ES2925229T3 - Derivados de 6-cromanol y su síntesis - Google Patents

Derivados de 6-cromanol y su síntesis Download PDF

Info

Publication number
ES2925229T3
ES2925229T3 ES18762310T ES18762310T ES2925229T3 ES 2925229 T3 ES2925229 T3 ES 2925229T3 ES 18762310 T ES18762310 T ES 18762310T ES 18762310 T ES18762310 T ES 18762310T ES 2925229 T3 ES2925229 T3 ES 2925229T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
group
chiral
marks
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18762310T
Other languages
English (en)
Inventor
Raphael Beumer
Werner Bonrath
Jan-Marc Delpho
Marcel Joray
Jonathan Alan Medlock
Thomas Netscher
Domenico Soriano
René Tobias Stemmler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Application granted granted Critical
Publication of ES2925229T3 publication Critical patent/ES2925229T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/20—Synthetic spices, flavouring agents or condiments
    • A23L27/202—Aliphatic compounds
    • A23L27/2024—Aliphatic compounds having oxygen as the only hetero atom
    • A23L27/2026—Hydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/20—Synthetic spices, flavouring agents or condiments
    • A23L27/202—Aliphatic compounds
    • A23L27/2024—Aliphatic compounds having oxygen as the only hetero atom
    • A23L27/2028—Carboxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/17—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/42—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing triple carbon-to-carbon bonds, e.g. with metal-alkynes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/56—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by isomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C07C33/025—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds with only one double bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C07C33/025—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds with only one double bond
    • C07C33/03—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds with only one double bond in beta-position, e.g. allyl alcohol, methallyl alcohol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/04—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds
    • C07C33/042—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds with only one triple bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/21—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/203—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11B—PRODUCING, e.g. BY PRESSING RAW MATERIALS OR BY EXTRACTION FROM WASTE MATERIALS, REFINING OR PRESERVING FATS, FATTY SUBSTANCES, e.g. LANOLIN, FATTY OILS OR WAXES; ESSENTIAL OILS; PERFUMES
    • C11B9/00—Essential oils; Perfumes
    • C11B9/0069—Heterocyclic compounds
    • C11B9/0073—Heterocyclic compounds containing only O or S as heteroatoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son particularmente útiles para la síntesis de nuevos derivados de cromanol. Estos compuestos tienen propiedades interesantes. En particular, los nuevos derivados de cromanol tienen interesantes propiedades antioxidantes, así como sabores y fragancias. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 6-cromanol y su síntesis
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son particularmente útiles para la síntesis de nuevos derivados de cromanol.
Antecedentes de la invención
El campo de los isoprenoides y sus derivados es un campo de la química en el que se ha llevado a cabo una gran cantidad de investigación en síntesis. Una de las razones es que son precursores de la vitamina E, en particular de alfa-tocoferol, que son compuestos muy importantes que se encuentran en la naturaleza y son importantes para el mercado de alimentos y piensos. Los isoprenoides beta-farneseno y beta-mirceno se han identificado en este contexto como compuestos de partida interesantes. Hace ya más de 30 años, Rhone-Poulenc investigó este campo intensamente, por ejemplo, los documentos US 4.460.786, US 4.621.165 y US 5.874.636. CN 105859534 A y WO 2015/165959 A1 divulgan beta-farneseno como material de partida potencial para la síntesis de farnesil-acetona. A. Kamal-Edin y L.-A. Appelqvist en Lipids, vol. 31, 671-701 (1996), así como H. Cerecetto y G.V. López en Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2007, 7, 315-338, divulgan ambos que el a-, p-, y- y 5-tocoferol y los tocotrienoles tienen propiedades antioxidantes.
El mirceno es un compuesto de origen natural y se encuentra en cantidades significativas en el aceite esencial de varias plantas, incluidas el laurel, el cannabis, el ylang-ylang, el tomillo silvestre, el perejil, el cardamomo y el lúpulo. Además, se fabrica a partir de beta-pineno, que se obtiene del aceite de trementina. Por lo tanto, el beta-mirceno es un material de partida fácilmente disponible, sostenible e interesante para la síntesis de productos químicos más complejos.
Sumario de la invención
Sorprendentemente, hemos descubierto toda una serie de compuestos, hasta ahora desconocidos, con propiedades muy interesantes, que se pueden derivar del mirceno. En una secuencia de diferentes reacciones que involucran estos compuestos novedosos, finalmente se ha descubierto un nuevo derivado de cromanol. Esta clase de compuestos tiene, entre otras propiedades, un comportamiento antioxidante particularmente interesante. Considerando su estrecha relación estructural con el tocoferol, el nuevo compuesto es de gran interés para la comunidad investigadora y para la industria de alimentos y piensos. Particularmente importante es la evaluación de su efecto potencial en un organismo vivo.
Además, se ha descubierto que en esta síntesis los intermedios tienen propiedades olfativas interesantes. En particular, tienen olores diferentes y dan lugar a diferentes impresiones olfativas en comparación con las de los compuestos correspondientes que ya se conocen.
Esto ofrece algunas aplicaciones nuevas muy interesantes en el campo de los sabores y las fragancias y, en particular, en el campo de los perfumes, que es posible gracias a que los compuestos pueden obtenerse por medio de la presente invención. Los olores en general, y las impresiones olfativas complejas en particular, son muy difíciles o incluso imposibles de predecir. Por lo tanto, cualquier olor nuevo que dé solo o en combinación una impresión olfativa es de gran valor para la industria de los aromas, los sabores y las fragancias.
Otros aspectos de la invención son objeto de otras reivindicaciones independientes. Son objeto de las reivindicaciones dependientes formas de realización particularmente preferidas.
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
en la que R1, R3 y R4 representan independientemente entre sí hidrógeno o grupos metilo;
R2 representa hidrógeno o R2', que es un grupo protector de fenol;
y en la que cada * marca un centro quiral/estereogénico, y # marca un centro quiral/estereogénico;
en la que el grupo protector de fenol R2' se selecciona de los grupos que consisten en
Figure imgf000003_0001
en los que R10 y R11 representan independientemente entre sí un alquilo C1-15 o un alquilo C1-15 fluorado o un cicloalquilo C1-15 o un grupo aralquilo C7-15;
R12 representa un alquileno C1-15 o un grupo alquileno C6-15;
y en los que o bien
R13 representa un grupo alquilo C1-15 o un grupo alquilenoxialquilo o un grupo polioxialquileno;
R14 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-15;
o bien
R13 y R14 representan juntos un grupo alquileno C3-7 que forma un anillo de 5 a 7 miembros;
y en los que Y1, Y2 y Y3 representan independientemente entre sí hidrógeno o un grupo de fórmula
Figure imgf000003_0002
y en los que la línea de puntos simple representa el enlace por el que dicho sustituyente se une al resto de una molécula.
En aras de la claridad, a continuación se definen algunos términos que se han utilizado en el presente documento de la forma siguiente:
En el presente documento, un grupo "alquilo Cxy" es un grupo alquilo que comprende de x a y átomos de carbono, es decir, por ejemplo, un grupo alquilo C1-3 es un grupo alquilo que comprende de 1 a 3 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo -CH(CH3)-CH2-CH3 se considera un grupo alquilo C4.
Un grupo "alquileno Cxy" es un grupo alquileno que comprende de x a y átomos de carbono, es decir, por ejemplo, un grupo alquileno C1-3 es un grupo alquileno que comprende de 1 a 3 átomos de carbono. El grupo alquileno puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, -CH2-CH2-CH2- y -CH(CH3)-CH2- y -C(CH2-CH3)- y-C(CH3)2- se consideran todos un grupo alquileno C3.
En caso de que en el presente documento haya presencia en varias fórmulas de etiquetas idénticas para símbolos o grupos, la definición de dicho grupo o símbolo realizada en el contexto de una fórmula específica se aplica también a otras fórmulas que comprenden dicha misma etiqueta.
La expresión "proceso de preparación" es sinónimo de "procedimiento de preparación" y se pueden utilizar indistintamente entre sí.
La configuración de un centro de carbono sustituido asimétricamente se indica mediante la etiqueta R o S según las normas definidas por R. S. Cahn, C. K. Ingold y V. Prelog. Este concepto R/S y las normas para la determinación de la configuración absoluta en estereoquímica son conocidos por el experto en la técnica.
En el presente documento, una línea de puntos simple en las fórmulas representa el enlace por el que un sustituyente se une al resto de una molécula.
Una línea ondulada en cualquier fórmula del presente documento representa un enlace carbono-carbono que está unido a un doble enlace carbono-carbono adyacente de modo que dicho doble enlace carbono-carbono se encuentre en la configuración Z o en la configuración E. En otras palabras, una fórmula que tiene una línea ondulada representa una fórmula que abarca tanto el isómero E como el isómero Z.
En cualquier fórmula del presente documento, * y # marcan un átomo de carbono asimétricamente sustituido, que es un centro quiral/estereogénico.
En la fórmula (I), R2 representa hidrógeno o un grupo protector de fenol. Por lo tanto, la fórmula (I) abarca dos formas de realización. Estas dos formas de realización son de fórmula (I-A) o (I-B), tal como se indica a continuación.
En una forma de realización de la invención R2 representa hidrógeno. En este caso, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-A).
Figure imgf000004_0001
En otra forma de realización de la invención, R2 es R2', que representa un grupo protector de fenol, tal como se ha mencionado anteriormente. Por tanto, esta forma de realización de la fórmula (I) tiene la fórmula (I-B)
Figure imgf000004_0002
en la que R2' representa un grupo protector de fenol.
