente 85 %, o más de aproximadamente 90 %, o más de aproximadamente 91 %, o más de aproximadamente 92 %, o más de aproximadamente 93 %, o
15 más de aproximadamente 94 %, o más de aproximadamente 95 %, o más de aproximadamente 96 %, o más de aproximadamente 97 %, o más de aproximadamente 98 %, o más de aproximadamente 99 %, o más de aproximadamente 99,5 %, o más de aproximadamente 09,9 %. En otras formas de realización, las impurezas en el producto final son inferiores a 20 %, o inferiores a 15 %, o inferiores a 10 %, o inferiores a 5 %, o inferiores a 4 %, o inferiores a 3 %, o inferiores a 2 %, o inferiores a 1 %, o inferiores a 0,5 %, o inferiores a 0,1 %. En otras formas de realización, las impurezas en el producto final son inferiores a aproximadamente 20 %, o inferiores a aproximadamente 15 %, o inferiores a aproximadamente 10 %, o inferiores a aproximadamente 5 %, o inferiores a aproximadamente 4 %, o inferiores a aproximadamente 3 %, o inferiores a aproximadamente 2 %, o inferiores a aproximadamente 1 %, o inferiores a aproximadamente 0,5 %, o inferiores a aproximadamente 0,1%. En otras formas de realización, las impurezas que consisten en tocoles o derivados de tocoles en el producto final son
25 inferiores a 5 %, inferiores a 4 %, inferiores a 3 %, inferiores a 2 %, inferiores a 1 %, inferiores a 0,5 %, o inferiores a 0,1 %. En otras formas de realización, las impurezas que consisten en tocoles o derivados de tocoles en el producto final son inferiores a aproximadamente 5 %, inferiores a aproximadamente 4 %, inferiores a aproximadamente 3 %, inferiores a aproximadamente 2 %, inferiores a aproximadamente 1 %, inferiores a aproximadamente 0,5 %, o inferiores a aproximadamente 0,1 %. En otra forma de realización, la invención proporciona un método para la producción a gran escala, el enriquecimiento y/o el aislamiento de alfa-tocotrienol quinona, tal como cantidades de material que contiene alfa-tocotrienol quinona de al menos 50 gramos, al menos 100 gramos, al menos 250 gramos, al menos 500 gramos, al menos 1 kilogramo, al menos 2 kilogramos, al menos 5 kilogramos, o al menos 10 kilogramos, o al menos aproximadamente 50 gramos, al menos aproximadamente 100 gramos, al menos aproximadamente 250 gramos, al menos aproximadamente 500
35 gramos, al menos aproximadamente 1 kilogramo, al menos aproximadamente 2 kilogramos, al menos aproximadamente 5 kilogramos o al menos aproximadamente 10 kilogramos. La cantidad de material que contiene alfa-tocotrienol quinona puede tener cualquier nivel de pureza según se establece en el presente documento.
[0030] En otra forma de realización, el método de la invención comprende además la oxidación de alfa-tocotrienol a alfa-tocotrienol quinona con isomerización mínima de los dobles enlaces de la fracción trieno. En algunas formas de realización, la alfa-tocotrienol quinona, 2-((6E,10E)-3R-hidroxi-3,7,11,15tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3,5,6-trimetilciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona, producida por el método comprende al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente
45 95 %, al menos aproximadamente 96 %, al menos aproximadamente 97 %, al menos aproximadamente 98 %, al menos aproximadamente 99 %, al menos aproximadamente 99,5 %, o al menos aproximadamente 99,9 % del material 2-(3-hidroxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3,5-6-trimetilciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona presente.
[0031] En cualquiera de las formas de realización anteriores, la oxidación del alfa-tocotrienol a alfa-tocotrienol quinona puede realizarse con nitrato de amonio y cerio (IV).
[0032] En otra forma de realización, se coloca una solución de alfa-tocotrienol quinona, en un solvente como isopropilacetato, n-heptano o una mezcla de isopropilacetato y n-heptano en una columna de cromatografía llena
55 con gel de sílice. El gel de sílice puede contener entre aproximadamente 0,1-5 % en peso de carbonato ácido de sodio, tal como aproximadamente 0,5-2% en peso o aproximadamente 1 % en peso de carbonato ácido de sodio. La alfa-tocotrienol quinona puede ser eluida del gel de sílice/NaHCO3 con solventes, como n-heptano, isopropilacetato, o n-heptano:isopropilacetato en proporciones de aproximadamente 100:1, aproximadamente 100:5, aproximadamente 100:10 o aproximadamente 100:15. La solución recuperada de alfa-tocotrienol quinona puede ser concentrada para proporcionar alfa-tocotrienol quinona de alta pureza.
[0033] En otra forma de realización, las cantidades mencionadas anteriormente de alfa-tocotrienol o alfa-tocotrienol quinona pueden producirse usando una simple realización del método, es decir, con una sola iteración de las etapas del método.
