JP2014520074A - クロマン化合物並びにその誘導体及び前駆体のキラル異性体の分離方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、キラル異性体を互いに分離する分野に関する。詳細には、本発明は、クロマン化合物、特にトコフェロール及びトコトリエノール並びにそれらのエステル及び中間体の、キラル異性体の分離の分野に関する。
分子中のキラル中心の存在は、多くの場合、異なるキラル異性体をもたらす。分子中のキラル中心の数が多ければ多いほど、異なる異性体の数は多くなる。そのようなキラル分子の合成においては、通常、キラル異性体の混合物が形成される。しかしながら、キラル化合物を、例えばそれらは異なる特性を有しているので、互いに分離することが望ましいことが非常に多い。
従って、本発明が解決しようとする課題は、クロマン化合物のキラル異性体、特にトコフェロール及びトコトリエノール並びにそれらのエステル及び中間体のキラル異性体を、所望の異性体についてより高い収率で分離する方法であって、従来の合成方法により調製される異性体混合物の使用を可能にするであろう方法を提供することである。
第1の態様において、本発明は、式(I−A)または(I−B)または(I−C)のキラル異性体
[式中、R1、R3及びR4は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
R2は、水素またはフェノール保護基を表し、
R5は、完全に飽和した直鎖もしくは分岐のC6〜25−アルキル基か、または少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐のC8〜25−アルキル基を表し、
そして式中、*は、式(I−A)または(I−B)または(I−C)のキラル異性体のキラル中心を表す]
を分離する方法であって、
a)式(I−A)または(I−B)または(I−C)の少なくとも2種の異性体の混合物を供給する工程と、
b)所望の異性体(I)と残りの部分(I’)とへの、キラル相による、式(I−A)または(I−B)または(I−C)の異性体の混合物のクロマトグラフィー分離の工程と、
c)工程b)で分離される残りの部分(I’)の異性体の、式(I−A)または(I−B)または(I−C)中の*で示された中心におけるキラリティーを異性化する工程と、
d)工程c)で得られた異性化した異性体を、更なる分離の対象である式(I−A)または(I−B)または(I−C)の少なくとも2種の異性体の混合物に添加する工程と、
e)所望の異性体(I)を回収する工程と
を含む、方法に関する。
R1=R3=R4=CH3
または
R1=R4=CH3、R3=H
または
R1=H、R3=R4=CH3
または
R1=R3=H、R4=CH3
・α−トコフェロール(R1=R3=R4=CH3、R5=(II−A)、特に(II−ARR)、R2=H)、
・β−トコフェロール(R1=R4=CH3、R3=H、R5=(II−A)、特に(II−ARR)、R2=H)、
・γ−トコフェロール(R1=H、R3=R4=CH3、R5=(II−A)、特に(II−ARR)、R2=H)、
・δ−トコフェロール(R1=R3=H、R4=CH3、R5=(II−A)、特に(II−ARR)、R2=H)、
・α−トコトリエノール(R1=R3=R4=CH3、R5=(II−B)、R2=H)、
・β−トコトリエノール(R1=R4=CH3、R3=H、R5=(II−B)、R2=H)、
・γ−トコトリエノール(R1=H、R3=R4=CH3、R5=(II−B)、R2=H)、
・δ−トコトリエノール(R1=R3=H、R4=CH3、R5=(II−B)、R2=H)、
及びそれらのエステル、特に酢酸エステル(R2=COCH3)からなる群から選択される異性体である。
式(I−A)または(I−B)または(I−C)のキラル異性体は、構造的に関連し合っており、容易に相互に変換され得る。式(I−B)の分子は、式(I−A)の分子から、対応するアルコールへの還元とそれに続く水の除去により得られ得る。式(I−C)の分子は、式(I−B)の分子から、還元により(例えば接触水素化により)得られ得る。
a)式(I−A)または(I−B)または(I−C)の少なくとも2種の異性体の混合物を供給する工程
を含む式(I−A)または(I−B)または(I−C)のキラル異性体を分離する方法。
当該式(I−A)または(I−B)または(I−C)のキラル異性体を分離する方法は、
