KR20140021664A - 크로만 화합물 및 이의 유도체 및 전구체의 키랄 이성질체 분리 방법 - Google Patents

크로만 화합물 및 이의 유도체 및 전구체의 키랄 이성질체 분리 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 크로만 화합물, 특히 토코페롤 및 토코트라이에놀뿐만 아니라 이들의 에스터 및 중간체의 키랄 이성질체를 분리하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 원하는 이성질체를 고수율로 분리하는 것을 가능하게 하고 원치 않는 이성질체를 매우 효율적인 방식으로 사용할 수 있게 한다는 것이 발견되었다. 상기 방법은 산업적 공정에서 실시될 때 특히 유용하다. 나아가, 이 방법은 전통적인 산업적 합성으로부터 발생된 이성질체 혼합물의 사용을 가능하게 한다는 것이 발견되었다.

Description

크로만 화합물 및 이의 유도체 및 전구체의 키랄 이성질체 분리 방법{PROCESS OF SEPARATING CHIRAL ISOMERS OF CHROMAN COMPOUNDS AND THEIR DERIVATIVES AND PRECURSORS}
본 발명은 키랄 이성질체들을 서로 분리하는 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 크로만 화합물, 특히 토코페롤 및 토코트라이에놀뿐만 아니라 이들의 에스터 및 중간체의 키랄 이성질체의 분리 분야에 관한 것이다.
분자 내의 키랄 중심의 존재는 종종 상이한 키랄 이성질체들을 발생시킨다. 분자 내의 키랄 중심의 수가 클수록 상이한 이성질체들의 수도 커진다. 이러한 키랄 분자의 합성에서 통상적으로 키랄 이성질체들의 혼합물이 형성된다. 그러나, 예를 들면, 키랄 화합물들이 상이한 성질을 갖기 때문에 키랄 화합물들을 서로로부터 분리하는 것이 매우 종종 바람직하다.
크로만 화합물은 키랄 천연 생성물 및 생체활성 화합물의 중요한 클래스를 대표한다. 크로만 화합물의 중요한 클래스는 비타민 E 및 이의 에스터이다. 종종 비타민 E는 그의 에스터 형태가 향상된 안정성을 보이기 때문에 그의 에스터 형태로 시판된다.
한편, 비타민 E의 전형적인 기술적 합성은 이성질체들의 혼합물을 발생시킨다. 다른 한편, 보다 높은 생체활성(생체효능)은 일반적으로 S-배위를 갖는 상응하는 이성질체에 비해 분자의 고리에서 에테르 원자 다음에 위치한 키랄 중심(본 명세서에서 하기 사용된 화학식에서 *로 표시됨)에서 R-배위(즉, 2R-배위)를 갖는 토코페롤 및 토코트라이에놀에 의해 발생하는 것으로 밝혀져 있다. 모든 키랄 중심에서 천연 배위를 갖는 토코페롤의 이성질체, 예를 들면, 문헌(H. Weiser et al. in J. Nutr. 1996, 126(10), 2539-49)에 개시된 (R,R,R)-토코페롤이 특히 활성적이다. 이로 인해 이성질체의 효율적인 분리 방법이 절실히 요구된다. 따라서, 비타민 E뿐만 아니라 이의 에스터, 특히 이의 아세테이트, 및 이의 전구체의 이성질체 분리가 가장 관심을 끈다.
키랄 화합물의 크로마토그래피 분리는 문헌(S.K. Jensen in Vitamins and Hormones 2007, Vol. 76, 281-308)에 개시된 바와 같이 일부 키랄 이성질체들의 분리에 적절한 방법인 것으로 발견되었다. 모의 이동층(Simulated Moving Bed; SMB) 크로마토그래피는 분리 효율을 향상시키고 분리에 필요한 용출제의 양을 감소시키기 때문에 산업적 크로마토그래피 분리 방법에 특히 적합하다.
키랄 이성질체들의 일부만이 원하는 배위를 갖기 때문에, 임의의 공지된 분리 방법은 본질적으로 소량의 원하는 이성질체만을 제공한다. 원하는 이성질체의 이 양은 키랄 중심의 수가 증가할수록 더 작아진다. 설명을 위해 하기 사항이 논의된다: 각각의 키랄 중심에서 통계적 분포가 추정되면, 원하는 이성질체의 양은 1개 키랄 중심의 경우 50%, 2개 키랄 중심의 경우 25%, 3개 키랄 중심의 경우 12.5%이다. 원하는 이성질체만이 표적 분자이기 때문에, 합성된 생성물의 대다수, 즉 원치 않는 이성질체는 전형적으로 매우 많은 비용을 지출하면서 버려지거나 폐기되어야 한다.
이들 본질적인 문제점을 극복하기 위해, 원하는 이성질체만의 우세한 형성을 가능하게 하는 입체특이적 합성을 제공하고자 시도되었다. 그러나, 이들 방법들은 이성질체 혼합물을 발생시키는 전통적인 산업적 합성에 비해 매우 많은 비용을 필요로 하고/하거나, 복잡하고/하거나 실험적이다.
따라서, 본 발명에 의해 해결되어야 하는 과제는 원하는 이성질체를 고수율로 분리하고 전통적인 합성 방법에 의해 제조된 이성질체들의 혼합물의 사용을 가능하게 하는, 크로만 화합물, 특히 토코페롤 및 토코트라이에놀뿐만 아니라 이의 에스터 및 중간체의 키랄 이성질체를 분리하는 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 제1항에 따른 방법이 이 과제를 해결할 수 있다는 것을 발견하였다. 이 방법은 원치 않는 이성질체의 크로마토그래피 분리 및 이성질체화를 조절함으로써 주로 임의의 원하는 이성질체의 수율을 최적화하는 것을 가능하게 한다.
원치 않는 이성질체가 이성질체화되어 원하는 이성질체로 부분적으로 변환되기 때문에, 산업적 제조에서의 이 방법의 실시는 입체특이적 합성 경로를 이용할 필요 없이 이성질체들의 혼합물 중 원하는 이성질체를 거의 100% 수율로 분리할 수 있게 하는 방법을 제공할 수 있다. 본 방법은 쉬우며 특정 요구에 맞게 변형될 수 있는 것으로 나타났다.
더욱이, 소량의 알코올 및/또는 6.0 미만의 pKa를 갖는 유기산(S1)이 첨가된 탄화수소로 주로 구성된 용출제가 사용되는 경우 키랄 상(phase)에 의한 특히 우수한 분리가 달성된다는 것을 발견하였다.
본 발명의 추가 양태는 추가 독립항의 보호대상이다. 특히 바람직한 실시양태는 종속항의 보호대상이다.
제1 양태에서, 본 발명은
a) 하기 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 2종 이상의 이성질체들의 혼합물을 제공하는 단계;
b) 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 이성질체들의 혼합물을, 키랄 상을 사용한 크로마토그래피로 원하는 이성질체(I)와 잔류물(I')로 분리하는 단계;
c) 단계 b)에서 분리된 잔류물(I')의 이성질체의 키랄성을 화학식 I-A, I-B 또는 I-C에서 *로 표시된 중심에서 이성질체화하는 단계;
d) 단계 c)에서 수득된 이성질체화된 이성질체를, 추가 분리의 대상체인 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 2종 이상의 이성질체들의 혼합물에 첨가하는 단계; 및
e) 원하는 이성질체(I)를 수집하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체를 분리하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 I-A]
Figure pct00001
[화학식 I-B]
Figure pct00002
[화학식 I-C]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸 기이고;
R2는 수소 또는 페놀 보호기를 나타내고;
R5는 직쇄 또는 분지쇄 완전 포화된 C6 -25-알킬 기 또는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 C8 -25-알킬 기를 나타내고;
*는 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체의 키랄 중심을 나타낸다.
용어 "비타민 E"는 α-토코페롤의 생물학적 활성을 정성적으로 나타내는 모든 토콜 및 토코트라이에놀 유도체에 대한 일반 기술어로서 본 명세서에서 사용된다(IUPAC-IUB Recommendation 1981, Eur. J. Biochem. 123, 473-475 (1982)).
용어 "(모든 라세미체)-α-토코페롤"은 (2RS,4'RS,8'RS)-α-토코페롤, 즉 모든 키랄 중심(2, 4' 및 8')에서 혼합된 배위를 갖는 α-토코페롤을 표시한다.
본 명세서에서 치환기, 잔기 또는 기와 관련하여 용어 "서로 독립적으로"는 동일하게 표기된 치환기, 잔기 또는 기가 동일한 분자에서 상이한 의미로 동시에 존재할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 임의의 점선은 치환기가 분자의 나머지에 결합되어 있게 하는 결합을 나타낸다.
"Cx-y-알킬" 또는 "Cx-y-아실" 기는 x 내지 y개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 아실 기이다.
용어 "알킬 기"는 본 명세서에서 엄격히, 즉 완전히 C 및 H로 구성된 포화된 치환기로만 한정되는 것이 아니라 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, C 및 H로 구성된 이러한 치환기를 포함하는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들면, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH3 및 -CH2-CH=CH-CH2-CH(CH3)-CH3 둘다 C7-알킬 기인 것으로 간주된다.
용어 "본질적으로"는 본 명세서에서 95% 초과, 특히 98% 초과, 바람직하게는 99% 초과의 양을 표시하는 것으로서 사용된다.
"pKa"는 통상적으로 산 해리 상수의 음의 십진법 대수로서 공지되어 있다(pKa = -log10 Ka). 유기산이 여러 개의 양성자를 갖는 경우, pKa는 제1 양성자의 해리(Ka1)에 관한 것이다. 표시된 pKa 값은 실온에서의 pKa 값이다. 당업자는 일부 산의 산성도가 적절한 용매에서 측정되고, 개별 측정에 따라 달라질 수 있거나 pKa의 측정이 상이한 용매에서 수행되어 특정 산에 대해 상이한 pKa 값들이 발견될 수 있다는 사실로 인해 달라질 수 있다는 것을 인식한다. 따라서, 하나의 산에 대해 상이한 pKa 값들이 문헌에서 발견될 수 있고 이들 값들 중 하나 이상이 본 명세서에 의해 표시된 pKa 범위 내에 있는 반면, 나머지 값들이 상기 범위를 벗어나 있는 것으로 발견되는 임계적인(critical) 경우, 이러한 산은 pKa 값의 범위 내에 있는 것으로 간주된다고 정의된다.
본 명세서에서, 용어 "이성질체화된", "이성질체화" 또는 "이성질체화하는"은 키랄성의 변화에 관한 것이다. 따라서, 이 용어는 원자들의 또 다른 연결을 유발하는 구조적 이성질체화를 의미하지 않는다. 나아가, 본 명세서의 경우 이 용어는 시스/트랜스 이성질체화도 배제한다.
본 방법은 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체의 분리를 가능하게 한다. 구체적으로, 이 분리는 키랄 중심(들)에서 상이한 배위를 갖되 동일한 화학 구조, 즉 원자들의 동일한 연결을 갖는 키랄 이성질체의 분리에 관한 것이다.
R5 잔기는 장쇄 잔기를 나타내고 특히 해당 분자의 소수성 거동의 원인이 된다.
