CN103562159B - 分离苯并二氢吡喃化合物及其衍生物和前体的手性异构体的方法 - Google Patents

分离苯并二氢吡喃化合物及其衍生物和前体的手性异构体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及分离下列物质的手性异构体的方法，所述物质为苯并二氢吡喃化合物、具体地生育酚和生育三烯酚以及它们的酯和中间体。已经发现该方法允许以较高的产率分离所期望的异构体并且能够使不期望的异构体以非常有效的方式使用。当在工业过程中实施时，所述方法尤其有用。此外，已经发现该方法使异构体混合物从传统工业合成中得到时就能够使用。

Description

分离苯并二氢吡喃化合物及其衍生物和前体的手性异构体的方法
技术领域
本发明涉及将手性异构体彼此分离的领域。具体地，涉及分离苯并二氢吡喃化合物、具体地生育酚和生育三烯酚以及它们的酯和中间体的手性异构体的领域。
发明背景
分子中手性中心的存在往往导致不同的手性异构体。分子中手性中心的数目越大，则不同的异构体数目越大。在这种手性分子的合成中，通常形成手性异构体的混合物。然而，很多时候，期望将手性化合物彼此分离，例如由于它们具有不同的性质。
苯并二氢吡喃化合物是一类重要的手性天然产物和生物活性化合物。一类重要的苯并二氢吡喃化合物是维生素E和其酯。通常，维生素E以其酯的形式被商业化，因为后者表现出增强的稳定性。
一方面，维生素E的典型技术合成导致异构体的混合物。另一方面，已经表明，与具有S-构型的相应异构体相比，在与分子的环中醚原子相邻的手性中心（在本文档中后面使用的式中用*表示）具有R-构型（即2R-构型）的生育酚和生育三烯酚通常表现出较高的生物活性（生物效能）。在所有手性中心具有天然构型的生育酚的异构体尤其具有活性，例如(R,R,R)-生育酚，如例如H.Weiser等已在J.Nutr.1996,126(10),2539-49中公开的。这导致非常需要用于分离异构体的有效方法。因此，主要关注的不仅有维生素E的异构体分离，而且有它们的酯、尤其是它们的醋酸酯以及它们的前体的异构体分离。
如S.K.Jensen在Vitamins and Hormones2007,第76卷,281-308中所公开，已经发现手性化合物的色谱分离是用于某些手性异构体分离的适当方法。尤其适用于工业色谱分离过程的是模拟移动床（Simulated Moving Bed，SMB）色谱法，因为这导致分离效率增强以及用于分离所需要的洗脱剂的量降低。
由于仅仅一部分手性异构体具有所期望的构型，任何已知分离方法本质上仅导致少量所期望的异构体。所期望异构体的这种量随着手性中心数目的增加而变得更小。出于解释的缘故，讨论如下：如果假设每一个手性中心的统计分布，那么当1个手性中心时所期望异构体的量为50%，当2个手性中心时25%，当3个手性中心时12.5%。由于只有所期望的异构体是目标分子，所合成的大多数产物（即不期望的异构体）通常被处理或丢弃，这代价非常高。
为了克服这些固有的问题，已经尝试提供仅允许所期望的异构体优先形成的立体定向合成。然而，与导致异构体混合物的传统工业合成相比，这些方法非常昂贵、复杂和/或外源性的。
发明概述
因此，本发明所要解决的问题是提供一种以较高的所期望异构体产率分离苯并二氢吡喃化合物的手性异构体、尤其生育酚和生育三烯酚以及它们的酯和中间体的手性异构体的方法，并且该方法允许使用通过传统合成方法制备的异构体的混合物。
令人惊奇的是，已经发现根据权利要求1的方法能够解决该问题。这种方法允许通过调节不期望的异构体的色谱分离和异构化来主要优化任何所期望异构体的产率。
由于不期望的异构体被异构化并因此部分转化成期望的异构体，现在可以提供一种把这种过程实施到工业生产中的方法，这可以使以差不多100%产率从异构体混合物中分离所期望的异构体，而不必采用立体定向合成路线。已经表明，本方法很容易并且可以适应特定需要。
此外，已经发现如果使用洗脱剂，该洗脱剂主要由烃组成，其中加入少量醇和/或pKa小于6.0的有机酸（S1），则可以获得通过手性相特别好的分离。
本发明的其他方面是其他独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。
发明详述
在第一个方面，本发明涉及一种用于分离式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体的方法，
其中R1、R3和R4相互独立地为氢或甲基；
R2代表氢或酚保护基团；
R5代表直链或支链的完全饱和的C6-25-烷基或者包含至少一个碳-碳双键的直链或支链的C8-25-烷基；
并且其中*代表式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体的手性中心；
该方法包含以下步骤：
a）提供式（I-A）或（I-B）或（I-C）的至少两种异构体的混合物；
b）通过手性相的方式将式（I-A）或（I-B）或（I-C）的异构体的混合物色谱分离成所期望的异构体（I）和剩余物（I’）；
c）将步骤b）中所分离的剩余物（I’）的异构体在式（I-A）或（I-B）或（I-C）中*所指示的中心的手性异构化；
d）将步骤c）中所获得的经异构化的异构体加入到作为进一步分离的对象式的（I-A）或（I-B）或（I-C）的至少两种异构体的混合物；
e）收集所期望的异构体（I）。
本文中所用的术语“维生素E”是定性地表现出α-生育酚的生物活性的所有母育酚和生育三烯酚衍生物的一般描述（IUPAC-IUBRecommendation1981,Eur.J.Biochem.123,473-475(1982)）。
术语“(全外消旋)-α-生育酚”指(2RS,4'RS,8'RS)-α-生育酚，即在所有手性中心（2、4'和8'）均具有混合的构型的α-生育酚。
在取代基、片段或基团的上下文中，本文中术语“相互独立地”指的是，在相同分子中同样指定的取代基、片段或基团可以同时出现不同的含义。
在本文中，任何点线都代表键，取代基通过该键连接到分子的剩余部分。
“Cx-y-烷基”和“Cx-y-酰基”基团分别为包含x至y个碳原子的烷基和酰基。
本文中术语“烷基”理解为不仅限定为由C和H组成的严格（即完全）饱和取代基，还限定为包含由C和H组成的具有至少一个碳-碳双键的这种取代基。因此，例如，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH3以及-CH2-CH=CH-CH2-CH(CH3)-CH3二者均看作是C7-烷基。
本文中使用的术语“基本上”是指超过95%、尤其超过98%、优选超过99%的量。
“pKa”通常被称为酸离解常数以十为底的负对数（pKa=-log10Ka）。当有机酸具有多个质子时，pKa指的第一个质子的解离（Ka1）。所示pKa值是在室温下的。本领域技术人员已知，某些酸的酸度在适当的溶剂中测定并且可以随单次测量而改变，或者由于以下事实而可以改变：在不同溶剂中已经测量了pKa的测定并因此对具体的酸可以找到不同的pKa值。在一种特殊情况下，即对于一种酸在文献中可以找到不同的pKa值，这些文献中至少一篇在本文所指示的pKa范围内，然而其他的值在所述范围外，需要明确的是：这样的酸被认为是在pKa值范围内的。
在本文中，术语“异构化的”或“异构”或“异构化”指的是手性的变化。因此，该术语并不意味着导致原子的另一种连接的结构异构。此外，对于本文来说，该术语还不包括顺/反异构。
本方法允许分离式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体。具体地，这种分离涉及如下手性异构体的分离，这些手性异构体在手性中心具有不同的构型并且具有相同的化学结构，即相同的原子连接。
残基R5代表长链残基，尤其有助于所讨论的分子的疏水行为。
优选地，基团R5具有式（II）。
在式（II）中，m和p相互独立地代表0至5的值，前提是m和p的总和为1至5。此外，式（II）中s1和s2所表示的子结构可以以任何顺序。点线表示键，式（II）的取代基通过该键连接到式（I-A）或（I-B）或（I-C）的其余部分。
在一个优选的实施方式中，m代表3且p代表0。
在另一个优选的实施方式中，p代表3且m代表0。