En general, un grupo protector de fenol es un grupo que protege el grupo fenólico (OH en la fórmula (I-A)), y el grupo protector se puede eliminar fácilmente, es decir, mediante procedimientos del estado de la técnica, dando como resultado el compuesto respectivo con el grupo fenólico libre de nuevo.
El grupo protector de fenol se introduce mediante una reacción química del compuesto de fórmula (I-A) con un agente protector.
Los agentes protectores que dan lugar a los correspondientes grupos protectores de fenol son conocidos por el experto en la técnica, así como el proceso químico y las condiciones de esta reacción. Si, por ejemplo, el grupo protector de fenol forma con el resto de la molécula un éster, el agente protector adecuado es, por ejemplo, un ácido, un anhídrido o un haluro de acilo.
El grupo protector de fenol R2' se selecciona de los grupos que consisten en
Figure imgf000005_0001
en los que R10 y R11 representan independientemente entre sí un alquilo C1-15 o un alquilo C1-15 fluorado o un cicloalquilo C1-15 o un grupo aralquilo C7-15;
R12 representa un alquileno C1-15 o un grupo alquileno C6-15;
y en los que o bien
R13 representa un grupo alquilo C1-15 o un grupo alquilenoxialquilo o un grupo polioxialquileno;
R14 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-15;
o bien
R13 y R14 representan juntos un grupo alquileno C3-7 que forma un anillo de 5 a 7 miembros;
y en los que Y1, Y2 y Y3 representan independientemente entre sí hidrógeno o un grupo de fórmula
Figure imgf000005_0002
y en los que la línea de puntos simple representa el enlace por el que dicho sustituyente se une al resto de una molécula.
Si R2' es igual a R10, el compuesto de fórmula (I) es un éter, que puede formarse por reacción del agente protector respectivo con el grupo fenólico (OH) del compuesto de fórmula (I-A). En este caso, el agente protector puede ser, por ejemplo, un agente de alquilación tal como el respectivo alquilo C1-15 o alquilo C1-15 fluorado o cicloalquilo C1-15 o haluro, en particular yoduro, de aralquilo C7-15.
En una de las formas de realización preferidas R10 es un grupo metilo.
En otra forma de realización preferida R10 es un grupo aralquilo C7-15, preferentemente un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido, de forma particularmente preferida un grupo bencilo. Si R2' está representado por
Figure imgf000005_0003
, el compuesto de fórmula (I) es un éster de un ácido carboxílico o ácido dicarboxílico, que puede formarse por reacción del agente protector respectivo con el grupo fenólico (OH) del compuesto de fórmula (I-A). En este caso, el agente protector puede ser, por ejemplo, un anhídrido o un haluro del respectivo ácido carboxílico (1) o ácido dicarboxílico (2).
Figure imgf000006_0001
Si el compuesto de fórmula (I) es un éster de un ácido carboxílico o un ácido dicarboxílico, se prefiere que R2' sea un grupo acilo C1-7, preferentemente acetilo, trifluoroacetilo, propionilo o benzoílo, o un grupo benzoílo sustituido.
Los ésteres se pueden desproteger fácilmente bajo la influencia de un ácido o una base.
Si R2' es
Figure imgf000006_0002
el compuesto de fórmula (I) es un acetal, que puede formarse por reacción del agente protector respectivo con el grupo fenólico (OH) del compuesto de fórmula (I-A). En este caso, el agente protector puede ser, por ejemplo, un respectivo aldehído, haluro de alquilo, por ejemplo MeO(CH2)2OCH2Cl, o un enol éter, por ejemplo 3,4-dihidro- 2H-pirano.
En este caso, el sustituyente R2' es preferentemente
Figure imgf000006_0003
con n=0 o 1.
En algunos casos, los acetales también se denominan "éteres", particularmente en los casos mencionados anteriormente: metoximetil éter (MOM-éter), p-metoxietoximetil éter (MEM-éter) o tetrahidropiranil éter (THP-éter).
Los acetales se pueden desproteger fácilmente bajo la influencia de ácidos.
En otra forma de realización preferida, el compuesto de fórmula (I) es un éster de ácido fosfórico, ácido pirofosfórico, ácido fosforoso, ácido sulfúrico o ácido sulfuroso.
Dependiendo de las condiciones de reacción, la esterificación es completa o parcial, dejando algunos grupos ácidos residuales del ácido respectivo sin esterificar (es decir, Y1 y/o Y2 y/o Y3 = H).
De la forma más preferida el grupo protector R2' es un grupo benzoílo o un grupo acilo C1-4, particularmente un grupo acetilo o trifluoroacetilo, más particularmente un grupo acetilo. Las moléculas en las que R2' representa un grupo acilo, en particular un grupo acetilo, se puede preparar fácilmente a partir de la correspondiente molécula desprotegida por esterificación, y el compuesto fenólico desprotegido se puede obtener a partir del éster correspondiente por hidrólisis de éster.
R1, R3 y R4 representan independientemente entre sí hidrógeno o grupos metilo.
Se prefieren en todas las fórmulas de la presente invención las siguientes combinaciones de R1, R3 y R4:
R1 = R3 = R4 = CH3 o
R1 = R4 = CH3, R3 = H o
R1 = H, R3 = R4 = CH3 o
R1 = R3 = H, R4 = CH3.
El patrón de sustitución más preferido es R1 = R3 = R4 = CH3.
Tal como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de fórmula (I) en el que el residuo R2 representa R2', que es un grupo protector tal como se ha mencionado anteriormente, se puede obtener a partir del compuesto de fórmula (I-A). Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso de fabricación de un compuesto de fórmula (I-B) que comprende las etapas
a1) proporcionar un compuesto de fórmula (I-A)
Figure imgf000007_0001
a2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I-A) con un agente protector para producir el compuesto de fórmula (I-B)
Figure imgf000007_0002
El compuesto de fórmula (I-A) se puede preparar de varias maneras. En una forma particularmente adecuada se sintetiza a partir de un compuesto de fórmula (II-A) o (II-B) con un compuesto de fórmula (III).
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso de fabricación de un compuesto de fórmula (I-A) que comprende las etapas
b1) proporcionar un compuesto de fórmula (II-A) o (II-B);
Figure imgf000007_0003
b2) condensar el compuesto de fórmula (II-A) o (II-B) con un compuesto de fórmula (III) para producir el compuesto de fórmula (I-A)
Figure imgf000008_0001
Se ha descubierto que la reacción de condensación de la etapa b2) se puede realizar de forma análoga a la condensación de metil-, dimetil- respectivamente trimetilhidroquinona y el correspondiente alcohol isofitol o fitol tal como se describe, por ejemplo, en Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, versión de 2010, 7a edición, "Vitamins", páginas 44 - 46.
Para esta reacción de condensación (etapa b2) se pueden utilizar una serie de catalizadores tales como ZnCl2/ácido mineral, BF3/AlCl3, Fe/HCl, ácido trifluoroacético o ácido bórico/ácido carboxílico, así como sales de indio (III) o escandio (III) tal como se divulga en el documento WO 2005/121115 A1. Además, los catalizadores adecuados son heteropoliácidos, particularmente el ácido 12-tungstofosfórico o el ácido 12-tungstosilícico, tal como se divulga en el documento EP 0970953 A1.
En la etapa de condensación b2) se obtiene como intermedio un compuesto novedoso de fórmula (I-C)
Figure imgf000008_0002
El compuesto de fórmula (I-C) representa, por lo tanto, otro aspecto de la presente invención.
Otro procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I-B) representa otro aspecto de la presente invención. Este procedimiento comprende las etapas
b1) proporcionar un compuesto de fórmula (II-A) o (II-B);
Figure imgf000008_0003
b3) condensar el compuesto de fórmula (II-A) o (II-B) con un compuesto de fórmula (III-A) para producir el compuesto de fórmula (I-B)
Figure imgf000009_0001
En la etapa de condensación b3) se obtiene como intermedio un compuesto novedoso de fórmula (I-D)
Figure imgf000009_0002
El compuesto de fórmula (I-D) representa, por lo tanto, otro aspecto de la presente invención.
Las reacciones mencionadas anteriormente no son estereoespecíficas y, por lo tanto, se forma una mezcla de isómeros de fórmula (I-A) o (I-B) de configuración R y configuración S en el centro quiral/estereogénico marcado con # en C-2. Generalmente se forma una mezcla de diastereómeros de aproximadamente el 50% de isómeros 2S y el 50% de isómeros 2R en C-2 de la fórmula (I-A).
Los diferentes estereoisómeros pueden separarse y aislarse principalmente mediante técnicas basadas en la cromatografía, particularmente utilizando fases estacionarias quirales, en particular tales como las descritas en los documentos WO 2016/188945 A1 o WO 2012/152779 A1.
Por lo tanto, es posible obtener un estereoisómero específico de fórmula (I) o (I-A) en el que los centros quirales/estereogénicos marcados con * y/o #, en particular el centro quiral/estereogénico marcado con #, posean la configuración deseada.
Por lo tanto, esta metodología facilita/permite la obtención de compuestos de fórmula (I) o (I-A) en una configuración específica, particularmente (2R,3'R,7'R), tal como se muestra en las fórmulas siguientes:
Figure imgf000009_0003
Los compuestos de fórmula (II-A) y (II-B) mencionados anteriormente son novedosos y representan dos aspectos más de la presente invención.