바람직하게는, R5 기는 하기 화학식 II로 표시된다:
[화학식 II]
Figure pct00004
상기 식에서, m 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 5의 값을 나타내되, m과 p의 합계는 1 내지 5이다. 나아가, 화학식 II에서 s1 및 s2로 표시된 하위구조는 임의의 순서로 존재할 수 있다. 점선은, 화학식 II의 치환기가 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 나머지에 결합되게 하는 결합을 나타낸다.
한 바람직한 실시양태에서, m은 3을 나타내고 p는 0을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, p는 3을 나타내고 m은 0을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, m은 1이고 p는 0이다. 매우 특정한 생물학적 활성, 예컨대, 소염 활성을 나타내는 공지된 화합물인 코다이아크로멘(cordiachromene)(2-메틸-2-(4-메틸펜트-3-에닐)-2H-크로멘-6-올)이 특히 바람직하다.
따라서, R5는 바람직하게는 하기 화학식 II-A, 특히 하기 화학식 II-ARR, 또는 하기 화학식 II-B로 표시된다:
[화학식 II-A]
Figure pct00005
[화학식 II-ARR]
Figure pct00006
[화학식 II-B]
Figure pct00007
R1, R3 및 R4의 하기 조합이 바람직하다:
R1 = R3 = R4 = CH3; R1 = R4 = CH3, R3 = H; R1 = H, R3 = R4 = CH3; 또는 R1 = R3 = H, R4 = CH3.
한 실시양태에서, 화학식 I-B의 키랄 이성질체는 코다이아크로멘(2-메틸-2-(4-메틸펜트-3-에닐)-2H-크로멘-6-올)의 이성질체이다.
보다 바람직하게는, 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체는 하기 이성질체들로 구성된 군으로부터 선택된 이성질체이다:
Figure pct00008
α-토코페롤(R1 = R3 = R4 = CH3, R5 = 화학식 II-A, 특히 화학식 II-ARR, R2 = H),
Figure pct00009
β-토코페롤(R1 = R4 = CH3, R3 = H, R5 = 화학식 II-A, 특히 화학식 II-ARR, R2 = H),
Figure pct00010
γ-토코페롤(R1 = H, R3 = R4 = CH3, R5 = 화학식 II-A, 특히 화학식 II-ARR, R2 = H),
Figure pct00011
δ-토코페롤(R1 = R3 = H, R4 = CH3, R5 = 화학식 II-A, 특히 화학식 II-ARR, R2 = H),
Figure pct00012
α-토코트라이에놀(R1 = R3 = R4 = CH3, R5 = 화학식 II-B, R2 = H),
Figure pct00013
β-토코트라이에놀(R1 = R4 = CH3, R3 = H, R5 = 화학식 II-B, R2 = H),
Figure pct00014
γ-토코트라이에놀(R1 = H, R3 = R4 = CH3, R5 = 화학식 II-B, R2 = H),
Figure pct00015
δ-토코트라이에놀(R1 = R3 = H, R4 = CH3, R5 = 화학식 II-B, R2 = H), 및
이들의 에스터, 특히 아세테이트(R2 = COCH3).
R2는 H 또는 페놀 보호기를 나타낸다. 보호기는 페놀 기를 보호하고(R2 = H) 용이하게, 즉 최신기술의 방법에 의해 페놀 기로 다시 탈보호될 수 있는 기이다.
이들 2종의 실시양태들은 보호 또는 탈보호 반응에 의해 서로 용이하게 전환될 수 있기 때문에 구조적으로 밀접하게 관련되어 있다.
특히, 페놀 보호기는 분자의 나머지와 함께 에스터, 에테르 및 아세탈로 구성된 군으로부터 선택된 화학 작용기를 형성한다.
페놀 보호기가 분자의 나머지와 함께 에스터를 형성하는 경우, 상기 에스터는 유기산 또는 무기산의 에스터이다.
에스터가 유기산의 에스터인 경우, 상기 유기산은 모노카복실산 또는 폴리카복실산, 즉 2개 이상의 COOH 기를 갖는 산일 수 있다. 폴리카복실산은 바람직하게는 말론산, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 말레산 또는 푸마르산이다.
바람직하게는, 유기산은 모노카복실산이다.
따라서, 치환기 R2는 바람직하게는 아실 기이다. 아실 기는 특히 직쇄 또는 분지쇄 C1-10-알킬 또는 사이클로알킬 또는 아르알킬 기이다. 바람직하게는, 치환기 R2는 벤질 기 또는 치환된 벤질 기이고, 벤질 기가 특히 바람직하다.
보호기는 수소첨가에 의해 용이하게 탈보호될 수 있다.
에스터가 무기산의 에스터인 경우, 상기 무기산은 바람직하게는 질산 또는 폴리양성자산, 즉 산 분자 당 1개 초과의 양성자를 공여할 수 있는 산이고, 특히 인산, 피로인산, 아인산, 황산 및 아황산으로 구성된 군으로부터 선택된다.
보호기는 벤조일 기 또는 C1 -4-아실 기, 특히 아세틸 기인 것이 바람직하다. R2가 아실 기, 특히 아세틸 기를 나타내는 분자는 에스터화에 의해 상응하는 페놀(R2 = H) 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있고, 각각의 페놀 화합물은 에스터 가수분해에 의해 상응하는 에스터로부터 수득될 수 있다. 이들 반응 및 이들의 반응 조건은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 토코페릴 에스터, 특히 토코페릴 아세테이트가 그의 상당히 높은 안정성으로 인해 비타민 E 보충제로서 통상적으로 사용된다는 것은 이미 공지되어 있다. 토코페릴 에스터는 예를 들면, 체내에서 상응하는 자유 토코페롤로 용이하게 가수분해된다.
페놀 보호기가 분자의 나머지와 함께 아세탈을 형성하는 경우, 치환기 R2는 바람직하게는
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이고, 이때 n은 0 또는 1이다.
따라서, 이로써 형성된 아세탈은 바람직하게는 메톡시메틸 에테르(MOM-에테르), β-메톡시에톡시메틸 에테르(MEM-에테르) 또는 테트라하이드로피라닐 에테르(THP-에테르)이다. 보호기는 산에 의해 용이하게 탈보호될 수 있다.
R2가 H인 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 이성질체는 보호제와 반응하여 R2가 페놀 보호기인 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 이성질체를 생성한다.
상응하는 페놀 보호기를 발생시키는 보호제뿐만 아니라 이 반응에 대한 화학적 공정 및 조건도 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들면, 페놀 보호기가 분자의 나머지와 함께 에스터를 형성하는 경우, 적합한 보호제는 예를 들면, 산, 무수물 또는 아실 할라이드이다.
에스터가 R2로서 H를 갖는 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 이성질체와 보호제의 반응에 의해 형성되고 상기 에스터가 유기 폴리카복실산 또는 무기 폴리양성자산의 에스터인 경우, 반드시 모든 산 기들이 에스터화되지는 않는다. 무기 폴리양성자산의 에스터는 토코페릴 포스페이트 및 다이토코페릴 포스페이트, 특히 α-토코페릴 포스페이트 및 α-다이토코페릴 포스페이트이다.
바람직한 실시양태에서, R2는 H이다.
특히, 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 원하는 키랄 이성질체는 토코트라이에놀의 이성질체, 특히 (2R)-토코트라이에놀, 바람직하게는 (2R)-α-토코트라이에놀, 또는 이의 아세테이트이다.
*로 표시된 키랄 중심에서 천연 배위를 갖는 이성질체가 특히 생리학적 활성을 나타낸다는 것이 관찰되었다. 많은 경우, 특히 생리학적 활성을 나타내는 것은 특히 R-배위이다.
이것은 예를 들면, 전체 내용이 본원에 참고로 인용되는 문헌(S.K. Jensen in Vitamins and Hormones 2007, Vol. 76, 281-308)에 의해 입증된다.
따라서, 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 원하는 키랄 이성질체는 화학식 I-A, I-B 또는 I-C에서 *로 표시된 탄소에서 R-배위를 갖는 것이 바람직하다.
R5 잔기로 인해 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 이성질체는 다른 키랄 중심을 가질 수 있다. 특히, 이성질체가 화학식 II-A의 R5 잔기를 포함하는 바람직한 실시양태들 중 하나에서 추가 키랄 중심이 존재한다.
특히 측쇄 R5의 이러한 추가 키랄 중심에서의 R-배위는 생리학적으로 특히 유리하다는 것이 발견되었다.
가장 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 원하는 키랄 이성질체는 (2R,4'R,8'R)-α-토코페롤 또는 (2R,4'R,8'R)-α-토코페릴 아세테이트의 이성질체이다.
화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체의 합성
화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체는 구조적으로 상호관련되어 있고 서로 용이하게 변환될 수 있다. 화학식 I-B의 분자는 상응하는 알코올로의 환원 후 물의 제거에 의해 화학식 I-A의 분자로부터 수득될 수 있다. 화학식 I-C의 분자는 환원, 예를 들면, 촉매 수소첨가에 의해 화학식 I-B의 분자로부터 수득될 수 있다.
화학식 I-A의 화합물을 합성하는 바람직한 방식은 전체 개시내용이 본원에 참고로 인용되는 문헌(Kabbe and Heitzer, Synthesis 1978; (12): 888-889)에 상세히 개시된 바와 같이 염기의 존재 하에, 특히 피롤리딘의 존재 하에 하기 화학식 III-A의 상응하는 2-아세틸-메틸하이드로키논, 2-아세틸-다이메틸하이드로키논 또는 2-아세틸-트라이메틸하이드로퀴논 및 하기 화학식 IV-A의 메틸케톤, 특히 파르네실아세톤 또는 테트라하이드로게라닐아세톤으로부터 합성하는 방식이다. 페놀 보호기는 R2로서 H를 갖는 화학식 I-A의 화합물과 상응하는 보호제의 반응에 의해 도입될 수 있다. 상기 문헌(Kabbe and Heitzer)은 피리딘 및 톨루엔의 존재 하에 아세틸 기와 아세트무수물(acetanhydride)의 반응에 의한 아세틸 기의 도입을 개시한다.
Figure pct00018
화학식 I-B의 화합물은 예를 들면, 문헌(Kabbe and Heitzer, Synthesis 1978; (12): 888-889)에 개시된 바와 같이 나트륨 보라네이트에 의한 화학식 I-A의 화합물의 환원에 의해 수득될 수 있다.
화학식 I-C의 화합물은 예컨대, 전체 개시내용이 본원에 참고로 인용되는 문헌(Manecke and Bourwieg, Chem. Ber. 95, 1413 (1962))에 기재된 바와 같이 환원, 예를 들면, 특히 나트륨/에탄올에 의한 부분적 수소첨가에 의한 화학식 I-B의 화합물의 화학적 변환으로부터 수득될 수 있다.
화학식 I-C의 화합물은 화학식 I-A의 화합물의 화학적 변환으로부터 수득될 수도 있다. 특히, 이 화학적 변환은 예를 들면, 전체 개시내용이 본원에 참고로 인용되는 미국 특허 제6,096,907호에 개시된 바와 같이 산 또는 산 혼합물의 존재 하에서의 금속 아연의 반응에 의해 달성된다.