在另一个优选的实施方式中，m=1且p=0。尤其优选的是cordiachromene（2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯基)-2H-苯并吡喃-6-醇），其为表现出非常特异的生物活性如抗炎活性的一种已知化合物。
因此，R5优选地具有式（II-A）、具体地（II-ARR）或（II-B）。
优选的是如下R1、R3和R4的组合：
R1=R3=R4=CH3
或
R1=R4=CH3,R3=H
或
R1=H,R3=R4=CH3
或
R1=R3=H,R4=CH3
在一个实施方式中，式（I-B）的手性异构体是cordiachromene（2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯基)-2H-苯并吡喃-6-醇）的异构体。
最优选的，式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体是选自由以下组成的组的异构体：
·α-生育酚(R1=R3=R4=CH3，R5=(II-A)、具体地(II-ARR)，R2=H)，
·β-生育酚(R1=R4=CH3，R3=H，R5=(II-A)、具体地(II-ARR)，R2=H)，
·γ-生育酚(R1=H，R3=R4=CH3，R5=(II-A)、具体地(II-ARR)，R2=H)，
·δ-生育酚(R1=R3=H，R4=CH3，R5=(II-A)、具体地(II-ARR)，R2=H)，
·α-生育三烯酚(R1=R3=R4=CH3，R5=(II-B)，R2=H)，
·β-生育三烯酚(R1=R4=CH3，R3=H，R5=(II-B)，R2=H)，
·γ-生育三烯酚(R1=H，R3=R4=CH3，R5=(II-B)，R2=H)，
·δ-生育三烯酚(R1=R3=H，R4=CH3，R5=(II-B)，R2=H)，
以及它们的酯、具体地醋酸酯(R2=COCH3)。
R2代表H或酚保护基团。保护基团是这样的基团，该基团保护酚基（R2=H）并且例如通过本领域的当前技术可以很容易地脱保护从而使酚基再现。
这两个实施方式在结构上特别相关，因为它们可以分别通过保护反应和脱保护反应很容易地彼此转化。
具体地，酚保护基团与分子的其余部分形成化学官能团，该化学官能团选自由酯、醚或缩醛组成的组。
在酚保护基团与分子的其余部分形成酯的情况下，该酯是有机酸或无机酸的酯。
如果该酯是有机酸的酯，那么该有机酸可以是一元羧酸或多元羧酸，即具有两个或多个COOH-基团的酸。多元羧酸优选地为丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、马来酸或富马酸。
优选地，有机酸为一元羧酸。
因此，取代基R2优选地为酰基。酰基具体地为直链或支链的C1-10-烷基或环烷基或芳烷基。优选地，取代基R2为苄基或取代的苄基、尤其优选苄基。
通过加氢可以很容易地将保护基团脱保护。
如果酯是无机酸的酯，那么该无机酸优选地为硝酸或多质子酸，即每个酸分子能够提供多于一个质子的酸，优选地选自由磷酸、焦磷酸、亚磷酸、硫酸和亚硫酸组成的组。
优选的是，保护基团是苯甲酰基或C1-4-酰基、具体地乙酰基。其中R2代表酰基、具体地乙酰基的分子可以容易地由相应的酚（R2＝H）化合物通过酯化来制备，相应地酚化合物可以由相应的酯通过酯水解来得到。那些反应和它们的反应条件是本领域中技术人员公知的。已经知道，生育酚酯、具体地生育酚醋酸酯由于其显著更高的稳定性而常用作维生素E补充剂。生育酚酯易于水解成相应的游离生育酚，例如在体内。
在酚保护基团与分子的其余部分形成缩醛的情况下，取代基R2优选地为
或其中n=0或1。
因此，如此所形成的缩醛优选地为甲氧基甲基醚（MOM-醚）、β-甲氧基乙氧基甲基醚（MEM-醚）或四氢吡喃醚（THP醚）。保护基团可以很容易地用酸脱保护。
具有R2=H的式（I-A）或（I-B）或（I-C）的异构体可以与保护试剂反应，得到具有R2=酚保护基团的式（I-A）或（I-B）或（I-C）的异构体。
导致形成相应酚保护基团的保护试剂以及该反应的化学过程和条件是本领域技术人员已知的。如果例如酚保护基团与分子的其余部分形成酯，合适的保护试剂是例如酸、酸酐或酰卤。
在通过具有R2=H的式（I-A）或（I-B）或（I-C）的异构体与保护试剂的反应形成酯并且所述酯是有机多元羧酸或无机多质子酸的酯的情况下，没必要酯化所有酸基团。优选的无机多质子酸的酯为生育酚磷酸酯和二生育酚磷酸酯、具体地α-生育酚磷酸酯和α-二生育酚磷酸酯。
在一个优选的实施方式中，R2为H。
具体地，式（I-A）或（I-B）或（I-C）的所期望的手性异构体为生育三烯酚、具体地(2R)-生育三烯酚、优选地(2R)-α-生育三烯酚或其醋酸酯的异构体。
已经观察到，在*所标记的手性中心具有天然构型的异构体尤其具有生理活性。在许多情况下，具体地，尤其具有生理活性的是R-构型。
这示出于例如S.K.Jensen在Vitamins and Hormones2007，第76卷，281-308中，其全部内容通过引用并入本文。
因此，优选地是式（I-A）或（I-B）或（I-C）的所期望的手性异构体在式（I-A）或（I-B）或（I-C）中*标记的碳具有R-构型。
由于残基R5，式（I-A）或（I-B）或（I-C）的异构体可以具有其他手性中心。具体地在异构体包含式（II-A）的残基R5的其中一个优选实施方式中，存在其他手性中心。
已经发现，在侧链R5中这种额外的手性中心的R-构型在生理上是特别有益的。
在最优选的实施方式中，式（I-A）或（I-B）或（I-C）的所期望的手性异构体是异构体(2R,4’R,8’R)-α-生育酚或(2R,4’R,8’R)-α-生育酚醋酸酯。
式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体的合成
式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体在结构上是相互关联的并且可以很容易地相互转化。式（I-B）的分子可以由式（I-A）的分子通过还原成相应的醇然后通过除水获得。式（I-C）的分子可以由式（I-B）的分子通过还原例如催化加氢获得。
合成式（I-A）的化合物的优选方式是分别从式（III-A）的相应的2-乙酰基-甲基对苯二酚、2-乙酰基-二甲基对苯二酚或2-乙酰基-三甲基对苯二酚（2-acetyl-trimethylhydoquinone）和式（IV-A）的甲基酮、具体地从法尼基丙酮或四氢香叶基丙酮开始的，在碱的存在下、具体地在吡咯烷的存在下，如Kabbe和Heitzer,Synthesis1978;(12):888-889所详细公开，其整个公开文本通过引用并入本文。可以通过将其中R2为H的式（I-A）的化合物与相应的保护试剂反应，来引入酚保护基团。Kabbe和Heitzer公开了通过将其与乙酐在吡啶和甲苯的存在下反应来引入乙酰基。
式（I-B)的化合物可以通过以下获得，例如在Kabbe和Heitzer,Synthesis1978;(12):888-889所公开的用硼氢化钠还原式（I-A）。
式（1-C）的化合物可以由式（I-B）化合物通过还原例如通过部分氢化的化学转化来获得，具体地用钠/乙醇，例如在Manecke和Bourwieg,Chem.Ber.95,1413(1962)中所描述，其全部公开文本通过引用并入本文。
式（I-C）的化合物还可以由式（I-A）的化合物的化学转化来获得。具体地，这种化学转化是通过在酸或酸混合物的存在下金属锌的反应来进行的，例如US6096907中所公开的，其全部公开文本通过引用并入本文。
具有完全饱和的C6-25-烷基作为取代基R5的式（I-C）的化合物还可以分别由式（III-C）的相应的甲基对苯二酚、二甲基对苯二酚或三甲基对苯二酚与式（IV-C1）或（IV-C2）的相应的醇以已知的方式（Ullmann'sEncyclopedia of Industrial Chemistry，2010年发行，第7版，"Vitamins"，第44-46页）合成。
所述反应可以不是立体定向的或是立体定向的，因此形成了在*所标记的手性中心为R-构型和S-构型的式（I-C）的异构体的混合物。
如果残基R5包含至少一个手性碳中心，那么式（IV-C1）或（IV-C2）的相应的醇通常也是在所述额外的手性碳中心上具有不同构型的异构体的混合物。传统工业合成得到各个异构体的混合物。