Figure imgf000010_0001
Además de ser intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula (I) respectivamente (I-A), también pueden utilizarse en el campo de los sabores y las fragancias y particularmente en el campo de los perfumes debido a su olor. Hemos descubierto que el compuesto anterior de fórmula (II-B) se puede obtener a partir del compuesto de fórmula (II-A) por isomerización. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso de fabricación del compuesto de fórmula (II-B)
Figure imgf000010_0002
por isomerización de un compuesto de fórmula (II-A)
Figure imgf000010_0003
en el que la línea ondulada representa un enlace carbono-carbono que, cuando se une al doble enlace carbonocarbono, se encuentra en configuración Z o en configuración E.
Los procedimientos para la isomerización pueden ser aquellos conocidos por el experto en la técnica para la isomerización de isofitol a fitol mediante transposición catalizada por ácidos tal como se describe, por ejemplo, en Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, versión de 2010, 7a edición, "Vitamins", páginas 44 - 46.
Hemos descubierto que el compuesto anterior de fórmula (II-A) se puede obtener a partir del compuesto de fórmula (IV). Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso de fabricación del compuesto de fórmula (II-A)
Figure imgf000010_0004
que comprende la etapa
b) proporcionar un compuesto de fórmula (IV);
Figure imgf000010_0005
seguida de las etapas
o bien
c1) etinilación del compuesto de fórmula (IV) utilizando etino en presencia de una sustancia básica para producir un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000011_0001
c2) hidrogenación del compuesto de fórmula (V) con hidrógeno molecular en presencia de un catalizador de Lindlar para producir el compuesto de fórmula (II-A);
o bien
c3) vinilación del compuesto de fórmula (IV) mediante la adición de un reactivo vinílico de Grignard para producir el compuesto de fórmula (II-A).
Los detalles del tipo de reacción y las condiciones que se pueden usar para la variante que utiliza las etapas c1) se divulgan en el documento EP 1532 092 B1, en particular en el ejemplo 2, o en el documento WO 2003/029175 A1 (utilizando una resina de intercambio aniónico básica), cuyo contenido completo se incorpora al presente documento por referencia. La hidrogenación con hidrógeno molecular en presencia de un catalizador de Lindlar se puede utilizar para la etapa c2). Por ejemplo, pueden utilizarse el procedimiento y las condiciones divulgadas por A. Ofner et al., Helv. Chim. Acta 1959, 42, 2577-2584 para la combinación de las etapas c1) y c2), cuyo contenido completo se incorpora al presente documento por referencia.
El documento US 4.028.385, por ejemplo, divulga detalles para el tipo de reacción y las condiciones de la variante que utiliza la etapa c3), así como también para las etapas c1) y c2), cuyo contenido completo se incorpora al presente documento por referencia.
El compuesto de fórmula (V) mencionado anteriormente es novedoso y representa otro aspecto de la presente invención.
Figure imgf000011_0002
Tal como se ha indicado anteriormente, el compuesto de fórmula (V) puede fabricarse mediante una reacción c1), es decir, mediante etinilación del compuesto de fórmula (IV) utilizando etino en presencia de una sustancia básica. El compuesto de fórmula (IV) mencionado anteriormente también es novedoso y representa otro aspecto de la presente invención.
Figure imgf000011_0003
Hemos descubierto que este compuesto de fórmula (IV) se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula (VI). Por lo tanto, en otro aspecto, la invención se refiere a un proceso de fabricación del compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000011_0004
que comprende la etapa
d) hidrogenación de un compuesto de fórmula (VI) para producir el compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000012_0001
en la que la línea de puntos indica un doble enlace carbono-carbono que está ubicado en una de las dos posiciones indicadas.
En otras palabras, la fórmula de este compuesto (VI), mostrado anteriormente, es una representación esquemática de las dos fórmulas (VI-a) y (VI-b) siguientes
Figure imgf000012_0002
De hecho, pueden usarse no solo las moléculas puras de fórmula (VI-a) o (VI-b), sino también una mezcla de fórmulas (VI-a) y (VI-b), como material de partida para la hidrogenación en la etapa d). Todas proporcionan el mismo producto, es decir, el compuesto de fórmula (IV).
Se prefiere utilizar para esta reacción una mezcla de fórmulas (VI-a) y (VI-b) como compuesto de fórmula (VI) en la etapa d) anterior.
El compuesto de fórmula (VI) mencionado anteriormente también es novedoso y representa otro aspecto de la presente invención.
La hidrogenación del compuesto de fórmula (VI), respectivamente (VI-a) y/o (VI-b), para dar el compuesto de fórmula (IV) se puede realizar en la etapa d) según un procedimiento conocido en general por el experto en la técnica. Normalmente, la hidrogenación implica una reacción con hidrógeno molecular en presencia de un catalizador de metal noble. Preferentemente, la hidrogenación se realiza por medio de hidrógeno molecular en presencia de paladio sobre un soporte mineral. Particularmente preferido es el catalizador de metal noble seleccionado del grupo que consiste en paladio sobre carbono, paladio sobre sílice (SiO2), paladio sobre TiO2 y paladio sobre óxido de aluminio (Al2O3).
La hidrogenación se realiza en la etapa d) preferentemente a presión, particularmente a una presión de entre 1 y 20 bares, de forma más preferida de entre 1 y 6 bares.
Se ha demostrado que el compuesto de fórmula (VI), respectivamente (VI-a) o (VI-b), puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (VII) mediante una reacción e).
Figure imgf000012_0003
La linea de puntos indica en la fórmula (VII) un doble enlace carbono-carbono que está ubicado en una de las dos posiciones indicadas.
En otras palabras, la fórmula de este compuesto (VII), mostrado anteriormente, es una representación esquemática de las dos fórmulas (VII-a) y (VII-b) siguientes
Figure imgf000012_0004
Dicha reacción e) en particular es una reacción de Wittig que comprende la reacción del compuesto de fórmula (VII), respectivamente (VIII-a) o (VII-b), con 1-(tri-fenilfosforaniliden)-2-propanona.
El compuesto de fórmula (VII) mencionado anteriormente también es novedoso y representa otro aspecto de la presente invención.
Se ha demostrado que el compuesto de fórmula (VII), respectivamente (VII-a) o (VII-b), se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula (VI I i), respectivamente (VIII-a) o (VIII-b), mediante una reacción f).
Figure imgf000013_0001
La línea de puntos indica en la fórmula (VIII) un doble enlace carbono-carbono que está ubicado en una de las dos posiciones indicadas.
En otras palabras, la fórmula de este compuesto (VIII), mostrada anteriormente, es una representación esquemática de las dos fórmulas (VIII-a) y (VIII-b) siguientes
Figure imgf000013_0002
La reacción f) consiste en una reacción de Wittig de cetonas de fórmula (VIII) con una sal de (alcoximetil)triarilfosfonio en presencia de una base, seguida de hidrólisis del enol éter formado en condiciones ácidas para dar el aldehído correspondiente.
Se ha demostrado que el compuesto de fórmula (VIII), respectivamente (VIII-a) o (VIII-b), se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula (IX), respectivamente (IX-a) o (IX-b), mediante una reacción g).
Figure imgf000013_0003
La línea de puntos indica en la fórmula (IX) un doble enlace carbono-carbono que está ubicado en una de las dos posiciones indicadas.
En otras palabras, la fórmula de este compuesto IX , mostrado anteriormente, es una representación esquemática de
Figure imgf000013_0004
La reacción g) implica una descarboxilación en presencia de agua. Los detalles de esta reacción para compuestos análogos se pueden encontrar en el documento US 5.874.636.
Se ha demostrado que el compuesto de fórmula (IX), respectivamente (IX-a) o (IX-b), se puede obtener a partir de mirceno (fórmula (X)) y un compuesto de fórmula (XI)
Figure imgf000014_0001
en presencia de un catalizador de metal noble, particularmente de un catalizador de rodio (I), de la forma más preferida un complejo de rodio (I) que tiene un dieno o etino adecuado como ligando, particularmente en presencia de una fosfina hidrosoluble. Dienos adecuados son particularmente 1,5-ciclooctadieno o norbornadieno. El ligando preferido es el 1,5-ciclooctadieno.
Esta reacción se realiza ventajosamente según los procedimientos descritos en las patentes de Rhone-Poulenc US 4.460.786 y US 4.621.165, cuyo contenido completo se incorpora al presente documento por referencia.
En las fórmulas (IX), (IX-a), (IX-b) y (XI), el residuo R5 representa un grupo alquilo C1-10, preferentemente un grupo alquilo C1-5, de forma más preferida un grupo metilo.
En las figuras 1 y 2, se muestra un esquema de la ruta de síntesis divulgada para el compuesto de fórmula (I). Esta ruta de síntesis comienza a partir de los materiales de partida disponibles comercialmente mirceno (fórmula (X)) y 3-oxovalerato de alquilo (XI), y utiliza diferentes intermedios particularmente de fórmula (VII), (VI), (IV), (V), (II-A), (II-B) y (I-A). Los detalles de estas sustancias y su proceso de fabricación en las etapas de reacción específicas se divulgan en la descripción anterior.