치환기 R5로서 완전 포화된 C6 -25-알킬 기를 갖는 화학식 I-C의 화합물은 공지된 방식(Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Release 2010, 7th Edition, "Vitamins", page 44 - 46)에 의해 하기 화학식 III-C의 상응하는 메틸-, 다이메틸- 또는 트라이메틸하이드로퀴논 및 하기 화학식 IV-C1 또는 IV-C2의 상응하는 알코올로부터 합성될 수도 있다.
Figure pct00019
상기 반응은 입체특이적이지 않거나 입체특이적이므로, *로 표시된 키랄 중심에서 R-배위 및 S-배위를 갖는 화학식 I-C의 이성질체들의 혼합물이 형성된다. 전형적으로, 약 50% S-이성질체와 약 50% R-이성질체의 라세미체 혼합물이 형성된다.
R5 잔기가 하나 이상의 키랄 탄소 중심을 포함하는 경우, 화학식 IV-C1 또는 IV-C2의 상응하는 알코올도 전형적으로 상기 추가 키랄 탄소 중심(들)에서 상이한 배위(들)를 갖는 이성질체들의 혼합물이다. 전통적인 산업적 합성은 개별 이성질체들의 혼합물을 생성한다.
예를 들면, R5가 화학식 II-A의 잔기인 경우, 사용된 화학식 IV-C1 또는 IV-C2의 알코올은 전형적으로 전통적인 방법에 따라 합성되는 4종의 이성질체들((R,R)-이성질체, (R,S)-이성질체, (S,R)-이성질체 및 (S,S)-이성질체)의 이성질체 혼합물인 이소파이톨 또는 파이톨이다.
이와 대조적으로, 천연 파이톨은 R,R-이성질체만으로 구성되므로 이성질체적으로 순수하다.
따라서, 한 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-C의 화합물은 천연 파이톨로부터 제조된다. 그러나, 천연 파이톨 또는 이소파이톨이 다소 소량으로만 상업적으로 입수될 수 있고 다소 비싸기 때문에, 토코페롤의 산업적 규모 합성을 위한 천연 파이톨 또는 이소파이톨의 사용 잠재력은 다소 제한된다.
그러나, 신규 개발은 단일 이성질체의 형성을 우세하게 하는 파이톨의 합성을 가능하게 한다. 예를 들면, 전체 내용이 본원에 참고로 인용되는 국제 특허출원 공보 제WO 2006/066863 A1호는 키랄 이리듐 착물을 사용한 알켄의 비대칭적 수소첨가 방법을 개시한다. 이 방법의 이용은 상응하는 알켄의 키랄 수소첨가 생성물의 원하는 이성질체를 선택적으로 발생시킨 후 파이톨 또는 이소파이톨의 원하는 이성질체로 화학적으로 전환시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 그 후, 파이톨 또는 이소파이톨은 추가 공지된 화학적 변환에 의해 토코페롤의 원하는 이성질체로 최종적으로 변환될 수 있다.
따라서, 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-C의 화합물은 키랄 이리듐 착물의 존재 하에서의 알켄의 비대칭적 수소첨가를 포함하는 다단계 반응에서 수득된 이소파이톨로부터 제조된다.
토코페롤 또는 이의 에스터, 특히 이의 아세테이트, 즉 화학식 II-ARR로 표시되는 R5를 갖는 화학식 I-C의 분자를 합성하는 가능한 추가 방법은 키랄 이리듐 착물을 사용한 알켄의 상기 비대칭적 수소첨가에 의해 토코트라이에놀 또는 이의 에스터, 특히 이의 아세테이트, 즉 화학식 II-B로 표시되는 R5를 갖는 화학식 I-C의 분자로부터 합성하는 방법이다.
도 1은 (2R,4'R,8'R)-토코페롤(R2=H) 또는 (2R,4'R,8'R)-토코페릴 아세테이트(R2=COCH3)를 제조하는 바람직한 실시양태를 개략적으로 보여준다.
제1 실시양태에서, 도 1의 반응식 RS1로 나타낸 바와 같이, 토코트라이에놀 또는 이의 아세테이트를 (본 발명에 따른 분리 방법을 이용하여) *로 표시된 키랄 원자에서 R-배위 또는 S-배위를 갖는 이성질체로 먼저 분리한 후, 키랄 이리듐 착물을 사용하여 R 이성질체를 비대칭적으로 수소첨가한다.
다른 실시양태에서, 도 1의 반응식 RS2로 나타낸 바와 같이, 키랄 이리듐 착물을 사용하여 토코트라이에놀 또는 이의 아세테이트를 먼저 비대칭적으로 수소첨가하여 2-앰보-토코페롤로서도 공지된 (2R,4'R,8'R)-토코페롤 및 (2S,4'R,8'R)-토코페롤 또는 이들의 아세테이트의 혼합물을 발생시킨 후, 본 발명에 따른 분리 방법을 이용하여 추가 단계에서 이들을 분리함으로써 원하는 이성질체를 수득한다.
상기 두 실시양태에서, 키랄 이리듐 착물, 및 키랄 이리듐 착물을 사용한 알켄의 비대칭적 수소첨가 방법은 바람직하게는 전체 내용이 본원에 참고로 인용되는 국제 특허출원 공보 제WO 2006/066863 A1호에 개시된 키랄 이리듐 착물, 및 키랄 이리듐 착물을 사용한 알켄의 비대칭적 수소첨가 방법이다.
화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체를 분리하는 방법은 제1 단계로서 a) 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 2종 이상의 이성질체들의 혼합물을 제공하는 단계를 포함한다.
단계 a)에서 용어 "화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 2종 이상의 이성질체들의 혼합물"은 주로 *로 표시된 탄소 원자에서 상이한 키랄성을 갖는 동일한 화학식의 이성질체들의 혼합물(즉, 이러한 혼합물은 제1 예에서 화학식 I-A, 제2 예에서 화학식 I-B 및 제3 예에서 화학식 I-C의 이성질체들의 R-배위와 S-배위의 혼합물임)에 관한 것이다.
이미 상기 논의된 바와 같이, 화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물들은 구조적으로 상호관련되어 있고 서로 변환될 수 있다.
도 2는 상이한 가능성을 개략적으로 보여준다. 화학식 I-A의 R-이성질체와 S-이성질체의 혼합물은 화학식 I-B의 R-이성질체와 S-이성질체로 화학적으로 변환될 수 있다(수평 화살표). 화학식 I-A의 R-이성질체와 S-이성질체의 혼합물은 본 발명의 방법에 의해 화학식 I-A의 원하는 이성질체(본 도면에서 R-이성질체)로 분리될 수도 있다(수직 화살표).
유사하게, 화학식 I-B 또는 I-C의 원하는 이성질체는 도 2의 반응식에서 나타낸 바와 같이 수득될 수 있다.
물론, 화학식 I-B 및 I-C의 이성질체들의 혼합물은 상이하게(즉, 화학식 I-A 또는 I-B로부터 수득되는 방법이 아닌 방법에 의해) 수득될 수도 있다. 예를 들면, 화학식 I-C의 이성질체는 화학식 IV-C1 또는 IV-C2의 알코올을 사용하는 합성을 논의할 때 전술된 방법에 의해 수득될 수 있다.
측쇄, 즉 치환기 R5가 추가 키랄 탄소 중심을 갖는 경우, 상기 혼합물에는 2종 초과의 이성질체들이 존재할 것이다.
크로마토그래피 분리
화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체를 분리하는 방법은 추가 단계로서 b) 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 이성질체들의 혼합물을, 키랄 상을 사용한 크로마토그래피로 원하는 이성질체(I)와 잔류물(I')로 분리하는 단계를 포함한다.
크로마토그래피는 오래 전에 공지된 분리 기법이다. 키랄 화합물은 키랄 상의 사용에 의해 분리될 수 있다는 것도 공지되어 있다.
본 발명의 경우, 키랄 상은 키랄 정지 상(CSP)이다. 키랄 정지 상은 적절한 키랄 화합물을 비키랄 고체 지지체, 예컨대, 실리카 겔의 표면에 부착시킴으로써 제조될 수 있다. 키랄 화합물은 지지체 물질 상에 고정될 수 있거나 코팅물을 형성할 수 있다. 키랄 화합물은 지지체에 흡착될 수 있거나 화학적으로 결합될 수 있다. 바람직하게는, 키랄 화합물은 지지체에 화학적으로 결합된다.
이러한 키랄 상은 전체 내용이 본원에 참고로 인용되는 유럽 특허출원 제0 157 365 A2호, 유럽 특허출원 제0 155 637 A2호, 미국 특허 제7,772,153 B2호, 미국 특허 제4,619,970호 및 미국 특허 제4,861,872호에 기재되어 있다.
일부 환경에서 키랄 화합물은 키랄 분리에서 그 자체로 직접 사용될 수 있는 것도 가능하다. 이것은 특히 키랄 화합물이 광물 유래의 키랄 화합물인 경우 또는 고분자 불용성 키랄 중합체가 사용되어 지지체 물질이 필요하지 않은 경우이다.
바람직하게는, 키랄 상은 특히 비키랄 고체 지지체, 예컨대, 실리카 겔 상에 고정된 폴리사카라이드 또는 이의 유도체이다. 폴리사카라이드 또는 이의 유도체는 예를 들면, 전체 내용이 본원에 참고로 인용되는 문헌(Pure Appl. Chem., Vol. 79, No. 9, 2007, 1561 - 1573)에서 적합한 키랄 상으로서 기재되어 있다.
특히 적합한 키랄 상은 셀룰로스, 아밀로스, 키틴, 키토산, 자일란, 커들란(curdlan), 덱스트란, 인슐린 및 사이클로덱스트린, 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 키랄 상이다.
나아가, 일부 경우, 타르트레이트 상, 폴리아크릴아미드 상, 키랄 배위 착물 상 또는 전하 전달 상, 키랄 이온 교환 상 및 퍼클(Pirkle) 상으로부터 선택된 키랄 상이 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다.
특히 바람직한 키랄 상은 셀룰로스, 아밀로스, 덱스트란 및 사이클로덱스트린, 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 키랄 상이다.
실리카 지지체 상에 고정되어 있거나 코팅되어 있는 아밀로스 트라이스(3,5-다이메틸페닐카바메이트), 셀룰로스 트라이스(3,5-다이메틸페닐카바메이트), 셀룰로스 트라이스(3,5-다이클로로페닐카바메이트), 셀룰로스 트라이스(4-메틸페닐카바메이트) 또는 셀룰로스 트라이스(4-메틸벤조에이트)가 특히 적합하다. 가장 바람직한 키랄 상은 실리카 지지체 상에 고정되어 있거나 코팅되어 있는 아밀로스 트라이스(3,5-다이메틸페닐카바메이트)이다.
상표명 유로셀(Eurocel)®(크나우어 게엠베하(Knauer GmbH), 독일 소재), 레기스팩(Regispack)®(레기스 테크놀로지스 인코포레이티드(Regis Technologies, Inc.), 미국 소재), 키랄셀(Chiralcel)® 및 키랄팩®(Chiralpak)(다이셀 케미칼 인더스트리스 리미티드(Daicel Chemical Industries Ltd.), 일본 소재), 바람직하게는 키랄팩® IA, 키랄팩® IB, 키랄팩® IC, 키랄셀® OD 및 키랄셀® OD-I(다이셀 케미칼 인더스트리스 리미티드, 일본 소재) 하에 상업적으로 입수될 수 있는 키랄 상이 특히 적합하다.