例如，在R5为式（II-A）的残基的情况下，所用的式（IV-C1）或（IV-C2）的醇分别为异植物醇或植物醇，其通常是根据传统方法所合成的4个异构体（(R,R)-异构体、(R,S)-异构体、(S,R)-异构体和(S,S)-异构体）的异构体混合物。
与此相反，天然植物醇仅由R,R-异构体组成，因此是异构体纯的。
因此，在一个优选的实施方式中，式（I-C）的化合物由天然的植物醇制备。然而，由于天然植物醇或异植物醇在商业上仅能以相当小的量购得并且相当昂贵，使用天然植物醇或异植物醇用于生育酚的工业规模合成的可能性相当有限。
然而，新技术的发展能够以优先形成单一异构体的形式合成植物醇。例如WO2006/066863A1，其全部内容通过引用并入本文，公开了使用手性铱络合物不对称氢化烯烃的方法。已经发现使用这种方法选择性地得到相应烯烃的手性氢化产物的所期望的异构体，其随后可以分别化学转化成植物醇或异植物醇的所期望的异构体。然后，可以通过其他已知的化学转化来转化植物醇或异植物醇，最终得到生育酚的所期望的异构体。
因此，在另一个优选的实施方式中，式（I-C）的化合物由以多步反应得到的异植物醇制得，其中多步反应包括在手性铱络合物的存在下烯烃的不对称氢化。
合成生育酚或其酯、尤其是其醋酸酯（即其中R5具有式（II-ARR）的式（I-C）的分子）的另一种可能性是通过采用手性铱络合物的烯烃的不对称氢化从生育三烯酚或其酯、尤其是其醋酸酯（即其中R5具有式（II-B）的式（I-C）的分子）开始。
图1示意性地示出了生产(2R,4'R,8'R)-生育酚（R2=H）或(2R,4'R,8'R)-生育酚醋酸酯（R2=COCH3）的优选实施方式。
在第一实施方式中，如图1中反应路线RS1所示，先将生育三烯酚或其醋酸酯分离（例用根据本发明的分离方法）成在*所指示的手性原子上具有R-构型或S-构型的异构体，然后使用手性铱络合物不对称氢化R异构体。
在另一个实施方式中，如图1中反应路线RS2所示，先使用手性铱络合物将生育三烯酚或其醋酸酯不对称氢化，得到(2R,4'R,8'R)-生育酚和(2S,4'R,8'R)-生育酚的混合物（也称为2-双型-生育酚(2-ambo-tocopherol)）或其醋酸酯，然后使用根据本发明的分离方法在进一步的步骤中对其进行分离，得到所期望的异构体。
在这两种实施方式中，手性铱络合物以及采用手性铱络合物的烯烃的不对称氢化优选地为WO2006/066863A1中所公开的，其全部内容通过引用并入本文。
分离式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体的方法包含第一步：
a）提供式（I-A）或（I-B）或（I-C）的至少两种异构体的混合物。
步骤a）中术语“式（I-A）或（I-B）或（I-C）的至少两种异构体的混合物”主要涉及*所指示的碳原子上具有不同手性的相同结构式的异构体的混合物，即这种混合物为：在第一种情况下式（I-A）的R-构型和S-构型的异构体的混合物，在第二种情况下式（I-B）的R-构型和S-构型的异构体的混合物，在第三种情况下式（I-C）的R-构型和S-构型的异构体的混合物。
如上面已经讨论过的，式（I-A）和（I-B）和（I-C）的化合物在结构上是相互关联的，并且可以相互转化。
图2示意地示出了不同的可能性。式（I-A）的R-异构体和S-异构体的混合物可以被化学转化成式（I-B）的R-异构体和S-异构体（水平箭头）。式（I-A）的R-异构体和S-异构体的混合物也可以通过根据本发明的方法而被分离成式（I-A）的所期望的（在本图表示中为R-异构体）异构体（竖直箭头）。
类似地，如图2的示意图中所示，可以得到式（I-B）或式（I-C）的所期望的异构体。
当然，也可以以不同方式得到式（I-B）和式（I-C）的异构体的混合物，即不是从式（I-A）或（I-B）。例如，式（I-C）的异构体可以通过之前在讨论使用式（IV-C1）或（IV-C2）的醇合成时所描述的方法得到。
如果侧链即取代基R5具有其他手性碳中心，则在上述混合物中可能存在多于两种异构体。
色谱分离
分离式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体的方法包含另一步骤：
b）通过手性相的方式将式（I-A）或（I-B）或（I-C）的异构体的混合物色谱分离成所期望的异构体（I）和剩余物（I’）。
色谱是一种很长时间以来已知的分离技术。手性化合物可以通过使用手性相的方式分离，这也是已知的。
对于本发明来说，手性相为手性固定相（CSP）。可以通过将合适的手性化合物附着到非手性固体支持物如硅胶的表面上来制备手性固定相。手性化合物可以固定在支持材料上或在支持材料上形成涂层。手性化合物可以被吸附或化学键合到支持物上。优选地，手性化合物被化学键合到支持物上。
这种手性相描述于EP0157365A2、EP0155637A2、US7772153B2、US4619970和US4861872中，其全部内容通过引用并入本文。
在某些情况下，手性化合物本身可以直接用于手性分离中。如果手性化合物是矿物来源的或者如果使用高分子不溶性的手性聚合物而不需要支持材料，正是这种情况。
优选地，手性相是多糖或其衍生物，具体地固定在手性固体支持物例如硅胶上。多糖或其衍生物作为合适的手性相描述于例如Pure Appl.Chem.，第79卷,No.9,2007,1561–1573中，其全部内容通过引用并入本文。
尤其适合的手性相是选自由纤维素、直链淀粉、甲壳质、壳聚糖、木聚糖、凝胶多糖、葡聚糖、菊粉和环糊精及其衍生物的组的那些。
此外，在某些情况下，选自酒石酸相、聚丙烯酰胺相、手性配位络合物相或电荷转移相、手性离子交换相或Pirkle相的手性相都可以用于本发明的目的。
尤其优选的手性相是选自由纤维素、直链淀粉、葡聚糖和环糊精及其衍生物组成的组的那些。
尤其适合的是固定在或涂布于硅胶支持物上的直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(4-甲基苯基氨基甲酸酯)或纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)。最优选的手性相是固定在或涂布于硅胶支持物上的直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
尤其合适的是以如下商标可购得的手性相：(来自KnauerGmbH，德国)、(来自Regis Technologies,Inc.，美国)、和(来自Daicel Chemical Industries Ltd.，日本)、优选地IA、IB、IC和OD、OD-I(来自Daicel Chemical Industries Ltd.，日本)。
在一个实施方式中，手性相的颗粒尺寸小于25微米、具体地在3-25微米之间、优选地5-25微米之间。在这种情况下，特别优选地，通过HPLC（高效液相色谱法）进行色谱分离。已经发现，通过使用这种小颗粒尺寸可以实现更好的异构体分离（在一个色谱运行中），然而需要较高的压强。用于这种颗粒尺寸的压强通常大于20bar。
在另一个实施方式中，手性相的颗粒尺寸大于25微米、具体地在50-70微米之间。已经发现，使用这种较大的颗粒尺寸需要较低的压强，但是异构体的分离（在一个色谱运行中）低得多。对于这种颗粒尺寸来说，用于色谱分离的压强优选地在1-18bar之间、具体地2-17bar之间、优选地5-15bar之间。
已经发现，如果使用烃类溶剂作为洗脱剂，则可以优选地实现有效分离。尤其适合的烃类溶剂是脂族烃、脂环族烃或芳族烃，例如C6-C8-烷烃，具体为正辛烷、正庚烷、正己烷以及其所有结构异构体；环己烷、甲基环己烷；苯、乙苯、二甲苯和甲苯或它们的混合物。优选地，仅使用单一的烃、具体地己烷或庚烷作为用作洗脱剂的烃类溶剂。
已经发现，步骤b）中的色谱分离优选地在至少一种醇的存在下。
尤其适合的醇是选自由甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丁醇和烯丙醇组成的组的醇。优选地，醇为正丙醇或异丙醇。最优选的是1-丙醇。
也可以使用醇的混合物。
优选的是，醇是洗脱剂的一部分、具体地与烃类溶剂组合存在。