Se ha observado que las sustancias descritas anteriormente, en particular los compuestos de fórmulas (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (II-A) o (II-B), particularmente de fórmulas (IV), (VI), (VII), (V), (II-A) o (II-B) o particularmente de fórmulas (IV), (V i), (VII), (VIII) o (IX), poseen una diversidad de propiedades interesantes y pueden utilizarse para múltiples fines. Particularmente, son muy interesantes para su uso en el campo de los sabores y las fragancias y particularmente en el campo de los perfumes y como material de partida para moléculas en el campo de los aditivos farmacéuticos, alimentarios y para piensos. Poseen olores muy interesantes, particularmente a madera, frutas e incluso notas florales, lo que hace muy atractivo el uso de estas sustancias en el campo de los sabores y las fragancias y los perfumes. Particularmente interesantes son aquellas sustancias que se utilizan con otras sustancias activas olfativas para crear nuevas impresiones olfativas.
Los compuestos mencionados anteriormente se pueden utilizar en una amplia gama de aplicaciones de fragancias, por ejemplo en cualquier campo de la perfumería fina y funcional, tal como perfumes, productos para el hogar, productos para el lavado de ropa, productos para el cuidado corporal y cosméticos. El compuesto se puede emplear en cantidades muy variables, dependiendo de la aplicación específica y de la naturaleza y cantidad de otros ingredientes odorantes.
Los compuestos pueden emplearse en la aplicación de fragancia simplemente mezclando directamente la composición de fragancia con la aplicación de fragancia, o pueden, en una etapa anterior, atraparse con un material de atrapamiento, por ejemplo, polímeros, cápsulas, microcápsulas y nanocápsulas, liposomas, formadores de película, absorbentes tales como carbón o zeolitas, oligosacáridos cíclicos y mezclas de los mismos, o pueden unirse químicamente a sustratos, que están adaptados para liberar dichos nuevos compuestos tras la aplicación de un estímulo externo tal como luz, enzima o similares, y después mezclarse con la aplicación. Tal como se utiliza en el presente documento, "aplicación de fragancia" significa cualquier producto, tal como perfumería fina, por ejemplo perfumes y agua de colonia; productos para el hogar, por ejemplo detergentes para lavavajillas, limpiadores de superficies; productos para el lavado de la ropa, por ejemplo suavizante, lejía, detergente; productos para el cuidado corporal, por ejemplo champú, gel de ducha; y cosméticos, por ejemplo desodorante, crema evanescente, que comprende un odorante. Esta lista de productos se proporciona a modo de ilustración y no debe considerarse de ninguna forma limitante.
Además, se ha descubierto sorprendentemente que el compuesto de fórmula (I) tiene un comportamiento antioxidante particularmente interesante. Teniendo en cuenta su estrecha relación estructural con el tocoferol, el nuevo compuesto es de gran interés para la comunidad investigadora y para la industria de alimentos y piensos. Particularmente importante es su evaluación de un efecto potencial en un organismo vivo.
Es particularmente interesante cualquier combinación del compuesto de fórmula (I) con otros antioxidantes. Otro antioxidante adecuado es particularmente un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), terc-butilhidroquinona (TBHQ), galato de propilo, vitamina A, vitamina C y vitamina E.
Son particularmente interesantes las composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (XI)
Figure imgf000015_0001
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes experimentos.
Ejemplo 1:
Ejemplo de compuesto de fórmula (IX): Síntesis de 2-geranil-3-oxovalerato de metilo
Etapa de reacción: h)
Un matraz de sulfonación de cuatro bocas de 200 ml, equipado con barra de agitación magnética, condensador, termómetro y adaptador de argón, se inertizó con argón y después se cargó con Na2CO3 (42 mg, 0,40 mmol, 99,8%, 0,4% en moles, dímero de cloro(1,5-ciclooctadien)rodio (l) (60 mg, 0,12 mmol, 0,24% en moles [Rh]), 3,3',3"-fosfanotriiltribencenosulfonato de sodio (3,56 g, 5,95 mmol, 95%, 6% en moles) y se disolvieron en agua (26 ml) y MeOH (6 ml). Se añadieron 3-oxovalerato de metilo (15 ml, 15,7 g, 119 mmol, 1,2 equivalentes) y mirceno (19,0 ml, 15 g, 99 mmol, 90%, 1,0 equivalente) y la mezcla bifásica se calentó a 100 °C (baño de aceite) durante 23 h. Se dejó enfriar a 23 °C y se separaron las fases. La fase orgánica se diluyó con hexano (50 ml), después se lavó con salmuera (2x 50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar 24,0 g de producto bruto e incoloro. Posteriormente, el producto se purificó por destilación al vacío a 145 °C (baño de aceite)/0,35 mbar, proporcionando una mezcla de dos isómeros de 2-geranil-3-oxovalerato de metilo ((E)-5,9-dimetil-2-propionildeca-4,8-dienoato de metilo y 9-metil-5-metilen-2-propionildec-8-enoato de metilo) como un líquido incoloro (18,63 g, 95,7% de pureza por resonancia magnética cuantitativa (RMNc), 68% de rendimiento). Los dos isómeros se caracterizaron por EM y RMN. Caracterización de 2-geranii-3-oxova¡erato de metilo
Procedimiento de CG-EM. CG: columna HP-5MS, 30 m x 0,25 mm, 0,25 pm; rampa de temperatura: 70 °C, 10 °C/min hasta 315 °C, en la que se mantiene 15 min. Tiempo total de ejecución 39,5 min. EM: espectrómetro de masas de cuadrupolo, EI.
CG-EM: 51,5% de área (9-metil-5-metilen-2-propionildec-8-enoato de metilo), 41,7% de área ((E)-5,9-dimetil-2-propionildeca-4,8-dienoato de metilo).
m /z (9-metil-5-metilen-2-propionildec-8-enoato de metilo, %) 266 (2, M+), 248 [5, (M-H2O)+], 205 (6), 136 (22), 121 (21), 109 (26), 93 (78), 69 (100), 57 (43), 41 (45), 29 (20).
m/z ((E)-5,9-dimetil-2-propionildeca-4,8-dienoato de metilo, %) 266,1 (2, M+), 248 [1, (M-H2O)+], 197 (10), 137 (29), 136 (29), 121 (19), 109 (58), 93 (19), 81 (20), 69 (71), 57 (100), 41 (44), 29 (22).
RMN de 1H (mezcla de isómeros, 300 MHz, CLOROFORMO-d) 51,05 (t, J = 7,3 Hz, 1,4 H), 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 1,6 H), 1,56-1,63 (m, 4,5 H), 1,64-1,70 (m, 3 H), 1,92-2,15 (m, 6,5 H), 2,40-2,68 (m, 3 H), 3,43-3,52 (m, 1 H), 3,70 (s, 1,3 H), 3,72 (s, 1,7 H), 4,72 (s ancho, 0,56 H), 4,77 (d, J = 1,3 Hz, 0,57 H), 4,97-5,14 (m, 1,5 H) ppm.
RMN de 13C (mezcla de isómeros, 75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,53, 7,59, 16,0, 17,63, 17,64, 25,6, 26,19, 26,28, 26.5, 27,1, 33,7, 35,4, 35,6, 39,6, 52,22, 52,27, 57,8, 58,5, 110,2, 119,7, 123,86, 123,93, 131,5, 131,7, 138,4, 147,9, 170,08, 170,28, 205,64, 205,66 ppm.
Ejemplo 2:
Compuesto de fórmula (VIII): Síntesis de 11-metil-7-metilendodec-10-en-3-ona y (£)-7,11-dimetildodeca-6,10-dien-3-ona
Etapa de reacción: g)
Un matraz de cuatro bocas de 100 ml, equipado con agitador magnético, condensador, trampa Dean-Stark, termómetro, adaptador de argón, bomba de jeringa y baño de aceite, se cargó con 2-geranil-3-oxovalerato de metilo (ejemplo 1) (mezcla de dos isómeros de olefina, 17,6 g, 63,3 mmol, 95,7% por RMNc). El matraz se calentó a 190 °C (baño de aceite), después de lo cual se añadió agua (2,0 ml, 1,75 equivalentes) lentamente por debajo de la superficie por medio de una bomba de jeringa a lo largo de un periodo de 8 h. Se continuó con a reacción durante otras 13 horas a 190 °C (baño de aceite), después de lo cual el producto bruto se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con hexano (50 ml). La solución se lavó con agua (3x 50 ml) y las fases acuosas combinadas se retroextrajeron con hexano (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío (40 °C, 120 a 1 mbar) hasta proporcionar un residuo incoloro (12,9 g). El producto bruto se purificó por destilación, proporcionando una mezcla de 11-metil-7-metilendodec-10-en-3-ona y (E)-7,11-dimetildodeca-6,10-dien-3-ona (10,2 g, 48,7 mmol, 99,3% por RMNc, relación ~54:46, 77% de rendimiento).
Caracterización del compuesto de fórmula (VIII)
CG-EM: 53,6% de área (11-metil-7-metilendodec-10-en-3-ona), 44,2% de área ((E)-7,11-dimetildodeca-6,10-dien-3-ona);
m/z (11 -metil-7-metilendodec-10-en-3-ona, %) 208 (2, M+), 190 [3, (M-H2O)+], 175 (2), 165 (9), 147 (9), 136 (16), 121 (15), 109 (30), 93 (42), 85 (15), 79 (9), 69 (100), 57 (38), 41 (49), 29 (16).
m/z ((E)-7,11-dimetildodeca-6,10-dien-3-ona, %) 208 (2, M+), 190 [1, (M-H2O)+], 175 (0,5), 165 (15), 147 (2), 136 (14), 121 (11), 109 (7), 93 (10), 81 (5), 69 (40), 57 (100), 41 (27), 29 (14).