키랄 상의 입자 크기는 한 실시양태에서 25 ㎛ 미만, 특히 3 내지 25 ㎛, 바람직하게는 5 내지 25 ㎛이다. 이 경우, 크로마토그래피 분리가 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 수행되는 것이 특히 바람직하다. 이러한 작은 입자 크기를 이용함으로써 (한 크로마토그래피 실시에서) 이성질체의 보다 우수한 분리가 달성될 수 있지만, 보다 높은 압력이 요구된다는 것을 발견하였다. 이 입자 크기의 경우 압력은 전형적으로 20 bar보다 크다.
또 다른 실시양태에서, 키랄 상의 입자 크기는 25 ㎛ 초과, 특히 50 내지 70 ㎛이다. 이러한 큰 입자 크기를 이용함으로써 보다 낮은 압력이 요구되지만, (한 크로마토그래피 실시에서) 이성질체의 분리가 훨씬 더 낮다는 것을 발견하였다. 이 입자 크기의 경우 크로마토그래피 분리를 위해 이용될 압력은 바람직하게는 1 내지 18 bar, 특히 2 내지 17 bar, 바람직하게는 5 내지 15 bar이다.
효율적인 분리는 바람직하게는 탄화수소 용매가 용출제로서 사용되는 경우 달성될 수 있다는 것을 확인하였다. 특히 적합한 탄화수소 용매는 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예컨대, C6 -8-알칸, 특히 n-옥탄, n-헵탄, n-헥산 및 이들의 모든 구조 이성질체들, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 에틸벤젠, 자일렌 및 톨루엔, 또는 이들의 혼합물이다. 바람직하게는 단일 탄화수소, 특히 헥산 또는 헵탄만이 용출제로서의 탄화수소 용매로서 사용된다.
단계 b)에서 크로마토그래피 분리는 하나 이상의 알코올의 존재 하에 수행되는 것이 바람직하다는 것을 발견하였다.
알코올로서 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 3-메틸-2-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2-메틸-1-부탄올 및 알릴알코올로 구성된 군으로부터 선택된 알코올이 특히 적합하다. 바람직하게는, 알코올은 n-프로판올 또는 이소프로판올이다. 1-프로판올이 가장 바람직하다.
알코올의 혼합물도 사용될 수 있다.
알코올은 특히 탄화수소 용매와 조합되어 존재하는, 용출제의 일부인 것이 바람직하다.
단계 b)에서 크로마토그래피 분리가 6.0 미만, 특히 0.5 내지 6.0, 바람직하게는 3.0 내지 6.0의 pKa를 갖는 하나 이상의 유기산(S1), 특히 아세트산의 존재 하에 수행되는 것이 바람직하다는 것도 발견하였다.
3.0 내지 6.0의 pKa를 갖는 유기산의 예는 특히 시트르산, 프탈산, 테레프탈산, 석신산, 신남산, 포름산, 젖산, 아세트산, 아스코르브산, 벤조산, 부탄산, 프로판산 및 옥탄산이다.
6.0 미만의 pKa를 갖는 산은 전술된 산뿐만 아니라, 설폰산 또는 할로겐첨가된 산, 예컨대, 트라이플루오로아세트산, 트라이클로로아세트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 도데실벤젠설폰산, 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산 및 노나플루오로부탄설폰산과 같은 산이다.
예상외로 6.0 미만, 특히 3.0 내지 6.0의 pKa를 갖는 소량의 유기산(S1), 바람직하게는 아세트산의 존재가 키랄 상의 적재능(loadability)을 향상시킨다는 것을 확인하였다. 다시 말해, 소량의 유기산을 첨가함으로써 주어진 키랄 상으로 보다 많은 양의 이성질체를 분리할 수 있다. 이 발견은 산업적 분리를 위한 장치의 비용 계산에 비추어 볼 때 매우 중요하다.
단계 b)에서 크로마토그래피 분리를 위해 사용된 용출제는 85 내지 100 중량%, 특히 90 내지 98 중량%의 탄화수소, 특히 C6-8-알칸; 0 내지 10 중량%, 특히 0.1 내지 5 중량%의 알코올, 바람직하게는 1-프로판올 또는 2-프로판올; 및 0 내지 5 중량%, 특히 0.1 내지 2 중량%의 6.0 미만, 특히 3.0 내지 6.0의 pKa를 갖는 유기산(S1), 바람직하게는 아세트산을 포함한다.
바람직하게는, 용출제는 하나 이상의 탄화수소, 하나 이상의 알코올, 및 6.0 미만, 특히 3.0 내지 6.0의 pKa를 갖는 하나 이상의 유기산을 포함한다.
용출제로서 C6 -8-알칸 및 1-프로판올 또는 2-프로판올을 포함하는 상기 용출제; 및 키랄 상으로서 실리카 지지체 상에 고정되어 있거나 코팅되어 있는 아밀로스 트라이스(3,5-다이메틸페닐카바메이트)가 매우 우수한 분리 성질을 보인다는 것을 관찰하였다.
특히 우수한 분리를 위해 모의 이동층(SMB) 크로마토그래피가 키랄 크로마토그래피 분리에 이용된다는 것을 발견하였다. 모의 이동층(SMB) 크로마토그래피는 라세미체 혼합물을 분리하는 공지된 방법이고, 예를 들면, 전체 내용이 본원에 참고로 인용되는 미국 특허 제5,518,625호 및 국제 특허출원 공보 제WO 03/051867 A1호에 개시되어 있다.
키랄 상을 사용하여 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체를 원하는 이성질체(I)와 잔류물(I')로 분리하는 것은 완전한 또는 부분적 분리일 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 분리는 본질적으로 완전한 분리, 바람직하게는 완전한 분리이다.
분리 및 이성질체화를 설명하기 위해 개략적인 크로마토그램으로 본 발명의 이들 양태의 보다 상세한 사항을 각각 도표로 보여주는 도 3 내지 9를 보다 상세히 참조한다. 간결함을 위해, 보다 낮은 체류시간(tret)을 갖는 피크는 R-배위를 가질 것으로 추정되고, 보다 높은 체류시간(tret)에서의 피크는 *로 표시된 키랄 중심에서 S-배위를 갖는다. 물론, 현실적으로, R-이성질체 및 S-이성질체의 순서는 시스템 및 컬럼 물질에 의해 주로 좌우되므로, 추가 측정 또는 유도체화 방법에 의해 확인될 필요가 있다.
도 3은 키랄 상이 원하는 이성질체(I)(본 도면에서 R-이성질체)를 제1 용출 성분으로서 완전히 분리하는 상황을 개략적인 크로마토그램으로 보여준다. 상기 개략적인 크로마토그램의 X-축은 체류시간(tret)을 임의 단위(a.u.)로 나타낸다. 상기 개략적인 크로마토그램의 y-축은 흡광도(A)(이에 의해 이성질체 분포가 검출됨)를 임의 단위(a.u.)로 나타낸다. 용출물(연속선)이 이중선으로 표시된 체류시간까지 수집되는 경우, R-이성질체(점선)는 S-이성질체(쇄선)로부터 완전히 분리될 수 있다.
한편, 도 4는 키랄 상이 원하는 이성질체(I)(본 도면에서 R-이성질체)를 부분적으로만 분리하는 상황을 유사한 개략적인 크로마토그램으로 보여준다. 용출물(연속선)이 이중선으로 표시된 체류시간까지 수집되는 경우, 원하는 R-이성질체(점선)의 일부만이 잔류물로부터 분리될 수 있다. 이 경우 잔류물은 S-이성질체(쇄선)뿐만 아니라 원하는 R-이성질체의 일부도 포함한다. 이 개략적인 예에서, 약 15%의 원하는 이성질체만이 분리 단계 b)에 의해 분리되므로, 잔류물(I')은 100%의 S-이성질체 및 약 85%의 원하는 R-이성질체를 포함한다. 도 5는 잔류물(I') 및 이의 R-이성질체(점선) 또는 S-이성질체(쇄선)의 개략적인 크로마토그램으로 이 상황을 보여준다.
상기 논의는 R-이성질체가 원하는 이성질체인 경우에 관한 것임이 당업자에게 자명할 것이다. 그러나, S-이성질체가 원하는 이성질체인 경우, 상기 개략적인 표현에서 22 a.u. 초과의 체류시간을 갖는 부분을 도 4의 개략적인 크로마토그램에서 수집함으로써 S-이성질체를 잔류물로부터 분리할 수 있고 22 a.u. 이하의 체류시간을 갖는 부분을 후속 단계에서 이성질체화될 잔류물로서 사용할 수 있다.
이성질체화
화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체를 분리하는 방법은 추가 단계로서 c) 단계 b)에서 분리된 잔류물(I')의 이성질체의 키랄성을 화학식 I-A, I-B 또는 I-C에서 *로 표시된 중심에서 이성질체화하는 단계를 포함한다.
단계 c)에서의 이성질체화는 상이한 방법에 의해 일어날 수 있다.
한 실시양태에서, 단계 c)에서의 이성질체화는 잔류물(I')을 150℃ 초과, 특히 160℃ 내지 500℃의 온도에 노출시킴으로써 일어난다. 그러나, 온도는 이성질체의 원치 않는 분해를 피하기 위해 너무 높지 않아야 한다. 160℃ 내지 300℃의 온도가 우수한 결과를 제공한다는 것을 발견하였다. 이 이성질체화 방법은 화학식 I-B의 이성질체의 이성질체화에 매우 적합하다는 것을 발견하였다.
또 다른 실시양태에서, 단계 c)에서의 이성질체화는 잔류물(I')을 염기(이때, 상기 염기의 상응하는 산은 13 초과의 pKa를 가짐)에 노출시킴으로써 일어난다. 상기 염기는 케토-에놀 양성자를 탈양성자화하기에 충분한 염기성을 갖는다. 알칼리 금속, 특히 나트륨, 칼륨 및 리튬의 알코올레이트가 염기로서 특히 적합하다. 바람직한 염기는 나트륨 메탄올레이트 및 나트륨 에탄올레이트이다. 이 이성질체화 방법은 화학식 I-A의 이성질체의 이성질체화에 매우 적합하다는 것을 발견하였다.
상기 이성질체화는 회분식 또는 연속식으로 일어날 수 있다.
첨가된 염기는 단계 d) 전에 제거되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 제거는 완전한 제거이다.
염기는 바람직하게는 단계 d) 전에, 즉 이성질체화 후에 제거된다. 이것은 최종 이성질체의 이성질체화 안정성 면에서 유리하다.
또 다른 실시양태에서, 단계 c)에서의 이성질체화는 잔류물(I')을 2 미만, 특히 1 미만의 pKa를 갖는 산에 노출시킴으로써 일어난다.
이 이성질체화 방법은 화학식 I-C의 이성질체의 이성질체화에 매우 적합하다는 것을 발견하였다.