还已经发现，步骤b）中的色谱分离优选地在至少一种pKa小于6.0、具体地在0.5和6.0之间、优选地在3.0和6.0之间的有机酸（S1）、具体地乙酸的存在下。
pKa在3.0和6.0之间的有机酸的例子具体地为柠檬酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、琥珀酸、肉桂酸、甲酸、乳酸、乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、丁酸、丙酸和辛酸。
pKa小于6.0的酸有上面提到的那些并且诸如磺酸或卤代酸的酸为三氟乙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、十二烷基苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和九氟丁磺酸。
已经发现，少量pKa小于6.0、具体地在3.0和6.0之间的有机酸（S1）、具体地乙酸的存在意外地增强了手性相的负载能力。换句话说，通过添加少量有机酸，较大量的异构体可以被给定的手性相分离。考虑到工业分离设备的成本计算，这一发现是非常重要的。
优选的是用于步骤b）中色谱分离的洗脱剂包含：
85-100%重量、具体地90-98%重量的烃，具体地C6-C8-烷烃；
0-10%重量、具体地0.1-5%重量的醇，优选地1-丙醇或2-丙醇；
0-5%重量、具体地0.1-2%重量的pKa小于6.0、具体地在3.0和6.0之间的有机酸（S1），具体地乙酸。
优选地，洗脱剂包含至少一种烃、至少一种醇和至少一种pKa小于6.0、具体地在3.0和6.0之间的有机酸。
已经观察到，包含有C6-C8-烷烃和1-丙醇或2-丙醇作为洗脱剂和固定在或涂布于硅胶支持物上的直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)作为手性相的上述洗脱剂表现出极好的分离性能。
已经发现，使用模拟移动床（SMB）色谱法用于手性色谱分离时，可得到特别好的分离。模拟移动床（SMB）色谱法是用于分离外消旋混合物的已知方法，并且公开于例如US5518625和WO03/051867A1中，其全部内容通过引用并入本文。
通过手性相的方法可以将式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体完全或部分分离成所期望的异构体（I）和剩余物（I’）。
在一个实施方式中，分离是基本上完全的、优选地是完全的。
为了更详细地解释分离和异构，参考图3至图9，其通过示意性色谱图或图表的方式示出了本发明的这些方面的更多细节。为简便起见，假设在*所指示的手性中心具有较低保留时间（tret）的峰具有R-构型，较高保留时间（tret）的峰具有S-构型。当然，在现实中，R-异构体和S-异构体的顺序强烈取决于体系和柱材料，因此需要通过进一步测量或衍生方法来确定。
图3在示意性的色谱图中示出了手性相完全分离所期望的异构体（I）（在本描述中为R-异构体）作为第一被洗脱组分的情况。示意性的色谱图的x-轴表示以任意单位（a.u.）的保留时间（tret）。示意性的色谱图的y-轴表示以任意单位（a.u.）的吸光度（A），通过其可检测异构体的分布。如果收集洗脱液（连续线）直到双重线所指示的保留时间，则异构体R（点线）可以与异构体S（虚线）完全分离。
然而，图4通过类似的示意性色谱图的方法示出了手性相仅部分分离所期望的异构体（I）（在本描述中为R-异构体）的情况。如果收集洗脱液（连续线）直到双重线所指示的保留时间，则部分异构体R（点线）可以与剩余物完全分离。在这种情况下，剩余物不仅包含异构体S（虚线），而且包含一些所期望的异构体R。在这个示意性例子中，分离步骤b）仅分离了约15%的所期望异构体，因此剩余物（I’）包含100%的S-异构体和约85%的所期望R-异构体。图5通过剩余物（I’）和其异构体R（点线）和S（虚线）的示意性色谱图示出了这种情况。
前面讨论涉及R-异构体是所期望异构体的情况，这对于本领域技术人员来说是很显然的。然而，如果S-异构体是所期望的异构体，那么可以通过在图4中的示意性色谱中收集保留时间大于以所述示意性表示的22a.u.的部分来从剩余物中分离S-异构体，并使用保留时间至多22a.u.的部分作为剩余物，该剩余物在接下来的步骤中被异构化。
异构化
分离式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体的方法还包含一步：
c）将步骤b）中所分离的剩余物（I’）的异构体在式（I-A）或（I-B）或（I-C）中*所指示的中心处的手性异构化；
步骤c）中异构化可以通过不同的方法进行。
在一个实施方式中，通过将剩余物（I’）暴露于高于150℃、具体地在160和500℃之间的温度下，来进行步骤c）中的异构化。然而，温度不能过高，以避免不期望的异构体降解。已经发现，160和300℃之间的温度给出良好的结果。已经发现，这种异构化的方法非常适合式（I-B）的异构体的异构化。
在另一个实施方式中，通过将剩余物（I’）暴露于碱，来进行步骤c）中的异构化，所述碱所对应的酸具有大于13的pKa。碱具有合适的碱度，以将酮-烯醇质子去质子化。尤其适合用作碱的是碱金属、具体地钠、钾和锂的醇盐。优选的碱是甲醇钠和乙醇钠。已经发现，这种异构化方法非常适合式（I-A）的异构体的异构化。
异构化可以分批进行或连续进行。
优选的是，在步骤d）之前去除所加入的碱。优选地去除是完全的。
优选地在步骤d）之前，即异构化之后，去除碱。考虑到最终异构体的异构化稳定性，这样是有利的。
在另一个实施方式中，通过将剩余物（I’）暴露于pKa小于2、具体地小于1的酸，来进行步骤c）中的异构化。
已经发现，这种异构化的方法非常适合式（I-C）的异构体的异构化。
一方面，合适的酸是有机酸、具体地磺酸或卤代酸、强酸性离子交换树脂（具体地包含SO3H基团）、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺和三磺酸甲烷（methane trisulphonate）。
合适的磺酸或卤代酸的例子为三氟乙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、十二烷基苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和九氟丁磺酸或它们的聚合物键合形式。
另一方面，合适的酸为无机酸（矿物酸）。尤其优选的酸是硫酸、盐酸、磷钼酸和磷钨酸。
优选地，使用对甲苯磺酸作为用于步骤c）中异构化的具有小于2的pKa的酸。
如果酸用于异构化的话，则异构化通常在50和200℃之间的温度下进行。
已经发现，通过在高于90℃的温度下、具体地90℃和160℃之间的温度下将剩余物（I’）暴露于pKa小于2、具体地小于1的酸，发生式（I-C）的异构体的异构化。
异构化可以分批进行或连续进行。
优选的是，将pKa小于2的酸加入到在步骤b）中分离的剩余物（I’）中，具体地以水溶液的形式加入。
在另一个实施方式中，pKa小于2的酸或者碱固定于固体载体上。在这种实施方式中，优选地将步骤b）中分离的剩余物（I’）与之接触，例如通过将其穿过含有被固定的酸的柱或填充床。
优选的是，加入的pKa小于2的酸在步骤d）之前去除。优选地，去除是完全的。然而，在某些情况下可以容许少量酸剩余。优选的是，至少95%的酸被去除。
优选地在步骤d）之间，即异构化之后，去除pKa小于2的酸。考虑到步骤e）中所收集的异构体的异构化稳定性，这样是有利的。
具体地，可以通过提取和相分离进行去除。
异构化导致在式（I-A）或（I-B）或（I-C）中*所指示的手性中心处构型的变化。步骤c）中的异构化导致*所指示的中心处构型的变化，从而使异构化之后，R-构型的分子数目与S-构型的分子数目的比例为约50:50。尽管异构化完全，实际的异构化可以与50:50的比例不同，这对于本领域技术人员来说是很显然的。虽然完全异构化是期望的，但不完全的异构化对于本发明来说也是有用的，只要所期望的异构体的量通过异构化增加。已经发现，在异构化步骤后，期望的异构体的量与不期望的异构体的量的比例为至少25:75、具体地至少30:70、优选地至少40:60。