65
[0034] Una forma de realización de la invención, como se describe en la Figura 2, comprende la producción, el enriquecimiento y/o el aislamiento de d-alfa-tocotrienol natural a partir de un extracto de origen vegetal natural a partir de aceite de palma, donde dicho extracto comprende al menos un no alfa-tocotrienol, que comprende las etapas de:
5 2a). hacer reaccionar una mezcla de extracto de aceite de palma con agentes aminoalquilantes que reaccionarán con el uno o más no alfa-tocoferoles para introducir un grupo funcional en las posiciones 5 y/o 7 libres del uno o más no alfa-tocotrienoles y convertir los productos en las sales ácidas, 2b) separar la una o más sales ácidas de alfa-tocotrienoles de los productos de la etapa (2a) del alfa-tocotrienol, el alfa-tocoferol y otros compuestos no tocoles que puedan estar presentes; y 2c) reducir los no alfa-tocotrienoles que han sido funcionalizados con un agente reductor para proporcionar el alfa-tocotrienol de alta pureza.
[0035] En esta forma de realización particular, el alfa-tocotrienol separado del uno o más homólogos de amino
15 alquil tocotrienol en la etapa (2b) no se recupera, de esta forma se permite un proceso que produzca alfa-tocotrienol puro sin la necesidad de cromatografía intensiva y/o cara.
[0036] En otra forma de realización, el proceso no comprende una etapa adicional donde el alfa-tocotrienol de la etapa (2b) se recupera, de esta forma se permite un proceso comercial más económico.
[0037] En otra forma de realización, la etapa 2b) va seguida de una etapa 2b1) opcional que consiste en filtrar una solución del uno o más homólogos no alfa-tocoles que han sido funcionalizados. La filtración puede realizarse usando tierra de diatomeas como Celite® o cualquier otro método de filtración conocido para el experto en la técnica.
25 [0038] En otra forma de realización, la etapa 2c) va seguida de una etapa 2c1) opcional, donde se mezcla una solución del alfa-tocotrienol (en un solvente como tolueno) producida por la reducción con gel de sílice. El gel de sílice se extrae por filtración y el filtrado restante se concentra para proporcionar alfa-tocotrienol de alta pureza.
[0039] En otra forma de realización, se realizan tanto la etapa 2b1) como la 2c1).
[0040] En una forma de realización, el extracto de aceite de palma es Tocomin® comercialmente disponible. En otra forma de realización, el extracto de aceite de palma es Tocomin®-50 comercialmente disponible. [0041] En una forma de realización, la introducción de un grupo aminoalquilo en las posiciones 5 y/o 7 libres de
35 los homólogos no alfa-tocoles proporciona una solubilidad diferencial incrementada de los homólogos no alfa-tocoles funcionalizados comparados con compuestos no funcionalizados en el material de partida, material de origen o extracto. La solubilidad diferencial incrementada puede ser la solubilidad diferencial en un solo solvente, o la solubilidad diferencial incrementada entre dos o más solventes en un sistema de solventes mixtos. En una forma de realización, la introducción de un grupo aminoalquilo en las posiciones 5 y/o 7 libres de los homólogos no alfa-tocoles se consigue sin reducir los dobles enlaces presentes en compuestos de tocotrienol y/o sin provocar la isomerización de los dobles enlaces presentes en compuestos de tocotrienol. En una forma de realización, la etapa de reducción de los homólogos funcionalizados no alfa-tocoles para producir alfa-tocotrienol se consigue sin reducir los dobles enlaces presentes en compuestos de tocotrienol y/o sin provocar la isomerización de los dobles enlaces presentes en compuestos de tocotrienol.
45 [0042] En otra forma de realización, la aminoalquilación se realiza con un equivalente de formaldehído, como el paraformaldehído, y una amina, tal como una amina secundaria, tal como una amina cíclica seleccionada de 1-metilpiperazina, piperidina o morfolina. En otra forma de realización más la aminoalquilación se realiza con un paraformaldehído y 1-metilpiperazina. En otra forma de realización más, la aminoalquilación se realiza con paraformaldehído y morfolina.
[0043] En otra forma de realización, la reducción se realiza con un reactivo hidruro como el hidruro de aluminio y litio, borohidruro de litio, borohidruro de zinc, hidruro de tetraalquilamonio, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio.
55 [0044] En otra forma de realización, la reducción se realiza con un borano, diborano, o un complejo de borano, como el complejo de borano t-butilamina.
[0045] En otra forma de realización, la reducción se realiza electroquímicamente o con un donador de electrones como sodio, litio, potasio, magnesio, zinc o níquel o amalgamas de los mismos en presencia de una fuente de protones adecuada, como un solvente prótico como un alcohol orgánico o amoniaco líquido, o como sales de amonio o ácidos carboxílicos.