RMN de 1H (mezcla de isómeros de doble enlace, 300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,60 (s ancho, 1,5 H), 1,61 (s ancho, 3 H), 1,69 (s ancho, 3 H), 1,70-1,79 (m, 1 H), 1,93-2,16 (m, 5 H), 2,21-2,33 (m, 1 H), 2,36-2,47 (m, 4 H), 4,72 (s ancho, 0,55 H), 4,75 (s ancho, 0,55 H), 5,04-5,14 (m, 1,5 H) ppm.
RMN de 13C (mezcla de isómeros de doble enlace, 75 MHz, CLOROFORMO-d) 57,80, 7,84, 15,9, 17,65, 17,68, 21,7, 22.6, 25,7, 26,4, 26,6, 35,5, 35,8, 35,92, 35,97, 39,6, 41,4, 109,5, 122,7, 124,0, 124,2, 131,4, 131,6, 136,2, 148,8, 211,5, 211,6 ppm.
Ejemplo 3:
Compuesto de fórmula (VII): Síntesis de (±)-2-etil-10-metil-6-metilenundec-9-enal y (E)-2-etil-6,10-dimetilundeca-5,9-dienal
Etapa de reacción: f)
Un matraz de cuatro bocas de 350 ml, equipado con agitador magnético, condensador, embudo de adición, termómetro, adaptador de argón, bomba de jeringa y baño de aceite, se inertizó con argón y posteriormente se cargó con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (45,2 mmol, 99,7% (2,0 equivalentes) y se suspendió en THF seco (100 ml). Después, la suspensión se enfrió a -15 °C. Se añadió lentamente n-butil-litio (29,4 ml de una solución 1,54 M en hexanos, 45,2 mmol, 2,0 equivalentes) a lo largo de un periodo de 35 min, durante el cual la solución se volvió naranja. La mezcla se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 1 h. Se añadió gota a gota una solución de una mezcla de 11-metil-7-metilendodec-10-en-3-ona y (E)-7,11-dimetildodeca-6,10-dien-3-ona (ejemplo 2) (5,0 g, 22,6 mmol, 94,2% de pureza por RMNc, 1,0 equivalente) en THF (20 ml) a lo largo de un periodo de 45 min, mientras se mantenía la temperatura a 0-5 °C. La reacción se agitó durante 30 min adicionales a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Posteriormente, la reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con salmuera (100 ml), dando como resultado dos fases líquidas y un precipitado incoloro. La adición de agua (50 ml) disolvió el precipitado; la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x 50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite de color rojo oscuro, del cual precipitó un sólido durante la noche a 4 °C. La mezcla se recogió en heptano/acetato de etilo 95:5 y después se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El tapón se enjuagó con heptano/acetato de etilo adicional 95:5 y los filtrados combinados se concentraron al vacío, proporcionando enol éter bruto (7,85 g, 18,5 mmol, 55,7% de pureza por RMNc, 82% de rendimiento).
Un matraz de cuatro bocas de 100 ml, equipado con termómetro, agitador magnético, adaptador de argón, condensador y baño de aceite, se cargó con el enol éter bruto anterior (2,25 g, 5,30 mmol, 55,7%, 1,0 equivalente) y se disolvió en acetona (48 ml) y agua (12 ml). Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (102 mg, 0,53 mmol, 10% en moles, 98,5%) y la solución amarilla resultante se calentó a 62 °C (reflujo) durante 10 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x 20 ml), se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el producto bruto como un líquido amarillo (2,20 g, 3,66 mmol, 37,0% de pureza por RMNc, 69% de rendimiento), que se purificó por cromatografía.
Caracterización del compuesto de fórmula (VII)
CG-EM: 92,3% de área;
m/z (%) 222 (2, M+), 204 [3, (M-H2Ü)+], 179 (8), 161 (16), 150 (3), 135 (9), 109 (27), 95 (13), 81 (14), 69 (100), 55 (11), 41 (45), 29 (7).
RMN de 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 50,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,40-1,75 (m, 12 H), 1,97-2,24 (m, 7 H), 4,72 (s ancho, 1 H), 4,74 (s ancho, 1 H), 5,06-5,16 (m, 1 H), 9,59 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) ppm.
RMN de 13C (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 11,5, 17,7, 21,9, 25,1, 25,7, 26,4, 28,1, 35,9, 36,1, 53,3, 109,2, 124,1, 131,6, 149,0, 205,5 ppm.
Ejemplo 4:
Compuesto de fórmula (VI): Síntesis de (±)-(£)-5-etil-13-metil-9-metilentetradeca-3,12-dien-2-ona
Etapa de reacción: e)
Un matraz de cuatro bocas de 100 ml, equipado con agitador magnético, condensador, termómetro, adaptador de argón y baño de aceite, se inertizó con argón y posteriormente se cargó con una mezcla de 2-etil-10-metil-6-metilenundec-9-enal y (E)-2-etil-6,10-dimetilundeca-5,9-dienal (ejemplo 3) (6,50 g, 24,7 mmol, 84,6% de pureza por RMNc, relación ~95:5, 1,0 equivalente) y 1-(trifenilfosforoaniliden)-2-propanona (11,9 g, 37,1 mmol, 99%, 1,5 equivalentes) y se disolvió en tolueno (60 ml). La suspensión incolora se calentó a 125 °C (baño de aceite) durante 26 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se suspendió en heptano (50 ml) y se agitó durante 30 min a 23 °C. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando un líquido amarillo (7,85 g). El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (220 g), eluyendo con heptano/terc-butil metil éter 100:0 a 90:10 (v/v), caudal 150 ml/min. Algunas fracciones mixtas se purificaron de nuevo mediante cromatografía ultrarrápida y las fracciones de producto combinadas proporcionaron (±)-(E)-5-etil-13-metil-9-metilentetradeca-3,12-dien-2-ona (4,88 g, 17,5 mmol, 94,3% de pureza por RMNc, 71% de rendimiento).
Caracterización del compuesto de fórmula (VI)
CG-EM: 96,3% de área ((E)-5-etil-13-metil-9-metilentetradeca-3,12-dien-2-ona)
m/z (%) 262 (3, M+), 244 [1, (M-H2O)+], 233 [1, (M-C2Ha)+], 219 (3), 201 (3), 189 (3), 178 (5), 161 (13), 149 (7), 135 (21), 122 (17), 109 (49), 95 (36), 81 (23), 69 (100), 55 (19), 41 (59), 29 (4).
RMN de 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 50,86 (m, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,25-1,59 (m, 6 H), 1,61 (s, 3 H), 1,69 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 1,93-2,16 (m, 7 H), 2,25 (s, 3 H), 4,70 (s ancho, 1 H), 4,72 (s ancho, 1 H), 5,05-5,16 (m, 1 H), 6,04 (dd, J = 15,9, 0,7 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J = 15,9, 9,1 Hz, 1 H) ppm.
RMN de 13C (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 11,64 (s, 1 C), 17,7 (1 C), 25,3 (1 C), 25,7 (1 C), 26,4 (1 C), 26,9 (1 C), 27,2 (1 C), 33,7 (1 C), 35,9 (1 C), 36,1 (1 C), 44,5 (1 C), 109,0 (1 C), 124,1 (1 C), 131,2 (1 C), 131,5 (1 C), 149,2 (1 C), 152,4 (1 C), 198,6 (1 C) ppm.
Ejemplo 5:
Compuesto de fórmula (IV): Síntesis de (all-rac)-5-etil-9,13-dimetiltetradecan-2-ona
Etapa de reacción: d)
Se disolvió (£)-5-etil-13-metil-9-metilentetradeca-3,12-dien-2-ona (ejemplo 4) (3,18 g, 11,3 mmol, 93,5%) en heptano (10 g) y se trató con carbón vegetal (1,00 g). Después de 5 min de agitación, la suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con heptano (10 g). El filtrado se transfirió a un autoclave de 125 ml, se diluyó con heptano (10 g) y se añadió Pd/C (150 mg, 5% de Pd, 0,071 mmol, 0,6% en moles). El reactor se inertizó con argón, se agitó a 500 rpm, se calentó a 80 °C y finalmente se presurizó con hidrógeno a 2 bares durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se filtró mediante un filtro de jeringa (0,45 pm) y la torta se lavó con heptano (21,7 g). El filtrado se concentró al vacío, proporcionando (all-rac)-5-etil-9,13-dimetiltetradecan-2-ona como un aceite incoloro (3,00 g, 96,4% por RMNc, 10,8 mmol, 95% de rendimiento).
Caracterización del compuesto de fórmula (IV)
CG-EM: 98,4% de área;
m/z (%) 268 (1, M+), 253 [2, (M-CHa)+], 239 [1, (M-C2H5)+], 210 (14), 155 (4), 141 (5), 124 (15), 113 (10), 95 (11), 85 (20), 71 (100), 57 (36), 43 (80), 29 (7).
RMN de 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 50,81-0,90 (m, 12 H), 0,99-1,44 (m, 16 H), 1,45-1,60 (m, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,34-2,46 (m, 2H) ppm.
RMN de 13C (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 10,73, 10,77, 19,69, 19,71,22,61,22,71,24,0, 24,8, 25,61,25,68, 27,06, 27,11,28,0, 29,8, 32,8, 33,3, 37,3, 37,5, 38,5, 39,4, 41,26, 41,29, 209,6 ppm.