图6的示意性色谱中示出了50:50比例的最佳情况。如上面对于图4的分离的例子和图5的将所期望的异构体（I）与剩余物（I’）分离之后的例子所提到，在这个例子中异构化导致图6的示意性色谱图，其示出了经异构化的剩余物（连续线）以及单独的异构体R（点线）和异构体S（虚线）。
非常重要的是，异构化仅影响*所指示的手性中心的手性，但保留其他手性中心（即侧链的手性中心）的手性，换句话说，残基R5中的手性中心不改变。
重新混合
分离式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体的方法还包含以下步骤：
d）将步骤c）中所获得的经异构化的异构体加入到作为进一步分离对象的式（I-A）或（I-B）或（I-C）的至少两种异构体的混合物中。
所述混合物可以储存和运输或者立即使用。
图7示出了所述混合物储存的实施方式的示意性表示。在该示意性表示中，在步骤a）中提供式（I-A）的手性异构体的混合物；通过手性相1的方式将其在步骤b）中色谱分离成所期望的异构体（I）和剩余物（I’）；剩余物（I’）的异构体在步骤c）中异构化，然后加入到式（I-A）的异构体的混合物中。可以储存该混合物直到需要进一步分离。在所示表示中，通过将剩余物（I’）与含有经固定的酸的柱2接触，来进行异构化。在步骤e）中收集所期望的异构体（I）。
然而，优选的是，本发明的方法是连续过程，具体地在其中作为进一步分离的对象的式（I-A）或（I-B）或（I-C）的至少两种异构体的混合物是步骤a）的式（I-A）或（I-B）或（I-C）的至少两种异构体的混合物。因此，换句话说，优选的是，步骤c）中所获得的经异构化的异构体被加入到步骤a）中式（I-A）或（I-B）或（I-C）的至少两种异构体的流中。
这种情况示意性地表示于图8中。在这种示意性的表示中，在步骤a）中提供式（I-A）的手性异构体的混合物，通过手性相1的方式将其在步骤b）色谱分离成所期望的异构体（I）和剩余物（I’）；剩余物（I’）的异构体在步骤c）中异构化，然后进料到步骤a）中的异构体的混合物的进物流中。在所示表示中，通过将剩余物（I）与含有经固定的酸的柱2接触，来进行异构化。
这种方法是非常优选的，因为它允许以非常成本有效的方式来连续生产所期望的异构体（I），所期望的异构体（I）收集于步骤e）中，即在步骤b）中所期望的异构体（I）和剩余物（I’）的分离之后直接收集。
收集
分离式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体的方法还包含以下步骤：
e）收集所期望的异构体（I）。
优选地在步骤b）中色谱分离之后直接收集所期望的异构体（I）。
所述方法以有效的方式从式（I-A）或（I-B）或（I-C）的至少两种异构体的混合物中生产所期望的异构体（I）。步骤b）中异构体的分离越好，该方法越有效。
已经观察到，如果在一个实施方式中手性相的颗粒尺寸小于25微米、具体地在3和25微米之间并与HPLC组合使用，具体地用于步骤b）中色谱分离的洗脱剂包含烃和醇和/或pKa小于6.0、具体地在3.0和6.0之间的有机酸（S1）时，所述分离效率更高。
然而，当色谱法中具体地当使用模拟移动床（SMB）色谱法时高压的情况下，对设备要求升高，以允许可靠的连续生产。尤其高的技术要求是对泵、阀门和接头的要求。这些高要求导致显著高的开支。
由于本发明方法的条件既没有导致恶化又没有导致式（I-A）或（I-B）或（I-C）的化合物显著降解，因此循环b）-c）-d）的数目不是非常关键的。因此，由于较大（即高于25微米）的手性相颗粒尺寸和较低压强的组合所引起的在异构体（I-A）或（I-B）或（I-C）的异构体的分离中较低的效率本身不一定是不利的，因为考虑到设备和设备，较低的支出是必要的。因此，在低压下操作并使用额外的循环在各种各样的廉价柱或SMB单元上操作分离过程，而非使用具有高分离效率的填充了3和25微米之间的颗粒的柱的高压SMB设备来操作分离过程，这在经济上可以非常有利。
图9示出了使用多个分离柱或多个SMB-单元1的方法的示意性表示。在这种表示中，通过以平行排列方式使用的多个柱或多个SMB-单元1来分离式（I-A）的异构体的混合物，以得到所期望的异构体（I）和剩余物（I’），其中所期望的异构体（I）被收集，剩余物（I’）然后被异构化并重新进料到式（I-A）的异构体的流中。分离过程中所示的柱和SMB-单元1在通常为5和15bar之间的低压下操作，并使用大于25微米的颗粒尺寸的手性相。分离效率相对低，这可以通过图4所示的示意性色谱图看出。在所示示意图中，通过将剩余物（I’）与含有经固定的酸的柱2接触，来进行异构化。
所公开的方法能够以工业规模分离异构体。在以连续方式使用本方法时，由于异构步骤，可以将几乎所有不期望的异构体转化成期望的异构体。因此，几乎没有由非立体定向合成所产生的不期望的异构体需要丢弃，因此可以以几乎100%的产率获得所期望的异构体。这在经济上和生态上是尤其有利的，因此在本技术领域的发展中表示显著且重要的一步。
本发明的另一个方面表示生产式（I-C）的化合物的方法，该化合物具有式（II-ARR）的取代基R5和并在*所指示的手性中心处具有所期望的构型、具体地具有R-构型。
在该方法中，通过使用上面详述的分离式（I-C）的手性异构体的方法，来在第一步中收集在*所指示的手性中心处具有所期望构型、具体地R-构型的异构体，其中手性异构体具有式（II-B）的取代基R5。然后在第二步中，通过使用手性铱络合物的不对称氢化将所期望的异构体氢化，以得到式（I-C）的化合物，该化合物具有式（II-ARR）的取代基R5且在*所指示的手性中心处具有所期望构型、具体地R-构型。手性铱络合物和不对称氢化具体描述于WO2006/066863A1中。
因此，在优选的实施方式中，通过采用手性铱络合物的不对称氢化由(2R)-生育三烯酚、具体地(2R)-α-生育三烯酚可以获得(2R,4'R,8'R)-生育酚、具体地(2R,4'R,8'R)-α-生育酚、或(2R,4'R,8'R)-生育酚醋酸酯、具体地(2R,4'R,8'R)-α-生育酚醋酸酯，其中(2R)-生育三烯酚、具体地(2R)-α-生育三烯酚已经在前面使用上述分离方法由生育三烯酚、或生育三烯酚醋酸酯、具体地由α-生育三烯酚或α-生育三烯酚醋酸酯来获得（也参见图1中反应路线RS1）。
在所述方法的一个变体中，在第一步中，通过使用手性铱络合物的不对称氢化来氢化具有式（II-B）的取代基R5的式（I-C）的异构体，得到具有式（II-ARR）的取代基R5且*所指示的手性中心为R/S构型的混合物的式（I-C）的化合物，然后在第二步骤中使用上面详述的方法分离以得到具有式（II-ARR）的取代基R5且具有所期望的构型、具体地在*所指示的手性中心具有R-构型的式（I-C）的化合物。手性铱络合物和不对称氢化具体地公开于WO2006/066863A1中。
因此，另一种生产(2R,4'R,8'R)-生育酚、具体地(2R,4'R,8'R)-α-生育酚、或者(2R,4'R,8'R)-生育酚醋酸酯、具体地(2R,4'R,8'R)-α-生育酚醋酸酯的方法是通过上述分离方法由2-双型-生育酚或者2-双型-生育酚醋酸酯进行，其中2-双型-生育酚、或者2-双型-生育酚已经在前面由生育三烯酚、或者生育三烯酚醋酸酯，具体地由α-生育三烯酚或者α-生育三烯酚醋酸酯通过采用手性铱络合物的不对称氢化来获得（也参见图1中反应路线RS2）。
因此，在一个优选的实施方式中，本方法使得所期望的手性异构体是通过在步骤b）之前或者步骤e）之后进行的采用手性铱络合物的不对称氢化的步骤由生育三烯酚、或者生育三烯酚醋酸酯所获得生育酚或生育酚醋酸酯。
在本发明的另一个实施方式中，将其中R2代表氢的式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体分离，然后在步骤f）中与保护试剂反应，以得到式（I-A）或（I-B）或（I-C）的生育酚的被保护的手性异构体。因此，本方法还包含步骤：
f）将所期望的异构体（I）与保护试剂反应。
因此，优选地，如上详述地将(2R,4'R,8'R)-生育酚、具体地(2R,4'R,8'R)-α-生育酚分离并作为所期望的异构体（I）收集，并在步骤f）中与保护试剂反应，从而以其被保护的形式得到(2R,4'R,8'R)-生育酚、具体地(2R,4'R,8'R)-α-生育酚，优选为(2R,4'R,8'R)-生育酚醋酸酯、具体地(2R,4'R,8'R)-α-生育酚醋酸酯。