[0046] En cualquiera de las formas de realización anteriores, los procesos de la invención pueden producir 65 alfa-tocotrienol de alta pureza. En algunas formas de realización, la pureza está en el intervalo de 80 % a 99,9 %,
o en el intervalo de 85 % a 99,9 %, o en el intervalo de 90 % a 99,9 %, o en el intervalo de 95 % a 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza está en el intervalo de aproximadamente 80 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 85 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 90 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 95 % a 5 aproximadamente 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza es más de 80 %, o más de 85 %, o más de 90 %, o más de 91%, o más de 92%, o más de 93%, o más de 94%, o más de 95%, o más de 96%, o más de 97 %, o más de 98 %, o más de 99 %, o más de 99,5 %, o más de 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza es más de aproximadamente 80 %, o más de aproximadamente 85 %, o más de aproximadamente 90 %, o más de aproximadamente 91 %, o más de aproximadamente 92 %, o más de aproximadamente 93 %, o más de aproximadamente 94 %, o más de aproximadamente 95 %, o más de aproximadamente 96 %, o más de aproximadamente 97 %, o más de aproximadamente 98 %, o más de aproximadamente 99 %, o más de aproximadamente 99,5%, o más de aproximadamente 99,9%. En otras formas de realización, las impurezas en el producto final son inferiores a 20 %, o inferiores a 15 %, o inferiores a 10 %, o inferiores a 5 %, o inferiores a 4 %, o inferiores a 3 %, o inferiores a 2 %, o inferiores a 1 %, o inferiores a 0,5 %, o inferiores a 0,1 %. En otras 15 formas de realización, las impurezas en el producto final son inferiores a aproximadamente 20 %, o inferiores a aproximadamente 15 %, o inferiores a aproximadamente 10 %, o inferiores a aproximadamente 5 %, o inferiores a aproximadamente 4 %, o inferiores a aproximadamente 3 %, o inferiores a aproximadamente 2 %, o inferiores a aproximadamente 1 %, o inferiores a aproximadamente 0,5 %, o inferiores a aproximadamente 0,1%. En otras formas de realización, las impurezas que consisten en tocoles o derivados de tocoles en el producto final son inferiores a 5 %, inferiores a 4 %, inferiores a 3 %, inferiores a 2 %, inferiores a 1 %, inferiores a 0,5 %, o inferiores a 0,1 %. En otras formas de realización, las impurezas que consisten en tocoles o derivados de tocoles en el producto final son inferiores a aproximadamente 5 %, inferiores a aproximadamente 4 %, inferiores a aproximadamente 3 %, inferiores a aproximadamente 2 %, inferiores a aproximadamente 1 %, inferiores a aproximadamente 0,5 % o inferiores a aproximadamente 0,1 %. En una forma de realización, la invención
25 proporciona un método para la producción a gran escala, el enriquecimiento y/o aislamiento de alfa-tocotrienol, tal como cantidades de material que contiene alfa-tocotrienol de al menos 50 gramos, al menos 100 gramos, al menos 250 gramos, al menos 500 gramos, al menos 1 kilogramo, al menos 2 kilogramos, al menos 5 kilogramos,
o al menos 10 kilogramos, o al menos aproximadamente 50 gramos, al menos aproximadamente 100 gramos, al menos aproximadamente 250 gramos, al menos aproximadamente 500 gramos, al menos aproximadamente 1 kilogramo, al menos aproximadamente 2 kilogramos, al menos aproximadamente 5 kilogramos, o al menos aproximadamente 10 kilogramos. La cantidad de material que contiene alfa-tocotrienol quinona puede tener cualquier nivel de pureza como se establece en el presente documento.
[0047] En algunas de las formas de realización mencionadas anteriormente, el proceso implica una etapa
35 opcional adicional, donde se oxida el alfa-tocotrienol de alta pureza para producir alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. En una forma de realización, la conversión de alfa-tocotrienol a alfa-tocotrienol quinona se lleva a cabo bajo condiciones amortiguadas. En una forma de realización, el amortiguador y/o base empleados durante la conversión de alfa-tocotrienol a alfa-tocotrienol quinona es carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, amortiguador de fosfato, o cualquier mezcla en cualquier proporción de dos o más de los amortiguadores mencionados anteriormente.
[0048] En cualquiera de las formas de realización anteriores, los procesos de la invención pueden producir alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. En algunas formas de realización, la pureza está en el intervalo de 80 % a 99,9 %, o en el intervalo de 85 % a 99,9%, o en el intervalo de 90 % a 99,9 %, o en el intervalo de 95 % a 45 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza está en el intervalo de aproximadamente 80 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 85 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 90 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 95 % a aproximadamente 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza es más de 80 %, o más de 85 %, o más de 90 %, o más de 91%, o más de 92%, o más de 93%, o más de 94%, o más de 95%, o más de 96%, o más de 97 %, o más de 98 %, o más de 99 %, o más de 99,5 %, o más de 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza es más de aproximadamente 80 %, o más de aproximadamente 85 %, o más de aproximadamente 90 %, o más de aproximadamente 91 %, o más de aproximadamente 92 %, o más de aproximadamente 93 %, o más de aproximadamente 94 %, o más de aproximadamente 95 %, o más de aproximadamente 96 %, o más de aproximadamente 97 %, o más de aproximadamente 98 %, o más de aproximadamente 99 %, o más de 55 aproximadamente 99,5 %, o más de aproximadamente 99,9%. En otras formas de realización, las impurezas en el producto final son inferiores a 20 %, o inferiores a 15 %, o inferiores a 10 %, o inferiores a 5 %, o inferiores a 4 %, o inferiores a 3 %, o inferiores a 2 %, o inferiores a 1 %, o inferiores a 0,5 %, o inferiores a 0,1 %. En otras formas de realización, las impurezas en el producto final son inferiores a aproximadamente 20 %, o inferiores a aproximadamente 15 %, o inferiores a aproximadamente 10 %, o inferiores a aproximadamente 5 %, o inferiores a aproximadamente 4 %, o inferiores a aproximadamente 3 %, o inferiores a aproximadamente 2 %, o inferiores a aproximadamente 1 %, o inferiores a aproximadamente 0,5 %, o inferiores a aproximadamente 0,1 %. En otras formas de realización, las impurezas que consisten en tocoles o derivados de tocoles en el producto final son inferiores a 5 %, inferiores a 4 %, inferiores a 3 %, inferiores a 2 %, inferiores a 1 %, inferiores a 0,5 %, o inferiores a 0,1 %. En otras formas de realización, las impurezas que consisten en tocoles o derivados de tocoles 65 en el producto final son inferiores a aproximadamente 5 %, inferiores a aproximadamente 4 %, inferiores a
imagen11
las tres etapas 3b1), 3d1) y 3e1).