Ejemplo 6:
Compuesto de fórmula (II-A): Síntesis de (all-rac)-6-etil-3,10,14-trimetilpentadec-1-en-3-ol
Etapa de reacción: c3)
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 25 ml secado en horno se cargó con cloruro de vinilmagnesio (2,1 ml de una solución 1,6 M en THF, 3,35 mmol, 1,5 equivalentes). Se añadió gota a gota una solución de 5-etil-9,13-dimetiltetradecan-2-ona (ejemplo 5) (0,65 g, 2,24 mmol, 92,3% por RMNc) en THF seco (2,2 ml) a 23 °C a lo largo de un periodo de 30 min. La reacción se agitó durante 2 h adicionales a 23 °C, después de lo cual se inactivó con solución ac. sat. de NH4Cl (1 ml). Se añadieron heptano (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase acuosa se extrajo con heptano (2x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x 10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando (all-rac)-6-etil-3,10,14-trimetilpentadec-1-en-3-ol como un aceite incoloro (0,70 g, 2,0 mmol, 84,7% de pureza por RMNc, 89% de rendimiento).
Caracterización del compuesto de fórmula (II-A)
CG-EM: 97,4% de área;
m/z (%) 296 (0,1, M+), 278 [1, (M-H2O)+], 236 (2), 207 (2), 193 (2), 151 (3), 137 (3), 123 (9), 109 (5), 95 (5), 81 (6), 71 (100), 57 (13), 43 (23), 29 (2).
RMN de 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 50,79-0,90 (m, 12 H), 1,06-1,44 (m, 22 H), 1,46-1,65 (m, 3 H), 5,05 (dd J = 10,7, 1,3 Hz, 1 H), 5,21 (dd, J = 17,3, 1,3 Hz, 1 H), 5,92 (dd, J = 17,3, 10,7 Hz, 1 H) ppm.
RMN de 13C (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 10,82, 10,85, 10,88, 14,1, 19,7, 22,61, 22,69, 22,71, 24,10, 24,12, 24,8, 25,78, 25,84, 26,87, 26,93, 27,64, 27,67, 28,0, 29,0, 31,9, 32,7, 33,4, 37,3, 37,5, 39,1,39,28, 39,30, 39,37, 73,4, 111,5, 145,3 ppm.
Ejemplo 7:
Compuesto de fórmula (I-A): Síntesis de (all-rac)-2-(3-etil-7, 11-dimetildodecil)-2,5,7,8-tetrametilcroman-6-ol Etapa de reacción: b2)
Un matraz de fondo redondo de 5 ml equipado con agitador magnético, septo y globo de argón se cargó con 2,3,5-trimetilhidroquinona (0,21 g, 1,34 mmol, 98%, 1,0 equivalente), ZnCl2 (0.16 g, 1,13 mmol, 98%, 0,84 equivalentes) y se suspendió en acetato de etilo (1 ml) y HCl conc. (22 mg, 0,22 mmol, 0,17 equivalente). La reacción se calentó a 35 °C (baño de aceite). Se añadió 6-etil-3,10,14-trimetilpentadec-1-en-3-ol (ejemplo 6) (0,47 g, 1,34 mmol, 84,7% por RMNc, 1,0 equivalente) mediante una jeringa en un periodo de 30 min. Posteriormente, la reacción se agitó durante 2 h a 35 °C. Después, la mezcla se diluyó con heptano (5 ml) y agua (2,5 ml). La fase acuosa se extrajo con heptano (5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x 2,5 ml), solución ac. al 10% de NaHCO3 (2,5 ml) y salmuera (2,5 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando (all-rac)-2-(3-etil-7,11-dimetildodecil)-2,5,7,8-tetrametilcroman-6-ol como un aceite marrón (0,51 g, 1,05 mmol, 88,8% por RMNc, 78% de rendimiento).
Caracterización del compuesto de fórmula (I-A)
CG-EM: 99,5% de área;
m/z (%) 430 (89, M+), 205 (13), 165 (100), 121 (6), 91 (2), 71 (3), 57 (6), 43 (14).
RMN de 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 50,84 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), sobre el que se superpone 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 6 H ), 1,03-1,42 (m, 18 H), sobre el que se superpone 1,23 (s, 3 H), 1,44-1,63 (m, 3 H), 1,69­ 1,93 (m, 2 H), 2,12 (s, 6 H), 2,17 (s, 3 H), 2,61 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,17 (s, 1 H, OH) ppm.
RMN de 13C (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 10,81, 10,86, 10,89, 10,93, 11,3, 11,8, 12,2, 19,7, 20,8, 22,6, 22,7, 23,7, 24,07, 24,16, 24,8, 25,78, 25,85, 25,90, 25,97, 26,45, 26,51, 28,0, 31,37, 31,39, 32,78, 33,43, 33,54, 36,50, 36,53, 36,57, 37,4, 37,5, 39,2, 39,4, 74,6, 117,3, 118,4, 121,0, 122,6, 144,5, 145,6 ppm.
Ejemplo 8:
Ejemplo de compuesto de fórmula (I-B): Síntesis de acetato de (all-rac)-2-(3-etil-7,11-dimetildodecil)-2,5,7,8-tetrametilcroman-6-ilo
Etapa de reacción: a2)
Un matraz de fondo redondo de 5 ml equipado con agitador magnético, condensador y adaptador de argón se cargó con 2-(3-etil-7,11 -dimetildodecil)-2,5,7,8-tetrametil-croman-6-ol (ejemplo 7) (0,41 g, 0,85 mmol, 88,8% por RMNc, 1,0 equivalente) y se disolvió en anhídrido acético (0,23 ml, 0,24 g, 99%, 2,8 equivalentes) y piridina (13,7 ul, 13,4 mg, 0,17 mmol, 99,8%, 0,2 equivalentes) y se calentó a 90 °C (baño de aceite) durante 1,5 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró al vacío, proporcionando el producto bruto (476 mg).
La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de heptano/acetato de etilo de 100:0 a 90:10 v/v) proporcionó acetato de (all-rac)-2-(3-etil-7,11-dimetildodecil)-2,5,7,8-tetrametilcroman-6-ilo como un aceite amarillo pálido (392 mg, 0,79 mmol, 94,9% por RMNc, 93% de rendimiento).
Caracterización del compuesto de fórmula (I-B)
CG-EM: 99,7% de área;
m/z (%) 472 (11 M+), 430 [100, (M-Ac)+], 247 (4), 207 (20), 165 (56), 121 (3), 91 (2), 71 (3), 57 (7), 43 (16).
RMN de 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 50,85 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), sobre el que se superpone 0,86 (d, J = 6,40 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,06-1,42 (m, 18 H), sobre el que se superpone 1,24 (s, 3 H), 1,45-1,64 (m, 3 H), 1,68­ 1,90 (m, 2 H), 1,99 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,60 (t, J = 6,8 Hz, 2 H) ppm.
RMN de 13C (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 10,82, 10,84, 10,86, 10,91, 11,8, 12,1, 12,9, 19,7, 20,55, 20,60, 22,62, 22,71, 24,09, 24,15, 24,8, 25,76, 25,84, 25,87, 25,94, 26,41, 26,48, 28,0, 32,8, 33,42, 33,51, 37,3, 37,5, 39,1, 39,4, 75,2, 117,3, 123,0, 124,9, 126,6, 140,5, 149,4, 169,7 ppm.
Propiedades olfativas
El olor de las sustancias individuales se analizó por diferentes personas de prueba olfateando la tira de olor en la que se había depositado la sustancia respectiva por medio de una pipeta. La impresión olfativa se ha resumido en la tabla 1
Tabla 1. Impresiones olfativas de los compuestos
Figure imgf000019_0001
Propiedades antioxidantes
a) Determinación de la estabilidad oxidativa mediante la determinación del período de inducción
La estabilidad oxidativa se evaluó utilizando un Rancimat™ (Metrohm AG, Zofingen, Suiza). El Rancimat™ está diseñado para supervisar la oxidación de productos líquidos. En principio, el aire calentado purificado pasa a través de las muestras y los productos de oxidación volátiles se transfieren a un matraz de agua desmineralizada. La conductividad del agua se supervisa mediante un electrodo y los productos de oxidación volátiles, tales como el ácido acético u otras moléculas cargadas, provocarán un aumento de la conductividad del agua con el tiempo. Estos procesos de oxidación comienzan lentamente pero se aceleran exponencialmente después de un tiempo de inducción que es indicativo de la estabilidad oxidativa del compuesto o la muestra (Norma DGF, Procedimiento C-VI 6f (06)). Por lo tanto, cuanto mayor sea el tiempo de inducción medido, mayor será la actividad antioxidante.
Aproximadamente 1 g de 2-(3-etil-7,11-dimetildodecil)-2,5,7,8-tetrametil-croman-6-ol (ejemplo 7) o alfa-tocoferol (Ref.
1) se cargaron en el matraz del Rancimat™ y se dispusieron dentro del dispositivo. Se realizó una purga con aire purificado a una temperatura de 80 °C a través de la muestra en un matraz de plástico que contenía agua desmineralizada (agua MilliQ) y se midió la conductividad del agua continuamente. Los datos se visualizaron realizando un gráfico del tiempo en el eje x y la conductividad en el eje y. La pendiente del gráfico resultante aumentó lentamente hasta que se alcanzó el tiempo de inducción. Un aumento exponencial de las reacciones de oxidación se indica mediante un rápido aumento de la pendiente de la curva. El tiempo de inducción se determina manualmente como intersección de las tangentes y se compila en la tabla 2.
Tabla 2. Estabilidad oxidativa mediante ensayo con Rancimat™ a 80 °C.