한편으로, 적합한 산은 유기산, 특히 설폰산 또는 할로겐첨가된 산, 강산 이온 교환 수지(특히 SO3H 기를 함유하는 수지), 비스(트라이플루오로메틸설포닐)이미드 및 메탄 트라이설포네이트이다.
적합한 설폰산 또는 할로겐첨가된 산의 예는 트라이플루오로아세트산, 트라이클로로아세트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 도데실벤젠설폰산, 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산 및 노나플루오로부탄설폰산, 또는 이들의 중합체-결합된 형태이다.
다른 한편으로, 적합한 산은 무기산(광물산)이다. 특히 바람직한 산은 황산, 염산, 포스포몰리브데넘산 및 포스포텅스텐산이다.
바람직하게는, p-톨루엔설폰산이 단계 c)에서의 이성질체화를 위해 2 미만의 pKa를 갖는 산으로서 사용된다.
산이 이성질체화를 위해 사용되는 경우, 상기 이성질체화는 전형적으로 50℃ 내지 200℃의 온도에서 일어난다.
화학식 I-C의 이성질체의 이성질체화는 잔류물(I')을 90℃ 초과의 온도, 특히 90℃ 내지 160℃의 온도에서 2 미만, 특히 1 미만의 pKa를 갖는 산에 노출시킴으로써 일어난다는 것을 발견하였다.
상기 이성질체화는 회분식 또는 연속식으로 일어날 수 있다.
2 미만의 pKa를 갖는 산을 단계 b)에서 특히 수용액의 형태로 분리된 잔류물(I')에 첨가하는 것이 바람직하다.
또 다른 실시양태에서, 2 미만의 pKa를 갖는 산 또는 염기가 고체 담체 상에 고정된다. 이 실시양태에서, 단계 b)에서 분리된 잔류물(I')은 바람직하게는 예를 들면, 고정된 산을 포함하는 컬럼 또는 팩킹된 층을 통과함으로써 접촉된다.
2 미만의 pKa를 갖는 첨가된 산은 단계 d) 전에 제거되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 제거는 완전한 제거이다. 그러나, 남겨진 소량의 산이 일부 경우 허용될 수 있다. 95% 이상의 산이 제거되는 것이 바람직하다.
2 미만의 pKa를 갖는 산은 바람직하게는 단계 d) 전에, 즉 이성질체화 후에 제거된다. 이것은 단계 e)에서 수집된 이성질체의 이성질체화 안정성의 면에서 유리하다.
상기 제거는 특히 추출 또는 상 분리에 의해 수행될 수 있다.
상기 이성질체화는 화학식 I-A, I-B 또는 I-C에서 *로 표시된 키랄 중심에서 배위의 변화를 유발한다. 단계 c)에서의 이성질체화는 *로 표시된 중심에서 배위의 변화를 유발하므로, 이성질체화 후 R-배위의 분자 수 대 S-배위의 분자 수의 비는 약 50:50이다. 이성질체화가 완전한 이성질체화임에도 불구하고 실제 이성질체화가 50:50의 비와 상이할 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 완전한 이성질체화가 요구되지만, 원하는 이성질체의 양이 이성질체화에 의해 증가되는 한, 불완전한 이성질체화도 본 발명에 유용하다. 원하는 이성질체의 양 대 원치 않는 이성질체의 양의 비는 이성질체화 단계 후 25:75 이상, 특히 30:70 이상, 바람직하게는 40:60 이상이다.
50:50 비의 최적 상황은 도 6의 개략적인 크로마토그램에 의해 표시된다. 도 4의 분리의 예에 대해 전술된 바와 같이, 또는 도 5의 잔류물(I')에 대한 원하는 이성질체(I)의 분리 후, 이성질체화는 이 예에서 이성질체화된 잔류물(연속선) 및 개별 R-이성질체(점선) 또는 S-이성질체(쇄선)를 보여주는 도 6의 개략적인 크로마토그램을 발생시킨다.
이성질체화가 *로 표시된 키랄 중심의 키랄성에만 영향을 미치되 다른 키랄 중심, 즉 측쇄의 키랄 중심, 다시 말해, R5 잔기의 키랄 중심을 비변화된 상태로 남겨둔다는 것을 인식하는 것이 중요하다.
재혼합
화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체를 분리하는 방법은 추가 단계로서 d) 단계 c)에서 수득된 이성질체화된 이성질체를, 추가 분리의 대상체인 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 2종 이상의 이성질체들의 혼합물에 첨가하는 단계를 포함한다.
상기 혼합물은 저장되고 수송될 수 있거나 즉시 사용될 수 있다.
도 7은 상기 혼합물이 저장되는 실시양태에 대한 개략적인 도면을 보여준다. 이 도면에서, 화학식 I-A의 키랄 이성질체들의 예시적 혼합물이 단계 a)에서 제공되고, 단계 b)에서 키랄 상(1)을 사용한 크로마토그래피에 의해 원하는 이성질체(I)와 잔류물(I')로 분리되고, 잔류물(I')의 이성질체가 단계 c)에서 이성질체화된 후 화학식 I-A의 이성질체들의 혼합물에 첨가된다. 이 혼합물은 추가 분리가 요구될 때까지 저장될 수 있다. 나타낸 도면에서, 이성질체화는 잔류물(I')과 고정된 산을 포함하는 컬럼(2)의 접촉에 의해 수행된다. 원하는 이성질체(I)는 단계 e)에서 수집된다.
그러나, 본 발명의 방법은 특히, 추가 분리의 대상체인 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 2종 이상의 이성질체들의 혼합물이 단계 a)의 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 2종 이상의 이성질체들의 혼합물이라는 점에서, 상기 방법은 연속식 방법인 것이 바람직하다. 따라서, 다시 말해, 단계 c)에서 수득된 이성질체화된 이성질체를 단계 a)에서 사용되는 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 2종 이상의 이성질체들의 스트림에 첨가하는 것이 바람직하다.
이 상황은 도 8에 개략적으로 묘사되어 있다. 이 도면에서, 화학식 I-A의 키랄 이성질체들의 예시적 혼합물이 단계 a)에서 제공되고, 단계 b)에서 키랄 상(1)을 사용한 크로마토그래피에 의해 원하는 이성질체(I)와 잔류물(I')로 분리되고, 잔류물(I')의 이성질체가 단계 c)에서 이성질체화된 후 단계 a)에서 사용되는 이성질체들의 혼합물의 유입 스트림 내로 공급된다. 나타낸 도면에서, 이성질체화는 잔류물(I')과 고정된 산을 포함하는 컬럼(2)의 접촉에 의해 수행된다.
이 방법은 단계 e)에서 수집된, 즉 단계 b)에서 원하는 이성질체(I)와 잔류물(I')로 분리된 직후에 수집된 원하는 이성질체(I)를 매우 비용 효율적인 방식으로 연속적으로 생성하게 하기 때문에 훨씬 바람직하다.
수집
화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체를 분리하는 방법은 추가 단계로서 e) 원하는 이성질체(I)를 수집하는 단계를 포함한다.
원하는 이성질체(I)는 바람직하게는 단계 b)에서의 크로마토그래피 분리 직후에 수집된다.
상기 방법은 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 2종 이상의 이성질체들의 혼합물 중 원하는 이성질체(I)를 효율적인 방식으로 생성한다. 상기 방법은 단계 b)에서 보다 우수한 이성질체 분리가 달성되기 때문에 보다 효율적이다.
상기 분리 효율은 키랄 상의 입자 크기가 한 실시양태에서 25 ㎛ 미만, 특히 3 내지 25 ㎛이고 키랄 상이 HPLC와 함께 사용되는 경우, 특히 단계 b)에서 크로마토그래피 분리에 사용된 용출제가 탄화수소 및 알코올, 및/또는 6.0 미만, 특히 3.0 내지 6.0의 pKa를 갖는 유기산(S1)을 포함하는 경우 더 높다는 것을 관찰하였다.
그러나, 높은 압력이 크로마토그래피에서 이용되는 경우, 특히 모의 이동층(SMB) 크로마토그래피가 이용되는 경우, 신뢰할 수 있는 연속식 제조를 가능하게 하는 장치에 대한 엄격한 요건이 발생한다. 특히 엄격한 기술적 요건은 펌프, 밸브 및 연결부에 대한 요건이다. 이들 엄격한 요건은 현저한 비용 지출을 유발한다.
본 발명의 방법의 조건이 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 화합물의 손상 또는 현저한 분해를 유발하지 않기 때문에, b)-c)-d)의 주기 수는 그다지 중요하지 않다. 따라서, 보다 낮은 압력과 조합된 키랄 상의 보다 큰 입자 크기, 즉 25 ㎛ 초과의 입자 크기로 인한 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 이성질체의 보다 낮은 분리 효율은 장치 및 유지 면에서 보다 낮은 비용 지출이 필요하기 때문에 그 자체로 반드시 불리한 것은 아니다. 따라서, 높은 분리 효율을 갖는 약 3 내지 25 ㎛의 입자로 팩킹된 컬럼을 갖는 고압 SMB 장치를 이용하는 것보다는 오히려 여러 추가 주기를 이용하여 낮은 압력에서 작동된 다수의 저렴한 컬럼들 또는 SMB-유닛들 상에서 분리 방법을 작동하는 것이 재정적으로 매우 유리할 수 있다.
도 9는 다수의 분리 컬럼들 또는 다수의 SMB-유닛들(1)을 이용하는 공정의 개략도를 보여준다. 이 도면에서, 화학식 I-A의 이성질체들의 혼합물은 병렬 배열로 이용된 컬럼들 또는 다수의 SMB-유닛들에 의해 분리되어, 수집되는 각각의 원하는 이성질체(I), 및 추후에 이성질체화되고 화학식 I-A의 이성질체의 스트림 내로 재공급되는 잔류물(I')을 생성한다. 분리 방법에서 나타낸 상기 컬럼 또는 SMB-유닛(1)은 전형적으로 5 내지 15 bar의 낮은 압력에서 작동되고 25 ㎛ 초과의 입자 크기를 갖는 키랄 상을 사용한다. 분리 효율은 도 4로 나타낸 개략적인 크로마토그램에 의해 가시화될 수 있는 상대적으로 낮은 효율이다. 나타낸 도면에서, 이성질체화는 잔류물(I')과 고정된 산을 포함하는 컬럼(2)의 접촉에 의해 수행된다.
개시된 방법은 이성질체를 산업적 규모로 분리하는 것을 가능하게 한다. 상기 방법을 연속식으로 이용하는 경우, 이성질체화 단계로 인해 거의 모든 원치 않는 이성질체들이 원하는 이성질체로 전환될 수 있다. 따라서, 비입체특이적 합성에 의해 생성된 원치 않는 이성질체들이 폐기되어야 할 필요가 거의 없으므로, 원하는 이성질체에서 거의 100%의 수율이 수득될 수 있다. 이것은 경제적으로 및 생태학적으로 특히 유리하므로 이 기술 분야에서 발전을 향한 현저하고 중요한 단계를 나타낸다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 II-ARR의 치환기 R5를 갖고 *로 표시된 키랄 중심에서 원하는 배위, 특히 R-배위를 갖는 화학식 I-C의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다.