[0057] En una forma de realización, la introducción de un grupo funcional en las posiciones 5 y/o 7 libres de los homólogos no alfa-tocoles comprende la introducción de un grupo que proporciona solubilidad diferencial
5 incrementada de los homólogos no alfa-tocoles funcionalizados comparados con los compuestos no funcionalizados en el material de partida, material de origen o extracto. La solubilidad diferencial incrementada puede ser solubilidad diferencial en un solvente sencillo, o solubilidad diferencial incrementada entre dos o más solventes en un sistema de solvente mixto. En una forma de realización, la introducción de un grupo funcional en las posiciones 5 y/o 7 libres de los homólogos no alfa-tocoles se consigue sin reducir los dobles enlaces presentes en compuestos de tocotrienol y/o sin provocar la isomerización de los dobles enlaces presentes en compuestos de tocotrienol. En una forma de realización, la etapa de hacer reaccionar químicamente los homólogos funcionalizados no alfa-tocoles para producir alfa-tocotrienol se consigue sin reducir los dobles enlaces presentes en compuestos de tocotrienol y/o sin provocar la isomerización de los dobles enlaces presentes en compuestos de tocotrienol.
15 [0058] En una forma de realización, se introduce la funcionalización por aminoalquilación seguido de acidificación, de esta forma convirtiendo el no alfa-tocotrienol en el producto aminoalquilado correspondiente y convirtiendo dichos productos en sales ácidas. En algunas formas de realización, la funcionalización se introduce por aminoalquilación con un equivalente de formaldehído, como un paraformaldehído, y una amina, como una amina secundaria, como una amina cíclica como 1-metilpiperazina, piperidina o morfolina. En algunas formas de realización, la funcionalización se introduce por aminoalquilación con paraformaldehído y 1-metilpiperazina. En algunas formas de realización, la funcionalización se introduce por aminoalquilación con paraformaldehído y morfolina.
25 [0059] En cualquiera de las formas de realización anteriores, los procesos de la invención pueden producir alfa-tocotrienol de alta pureza. En algunas formas de realización, la pureza está en el intervalo de 80 % a 99,9 %,
o en el intervalo de 85 % a 99,9 %, o en el intervalo de 90 % a 99,9 %, o en el intervalo de 95 % a 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza está en el intervalo de aproximadamente 80 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 85 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 90 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 95 % a aproximadamente 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza es más de 80 %, o más de 85 %, o más de 90 %, o más de 91%, o más de 92%, o más de 93%, o más de 94%, o más de 95%, o más de 96%, o más de 97 %, o más de 98 %, o más de 99 %, o más de 99,5 %, o más de 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza es más de aproximadamente 80 %, o más de aproximadamente 85 %, o más de aproximadamente 35 90 %, o más de aproximadamente 91 %, o más de aproximadamente 92 %, o más de aproximadamente 93 %, o más de aproximadamente 94 %, o más de aproximadamente 95 %, o más de aproximadamente 96 %, o más de aproximadamente 97 %, o más de aproximadamente 98 %, o más de aproximadamente 99 %, o más de aproximadamente 99,5 %, o más de aproximadamente 99,9 %. En otras formas de realización, las impurezas en el producto final son inferiores a 20 %, o inferiores a 15 %, o inferiores a 10 %, o inferiores a 5 %, o inferiores a 4 %, o inferiores a 3 %, o inferiores a 2 %, o inferiores a 1 %, o inferiores a 0,5 %, o inferiores a 0,1 %. En otras formas de realización, las impurezas en el producto final son inferiores a aproximadamente 20 %, o inferiores a aproximadamente 15 %, o inferiores a aproximadamente 10 %, o inferiores a aproximadamente 5 %, o inferiores a aproximadamente 4 %, o inferiores a aproximadamente 3 %, o inferiores a aproximadamente 2 %, o inferiores a aproximadamente 1 %, o inferiores a aproximadamente 0,5 %, o inferiores a aproximadamente 0,1 %. En otras
45 formas de realización, las impurezas que consisten en tocoles o derivados de tocoles en el producto final son inferiores a 5 %, inferiores a 4 %, inferiores a 3 %, inferiores a 2 %, inferiores a 1 %, inferiores a 0,5 %, o inferiores a 0,1 %. En otras formas de realización, las impurezas que consisten en tocoles o derivados de tocoles en el producto final son inferiores a aproximadamente 5 %, inferiores a aproximadamente 4 %, inferiores a aproximadamente 3 %, inferiores a aproximadamente 2 %, inferiores a aproximadamente 1 %, inferiores a aproximadamente 0,5 %, o inferiores a aproximadamente 0,1 %. En otra forma de realización, la invención proporciona un método para la producción a gran escala, el enriquecimiento y/o el aislamiento de alfa-tocotrienol, tal como cantidades de material que contiene alfa-tocotrienol de al menos 50 gramos, al menos 100 gramos, al menos 250 gramos, al menos 500 gramos, al menos 1 kilogramo, al menos 2 kilogramos, al menos 5 kilogramos,
o al menos 10 kilogramos, o al menos aproximadamente 50 gramos, al menos aproximadamente 100 gramos, al
55 menos aproximadamente 250 gramos, al menos aproximadamente 500 gramos, al menos aproximadamente 1 kilogramo, al menos aproximadamente 2 kilogramos, al menos aproximadamente 5 kilogramos o al menos aproximadamente 10 kilogramos. La cantidad de material que contiene alfa-tocotrienol puede tener cualquier nivel de pureza como se establece en el presente documento.