Figure imgf000020_0001
La tabla 2 muestra un tiempo de inducción que es un 35% más largo que el tiempo de inducción del alfa-tocoferol, que es bien conocido por sus actividades antioxidantes.
b) Determinación de la actividad antioxidante por reacción con 2,2'-difenil-1 -picrilhidrazilo (DPPH)
La determinación de la actividad antioxidante se evaluó adicionalmente con un procedimiento colorimétrico validado (Planck, Szpylka, Sapirstein, Woolard, Zapf, Lee, Chen, Liu, Tsao, Düsterloh, Baugh, Determination of the antioxidant activity by reaction with 2,2'-Diphenyl-1 -Picrylhydrazyl (DpPh): Collaborative Study first Action 2012.04, JAOAC, 95, 2012: 1562-9).
En principio, el antioxidante se disuelve en agua:metanol y una parte alícuota de la solución reacciona con el radical estable de color rosa DPPH. Esta reacción da lugar a la formación de aductos incoloros de antioxidante-DPPH y la disminución del color se puede cuantificar espectrofotométricamente a 517 nm. El ensayo está calibrado con el antioxidante soluble en agua Trolox.
Se disolvieron aproximadamente 25 mg de 2-(3-etil-7,11-dimetildodecil)-2,5,7,8-tetra-metilcroman-6-ol (ejemplo 7) o alfa-tocoferol (Ref. 1) en 50 ml de metanol/agua (40:10, v/v). Se añadieron 0,4 ml de estas soluciones a la solución del reactivo DPPH (aprox. 40 mg/l), se mezclaron y se mantuvieron en la oscuridad durante 30 min. Las soluciones se midieron espectrofotométricamente frente a un blanco de agua destilada a 517 nm. Paralelamente, se preparó una curva de calibración con T rolox (= ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcromano-2-carboxílico) a 100, 200, 300 y 400 pg/ml según el procedimiento citado anteriormente.
La actividad antioxidante de ambos compuestos se calculó como equivalentes de Trolox y se notifica en la tabla 3.
Tabla 3. Rendimiento del ensayo DPPH en comparación con Trolox.
Figure imgf000020_0002
La tabla 3 muestra que ejemplo 7 así como la Ref. 1 tienen una mayor actividad antioxidante que Trolox, que es un antioxidante bien establecido.
La tabla 3, además, muestra que el ejemplo 7 muestra una mayor actividad antioxidante que el alfa-tocoferol (Ref.1).
c) Potencial rédox
Los experimentos de voltamperometría cíclica se realizaron con un PGSTAT128N (Metrohm Autolab). La celda electroquímica consistía en un sistema de tres electrodos: un electrodo de trabajo de carbón vítreo (BASi MF-2012), un contraelectrodo de hilo de platino y un electrodo de referencia Ag/Ag+ relleno con solución de LiClO4 0,1 M en etanol-acetonitrilo (1:1). El electrodo de trabajo se limpió con un paño de pulido (Buehler) impregnado con una suspensión de alúmina de 0,05 mm y se sometió a sonicación. Entre ejecuciones, el electrodo se enjuagó con el disolvente y se secó con un paño carente de polvo.
Se preparó una solución madre 10 mM de 2-(3-etil-7,11-dimetildodecil)-2,5,7,8-tetra-metilcroman-6-ol (ejemplo 7) disolviendo el ejemplo 7 en un tampón de LiClO40,1 M en etanol-acetonitrilo (1:1) previamente preparado.
A continuación, las soluciones madre mencionadas anteriormente se añadieron a la solución tampón de LiClO40,1 M en etanol-acetonitrilo (1:1) para obtener las concentraciones de analito deseadas. Los experimentos de voltamperometría cíclica se realizaron mediante barrido del potencial (velocidad de barrido: 0,05 V/s, etapa de potencial: 0,001 V), obteniendo en primer lugar la onda anódica (de 0 V a 0,7 V) y después ciclando el potencial de 0,7 V a 0 V de nuevo para la obtención de la onda catódica.
La figura 3 muestra en el eje x el potencial aplicado (E) en voltios y la corriente eléctrica (I) medida en microamperios para el ejemplo 7 a una concentración de 200 pM (línea discontinua), o de 400 pM (línea continua), respectivamente.
El potencial rédox del ejemplo 7 se tomó de las ondas catódicas de las voltamperometrías como pico máximo en la figura 3 y se notifica en la tabla 4.
Tabla 4. Potencial rédox del ejemplo 7.
Figure imgf000021_0001
Los valores de potencial rédox medidos electroquímicamente indican claramente un excelente comportamiento antioxidante del 2-(3-etil-7,11-dimetildodecil)-2,5,7,8-tetra-metilcroman-6-ol (ejemplo 7).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    Figure imgf000022_0001
    en la que R1, R3 y R4 representan independientemente entre sí hidrógeno o grupos metilo;
    R2 representa hidrógeno o R2', que es un grupo protector de fenol;
    y en la que cada * marca un centro quiral/estereogénico, y # marca un centro quiral/estereogénico; caracterizado por que el grupo protector de fenol R2' se selecciona de los grupos que consisten en
    Figure imgf000022_0002
    en los que R10 y R11 representan independientemente entre sí un alquilo C1-15 o un alquilo C1-15 fluorado o un cicloalquilo C1-15 o un grupo aralquilo C7-15;
    R12 representa un alquileno C1-15 o un grupo alquileno C6-15;
    y en los que o bien
    R13 representa un grupo alquilo C1-15 o un grupo alquilenoxialquilo o un grupo polioxialquileno;
    R14 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-15;
    o bien
    R13 y R14 representan juntos un grupo alquileno C3-7 que forma un anillo de 5 a 7 miembros;
    y en los que Y1, Y2 y Y3 representan independientemente entre sí hidrógeno o un grupo de fórmula
    Figure imgf000022_0003
    y en los que la línea de puntos simple representa el enlace por el que dicho sustituyente se une al resto de una molécula.
    2. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que el compuesto de fórmula (I) es de fórmula (I-A)
    Figure imgf000023_0001
    en la que cada * marca un centro quiral/estereogénico y # marca un centro quiral/estereogénico.
    3. Un compuesto de fórmula (IV)
    Figure imgf000023_0002
    en la que cada * marca un centro quiral/estereogénico.
    4. Un proceso de fabricación del compuesto de fórmula (IV)
    Figure imgf000023_0003
    que comprende la etapa
    d) hidrogenación de un compuesto de fórmula (VI) para producir el compuesto de fórmula (IV)
    Figure imgf000023_0004
    en la que la línea de puntos indica un doble enlace carbono-carbono que está ubicado en una de las dos posiciones indicadas.
    5. Un compuesto de fórmula (VI)
    Figure imgf000023_0005
    en la que la línea de puntos indica un doble enlace carbono-carbono que está ubicado en una de las dos posiciones indicadas; y en la que cada * marca un centro quiral/estereogénico.
    Figure imgf000024_0001
    en la que la línea de puntos indica un doble enlace carbono-carbono que está ubicado en una de las dos posiciones indicadas; y en la que cada * marca un centro quiral/estereogénico.
    7. Un proceso de fabricación del compuesto de fórmula (II-A)
    Figure imgf000024_0002
    que comprende la etapa
    b) proporcionar un compuesto de fórmula (IV);
    Figure imgf000024_0003
    o bien
    c1) etinilación del compuesto de fórmula (IV) utilizando etino en presencia de una sustancia básica para producir un compuesto de fórmula (V)
    Figure imgf000024_0004
    c2) hidrogenación del compuesto de fórmula (V) con hidrógeno molecular en presencia de un catalizador de Lindlar para producir el compuesto de fórmula (II-A);
    o bien
    c3) vinilación del compuesto de fórmula (IV) mediante la adición de un reactivo vinílico de Grignard para producir el compuesto de fórmula (II-A); en las que cada * marca un centro quiral/estereogénico.
    8. El proceso según la reivindicación 7, caracterizado por que el compuesto de fórmula (IV) se fabrica según un proceso según la reivindicación 4.
    9. Un compuesto de fórmula (V)
    Figure imgf000024_0005
    en la que cada * marca un centro quiral/estereogénico.
    10. Un compuesto de fórmula (II-A)
    Figure imgf000025_0001
    en la que cada * marca un centro quiral/estereogénico.
    11. Un proceso de fabricación del compuesto de fórmula (II-B)
    Figure imgf000025_0002
    por isomerización de un compuesto de fórmula (II-A)
    Figure imgf000025_0005
    en las que cada * marca un centro quiral/estereogénico;
    y en las que la línea ondulada representa un enlace carbono-carbono que, cuando se une al doble enlace carbonocarbono, se encuentra en la configuración Z o en la configuración E.
    12. Un compuesto de fórmula (II-B)
    Figure imgf000025_0003
    en la que cada * marca un centro quiral/estereogénico;
    y en la que la línea ondulada representa un enlace carbono-carbono que, cuando se une al doble enlace carbonocarbono, se encuentra en la configuración Z o en la configuración E.
    13. Un proceso de fabricación de un compuesto de fórmula (I-A) que comprende las etapas
    b1) proporcionar un compuesto de fórmula (II-A) o (II-B);
    Figure imgf000025_0004
    b2) condensar el compuesto de fórmula (II-A) o (II-B) con un compuesto de fórmula (III) para producir el compuesto de fórmula (I-A)
    Figure imgf000026_0001
    en las que cada * marca un centro quiral/estereogénico, y # marca un centro quiral/estereogénico;
    y en las que la línea ondulada representa un enlace carbono-carbono que, cuando se une al doble enlace carbonocarbono, se encuentra en la configuración Z o en la configuración E.