b)所望の異性体(I)と残りの部分(I’)とへの、キラル相による、式(I−A)または(I−B)または(I−C)の異性体の混合物のクロマトグラフィー分離
という更なる工程を含む。
85〜100重量%、特に90〜98重量%の、炭化水素、特にC6〜C8−アルカン;
0〜10重量%、特に0.1〜5重量%の、アルコール、好ましくは1−プロパノールまたは2−プロパノール;
0〜5重量%、特に0.1〜2重量%の、6.0未満、特に3.0〜6.0の間のpKaを有する有機酸(S1)、好ましくは酢酸
を含むことが好ましい。
当該式(I−A)または(I−B)または(I−C)のキラル異性体を分離する方法は、
c)工程b)で分離される残りの部分(I’)の異性体の、式(I−A)または(I−B)または(I−C)中の*で示された中心におけるキラリティーを異性化する
という更なる工程を含む。
当該式(I−A)または(I−B)または(I−C)のキラル異性体を分離する方法は、
d)工程c)で得られた異性化した異性体を、更なる分離の対象である式(I−A)または(I−B)または(I−C)の少なくとも2種の異性体の混合物に添加する
という更なる工程を含む。
当該式(I−A)または(I−B)または(I−C)のキラル異性体を分離する方法は、
e)所望の異性体(I)を回収する
という更なる工程を含む。
f)所望の異性体(I)を保護剤と反応させる
という工程を更に含む。
1 キラル相、カラム、SMBユニット
2 固定化された酸を含むカラム
I 所望の異性体
I’ 残りの部分
I−A 式(I−A)のキラル異性体の混合物
本発明を、以下の実験により更に説明する。
出発材料
入手したまま使用した溶媒及び試薬は、ヘプタン(Fluka、51750)、エタノール(Merck、1.00983)、イソプロパノール(Sigma−Aldrich、59300)及び酢酸(Fluka、45730)であった。
Agilent 1100デガッサー、Agilent 1100分取ポンプ、Agilent 1100ダイオードアレイ検出器、Agilent 1100 MPS G2250Aオートサンプラー/フラクションコレクターからなる、ケムステーション/CC−モードソフトウェアパッケージにより制御されたAgilent 1100シリーズhplcシステムによって、調製用分離を行った。
カラム:Daicel Chiracel(登録商標)OD−H、250mm×20mm;溶離剤 n−ヘプタン中の0.5%イソプロパノール、0.2%酢酸;流量13ml/分;検出220nm、400μl注入。
[実施例1]
6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2−((3E,7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエニル)クロマン−4−オンを、Kabbe and Heitzer,Synthesis 1978;(12):888−889の実施例6aに従って調製した。
[実施例2]
[(全−rac)−α−トコフェロールの分離]
(全−rac)−α−トコフェロール(DSM Nutritional Productsを、HPLC(カラム:Daicel Chiracel(登録商標)OD−H、250mm×4.6mm;溶離剤 n−ヘプタン中の0.5%エタノール;流量1ml/分;検出220nm、2μl注入)により分析した。図11b)が、このクロマトグラムを示している(保持時間 それぞれ7.2分または8.2分、50:50)。
[2−ambo−α−トコフェロールの分離]
2−ambo−α−トコフェロールを、HPLC(カラム:Daicel Chiracel(登録商標)OD−H、250mm×4.6mm;溶離剤 n−ヘプタン中の0.5%エタノール;流量1ml/分;検出220nm、2μl注入により分析した。図12b)が、このクロマトグラムを示している(保持時間 それぞれ7.2分または8.2分、50.2:49.2)。
出発材料