[0060] En cualquiera de las formas de realización anteriores, los procesos de la invención pueden producir alfa-tocotrienol quinona de alta pureza. En algunas formas de realización, la pureza está en el intervalo de 80 % a 99,9 %, o en el intervalo de 85 % a 99,9 %, o en el intervalo de 90 % a 99,9 %, o en el intervalo de 95 % a 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza está en el intervalo de aproximadamente 80 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 85 % a aproximadamente 99,9 %, o en el
65 intervalo de aproximadamente 90 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 95 % a
aproximadamente 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza es más de 80 %, o más de 85 %, o más de 90 %, o más de 91%, o más de 92%, o más de 93%, o más de 94%, o más de 95%, o más de 96%, o más de 97 %, o más de 98 %, o más de 99 %, o más de 99,5 %, o más de 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza es más de aproximadamente 80 %, o más de aproximadamente 85 %, o más de aproximadamente 5 90 %, o más de aproximadamente 91 %, o más de aproximadamente 92 %, o más de aproximadamente 93 %, o más de aproximadamente 94 %, o más de aproximadamente 95 %, o más de aproximadamente 96 %, o más de aproximadamente 97 %, o más de aproximadamente 98 %, o más de aproximadamente 99 %, o más de aproximadamente 99,5 %, o más de aproximadamente 99,9 %. En otras formas de realización, las impurezas en el producto final son inferiores a 20 %, o inferiores a 15 %, o inferiores a 10 %, o inferiores a 5 %, o inferiores a 4 %, o inferiores a 3 %, o inferiores a 2 %, o inferiores a 1 %, o inferiores a 0,5 %, o inferiores a 0,1 %. En otras formas de realización, las impurezas en el producto final son inferiores a aproximadamente 20 %, o inferiores a aproximadamente 15 %, o inferiores a aproximadamente 10 %, o inferiores a aproximadamente 5 %, o inferiores a aproximadamente 4 %, o inferiores a aproximadamente 3 %, o inferiores a aproximadamente 2 %, o inferiores a aproximadamente 1 %, o inferiores a aproximadamente 0,5 %, o inferiores a aproximadamente 0,1 %. En otras 15 formas de realización, las impurezas que consisten en tocoles o derivados de tocoles en el producto final son inferiores a 5 %, inferiores a 4 %, inferiores a 3 %, inferiores a 2 %, inferiores a 1 %, inferiores a 0,5 %, o inferiores a 0,1 %. En otras formas de realización, las impurezas que consisten en tocoles o derivados de tocoles en el producto final son inferiores a aproximadamente 5 %, inferiores a aproximadamente 4 %, inferiores a aproximadamente 3 %, inferiores a aproximadamente 2 %, inferiores a aproximadamente 1 %, inferiores a aproximadamente 0,5 %, o inferiores a aproximadamente 0,1%. En otra forma de realización, la invención proporciona un método para la producción a gran escala, el enriquecimiento y/o aislamiento de alfa-tocotrienol quinona, tal como cantidades de material que contienen alfa-tocotrienol quinona de al menos 50 gramos, al menos 100 gramos, al menos 250 gramos, al menos 500 gramos, al menos 1 kilogramo, al menos 2 kilogramos, al menos 5 kilogramos, o al menos 10 kilogramos, o al menos aproximadamente 50 gramos, al menos
25 aproximadamente 100 gramos, al menos aproximadamente 250 gramos, al menos aproximadamente 500 gramos, al menos aproximadamente 1 kilogramo, al menos aproximadamente 2 kilogramos, al menos aproximadamente 5 kilogramos, o al menos aproximadamente 10 kilogramos. La cantidad del material que contiene alfa-tocotrienol quinona puede tener cualquier nivel de pureza como se establece en el presente documento.