通过本发明的方法分离的式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体可以用于多种领域的应用中。具体地，发现在食物或饲料或饮料或药物领域中的用途。具体地在这些领域中，以预定的手性提供手性化合物是非常有利的或者甚至是必要的。具体地，如果仅仅可以从初始手性混合物中分离单一的所期望异构体，则对于这些领域的应用来说是有益的。本分离方法能够实现该目标。
因此，在另一个方面，本发明涉及包含式（I-A）或（I-B）或（I-C）的所期望的手性异构体的食物或饲料或饮料，所期望的手性异构体通过如上所述的分离式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体的方法已经得到分离。具体地，这种食物或饲料或饮料包含(2R,4'R,8'R)-生育酚、具体地(2R,4'R,8'R)-α-生育酚或者(2R,4'R,8'R)-生育三烯酚醋酸酯、具体地(2R,4'R,8'R)-α-生育三烯酚醋酸酯。
因此，在另外一个方面，本发明涉及包含式（I-A）或（I-B）或（I-C）的所期望的手性异构体的药物组合物，所期望的手性异构体通过如上所述的分离式（I-A）或（I-B）或（I-C）的手性异构体的方法已经得到分离。具体地，这种药物组合物包含cordiachromene（2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯基)-2H-苯并吡喃-6-醇）的所期望的异构体。
参考标记列表
1   手性相，柱，SMB-单元
2   包含经固定的酸的柱
I   所期望的异构体
I’  剩余物
I-A 式（I-A）的手性异构体的混合物
实施例
通过下面的实验进一步说明本发明。
1.色谱分离
起始材料：
所使用的溶剂和试剂为庚烷（Fluka,51750）、乙醇（Merck,1.00983）、异丙醇（Sigma-Aldrich,59300）和乙酸（Fluka,45730），这些物质未经进一步处理直接使用。
色谱：
在Agilent1100系列hplc系统上进行制备性分离，该系统由化学工作站/CC-模式软件包控制的Agilent1100除气器、Agilent1100制备泵、Agilent1100二极管阵列检测器、Agilent1100MPS G2250A自动进样器/馏分收集器组成。
制备性分离的HPLC条件：
柱：DaicelOD-H，250mm×20mm；洗脱剂为0.5%的异丙醇、0.2%的乙酸在正庚烷中的溶液；流速：13ml/min；检测220nm，400μl注射量。
(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-((3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯基)苯并二氢吡喃-4-酮和(S)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-((3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯基)苯并二氢吡喃-4-酮的分离
实施例1：
根据Kabbe和Heitzer,Synthesis1978;(12):888-889中的例6a来制备6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-((3E,7E)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯基)苯并二氢吡喃-4-酮。
通过HPLC（柱：DaicelOD-H，250mm×4.6mm；洗脱剂为1%的乙醇在正己烷中的溶液；流速：1ml/min；检测220nm，2μl注射量）来分析产物。图10b)示出了该色谱图。其示出了产物为49.5:50.5（保留时间13.2和14.2分钟）的混合物。
注射在庚烷中的87.5mg该产物，并且通过制备性HPLC分离将最大值的保留时间在35.4分钟（1）（50.9%）和43.5分钟（2）（49.1%）的两个峰分离。图10a)示出了制备性HPLC分离的色谱图。
蒸至干燥并溶解后，在分析柱（柱：DaicelOD-H，250mm×4.6mm；洗脱剂为1%的乙醇在正己烷中的溶液；流速：1ml/min；检测220nm，2μl注射量）上已经重新分析了两个收集到的馏分。
图10c)和图10d)分别示出了第一馏分和第二馏分的色谱图。在两个馏分中两种异构体（保留时间分别13.2分钟、14.2分钟）的分离分别示出为94.9:5.1（图10c)）和7.1:92.9（图10d)）。因此，通过制备性色谱法已经几乎完全将两种异构体分离。
(2R)-生育酚和(2S)-生育酚的分离
实施例2：
(全外消旋)-α-生育酚的分离
通过HPLC（柱：DaicelOD-H，250mm×4.6mm；洗脱剂为0.5%的乙醇在正庚烷中的溶液；流速：1ml/min；检测220nm，2μl注射量）分析(全外消旋)-α-生育酚（DSM Nutritional Products）。图11b)示出了该色谱图（保留时间分别为7.2和8.2分钟，50:50）。
注射在庚烷中的140mg(全外消旋)-α-生育酚（DSM NutritionalProducts），并且通过制备性HPLC分离将最大值的保留时间在12.6分钟（1）（50.1%）和14.2分钟（2）（49.9%）时的两个峰分离。图11a)示出了制备性HPLC分离的色谱图。
蒸至干燥并溶解后，在分析柱（柱：DaicelOD-H，250mm×4.6mm；洗脱剂为0.5%的乙醇在正庚烷中的溶液；流速：1ml/min；检测220nm，2μl注射量）上已经重新分析了两个收集到的馏分。
图11c)和图11d)分别示出了第一馏分（保留时间7.2分钟）和第二馏分（保留时间8.2分钟）的色谱图。已经示出了两种异构体的分离非常完整。
已经确认异构体为(2R)-α-生育酚（图11c）和(2S)-α-生育酚（图11d）。
实施例3：
2-双型-α-生育酚的分离
通过HPLC（柱：DaicelOD-H，250mm×4.6mm；洗脱剂为0.5%的乙醇在正庚烷中的溶液；流速：1ml/min；检测220nm，2μl注射量）分析2-双-α-生育酚。图12b)示出了该色谱图（保留时间分别为7.2分钟和8.2分钟，50.2:49.2）。
注射在庚烷中的140mg2-双-α-生育酚，并且通过制备性HPLC分离将最大值的保留时间在13.4分钟（1）（50.1%）和15.0分钟（2）（49.9%）时的两个峰分离。图12a)示出了制备性HPLC分离的色谱图。
蒸至干燥并溶解后，在分析柱（柱：DaicelOD-H，250mm×4.6mm；洗脱剂为0.5%的乙醇在正庚烷中的溶液；流速：1ml/min；检测220nm，2μl注射量）上已经重新分析了两个收集到的馏分。
图12c)和图12d)分别示出了第一馏分和第二馏分的色谱图。在两个馏分中两种异构体（保留时间分别7.2分钟、8.2分钟）的分离分别示出为99.5:0.5（图12c)）和0.8:99.2（图12d)）。因此，通过制备性色谱法已经几乎完全将两种异构体分离。
已经确认异构体为(2R,4’R,8’R)-α-生育酚（保留时间7.2分钟）和(2S,4’R,8’R)-α-生育酚（保留时间8.2分钟）。
2.异构化
起始材料：
在所有案例中，用于异构化反应的维生素E化合物包含>99%的(2R)-立体异构体。(2R,4'R,8'R)-α-生育酚(F1490，最低含量96%)来自Henkel(批次4C11504)和Cognis(批次U40C03F002)，通过色谱分离和化学修饰由天然来源的材料来制备(2R,4'R,8'R)-β-生育酚、(2R,4'R,8'R)-γ-生育酚、(2R,4'R,8'R)-δ-生育酚和(2R,4'R,8'R)-3,4-脱氢-α-生育酚。所使用的溶剂和试剂为乙腈(LiChrosolv Merck1.00030)、水(用于色谱Merck1.15333)、甲苯(Fluka，89681)、正庚烷(Fluka，51750纯，含量99%)、碳酸乙二醇酯(Aldrich，E26258，含量99.9%)、对甲苯磺酸一水合物(Fluka，89760)、聚钨酸水合物(Aldrich455970，含量88.9%)，这些物质未经进一步处理直接使用。