異性化反応のために使用されたビタミンE化合物は、全ての例において>99%の(2R)−立体異性体を含有していた。(2R,4’R,8’R)−α−トコフェロール(Covitol(登録商標)F1490、最小含有量96%)は、Henkel(Lot 4C11504)及びCognis(Lot U40C03F002からのものであり、(2R,4’R,8’R)−β−トコフェロール、(2R,4’R,8’R)−γ−トコフェロール、(2R,4’R,8’R)−δ−トコフェロール及び(2R,4’R,8’R)−3,4−デヒドロ−α−トコフェロールは、天然源材料からのクロマトグラフィー単離及び化学的改質により調製した。入手したまま使用した溶媒及び試薬は、アセトニトリル(LiChrosolv Merck 1.00030)、水(クロマトグラフィー用 Merck 1.15333)、トルエン(Fluka、89681)、n−ヘプタン(Fluka、purum 51750、含有量99%)、炭酸エチレン(Aldrich、E26258、含有量99.9%)、p−トルエンスルホン酸一水和物(Fluka、89760)、ポリタングステン酸水和物(Aldrich 455970、含有量88.9%)であった。
HPLC方法1
カラム:Daicel Chiracel(登録商標)OD−H、250mm×4.6mm;溶離剤 n−ヘキサン中の0.5%EtOH;流量1ml/分;検出220nm。
カラム:Daicel Chiracel(登録商標)OD−RH、150mm×4.6mm、粒径5μm;溶離剤 アセトニトリル/水 80/20(体積/体積);流量1ml/分;検出210nm;温度23℃;保持時間:(2R)−α−トコフェロール 13.6分、(2S)−α−トコフェロール 15.7分、(2R)−3,4−デヒドロ−α−トコフェロール 17.7分、(2S)−3,4−デヒドロ−α−トコフェロール 21.4分、(2R/2S)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2−((4’RS,8’RS)−4,8,12−トリメチルトリデシル)−クロマン−4−オン 13.8分及び14.6分。
[実施例4]
[(2R,4’R,8’R)−α−トコフェロールの異性化]
トルエン(10ml)中の(2R,4’R,8’R)−α−トコフェロール(0.448g、96.2wt%、1.0mmol)の磁気撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.19g、1.0mmol)を添加した。この溶液を、還流下(浴温度140℃)において3時間にわたり加熱した。25℃まで冷却した後、褐色の反応混合物を、n−ヘキサン(25ml)で希釈し、連続的に水(20ml)、飽和NaHCO3溶液(10ml)及び飽和NaCl溶液(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した:0.424gの帯黄色の油状物、収率95%、異性体比2R:2S=52.9:47.1(HPLC方法1により測定)。クロマトグラムは、図12b)に示されているクロマトグラムに実質的に一致する。
[(2R,4’R,8’R)−α−トコフェロールの異性化]
トルエン(25ml)中の(2R,4’R,8’R)−α−トコフェロール(4.44g、97.0wt%、10.0mmol)の溶液に、41℃で、アルゴン雰囲気下において、リンタングステン酸水和物(0.32g、0.1mmol)を添加した。この混合物を、還流下(浴温度140℃、内部温度112〜113℃)において4時間にわたり磁気撹拌した。30℃まで冷却した後、褐色の反応混合物を、トルエン(10ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(15ml)で洗浄した。水性相をトルエン(5ml)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4(10g)上で乾燥させ、濾過し、固体をトルエン(5ml)で洗浄し、合わせた濾液を、50℃/16mbar/15分及び25℃/0.1mbar/16時間で蒸発乾固した:4.50gの褐色の油状物、内容物93.1wt%のα−トコフェロール(GC、内部標準)、異性体比2R:2S=51.7:48.3(HPLC方法2により測定)。
[(2R,4’R,8’R)−α−トコフェロールの異性化]
(2R,4’R,8’R)−α−トコフェロール(4.44g、97.0wt%、10.0mmol)と、n−ヘプタン(25ml)と、25gの炭酸エチレン(50℃で溶融)との混合物に、62℃で、アルゴン雰囲気下において、リンタングステン酸水和物(0.65g、0.2mmol)を添加した。この混合物を、還流下(浴温度140℃、内部温度105〜106℃)において6時間にわたり磁気撹拌した。80℃まで冷却した後、反応混合物を、100ml分液漏斗に移した。上方の黄色のヘプタン相を、36℃(炭酸エチレンの融点)より上で、下方の黒色の炭酸エチレン相から分離した。下方の相を、n−ヘプタン(15ml)で抽出し、合わせたヘキサン抽出物を飽和NaHCO3溶液(15ml)で洗浄し、Na2SO4(10g)上で乾燥させ、濾過し、固体をn−ヘプタン(2×5ml)で洗浄し、合わせた濾液を50℃/16mbar/15分及び25℃/0.1mbar/16時間で蒸発乾固した:4.42gの褐色の油状物、内容物94.2wt%α−トコフェロール(GC、内部標準)、異性体比2R:2S=53.7:46.3(HPLC方法2により測定)。