[0061] En una forma de realización, la conversión de alfa-tocotrienol a alfa-tocotrienol quinona de la etapa 3f) se lleva a cabo bajo condiciones amortiguadas. En una forma de realización, el amortiguador y/o base empleados durante la conversión de alfa-tocotrienol a alfa-tocotrienol quinona de la etapa 3f) es carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, amortiguador de fosfato, o cualquier
35 mezcla en cualquier proporción de dos o más de los amortiguadores mencionados anteriormente.
[0062] En otra forma de realización, el método de la invención comprende además la oxidación de alfa-tocotrienol a alfa-tocotrienol quinona con isomerización mínima de los dobles enlaces de la fracción trieno. En algunas formas de realización, la alfa-tocotrienol quinona, 2-((6E,10E)-3R-hidroxi-3,7,11,15tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3,5,6-trimetilciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona, producida por el método comprende al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 96 %, al menos aproximadamente 97 %, al menos aproximadamente 98 %, al menos aproximadamente 99 %, al menos aproximadamente 99,5 %, o al menos aproximadamente 99,9% del material 2-(3-hidroxi-3,7,11,15-tetrametilhexadeca-6,10,14-trienil)-3,5,6-trimetilciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona
45 presente.
[0063] En cualquiera de las formas de realización anteriores, la oxidación de alfa-tocotrienol a alfa-tocotrienol quinona puede ser realizada con nitrato de amonio y cerio (IV).
[0064] En otra forma de realización, se coloca una solución de alfa-tocotrienol quinona, en un solvente como isopropilacetato, n-heptano o una mezcla de isopropilacetato y n-heptano, sobre una columna de cromatografía llena con gel de sílice. El gel de sílice puede contener entre aproximadamente 0,1-5 % en peso de carbonato ácido de sodio, como aproximadamente 0,5-2 % en peso o aproximadamente 1 % en peso de carbonato ácido de sodio. La alfa-tocotrienol quinona puede ser eluida del gel de sílice/NaHCO3 con solventes, como n-heptano,
55 isopropilacetato, o n-heptano:isopropilacetato en proporciones de aproximadamente 100:1, aproximadamente 100:5, aproximadamente 100:10, o aproximadamente 100:15. La solución recuperada de alfa-tocotrienol quinona puede ser concentrada para proporcionar alfa-tocotrienol quinona de alta pureza.
[0065] En otra forma de realización, las cantidades mencionadas anteriormente de alfa-tocotrienol o alfa-tocotrienol quinona pueden ser producidas usando una realización simple del método, es decir, con una sola iteración de las etapas del método.
[0066] En algunas formas de realización, como se describe en la Figura 4, el proceso comprende las etapas de:
65 4a). hacer reaccionar una mezcla de extracto de aceite de palma, la cual comprende al menos un no
alfa-tocotrienol, con agentes aminoalquilantes que reaccionarán con el uno o más no alfa-tocoles para introducir un grupo funcional en las posiciones 5 y/o 7 libres del uno o más no alfa-tocotrienoles y convertir los productos en las sales ácidas; 4b) separar la una o más sales ácidas no alfa-tocotrienoles de los productos (de la etapa 4a) del
5 alfa-tocotrienol, alfa-tocoferol opcional y otros compuestos no tocoles que puedan estar presentes; 4c) reducir el uno o más homólogos funcionalizados no alfa-tocotrienoles (de la etapa 4b) con un agente reductor para proporcionar el alfa-tocotrienol de alta pureza, y 4d) oxidar el alfa-tocotrienol de la etapa (4c) para proporcionar alfa-tocotrienol quinona de alta pureza.
[0067] En otra forma de realización, la etapa 4b) va seguida de una etapa 4b1) opcional que consiste en la filtración de una solución del uno o más homólogos no alfa-tocoles que han sido funcionalizados. La filtración puede realizarse usando tierra de diatomeas como Celite® o cualquier otro método de filtración conocido por el experto en la técnica.
15 [0068] En otra forma de realización, la etapa 4c) va seguida de una etapa 4c1) opcional, donde se mezcla una solución del alfa-tocotrienol (en un solvente como tolueno) producida por la reducción con gel de sílice. El gel de sílice se extrae por filtración, y el filtrado restante se concentra para proporcionar alfa-tocotrienol de alta pureza.
[0069] En otra forma de realización, se realizan ambas etapas 4b1) y 4c1).
[0070] En una forma de realización, la conversión de alfa-tocotrienol a alfa-tocotrienol quinona de la tapa 4d) se realiza bajo condiciones amortiguadas. En una forma de realización, el amortiguador y/o base empleados durante la conversión de alfa-tocotrienol a alfa-tocotrienol quinona de la etapa 4d) es carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, amortiguador de fosfato, o cualquier
25 mezcla en cualquier proporción de dos o más de los amortiguadores mencionados anteriormente.