    14. El proceso según la reivindicación 13, caracterizado por que
    el compuesto de fórmula (II-A) se fabrica según un proceso según la reivindicación 7 u 8;
    o
    el compuesto de fórmula (II-B) se fabrica según un proceso según la reivindicación 11.
    15. Un proceso de fabricación de un compuesto de fórmula (I-B) que comprende las etapas
    a1) proporcionar un compuesto de fórmula (I-A)
    Figure imgf000026_0002
    a2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I-A) con un agente protector para producir el compuesto de fórmula (I-B)
    Figure imgf000026_0003
    en las que R1, R3 y R4 representan independientemente entre sí hidrógeno o grupos metilo; y
    R2' representa un grupo protector de fenol;
    y en las que cada * marca un centro quiral/estereogénico, y # marca un centro quiral/estereogénico caracterizado por que el grupo protector de fenol R2' se selecciona de los grupos que consisten en
    Figure imgf000027_0001
    en los que R10 y R11 representan independientemente entre sí un alquilo C1-15 o un alquilo C1-15 fluorado o un cicloalquilo C1-15 o un grupo aralquilo C7-15;
    R12 representa un alquileno C1-15 o un grupo alquileno C6-15;
    y en los que o bien
    R13 representa un grupo alquilo C1-15 o un grupo alquilenoxialquilo o un grupo polioxialquileno;
    R14 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-15;
    o bien
    R13 y R14 representan juntos un grupo alquileno C3-7 que forma un anillo de 5 a 7 miembros;
    y en los que Y1, Y2 y Y3 representan independientemente entre sí hidrógeno o un grupo de fórmula
    Figure imgf000027_0002
    y en los que la línea de puntos simple representa el enlace por el que dicho sustituyente se une al resto de una molécula.
    16. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (XI)
    Figure imgf000027_0003
    Figure imgf000028_0001
    en las que R1, R3 y R4 representan independientemente entre sí hidrógeno o grupos metilo;
    R2 representa hidrógeno o R2', que es un grupo protector de fenol;
    y en las que cada * marca un centro quiral/estereogénico, y # marca un centro quiral/estereogénico; caracterizada por que el grupo protector de fenol R2' se selecciona de los grupos que consisten en
    Figure imgf000028_0002
    en los que R10 y R11 representan independientemente entre sí un alquilo C1-15 o un alquilo C1-15 fluorado o un cicloalquilo C1-15 o un grupo aralquilo C7-15;
    R12 representa un alquileno C1-15 o un grupo alquileno C6-15;
    y en los que o bien
    R13 representa un grupo alquilo C1-15 o un grupo alquilenoxialquilo o un grupo polioxialquileno;
    R14 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-15;
    o bien
    R13 y R14 representan juntos un grupo alquileno C3-7 que forma un anillo de 5 a 7 miembros;
    y en los que Y1, Y2 y Y3 representan independientemente entre sí hidrógeno o un grupo de fórmula
    Figure imgf000028_0003
    y en los que la línea de puntos simple representa el enlace por el que dicho sustituyente se une al resto de una molécula.
    17. El uso no terapéutico del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 como antioxidante.
ES18762310T 2017-09-04 2018-09-04 Derivados de 6-cromanol y su síntesis Active ES2925229T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17189276 2017-09-04
PCT/EP2018/073745 WO2019043251A1 (en) 2017-09-04 2018-09-04 CHROMANOL DERIVATIVES AND THEIR SYNTHESIS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2925229T3 true ES2925229T3 (es) 2022-10-14

Family

ID=59772533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18762310T Active ES2925229T3 (es) 2017-09-04 2018-09-04 Derivados de 6-cromanol y su síntesis

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11078178B2 (es)
EP (1) EP3679021B1 (es)
JP (1) JP7260186B2 (es)
CN (1) CN111032636B (es)
EA (1) EA202090596A1 (es)
ES (1) ES2925229T3 (es)
WO (1) WO2019043251A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200131145A1 (en) 2017-07-12 2020-04-30 Dsm Ip Assets B.V. Novel synthesis of intermediates for the preparation of alpha-tocopherol

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4028385A (en) 1974-09-02 1977-06-07 Kuraray Co., Ltd. Process for preparing stereospecific farnesylacetic acid and ester thereof
EP0044771B1 (fr) 1980-07-10 1984-05-02 Rhone-Poulenc Sante Procédé d'addition sélective d'un composé ayant un atome de carbone activé sur un diène conjugué substitué
DE3027269A1 (de) * 1980-07-18 1982-03-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 3,6-dimethyl-3-hydroxy-1-octine und -1-octene sowie derivate davon und ihre verwendung als riechstoffe und verfahren zur herstellung von 3,6-dimethyl-3-hydroxy-octan
FR2541675B1 (fr) 1983-02-24 1985-06-14 Rhone Poulenc Sante Procede chimique de purification d'un melange de trimeres de l'isoprene
FR2657871B1 (fr) 1990-02-08 1993-02-05 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de cetones terpeniques.
EP0970953B1 (en) 1998-07-10 2004-09-29 DSM IP Assets B.V. Manufacture of d,1-alpha-tocopherol
DE10022076A1 (de) * 2000-05-06 2001-11-08 Cognis Deutschland Gmbh Trimethyldecen-Verbindungen
US6949685B2 (en) 2001-09-28 2005-09-27 Werner Bonrath Ethynylation process
DE60324564D1 (de) 2002-08-16 2008-12-18 Dsm Ip Assets Bv Ethinylierungsverfahren
GB0321313D0 (en) * 2003-09-12 2003-10-15 Givaudan Sa Organic compound
WO2005121115A1 (en) 2004-06-11 2005-12-22 Dsm Ip Assets B.V. PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF CHROMAN DERIVATIVES, ESPECIALLY α-TOCOPHEROL AND ALKANOATES THEREOF
EP2522647B1 (en) 2011-05-10 2014-04-30 DSM IP Assets B.V. Process of separating chiral isomers of chroman compounds and their derivatives and precursors
US20150307439A1 (en) * 2012-10-08 2015-10-29 Dsm Ip Assets B.V. Flavor and fragrance formulation (i)
EP3104716A1 (en) * 2014-02-07 2016-12-21 DSM IP Assets B.V. Flavor and fragrance formulation (vii)
ES2764153T3 (es) 2014-04-30 2020-06-02 Basf Se Procedimiento para la preparación de farnesilacetona
US20180155311A1 (en) 2015-05-26 2018-06-07 Dsm Ip Assets B.V. Separation of chiral isomers by sfc
CN105859534A (zh) 2016-04-07 2016-08-17 能特科技有限公司 一种连续循环催化反应合成酮类化合物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112020004202A2 (pt) 2020-09-01
CN111032636A (zh) 2020-04-17
CN111032636B (zh) 2023-06-27
EP3679021B1 (en) 2022-06-29
US11078178B2 (en) 2021-08-03
WO2019043251A1 (en) 2019-03-07
EA202090596A1 (ru) 2020-06-26
US20200190051A1 (en) 2020-06-18
JP2020532602A (ja) 2020-11-12
JP7260186B2 (ja) 2023-04-18
EP3679021A1 (en) 2020-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2412149C2 (ru) Новые душистые соединения, метод их синтеза и применения
ES2730024T3 (es) Procedimiento de preparación de 1-(2,6,6-trimetilciclohexil)-alcan-3-oles
EP3468527B1 (en) Fragrance material
JP7189285B2 (ja) フレグランス物質
JP2022504928A (ja) 香料として使用するための１－置換シクロアルカノールのエーテル及びエステル
ES2925229T3 (es) Derivados de 6-cromanol y su síntesis
ES2370580T3 (es) Compuestos éster ópticamente activos y su utilización en composiciones de perfume.
WO2015186614A1 (ja) 新規化合物及び該化合物を含有する香料組成物
ES2659943T3 (es) Éteres de bis(hidroximetil)ciclohexanos
ES2713426T3 (es) Formulación de aroma y fragancia (I)
ES2445267T3 (es) Octano(eno) nitrilos substituidos, sus procedimientos de síntesis y sus usos en perfumería
WO2009056756A1 (fr) Octane(ène) nitriles substitués, leurs procédés de synthèses et leurs utilisations en parfumerie
CN103140212B (zh) 作为水生型添味剂的苯并二氧杂环戊烯衍生物
ES2908129T3 (es) Compuestos orgánicos
JP2022509417A (ja) アルコキシベンズアルデヒド誘導体およびそれらの前駆体
CN103429218B (zh) 藏红花气味剂
BR112020004202B1 (pt) Síntese de compostos inovadores particularmente úteis para derivados inovadores de cromanol, composição e seus usos
EA043351B1 (ru) Производные 6-хроманола и их синтез
SG182661A1 (en) 7 - (alk- 1 ' -enyl) - 2h-benzo [b] [1, 4] dioxepin- 3 (4h) - ones and their use in fragrance applications
JP5897119B2 (ja) アロマティックノートを有するペンタ／ヘキサメチル−３，４，５，８−テトラヒドロ−１（２ｈ）−ナフタレノン誘導体
DK2709584T3 (en) SENSORY APPLICATION OF 6-CYCLOPENTYLIDENHEXAN DERIVATIVES
ES2250410T3 (es) Derivados de 3,3-dimetilciclohexano.
JP2022540110A (ja) ２－（２，４，５－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル）アセトアルデヒド及び誘導体、並びにそれらの香料としての使用
JP6192736B2 (ja) セージのにおい物質
EP2904078B1 (en) Flavor and fragrance formulation (vi)