이 방법에서, 제1 단계에서 *로 표시된 키랄 중심에서 원하는 배위, 특히 R-배위를 갖는 이성질체는 화학식 II-B의 치환기 R5를 갖는 화학식 I-C의 키랄 이성질체의 분리 방법(상세히 전술됨)의 이용을 통해 수집된다. 그 다음, 제2 단계에서, 원하는 이성질체는 키랄 이리듐 착물을 사용한 비대칭적 수소첨가에 의해 수소첨가되어, 화학식 II-ARR의 치환기 R5를 갖고 *로 표시된 키랄 중심에서 원하는 배위, 특히 R-배위를 갖는 화학식 I-C의 화합물을 생성한다. 상기 키랄 이리듐 착물 및 비대칭적 수소첨가는 특히 국제 특허출원 공보 제WO 2006/066863 A1호에 기재된 키랄 이리듐 착물 및 비대칭적 수소첨가이다.
그러므로, 바람직한 실시양태에서, (2R,4'R,8'R)-토코페롤, 특히 (2R,4'R,8'R)-α-토코페롤 또는 (2R,4'R,8'R)-토코페릴 아세테이트, 특히 (2R,4'R,8'R)-α-토코페릴 아세테이트는 전술된 분리 방법의 이용을 통해 토코트라이에놀 또는 토코트라이에닐 아세테이트, 특히 α-토코트라이에놀 또는 α-토코트라이에닐 아세테이트로부터 이전에 수득된 (2R)-토코트라이에놀, 특히 (2R)-α-토코트라이에놀로부터 키랄 이리듐 착물을 사용한 비대칭적 수소첨가에 의해 수득될 수 있다(도 1의 반응식 RS1 또한 참조).
상기 방법의 변경된 방법에서, 제1 단계에서 화학식 II-B의 치환기 R5를 갖는 화학식 I-C의 이성질체는 키랄 이리듐 착물을 사용한 비대칭적 수소첨가에 의해 수소첨가되어, 화학식 II-ARR의 치환기 R5를 갖는 화학식 I-C의 화합물 및 *로 표시된 키랄 중심에서 R/S-배위를 갖는 혼합물을 생성하고, 그 후 상기 혼합물은 제2 단계에서 상세히 전술된 분리 방법의 이용을 통해 분리되어, 화학식 II-ARR의 치환기 R5를 갖고 *로 표시된 키랄 중심에서 원하는 배위, 특히 R-배위를 갖는 화학식 I-C의 화합물을 생성한다. 상기 키랄 이리듐 착물 및 비대칭적 수소첨가는 특히 국제 특허출원 공보 제WO 2006/066863 A1호에 기재된 키랄 이리듐 착물 및 비대칭적 수소첨가이다.
그러므로, (2R,4'R,8'R)-토코페롤, 특히 (2R,4'R,8'R)-α-토코페롤 또는 (2R,4'R,8'R)-토코페릴 아세테이트, 특히 (2R,4'R,8'R)-α-토코페릴 아세테이트를 제조하는 추가 방법은 키랄 이리듐 착물을 사용한 비대칭적 수소첨가에 의해 토코트라이에놀 또는 토코트라이에닐 아세테이트, 특히 α-토코트라이에놀 또는 α-토코트라이에닐 아세테이트로부터 이전에 수득된 2-앰보-토코페롤 또는 2-앰보-토코페릴 아세테이트로부터 전술된 분리 방법에 의해 수득하는 방법이다(도 1의 반응식 RS2 또한 참조).
따라서, 한 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 원하는 키랄 이성질체가 단계 b) 전에 또는 단계 e) 후에 일어나는 키랄 이리듐 착물을 사용한 비대칭적 수소첨가 단계에 의해 토코트라이에놀 또는 토코트라이에닐 아세테이트로부터 각각 수득된 토코페롤 또는 토코페릴 아세테이트가 되게 한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R2가 수소를 나타내는 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체는 분리된 후 단계 f)에서 보호제와 반응하여 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 토코페롤의 보호된 키랄 이성질체를 생성한다. 따라서, 본 방법은 f) 원하는 이성질체(I)를 보호제와 반응시키는 단계를 추가로 포함한다.
그러므로, 바람직하게는 (2R,4'R,8'R)-토코페롤, 특히 (2R,4'R,8'R)-α-토코페롤은 상세히 전술된 바와 같이 원하는 이성질체(I)로서 분리되고 수집되고 단계 f)에서 보호제와 반응하여 보호된 형태의 (2R,4'R,8'R)-토코페롤, 특히 (2R,4'R,8'R)-α-토코페롤, 바람직하게는 (2R,4'R,8'R)-토코페롤 아세테이트, 특히 (2R,4'R,8'R)-α-토코페롤 아세테이트를 생성한다.
본 발명의 방법에 의해 분리되는 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체들은 여러 적용 분야에서 사용될 수 있다. 특히, 이들은 식품, 사료, 음료 또는 약품의 분야에서 사용된다. 특히 이들 분야에서 예정된 키랄성을 갖는 키랄 화합물을 제공하는 것이 매우 유리하거나 심지어 필요하다. 초기 이성질체 혼합물 중 원하는 단일 이성질체만이 분리될 수 있는 경우 이들 적용 분야에 특히 유리하다. 본 발명의 분리 방법은 상기 목적 달성을 가능하게 한다.
따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 전술된 바와 같이 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체를 분리하는 방법에 의해 분리된 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 원하는 키랄 이성질체를 포함하는 식품, 사료 또는 음료에 관한 것이다. 특히, 이러한 식품, 사료 또는 음료는 (2R,4'R,8'R)-토코페롤, 특히 (2R,4'R,8'R)-α-토코페롤 또는 (2R,4'R,8'R)-토코페릴 아세테이트, 특히 (2R,4'R,8'R)-α-토코페릴 아세테이트를 포함한다.
따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 전술된 바와 같이 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체를 분리하는 방법에 의해 분리된 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 원하는 키랄 이성질체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 이러한 약학 조성물은 코다이아크로멘(2-메틸-2-(4-메틸펜트-3-에닐)-2H-크로멘-6-올)의 원하는 이성질체를 포함한다.
참고 부호의 목록
1 키랄 상, 컬럼, SMB-유닛
2 고정된 산을 포함하는 컬럼
I 원하는 이성질체
I' 잔류물
I-A 화학식 I-A의 키랄 이성질체들의 혼합물
실시예
본 발명은 하기 실험들에 의해 더 예시된다.
1. 크로마토그래피 분리
출발 물질:
제공받은 상태로 사용된 용매 및 시약은 헵탄(플루카(Fluka), 51750), 에탄올(머크(Merck), 1.00983), 이소프로판올(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 59300) 및 아세트산(플루카, 45730)이었다.
크로마토그래피:
케모스테이션(chemstation)/CC-모드 소프트웨어 팩키지에 의해 조절된 아질런트(Agilent) 1100 탈기기, 아질런트 1100 분취용 펌프, 아질런트 1100 다이오드 어레이 검출기 및 아질런트 1100 MPS G2250A 자동샘플러/분획 수집기로 구성된 아질런트 1100 계열의 HPLC 시스템 상에서 분취용 분리를 수행하였다.
분취용 분리를 위한 HPLC 조건:
컬럼: 다이셀 키라셀® OD-H, 250 mm x 20 mm; 용출제 n-헵탄 중의 0.5% 이소프로판올 및 0.2% 아세트산; 유속 13 ㎖/분; 검출 220 nm, 400 ㎕ 주입.
(R)-6- 하이드록시 -2,5,7,8- 테트라메틸 -2-((3E,7E)-4,8,12- 트라이메틸트라이데카 -3,7,11- 트라이에닐 ) 크로만 -4-온 및 (S)-6- 하이드록시 -2,5,7,8- 테트라메틸 -2-((3E,7E)-4,8,12-트 라 이메틸트라이데카-3,7,11- 트라이에닐 ) 크로만 -4-온의 분리
실시예 1:
6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-((3E,7E)-4,8,12-트라이메틸트라이데카-3,7,11-트라이에닐)크로만-4-온을 문헌(Kabbe and Heitzer, Synthesis 1978; (12): 888-889)의 실시예 6a에 따라 제조하였다.
생성물을 HPLC(컬럼: 다이셀 키라셀® OD-H, 250 mm x 4.6 mm; 용출제 n-헥산 중의 1% 에탄올; 유속 1 ㎖/분; 검출 220 nm, 2 ㎕ 주입)로 분석하였다. 도 10의 (b)는 이 크로마토그램을 보여준다. 도 10의 (b)는 생성물이 49.5:50.5 혼합물(체류시간 13.2분 및 14.2분)이라는 것을 보여준다.
헵탄 중의 87.5 mg의 이 생성물을 주입하였고, 최대 35.4분의 체류시간을 갖는 2개의 피크((1) (50.9%) 또는 43.5분, 및 (2) (49.1%))를 분취용 HPLC 분리로 분리하였다. 도 10의 (a)는 상기 분취용 HPLC 분리의 크로마토그램을 보여준다.
증발 건조하고 용해시킨 후, 2개의 수집된 분획들을 분석 컬럼(다이셀 키라셀® OD-H, 250 mm x 4.6 mm; 용출제 n-헥산 중의 1% 에탄올; 유속 1 ㎖/분; 검출 220 nm, 2 ㎕ 주입) 상에서 재분석하였다.
도 10의 (c) 또는 도 10의 (d)는 제1 분획 또는 제2 분획의 크로마토그램을 보여준다. 상기 2개의 분획들에서 2종의 이성질체들(체류시간 13.2분 또는 14.2분)의 분리는 94.9:5.1(도 10의 (c)) 또는 7.1:92.9(도 10의 (d))인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 2종의 이성질체들은 분취용 크로마토그래피에 의해 거의 완전히 분리된다.
(2R)-토코페롤과 (2S)-토코페롤의 분리
실시예 2:
(모든-라세미체)-α-토코페롤의 분리
(모든-라세미체)-α-토코페롤(디에스엠 뉴트리셔날 프로덕츠(DSM Nutritional Products))을 HPLC(컬럼: 다이셀 키라셀® OD-H, 250 mm x 4.6 mm; 용출제 n-헵탄 중의 0.5% 에탄올; 유속 1 ㎖/분; 검출 220 nm, 2 ㎕ 주입)로 분석하였다. 도 11의 (b)는 이 크로마토그램(체류시간 7.2분 또는 8.2분, 50:50)을 보여준다.
헵탄 중의 140 mg (모든-라세미체)-α-토코페롤(디에스엠 뉴트리셔날 프로덕츠)을 주입하였고, 최대 12.6분의 체류시간을 갖는 2개의 피크((1) (50.1%) 및 14.2분, 및 (2) (49.9%))를 분취용 HPLC 분리로 분리하였다. 도 11의 (a)는 상기 분취용 HPLC 분리의 크로마토그램을 보여준다.
증발 건조하고 용해시킨 후, 2개의 수집된 분획들을 분석 컬럼(다이셀 키라셀® OD-H, 250 mm x 4.6 mm; 용출제 n-헵탄 중의 0.5% 에탄올; 유속 1 ㎖/분; 검출 220 nm, 2 ㎕ 주입) 상에서 재분석하였다.