[0071] En una forma de realización, la introducción de un grupo aminoalquilo en las posiciones 5 y/o 7 libres de los homólogos no alfa-tocoles proporciona una solubilidad diferencial incrementada de los homólogos no alfa-tocoles funcionalizados comparados con compuestos no funcionalizados en el material de partida, material de origen, o extracto. La solubilidad diferencial incrementada puede ser solubilidad diferencial en un solo solvente, o solubilidad diferencial incrementada entre dos o más solventes en un sistema de solventes mixtos. En una forma de realización, la introducción de un grupo aminoalquilo en las posiciones 5 y/o 7 libres de los homólogos no alfa-tocoles se consigue sin reducir los dobles enlaces presentes en compuestos de tocotrienol y/o sin provocar la isomerización de los dobles enlaces presentes en compuestos de tocotrienol. En una forma de
35 realización, la etapa de reducción de los homólogos funcionalizados no alfa-tocoles para producir alfa-tocotrienol se consigue sin reducir los dobles enlaces presentes en compuestos de tocotrienol y/o sin provocar la isomerización de los dobles enlaces presentes en compuestos de tocotrienol.
[0072] En otra forma de realización, la aminoalquilación se realiza con un equivalente de formaldehído, como paraformaldehído, y una amina, como una amina secundaria, tal como una amina cíclica seleccionada de 1-metilpiperazina, piperidina o morfolina. En otra forma de realización más la aminoalquilación se realiza con un paraformaldehído y 1-metilpiperazina. En otra forma de realización más, la aminoalquilación se realiza con paraformaldehído y morfolina.
45 [0073] En otra forma de realización, se coloca una solución de alfa-tocotrienol quinona, en un solvente como isopropilacetato, n-heptano o una mezcla de isopropilacetato y n-heptano, sobre una columna de cromatografía llena con gel de sílice. El gel de sílice puede contener entre aproximadamente 0,1-5 % en peso de carbonato ácido de sodio, como aproximadamente 0,5-2 % en peso o aproximadamente 1 % en peso de carbonato ácido de sodio. La alfa-tocotrienol quinona puede ser eluida del gel de sílice/NaHCO3 con solventes, como n-heptano, isopropilacetato, o n-heptano:isopropilacetato en proporciones de aproximadamente 100:1, aproximadamente 100:5, aproximadamente 100:10, o aproximadamente 100:15. La solución recuperada de alfa-tocotrienol quinona puede ser concentrada para proporcionar alfa-tocotrienol quinona de alta pureza.
[0074] En cualquiera de las formas de realización anteriores, los procesos de la invención pueden producir 55 alfa-tocotrienol de alta pureza. En algunas formas de realización, la pureza está en el intervalo de 80 % a 99,9 %,
o en el intervalo de 85 % a 99,9 %, o en el intervalo de 90 % a 99,9 %, o en el intervalo de 95 % a 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza está en el intervalo de aproximadamente 80 % a aproximadamente 99,9%, o en el intervalo de aproximadamente 85 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 90 % a aproximadamente 99,9 %, o en el intervalo de aproximadamente 95 % a aproximadamente 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza es más de 80 %, o más de 85 %, o más de 90 %, o más de 91%, o más de 92%, o más de 93%, o más de 94%, o más de 95%, o más de 96%, o más de 97 %, o más de 98 %, o más de 99 %, o más de 99,5 %, o más de 99,9 %. En algunas formas de realización, la pureza es más de aproximadamente 80 %, o más de aproximadamente 85 %, o más de aproximadamente 90 %, o más de aproximadamente 91 %, o más de aproximadamente 92 %, o más de aproximadamente 93 %, o
65 más de aproximadamente 94 %, o más de aproximadamente 95 %, o más de aproximadamente 96 %, o más de
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imagen13
comprende ácido fórmico. En otra forma de realización de la invención, la división puede realizarse entre una capa orgánica y una capa acuosa. Alternativamente, los productos de la aminoalquilación pueden extraerse por permetilar primero a la sal de tetraalquilamonio, seguido de desaminación reductiva bajo condiciones básicas (véase por ejemplo Maeda, Y. et al., JOC (1994) 59, 7897-7901; y Tayama, E. et al., Chem Letters (2006) 35,
5 478-479).
[0086] Por el término “agente reductor” se contemplan los hidruros como el hidruro de aluminio y litio, borohidruro de sodio, y cianoborohidruro de sodio, complejos de borano y donantes de electrones como sodio, litio, magnesio, potasio, zinc, níquel, o amalgamas de los mismos en presencia de una fuente de protones adecuada
10 como las sales de amonio o ácidos carboxílicos.
[0087] La frase “impurezas que consisten en tocoles o derivados de tocoles en el producto final” se refiere a beta-tocotrienol, gamma-tocotrienol, delta-tocotrienol, alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, o deltatocoferol. La referencia a las “impurezas” en el producto final, sin especificación adicional, puede referirse a beta
15 tocotrienol, gamma-tocotrienol, delta tocotrienol, alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol, y/u otras impurezas no tocoles. En una forma de realización, los solventes que se pueden extraer fácilmente por evaporación no son considerados como impurezas cuando se determina el porcentaje de las impurezas presentes.