[(2R,4’R,8’R)−β−トコフェロールの異性化]
トルエン(10ml)中の(2R,4’R,8’R)−β−トコフェロール(0.417g、99.2wt%、1.0mmol)の磁気撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.19g、1.0mmol)を添加した。この溶液を、還流下(浴温度140℃)において14時間にわたり加熱した。25℃まで冷却した後、褐色の反応混合物を、n−ヘキサン(25ml)で希釈し、連続的に水(20ml)、飽和NaHCO3溶液(10ml)及び飽和NaCl溶液(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した:0.378gの帯黄色の油状物、異性体比2R:2S=51.5:48.5(HPLC方法1により測定)。
[(2R,4’R,8’R)−γ−トコフェロールの異性化]
トルエン(10ml)中の(2R,4’R,8’R)−γ−トコフェロール(0.428g、97.4wt%、1.0mmol)の磁気撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.19g、1.0mmol)を添加した。この溶液を、還流下(浴温度140℃)において3時間にわたり加熱した。25℃まで冷却した後、褐色の反応混合物を、n−ヘキサン(25ml)で希釈し、連続的に水(20ml)、飽和NAHCO3溶液(10ml)及び飽和NaCl溶液(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した:0.424gの帯黄色の油状物、異性体比2R:2S=47.8:52.2(HPLC方法1により測定)。
[(2R,4’R,8’R)−γ−トコフェロールの異性化]
トルエン(1000ml)中の(2R,4’R,8’R)−γ−トコフェロール(43.94g、96.95wt%、102.25mmol)の磁気撹拌(550rpm)溶液に、アルゴン雰囲気下において、p−トルエンスルホン酸一水和物(19.65g、102.25mmol)を添加した。この溶液を、約1時間にわたり還流(浴温度140℃)まで加熱し、この温度で更に7時間撹拌した。試料のキラルHPLC分析は、6.5時間の反応時間後に、異性化の完了を示した(2R:2S=51:49)(HPLC方法1により測定)。この混合物を冷却し、室温で一晩維持し、真空中で蒸発させ、n−ヘキサン(500ml)に吸収させ、濾過した。残渣をn−ヘキサン(125ml)で洗浄し、合わせた濾液を水(各500ml)で3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した:41.21gの褐色の油状物、収率91.9%、純度95.0wt%、異性体比2R:2S=50.7:49.3。カラムクロマトグラフィー(2kgのシリカゲル60、0.063〜0.2mm、酢酸エチル/n−ヘキサン 1:9)による更なる精製及び蒸発乾固(40℃/16mbar→23℃/0.3mbar)により、37.3gの帯褐色の油状物(収率87.3%、純度99.65wt%、異性体比2R:2S=50.6:49.4)が得られた。
[(2R,4’R,8’R)−δ−トコフェロールの異性化]
トルエン(10ml)中の(2R,4’R,8’R)−δ−トコフェロール(0.415g、96.96wt%、1.0mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下において、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.19g、1.0mmol)を添加した。この溶液を、還流下(浴温度140℃)において7時間にわたり加熱した。25℃まで冷却した後、褐色の反応混合物を、n−ヘキサン(25ml)で希釈し、連続的に水(20ml)、飽和NaHCO3溶液(10ml)及び飽和NaCl溶液(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した:0.430gの帯黄色の油状物、異性体比2R:2S=49.3:50.7(HPLC方法1により測定)。