分析方法
HPLC方法1：
柱：DaicelOD-H，250mm×4.6mm；洗脱剂为0.5%的乙醇在正己烷中的溶液；流速：1ml/min；检测220nm。
HPLC方法2：
柱：DaicelOD-H，150mm×4.6mm；颗粒尺寸5μm；洗脱剂为乙腈/水80/20（vol/vol）；流速：1ml/min；检测210nm，温度23℃；保留时间：(2R)-α-生育酚13.6分钟，(2S)-α-生育酚15.7分钟，(2R)-3,4-脱氢-α-生育酚17.7分钟，(2S)-3,4-脱氢-α-生育酚21.4分钟，(2R/2S)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-((4’RS,8’RS)-4,8,12-三甲基十三烷基)-苯并二氢吡喃-4-酮分别为13.8分钟和14.6分钟。
(2R)-生育酚向(2R/S)-生育酚的异构化
实施例4：
(2R,4'R,8'R)-α-生育酚的异构化
在氩气气氛下，向磁力搅拌的(2R,4'R,8'R)-α-生育酚（0.448g，96.2重量%，1.0mmol）在甲苯（10ml）中的溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物（0.19g，1.0mmol）。将溶液在回流（浴温140℃）下加热3小时。冷却至25℃后，用正己烷（25ml）稀释棕色的反应混合物，并依次用水（20ml）、饱和NaHCO3溶液（10ml）和饱和NaCl溶液（10ml）洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸至干燥：0.424g黄色油状物，产率95%，异构体之比2R:2S=52.9:47.1（由HPLC方法1测定）。色谱图基本上对应于图12b中所示的色谱图。
实施例4A：
(2R,4'R,8'R)-α-生育酚的异构化
在氩气气氛下，在41℃下向(2R,4'R,8'R)-α-生育酚（4.44g，97.0重量%，10.0mmol）在甲苯（25ml）中的溶液中，加入磷钨酸水合物（0.32g，0.1mmol）。混合物在回流（浴温140℃，内部温度112-113℃）下磁力搅拌4小时。冷却至30℃后，用甲苯（10ml）稀释棕色反应混合物，并用饱和NaHCO3溶液（15ml）洗涤。用甲苯（5ml）萃取水相，并用NaSO4（10g）干燥合并的有机层，过滤并用甲苯（5ml）洗涤固体，并且在50℃/16mbar/15分钟下和25℃/0.1mbar/16小时下将合并的滤液蒸至干燥：4.50棕色油状物，含量93.1重量%的α-生育酚（GC，国际标准），异构体之比2R:2S=51.7:48.3（由HPLC方法2测定）。
实施例4B：
(2R,4'R,8'R)-α-生育酚的异构化
在氩气气氛下，在62℃下向(2R,4'R,8'R)-α-生育酚（4.44g，97.0重量%，10.0mmol）、正庚烷（25ml）和25g碳酸乙二醇酯（50℃下熔融）的混合物中，加入磷钨酸水合物（0.65g，0.2mmol）。混合物在回流（浴温140℃，内部温度105-106℃）下磁力搅拌6小时。冷却至80℃后，将反应混合物转移到100ml的分液漏斗中。在高于36℃的温度（碳酸乙二醇酯的熔点）下，将上面的黄色庚烷相与下面的黑色碳酸乙二醇酯相分离。用正庚烷（15ml）萃取下层相，用饱和NaHCO3溶液（15ml）洗涤合并的己烷萃取物，并用NaSO4（10g）干燥，过滤并用正庚烷（2×5ml）洗涤固体，并且在50℃/16mbar/15分钟下和25℃/0.1mbar/16小时下将合并的滤液蒸至干燥：4.42g棕色油状物，含量94.2重量%的α-生育酚（GC，国际标准），异构体之比2R:2S=53.7:46.3（由HPLC方法2测定）。
实施例5：
(2R,4'R,8'R)-β-生育酚的异构化
在氩气气氛下，向磁力搅拌的(2R,4'R,8'R)-β-生育酚（0.417g，99.2重量%，1.0mmol）在甲苯（10ml）中的溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物（0.19g，1.0mmol）。将溶液在回流（浴温140℃）下加热14小时。冷却至25℃后，用正己烷（25ml）稀释棕色反应混合物并依次用水（20ml）、饱和NaHCO3溶液（10ml）和饱和NaCl溶液（10ml）洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸至干燥：0.378g黄色油状物，异构体之比2R:2S=51.5:48.5（由HPLC方法1测定）。
实施例6：
(2R,4'R,8'R)-γ-生育酚的异构化
在氩气气氛下，向磁力搅拌的(2R,4'R,8'R)-γ-生育酚（0.428g，97.4重量%，1.0mmol）在甲苯（10ml）中的溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物（0.19g，1.0mmol）。将溶液在回流（浴温140℃）下加热3小时。冷却至25℃后，用正己烷（25ml）稀释棕色反应混合物并依次用水（20ml）、饱和NaHCO3溶液（10ml）和饱和NaCl溶液（10ml）洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸至干燥：0.424g黄色油状物，异构体之比2R:2S=47.8:52.2（由HPLC方法1测定）。
实施例7：
(2R,4'R,8'R)-γ-生育酚的异构化
在氩气气氛下，向磁力搅拌（550rpm）的(2R,4'R,8'R)-γ-生育酚（43.94g，96.95重量%，102.25mmol）在甲苯（1000ml）中的溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物（19.65g，102.25mmol）。将溶液在回流（浴温140℃）下加热约1小时，并在该温度下再搅拌7小时。6.5小时反应时间后，样品的手性HPLC分析表明异构化完全（2R:2S=51:49）（由HPLC方法1测定）。将混合物冷却，在室温下保持过夜，真空中蒸发，溶于正己烷（500ml）并过滤。用正己烷（125ml）洗涤残余物，并用水（每次500ml）洗涤合并的滤液3次，用MgSO4干燥，过滤并蒸至干燥：41.21g黄色油状物，产率91.9%，纯度95.0重量%，异构体之比2R:2S=50.7:49.3。通过柱色谱（2kg硅胶60，0.063-0.2mm，乙酸乙酯/正己烷1:9）来进一步纯化和蒸至干燥（40℃/16mbar→23℃/0.3mbar），得到37.3g棕色油状物，产率87.3%，纯度99.65重量%，异构体之比2R:2S=50.6:49.4。
图13示出了实施例7的经异构化的产物的色谱图。
实施例8：
(2R,4'R,8'R)-δ-生育酚的异构化
在氩气气氛下，向(2R,4'R,8'R)-δ-生育酚（0.415g，96.96重量%，1.0mmol）在甲苯（10ml）中的溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物（0.19g，1.0mmol）。将溶液在回流（浴温140℃）下加热7小时。冷却至25℃后，用正己烷（25ml）稀释棕色反应混合物并依次用水（20ml）、饱和NaHCO3溶液（10ml）和饱和NaCl溶液（10ml）洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸至干燥：0.430g黄色油状物，异构体之比2R:2S=49.3:50.7（由HPLC方法1测定）。
脱氢的生育酚的异构化
实施例9：
(2R,4'R,8'R)-3,4-脱氢-α-生育酚的异构化
在Kugelrohr烘箱中在真空（约11mbar）下200℃下加热(2R,4'R,8'R)-3,4-脱氢-α-生育酚7小时。冷却至25℃后，分析黑色油状物的异构体之比，2R:2S=51.0:49.0（由HPLC方法1测定）。
图14示出了实施例9的经异构化的产物的色谱图。