20 [0088] La forma quinona (ciclohexadiendiona) y la forma dehidroquinona (bencenodiol) de los compuestos descritos en el presente documento se convierten mutuamente de forma sencilla con reactivos apropiados. La quinona puede ser tratada en una mezcla bifásica de un solvente etéreo con una solución acuosa básica de Na2S2O4 (Vogel, A.I. et al. Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th Edition, Prentice Hall: Nueva York, 1996; Section 9.6.14 Quinones, “Reduction to the Hydroquinone”). El desarrollo estándar en ausencia de
25 oxígeno produce la hidroquinona deseada. La forma de hidroquinona puede ser oxidada a la forma quinona con agentes de oxidación como el nitrato cérico de amonio (CAN por sus siglas en inglés) o cloruro férrico. Las formas de quinona e hidroquinona se convierten también mutuamente de forma sencilla y electroquímicamente, como es bien conocido en la técnica. Véase, por ej., la sección 33.4 de Streitweiser & Heathcock, Introduction to Organic Chemistry, Nueva York: Macmillan, 1976.
30 [0089] Debido a que la reacción del alfa-tocoferol con nitrato de amonio y cerio (IV) genera ácido nítrico, la oxidación puede ser llevada a cabo bajo condiciones amortiguadas. Esto puede conseguirse incluyendo carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, otros carbonatos como carbonato de potasio o carbonato ácido de potasio, amortiguadores de fosfato, otros amortiguadores, o mezclas de cualesquiera dos o más de los
35 amortiguadores mencionados anteriormente en cualquier proporción, durante la oxidación. La extracción del ácido durante la oxidación reduce la isomerización de los dobles enlaces en la porción trieno del tocotrienol y tocotrienol quinona. Las condiciones amortiguadas pueden también mantenerse durante el desarrollo de la alfa-tocotrienol quinona, por ejemplo, mezclando un porcentaje de un amortiguador sólido como el carbonato ácido de sodio con gel de sílice antes de colocar el alfa-tocotrienol en el gel de sílice para elución.
40 [0090] Cuando se usa el gel de sílice en el desarrollo, el grado de gel de sílice usado puede ser aquel usado para cromatografía rápida preparativa estándar. Por ejemplo, se puede utilizar gel de sílice de aproximadamente 60 Å de tamaño de poro con una distribución de partículas de aproximadamente 40 a 63 micras. Este puede ser usado como viene del proveedor, sin activación adicional, o puede ser activado mediante calentamiento en aire o
45 una atmósfera que contiene oxígeno.
[0091] Esta invención se ilustra además con el siguiente ejemplo de una forma de realización preferida de la misma. Este ejemplo se incluye simplemente con fines de ilustración y no pretende limitar el alcance de la invención.
50 EJEMPLO
[0092]
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imagen15
10 Procedimientos Generales
[0093] Todos los solventes y reactivos se utilizaron como se obtienen de sus respectivos proveedores excepto como se indica. 1H y 13C NMR se obtuvieron en un imán Varian Ultrashielded en 400 MHz y 100 MHz respectivamente en solventes deuterados como se indica. Todos los espectros son referenciados en ppm en 15 cualquier pico de solvente residual, como se define en Gottlieb, H. E. et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 7512-7515,
o TMS en 0,00 ppm.
EXPERIMENTOS
20 Etapa 1-Aminometilación
[0094]
25
30
imagen16
[0095] Para TocominTM-50 (1,0 en peso) se agregó paraformaldehído (0,08 en peso, 95 %) y 1-metilpiperazina
35 (0,3 vol.). Se agitó la suspensión en temperatura ambiente durante 30 minutos, y a continuación a 75 °C durante 2 a 3 horas. Se calentó la suspensión a 125 °C y se monitorizó para la conversión de los componentes de material de partida en componentes de producto. Se enfrió la mezcla hasta una temperatura de 30 a 40 °C, se diluyó con acetonitrilo (3,5 ml/g) y heptano (3,5 ml/g), y a continuación se enfrió a 5 °C, y se trató en gotas con ácido fórmico (1,0 vol.). Se separó la capa de acetonitrilo inferior y se extrajo con heptano (2 x 3,5 ml/g). Se
40 diluyó la capa de acetonitrilo con tert-butil metil éter (3 ml/g) y se enfrió a 0 °C. Se agregó 45 % p/p de solución de fosfato de potasio tribásico acuoso (7 ml/g) en gotas (exotérmica) para así mantener la temperatura por debajo de 20 °C. Se separó la capa orgánica a temperatura ambiente, se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturada (23,1 % p/p; 3 ml/g), y se extrajeron los solventes por destilación a una temperatura de hasta 50 °C al vacío. Se agregó tolueno (5 ml/g) a la solución concentrada. Se extrajo el solvente (5 ml/g) por
45 destilación a una temperatura de hasta 50 °C al vacío. Se agregó tolueno adicional (5 ml/g) a la solución. Se extrajo el solvente (5 ml/g) por destilación a una temperatura de hasta 50 °C al vacío. Se diluyó el residuo con tolueno (1,5 ml/g) y se filtró a través de una almohadilla de CeliteTM llena a partir de una suspensión en tolueno. Se lavó la pasta de CeliteTM con tolueno (1 ml/g). Se combinaron todos los filtrados. Se determinó el rendimiento de la masa de reacción por análisis de pérdida por desecación de una alícuota de la mezcla de reacción. Se
50 extrajeron los solventes por destilación a una temperatura de hasta 50 °C al vacío. Se utilizó la solución concentrada de los tocoles aminometilados producto, como tal, en la etapa 2.
Etapa 2. Reducción
55 [0096]
imagen17
imagen18
imagen19

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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