[実施例9]
[(2R,4’R,8’R)−3,4−デヒドロ−α−トコフェロールの異性化]
(2R,4’R,8’R)−3,4−デヒドロ−α−トコフェロール(98.9mg、87.2wt%、0.201mmol)を、Kugelrohrオーブン中で真空下(約11mbar)において、7時間にわたり200℃で加熱した。25℃まで冷却した後、黒色の油状物を、異性体比について分析した(2R:2S=51.0:49.0(HPLC方法1により測定))。
[(2R,4’R,8’R)−3,4−デヒドロ−α−トコフェロールの異性化]
トルエン(2.5ml)中の(2R,4’R,8’R)−3,4−デヒドロ−α−トコフェロール(521mg、82.3wt%、1.0mmol)の溶液に、34℃で、アルゴン雰囲気下において、リンタングステン酸水和物(32mg、0.01mmol)を添加した。この混合物を、還流下(浴温度140℃、内部温度112℃)において2時間にわたり磁気撹拌した。25℃まで冷却した後、暗褐色の反応混合物を、トルエン(3ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(5ml)で洗浄した。有機層を、Na2SO4(2g)上で乾燥させ、濾過し、固体をトルエン(5ml)で洗浄し、合わせた濾液を、50℃/16mbar/15分及び25℃/0.1mbar/1時間で蒸発乾固した:514mgの暗褐色の油状物、異性体比2R:2S=50.3:49.7(HPLC方法2により測定)。
[(2R,4’R,8’R)−3,4−デヒドロ−α−トコフェロールの異性化]
(2R,4’R,8’R)−3,4−デヒドロ−α−トコフェロール(521mg、82.3wt%、1.0mmol)と、n−ヘプタン(2.5ml)と、2.5gの炭酸エチレン(50℃で溶融)との混合物に、44℃で、アルゴン雰囲気下において、リンタングステン酸水和物(65mg、0.02mmol)を添加した。この混合物を、還流下(浴温度140℃、内部温度101℃)において2.5時間にわたり磁気撹拌した。60℃まで冷却した後、黒色の2相の反応混合物を、分液漏斗に移した。飽和NaHCO3溶液(5ml)を添加し、この混合物をn−ヘプタン(3ml)で抽出した。上方のヘプタン相を分離し、Na2SO4(2g)上で乾燥させ、濾過し、固体をn−ヘプタン(5ml)で洗浄し、合わせた濾液を、50℃/16mbar/15分及び25℃/0.1mbar/1時間で蒸発乾固した:509mgの暗褐色の油状物、異性体比2R:2S=49.0:51.0(HPLC方法2により測定)。
以下の実験は、異なる溶離剤を用いた、キラル相(Daicel Chiralpak(登録商標)IA(3μm)、250mm×4.6mm)による、(全−rac)−α−トコフェロール(DSM Nutritional Products)(100mg/ml)の異性体のクロマトグラフィー分離の質に関する流量1ml/分;検出280nm)。
Claims (19)
- 式(I−A)または(I−B)または(I−C)のキラル異性体
[式中、R1、R3及びR4は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
R2は、水素またはフェノール保護基を表し、
R5は、完全に飽和した直鎖もしくは分岐のC6〜25−アルキル基か、または少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐のC8〜25−アルキル基を表し、
そして式中、*は、式(I−A)または(I−B)または(I−C)の前記キラル異性体のキラル中心を表す]
を分離する方法であって、
a)式(I−A)または(I−B)または(I−C)の少なくとも2種の異性体の混合物を供給する工程と、
b)所望の異性体(I)と残りの部分(I’)とへの、キラル相による、式(I−A)または(I−B)または(I−C)の異性体の前記混合物のクロマトグラフィー分離の工程と、
c)工程b)で分離される前記残りの部分(I’)の前記異性体の、式(I−A)または(I−B)または(I−C)中の*で示された前記中心におけるキラリティーを異性化する工程と、
d)工程c)で得られた異性化した異性体を、更なる分離の対象である式(I−A)または(I−B)または(I−C)の少なくとも2種の異性体の混合物に添加する工程と、
e)前記所望の異性体(I)を回収する工程と