도 11의 (c) 또는 도 11의 (d)는 제1 분획(체류시간 7.2분) 또는 제2 분획(체류시간 8.2분)의 크로마토그램을 보여준다. 상기 2종의 이성질체들의 분리는 완전한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 상기 이성질체들은 (2R)-α-토코페롤(도 11의 (c)) 및 (2S)-α-토코페롤(도 11의 (d))인 것으로 확인되었다.
실시예 3:
2-앰보-α-토코페롤의 분리
2-앰보-α-토코페롤을 HPLC(컬럼: 다이셀 키라셀® OD-H, 250 mm x 4.6 mm; 용출제 n-헵탄 중의 0.5% 에탄올; 유속 1 ㎖/분; 검출 220 nm, 2 ㎕ 주입)로 분석하였다. 도 12의 (b)는 이 크로마토그램(체류시간 7.2분 또는 8.2분, 50.2:49.2)을 보여준다.
헵탄 중의 140 mg 2-앰보-α-토코페롤을 주입하였고, 최대 13.4분의 체류시간을 갖는 2개의 피크((1) (50.1%) 및 15.0분, 및 (2) (49.9%))를 분취용 HPLC 분리로 분리하였다. 도 12의 (a)는 상기 분취용 HPLC 분리의 크로마토그램을 보여준다.
증발 건조하고 용해시킨 후, 2개의 수집된 분획들을 분석 컬럼(다이셀 키라셀® OD-H, 250 mm x 4.6 mm; 용출제 n-헵탄 중의 0.5% 에탄올; 유속 1 ㎖/분; 검출 220 nm, 2 ㎕ 주입) 상에서 재분석하였다.
도 12의 (c) 또는 도 12의 (d)는 제1 분획 또는 제2 분획의 크로마토그램을 보여준다. 상기 2개의 분획들에서 2종의 이성질체들(체류시간 7.2분 또는 8.2분)의 분리는 99.5:0.5(도 12의 (c)) 또는 0.8:99.2(도 12의 (d))인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 2종의 이성질체들은 분취용 크로마토그래피에 의해 거의 완전히 분리되었다.
상기 이성질체들은 ((2R,4'R,8'R)-α-토코페롤(체류시간 7.2분) 및 (2S,4'R,8'R)-α-토코페롤(체류시간 8.2분)인 것으로 확인되었다.
2. 이성질체화
출발 물질:
이성질체화 반응에 사용된 비타민 E 화합물은 모든 경우 99% 초과의 (2R)-입체이성질체를 함유하고 있었다. (2R,4'R,8'R)-α-토코페롤(코비톨(Covitol)® F1490, 함량 96%)은 헨켈(Henkel)(Lot 4C11504) 및 코그니스(Cognis)(Lot U40C03F002)로부터 입수되었고, (2R,4'R,8'R)-β-토코페롤, (2R,4'R,8'R)-γ-토코페롤, (2R,4'R,8'R)-δ-토코페롤 및 (2R,4'R,8'R)-3,4-데하이드로-α-토코페롤은 천연 공급원 물질로부터의 크로마토그래피 단리 및 화학적 변경에 의해 제조되었다. 제공받은 상태로 사용된 용매 및 시약은 아세토니트릴(리크로솔브 머크(LiChrosolv Merck) 1.00030), 물(크로마토그래피용, 머크 1.15333), 톨루엔(플루카, 89681), n-헵탄(플루카, 푸룸(purum) 51750, 함량 99%), 에틸렌 카보네이트(알드리치, E26258, 함량 99.9%), p-톨루엔설폰산 일수화물(플루카, 89760) 및 폴리텅스텐산 수화물(알드리치 455970, 함량 88.9%)이었다.
분석 방법
HPLC 방법 1:
컬럼: 다이셀 키라셀® OD-H, 250 mm x 4.6 mm; 용출제 n-헥산 중의 0.5% EtOH; 유속 1 ㎖/분; 검출 220 nm.
HPLC 방법 2:
컬럼: 다이셀 키라셀® OD-RH, 150 mm x 4.6 mm, 입자 크기 5 ㎛; 용출제 아세토니트릴/물 80/20(부피/부피); 유속 1 ㎖/분; 검출 210 nm; 온도 23℃; 체류시간: (2R)-α-토코페롤 13.6분, (2S)-α-토코페롤 15.7분, (2R)-3,4-데하이드로-α-토코페롤 17.7분, (2S)-3,4-데하이드로-α-토코페롤 21.4분, (2R/2S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2-((4'RS,8'RS)-4,8,12-트라이메틸트라이데실)-크로만-4-온 13.8분 및 14.6분.
(2R/S)-토코페롤로의 (2R)-토코페롤의 이성질체화
실시예 4:
(2R,4'R,8'R)-α-토코페롤의 이성질체화
p-톨루엔설폰산 일수화물(0.19 g, 1.0 mmol)을 아르곤 대기 하에 톨루엔(10 ㎖) 중의 (2R,4'R,8'R)-α-토코페롤(0.448 g, 96.2 중량%, 1.0 mmol)의 자기 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 환류(욕조 온도 140℃) 하에 3시간 동안 가열하였다. 25℃까지 냉각시킨 후, 갈색 반응 혼합물을 n-헥산(25 ㎖)으로 희석하고 물(20 ㎖), 포화된 NaHCO3 용액(10 ㎖) 및 포화된 NaCl 용액(10 ㎖)으로 연속적으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발 건조하였다: 0.424 g의 황색 오일, 수율 95%, (HPLC 방법 1에 의한 측정 시) 이성질체 비 2R:2S = 52.9:47.1. 크로마토그램은 도 12의 (b)에 나타낸 크로마토그램에 본질적으로 상응한다.
실시예 4A:
(2R,4'R,8'R)-α-토코페롤의 이성질체화
포스포텅스텐산 수화물(0.32 g, 0.1 mmol)을 아르곤 대기 하에 41℃에서 톨루엔(25 ㎖) 중의 (2R,4'R,8'R)-α-토코페롤(4.44 g, 97.0 중량%, 10.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류(욕조 온도 140℃, 내부 온도 112℃ 내지 113℃) 하에 4시간 동안 자기 교반하였다. 30℃까지 냉각시킨 후, 갈색 반응 혼합물을 톨루엔(10 ㎖)으로 희석하고 포화된 NaHCO3 용액(15 ㎖)으로 세척하였다. 수층을 톨루엔(5 ㎖)으로 추출하고 모은 유기층을 Na2SO4(10 g) 상에서 건조하고 여과하고 고체를 톨루엔(5 ㎖)으로 세척하고 모은 여과액을 50℃/16 mbar에서 15분 동안 및 25℃/0.1 mbar에서 16시간 동안 증발 건조하였다: 4.50 g의 갈색 오일, 함량 93.1 중량% α-토코페롤(GC, 내부 표준물), (HPLC 방법 2에 의한 측정 시) 이성질체 비 2R:2S = 51.7:48.3.
실시예 4B:
(2R,4'R,8'R)-α-토코페롤의 이성질체화
포스포텅스텐산 수화물(0.65 g, 0.2 mmol)을 아르곤 대기 하에 62℃에서 (2R,4'R,8'R)-α-토코페롤(4.44 g, 97.0 중량%, 10.0 mmol), n-헵탄(25 ㎖) 및 25 g 에틸렌 카보네이트(50℃에서 용융됨)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류(욕조 온도 140℃, 내부 온도 105℃ 내지 106℃) 하에 6시간 동안 자기 교반하였다. 80℃까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 100 ㎖ 분리 깔대기로 옮겼다. 36℃(에틸렌 카보네이트의 융점) 초과의 온도에서 상부 황색 헵탄 층을 하부 흑색 에틸렌 카보네이트 층으로부터 분리하였다. 상기 하부 층을 n-헵탄(15 ㎖)으로 추출하고 모은 헥산 추출물을 포화된 NaHCO3 용액(15 ㎖)으로 세척하고 Na2SO4(10 g) 상에서 건조하고 여과하고 고체를 n-헵탄(2x5 ㎖)으로 세척하고 모은 여과액을 50℃/16 mbar에서 15분 동안 및 25℃/0.1 mbar에서 16시간 동안 증발 건조하였다: 4.42 g의 갈색 오일, 함량 94.2 중량% α-토코페롤(GC, 내부 표준물), (HPLC 방법 2에 의한 측정 시) 이성질체 비 2R:2S = 53.7:46.3.
실시예 5:
(2R,4'R,8'R)-β-토코페롤의 이성질체화
p-톨루엔설폰산 일수화물(0.19 g, 1.0 mmol)을 아르곤 대기 하에 톨루엔(10 ㎖) 중의 (2R,4'R,8'R)-β-토코페롤(0.417 g, 99.2 중량%, 1.0 mmol)의 자기 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 환류(욕조 온도 140℃) 하에 14시간 동안 가열하였다. 25℃까지 냉각시킨 후, 갈색 반응 혼합물을 n-헥산(25 ㎖)으로 희석하고 물(20 ㎖), 포화된 NaHCO3 용액(10 ㎖) 및 포화된 NaCl 용액(10 ㎖)으로 연속적으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발 건조하였다: 0.378 g의 황색 오일, (HPLC 방법 1에 의한 측정 시) 이성질체 비 2R:2S = 51.5:48.5.
실시예 6:
(2R,4'R,8'R)-γ-토코페롤의 이성질체화
p-톨루엔설폰산 일수화물(0.19 g, 1.0 mmol)을 아르곤 대기 하에 톨루엔(10 ㎖) 중의 (2R,4'R,8'R)-γ-토코페롤(0.428 g, 97.4 중량%, 1.0 mmol)의 자기 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 환류(욕조 온도 140℃) 하에 3시간 동안 가열하였다. 25℃까지 냉각시킨 후, 갈색 반응 혼합물을 n-헥산(25 ㎖)으로 희석하고 물(20 ㎖), 포화된 NaHCO3 용액(10 ㎖) 및 포화된 NaCl 용액(10 ㎖)으로 연속적으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발 건조하였다: 0.424 g의 황색 오일, (HPLC 방법 1에 의한 측정 시) 이성질체 비 2R:2S = 47.8:52.2.
실시예 7:
(2R,4'R,8'R)-γ-토코페롤의 이성질체화
p-톨루엔설폰산 일수화물(19.65 g, 102.25 mmol)을 아르곤 대기 하에 톨루엔(1000 ㎖) 중의 (2R,4'R,8'R)-γ-토코페롤(43.94 g, 96.95 중량%, 102.25 mmol)의 자기 교반된(550 rpm) 용액에 첨가하였다. 용액을 환류(욕조 온도 140℃) 하에 약 1시간 동안 가열하고 이 온도에서 추가 7시간 동안 교반하였다. 샘플의 키랄 HPLC 분석은 6.5시간의 체류시간 후 (HPLC 방법 1에 의한 측정 시) 이성질체화(2R:2S = 51:49)의 완결을 보여주었다. 혼합물을 냉각시키고 실온에서 밤새 유지하고 진공 중에서 증발시키고 n-헥산(500 ㎖)에 용해시키고 여과하였다. 잔사를 n-헥산(125 ㎖)으로 세척하고 모은 여과액을 물(각각 500 ㎖)로 3회 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발 건조하였다: 41.21 g의 갈색 오일, 수율 91.9%, 순도 95.0 중량%, 이성질체 비 2R:2S = 50.7:49.3. 컬럼 크로마토그래피(2 kg 실리카 겔 60, 0.063 내지 0.2 mm, 에틸아세테이트/n-헥산 1:9)로 더 정제하고 증발 건조하여(40℃/16 mbar → 23℃/0.3 mbar) 37.3 g의 갈색 오일(수율 87.3%, 순도 99.65 중량%, 이성질체 비 2R:2S = 50.6:49.4)을 수득하였다.