を含む、方法。 - 工程c)における前記異性化が、150℃より高い、特に160〜500℃の間、好ましくは160〜300℃の間の温度への、前記残りの部分(I’)の曝露により行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程c)における前記異性化が、2より小さい、特に1より小さいpKaの酸への、前記残りの部分(I’)の曝露により行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 2より小さいpKaを有する前記酸が、p−トルエンスルホン酸であることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 工程c)における前記異性化が、対応する酸が13より大きいpKaを有する塩基への、前記残りの部分(I’)の曝露により行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が連続法であること、特に、前記更なる分離の対象である式(I−A)または(I−B)または(I−C)の少なくとも2種の異性体の混合物が、工程a)の前記式(I−A)または(I−B)または(I−C)の少なくとも2種の異性体の混合物であることを特徴とする、請求項1〜5の何れか一項に記載の方法。
- R1=R3=R4=CH3
または
R1=R4=CH3、R3=H
または
R1=H、R3=R4=CH3
または
R1=R3=H、R4=CH3
であることを特徴とする、請求項1〜7の何れか一項に記載の方法。 - R2がHであることを特徴とする、請求項1〜8の何れか一項に記載の方法。
- 式(I−A)または(I−B)または(I−C)の前記所望のキラル異性体が、式(I−A)または(I−B)または(I−C)中の*の付いた炭素においてR配置を有することを特徴とする、請求項1〜9の何れか一項に記載の方法。
- 式(I−A)または(I−B)または(I−C)の前記所望のキラル異性体が、トコトリエノールの異性体、特に(2R)−トコトリエノール、好ましくは(2R)−α−トコトリエノール、またはその酢酸エステルであることを特徴とする、請求項1〜10の何れか一項に記載の方法。
- 式(I−A)または(I−B)または(I−C)の前記所望のキラル異性体が、異性体(2R,4’R,8’R)−α−トコフェロールまたは異性体(2R,4’R,8’R)−α−トコフェリルアセテートであることを特徴とする、請求項1〜11の何れか一項に記載の方法。
- 前記所望のキラル異性体が、工程b)の前または工程e)の後の何れかに行われるキラルイリジウム錯体を用いた不斉水素化の工程によりトコトリエノールまたはトコトリエニルアセテートからそれぞれ得られたトコフェロールまたはトコフェリルアセテートであることを特徴とする、請求項1〜12の何れか一項に記載の方法。
- 前記キラル相が、セルロース、アミロース、デキストラン及びシクロデキストリン及びそれらの誘導体からなる群のキラル相であることを特徴とする、請求項1〜13の何れか一項に記載の方法。
- 前記キラルクロマトグラフィー分離が、擬似移動床(SMB)クロマトグラフィーを用いることを特徴とする、請求項1〜14の何れか一項に記載の方法。
- 工程b)における前記クロマトグラフィー分離が、少なくとも1種のアルコールの存在下、特に、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、イソブタノール、tert.−ブタノール、2−メチル−2−ブタノール、3−メチル−2−ブタノール、3−メチル−1−ブタノール、2−メチル−1−ブタノール及びアリルアルコールからなる群から選択される少なくとも1種のアルコール、好ましくは1−プロパノールの存在下で行われることを特徴とする、請求項1〜15の何れか一項に記載の方法。
- 工程b)における前記クロマトグラフィー分離が、6.0未満、特に3.0〜6.0の間のpKaを有する少なくとも1種の有機酸(S1)、好ましくは酢酸の存在下で行われることを特徴とする、請求項1〜16の何れか一項に記載の方法。
- 請求項1〜17の何れか一項により分離される式(I−A)または(I−B)または(I−C)の前記所望のキラル異性体を含む、食料または飼料または飲料。
- 請求項1〜17の何れか一項により分離される式(I−A)または(I−B)または(I−C)の前記所望のキラル異性体を含む、薬学的組成物。
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