도 13은 실시예 7의 이성질체화된 생성물의 크로마토그램을 보여준다.
실시예 8:
(2R,4'R,8'R)-δ-토코페롤의 이성질체화
p-톨루엔설폰산 일수화물(0.19 g, 1.0 mmol)을 아르곤 대기 하에 톨루엔(10 ㎖) 중의 (2R,4'R,8'R)-δ-토코페롤(0.415 g, 96.96 중량%, 1.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 용액을 환류(욕조 온도 140℃) 하에 7시간 동안 가열하였다. 25℃까지 냉각시킨 후, 갈색 반응 혼합물을 n-헥산(25 ㎖)으로 희석하고 물(20 ㎖), 포화된 NaHCO3 용액(10 ㎖) 및 포화된 NaCl 용액(10 ㎖)으로 연속적으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발 건조하였다: 0.430 g의 황색 오일, (HPLC 방법 1에 의한 측정 시) 이성질체 비 2R:2S = 49.3:50.7.
데하이드로토코페롤의 이성질체화
실시예 9:
(2R,4'R,8'R)-3,4-데하이드로-α-토코페롤의 이성질체화
(2R,4'R,8'R)-3,4-데하이드로-α-토코페롤(98.9 mg, 87.2 중량%, 0.201 mmol)을 200℃에서 진공(약 11 mbar) 하에 쿠겔로어(Kugelrohr) 오븐 내에서 7시간 동안 가열하였다. 25℃까지 냉각시킨 후, 흑색 오일을 이성질체 비에 대해 분석하였다: (HPLC 방법 1에 의한 측정 시) 2R:2S = 51.0:49.0.
도 14는 실시예 9의 이성질체화된 생성물의 크로마토그램을 보여준다.
실시예 9A:
(2R,4'R,8'R)-3,4-데하이드로-α-토코페롤의 이성질체화
포스포텅스텐산 수화물(32 mg, 0.01 mmol)을 아르곤 대기 하에 34℃에서 톨루엔(2.5 ㎖) 중의 (2R,4'R,8'R)-3,4-데하이드로-α-토코페롤(521 mg, 82.3 중량%, 1.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류(욕조 온도 140℃, 내부 온도 112℃) 하에 2시간 동안 자기 교반하였다. 25℃까지 냉각시킨 후, 어두운 갈색 반응 혼합물을 톨루엔(3 ㎖)으로 희석하고 포화된 NaHCO3 용액(5 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4(2 g) 상에서 건조하고 여과하고 고체를 톨루엔(5 ㎖)으로 세척하고 모은 여과액을 50℃/16 mbar에서 15분 동안 및 25℃/0.1 mbar에서 1시간 동안 증발 건조하였다: 514 mg의 어두운 갈색 오일, (HPLC 방법 2에 의한 측정 시) 이성질체 비 2R:2S = 50.3:49.7.
실시예 9B:
(2R,4'R,8'R)-3,4-데하이드로-α-토코페롤의 이성질체화
포스포텅스텐산 수화물(65 mg, 0.02 mmol)을 아르곤 대기 하에 44℃에서 (2R,4'R,8'R)-3,4-데하이드로-α-토코페롤(521 mg, 82.3 중량%, 1.0 mmol), n-헵탄(2.5 ㎖) 및 2.5 g 에틸렌 카보네이트(50℃에서 용융됨)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류(욕조 온도 140℃, 내부 온도 101℃) 하에 2.5시간 동안 자기 교반하였다. 60℃까지 냉각시킨 후, 흑색 2층 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮겼다. 포화된 NaHCO3 용액(5 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 n-헵탄(3 ㎖)으로 추출하였다. 상부 헵탄 층을 분리하고 Na2SO4(2 g) 상에서 건조하고 여과하고 고체를 n-헵탄(5 ㎖)으로 세척하고 모은 여과액을 50℃/16 mbar에서 15분 동안 및 25℃/0.1 mbar에서 1시간 동안 증발 건조하였다: 509 mg의 어두운 갈색 오일, (HPLC 방법 2에 의한 측정 시) 이성질체 비 2R:2S = 49.0:51.0.
3. 분리 품질
하기 실험은 상이한 용출제(유속 1 ㎖/분; 검출 280 nm)를 사용한 키랄 상(다이셀 키랄팩® IA(3 ㎛), 250 mm x 4.6 mm)에 의한 (모든-라세미체)-α-토코페롤(디에스엠 뉴트리셔날 프로덕츠)(100 mg/㎖)의 이성질체의 크로마토그래피 분리의 품질에 관한 것이다.
도 15는 용출제에서 상이한 알코올을 사용한 이성질체의 분리를 보여준다. 모든 경우, (모든-라세미체)-α-토코페롤의 절대량인 0.5 mg에 상응하는 5 ㎕를 주입하였다.
Figure pct00020
비교는 알코올의 종류가 이성질체의 분리의 품질에 강한 영향을 미친다는 것을 보여준다. 도 15c는 특히 1-프로판올이 현저히 우수한 분리 품질을 보인다는 것을 보여준다.
도 16은 용출제에서 6.0 미만의 pKa를 갖는 유기산(S1)의 유리한 효과를 보여준다. 모든 경우, (모든-라세미체)-α-토코페롤의 절대량인 0.5 mg에 상응하는 5 ㎕를 주입하였다.
Figure pct00021
도 17은 용출제에서 알코올과 6.0 미만의 pKa를 갖는 유기산(S1)의 조합이 적재능에 발휘하는 유리한 효과를 보여준다. 상이한 양을 주입하였다.
Figure pct00022
비교는 에탄올(도 17a 및 17b)의 경우 2개의 피크가 컬럼에 주입된 이성질체 혼합물의 상대적으로 낮은 양에 상응하게 이미 중첩되어 있는 반면, 1-프로판올 및 아세트산(도 17c 및 17d)의 경우 분리가 훨씬 더 우수하고 컬럼에 주입된 이성질체 혼합물의 훨씬 더 높은 주입량에서조차도 현저히 우수한 분리가 달성될 수 있다는 것을 보여준다.

Claims (19)

  1. a) 하기 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 2종 이상의 이성질체들의 혼합물을 제공하는 단계;
    b) 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 이성질체들의 혼합물을, 키랄 상을 사용한 크로마토그래피로 원하는 이성질체(I)와 잔류물(I')로 분리하는 단계;
    c) 단계 b)에서 분리된 잔류물(I')의 이성질체의 키랄성을 화학식 I-A, I-B 또는 I-C에서 *로 표시된 중심에서 이성질체화하는 단계;
    d) 단계 c)에서 수득된 이성질체화된 이성질체를, 추가 분리의 대상체인 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 2종 이상의 이성질체들의 혼합물에 첨가하는 단계; 및
    e) 원하는 이성질체(I)를 수집하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체를 분리하는 방법:
    [화학식 I-A]
    Figure pct00023

    [화학식 I-B]
    Figure pct00024

    [화학식 I-C]
    Figure pct00025

    상기 식에서,
    R1, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸 기이고;
    R2는 수소 또는 페놀 보호기를 나타내고;
    R5는 직쇄 또는 분지쇄 완전 포화된 C6 -25-알킬 기 또는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 C8 -25-알킬 기를 나타내고;
    *는 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 키랄 이성질체의 키랄 중심을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 c)에서의 이성질체화가, 잔류물(I')을 150℃ 초과, 특히 160℃ 내지 500℃, 바람직하게는 160℃ 내지 300℃의 온도에 노출시킴으로써 일어나는 것을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    단계 c)에서의 이성질체화가, 잔류물(I')을 2 미만, 특히 1 미만의 pKa를 갖는 산에 노출시킴으로써 일어나는 것을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    2 미만의 pKa를 갖는 산이 p-톨루엔설폰산인 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    단계 c)에서의 이성질체화가, 잔류물(I')을 염기(이때, 상기 염기의 상응하는 산은 13 초과의 pKa를 가짐)에 노출시킴으로써 일어나는 것을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    특히 추가 분리의 대상체인 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 2종 이상의 이성질체들의 혼합물이 단계 a)의 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 2종 이상의 이성질체들의 혼합물이라는 점에서, 상기 방법은 연속식 방법인 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 하기 화학식 II로 표시되는 것을 특징으로 하는, 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00026

    상기 식에서,
    m 및 p는 서로 독립적으로 0 내지 5의 값을 나타내되, m과 p의 합계는 1 내지 5이고,
    s1 및 s2로 표시된 하위구조는 임의의 순서로 존재할 수 있고,
    점선은, 화학식 II의 치환기가 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 나머지에 결합되게 하는 결합을 나타낸다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R3 및 R4가 CH3이거나; R1 및 R4가 CH3이고, R3이 H이거나; R1이 H이고, R3 및 R4가 CH3이거나; 또는 R1 및 R3이 H이고, R4가 CH3인 것을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H인 것을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 원하는 키랄 이성질체가 화학식 I-A, I-B 또는 I-C에서 *로 표시된 탄소에서 R-배위를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 원하는 키랄 이성질체가 토코트라이에놀의 이성질체, 특히 (2R)-토코트라이에놀, 바람직하게는 (2R)-α-토코트라이에놀, 또는 이의 아세테이트인 것을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 원하는 키랄 이성질체가 (2R,4'R,8'R)-α-토코페롤 또는 (2R,4'R,8'R)-α-토코페릴 아세테이트의 이성질체인 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    원하는 키랄 이성질체가, 단계 b) 전에 또는 단계 e) 후에 일어나는 키랄 이리듐 착물을 사용한 비대칭적 수소첨가 단계에 의해 토코트라이에놀 또는 토코트라이에닐 아세테이트로부터 각각 수득된 토코페롤 또는 토코페릴 아세테이트인 것을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    키랄 상이, 셀룰로스, 아밀로스, 덱스트란 및 사이클로덱스트린, 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 키랄 상인 것을 특징으로 하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    키랄 크로마토그래피 분리가 모의 이동층(Simulated Moving Bed; SMB) 크로마토그래피를 이용하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)에서의 크로마토그래피 분리가 하나 이상의 알코올의 존재 하에, 특히 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 3-메틸-2-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2-메틸-1-부탄올 및 알릴알코올로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 알코올, 바람직하게는 1-프로판올의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)에서의 크로마토그래피 분리가, 6.0 미만, 특히 3.0 내지 6.0의 pKa를 갖는 하나 이상의 유기산(S1), 바람직하게는 아세트산의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 방법에 의해 분리된 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 원하는 키랄 이성질체를 포함하는 식품, 사료(feed) 또는 음료.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 방법에 의해 분리된 화학식 I-A, I-B 또는 I-C의 원하는 키랄 이성질체를 포함하는 약학 조성물.
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