实施例9A：
(2R,4'R,8'R)-3,4-脱氢-α-生育酚的异构化
在氩气气氛下，在34℃下向(2R,4'R,8'R)-3,4-脱氢-α-生育酚（521mg，82.3重量%，1.0mmol）在甲苯（2.5ml）中的溶液中，加入磷钨酸水合物（32mg，0.01mmol）。混合物在回流（浴温140℃，内部温度112℃）下磁力搅拌2小时。冷却至25℃后，用甲苯（3ml）稀释深棕色反应混合物，并用饱和NaHCO3溶液（5ml）洗涤。用NaSO4（2g）干燥有机层，过滤并用甲苯（5ml）洗涤固体，并且在50℃/16mbar/15分钟下和25℃/0.1mbar/16小时下将合并的滤液蒸至干燥：514mg深棕色油状物，异构体之比2R:2S=50.3:49.7（由HPLC方法2测定）。
实施例9B：
(2R,4'R,8'R)-3,4-脱氢-α-生育酚的异构化
在氩气气氛下，在44℃下向(2R,4'R,8'R)-3,4-脱氢-α-生育酚（521mg，82.3重量%，1.0mmol）、正庚烷（2.5ml）和2.5g碳酸乙二醇酯（在50℃下熔融）的混合物中，加入磷钨酸水合物65mg，0.02mmol）。混合物在回流（浴温140℃，内部温度101℃）下磁力搅拌2.5小时。冷却至60℃后，将黑色两相反应混合物转移到分流漏斗。加入饱和NaHCO3溶液（5ml），并用正庚烷（3ml）萃取混合物。分离上面的庚烷相，并用NaSO4（2g）干燥，过滤并用正庚烷（5ml）洗涤固体，并且在50℃/16mbar/15分钟下和25℃/0.1mbar/16小时下将合并的滤液蒸至干燥：509mg深棕色油状物，异构体之比2R:2S=49.0:51.0（由HPLC方法2测定）。
3.分离质量
下面的实验涉及(全外消旋)-α-生育酚（DSM Nutritional Products）(100mg/ml)的异构体通过采用不同的洗脱剂、流速1ml/min、检测280nm的手性相（DaicelIA(3μm)，250mm×4.6mm）的方式进行色谱分离的质量。
图15示出了在洗脱剂中使用不同的醇的异构体的分离。在所有案例中，已经注射5μl，其对应于0.5mg的(全外消旋)-α-生育酚的绝对量。
实施例 实施例10a) 实施例10b) 实施例10c)
庚烷 99.5%(v/v)) 98%(v/v)) 98%(v/v))
醇 乙醇0.5%(v/v)) 异丙醇2%(v/v)) 1-丙醇2%(v/v))
色谱图： 图15a) 图15b) 图15c)
对比发现，醇的种类对异构体的分离质量具有很大的影响。图15c)具体地表明1-丙醇示出了优选地好的分离质量。
图16示出了在洗脱剂中pKa小于6.0的有机酸（S1）的有益效果。在所有案例中，已经注射5μl，其对应于0.5mg的(全外消旋)-α-生育酚的绝对量。
实施例 实施例11a) 实施例11b) 实施例11c) 实施例11d)
庚醇 99.5%(v/v)) 99.3%(v/v)) 98%(v/v)) 98.8%(v/v))
醇 乙醇0.5%(v/v)) 乙醇0.5%(v/v)) 1-丙醇2%(v/v)) 1-丙醇1%(v/v))
有机酸 乙酸0.2%(v/v)) 乙酸0.2%(v/v))
色谱图： 图16a) 图16b) 图16c) 图16d)
图17示出了在洗脱剂中醇和pKa小于6.0的有机酸（S1）的结合对负载能力的有益效果。注射了不同的量。
实施例 实施例12a) 实施例12b) 实施例12c) 实施例12d)
庚烷 99.5%(v/v)) 99.5%(v/v)) 98.8%(v/v)) 98.8%(v/v))
醇 乙醇0.5%(v/v)) 乙醇0.5%(v/v)) 1-丙醇1%(v/v)) 1-丙醇1%(v/v))
有机酸 乙酸0.2%(v/v)) 乙酸0.2%(v/v))
注射的量 5μl0.5mg 10μl1mg 5μl0.5mg 25μl2.5mg
色谱图： 图17a) 图17b) 图17c) 图17d)
对比发现，在乙醇（图17a)和b)）的情况下，注射到柱中的异构体混合物的量相对低的时两个峰已经相当重叠，而在1-丙醇和乙酸（图17c)和d)）的情况下，注射到柱中的异构体混合物的量甚至比较高时，分离非常好并且可以获得优异的分离。

Claims (15)

1.一种用于分离式(I-A)或(I-B)或(I-C)的手性异构体的方法，
其中R1、R3和R4相互独立地为氢或甲基；
R2代表氢或酚保护基团；
R5代表直链或支链的完全饱和的C6-25-烷基或者包含至少一个碳-碳双键的直链或支链的C8-25-烷基；
并且其中*代表式(I-A)或(I-B)或(I-C)的手性异构体的手性中心；
所述方法包含以下步骤：
a)提供式(I-A)或(I-B)或(I-C)的至少两种异构体的混合物；
b)通过手性相的方式将式(I-A)或(I-B)或(I-C)的异构体的混合物色谱分离成异构体(I)和剩余物(I’)；
c)将步骤b)中所分离的剩余物(I’)的异构体在式(I-A)或(I-B)或(I-C)中*所指示的中心的手性异构化；
d)将步骤c)中所获得的经异构化的异构体加入到作为进一步分离对象的式(I-A)或(I-B)或(I-C)的至少两种异构体的混合物中；
e)收集异构体(I)；
其中通过将剩余物(I’)暴露于高于150℃的温度，或暴露于pKa小于2的酸，或暴露于对应的酸具有大于13的pKa的碱来进行步骤c)中的异构化。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于通过将所述剩余物(I’)暴露于160和500℃之间的温度来进行步骤c)中的所述异构化。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于pKa小于2的所述酸为对甲苯磺酸。
4.如前面权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于所述方法是连续方法，具体地其特征在于作为进一步分离对象的式(I-A)或(I-B)或(I-C)的至少两种异构体的所述混合物是步骤a)的式(I-A)或(I-B)或(I-C)的至少两种异构体的所述混合物。
5.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于R5具有式(II)
其中，m和p相互独立地代表0至5的值，前提是m和p的总和为1至5，
并且，其中式(II)中s1和s2所表示的子结构可以以任何顺序，
并且点线表示键，式(II)的取代基通过所述键连接到式(I-A)或(I-B)或(I-C)的其余部分。
6.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于
R1＝R3＝R4＝CH3
或
R1＝R4＝CH3，R3＝H
或
R1＝H，R3＝R4＝CH3
或
R1＝R3＝H，R4＝CH3。
7.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于R2是氢。
8.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于式(I-A)或(I-B)或(I-C)的异构体(I)在式(I-A)或(I-B)或(I-C)中*所标记的碳上具有R-构型。
9.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于式(I-A)或(I-B)或(I-C)的异构体(I)为生育三烯酚或者其醋酸酯的异构体。
10.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于式(I-A)或(I-B)或(I-C)的异构体(I)为异构体(2R,4’R,8’R)-α-生育酚或(2R,4’R,8’R)-α-生育酚醋酸酯。
11.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于异构体(I)是生育酚或生育酚醋酸酯，所述生育酚或生育酚醋酸酯通过在步骤b)之前或步骤e)之后进行的采用手性铱络合物的不对称氢化的步骤分别由生育三烯酚或生育三烯酚醋酸酯获得。
12.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于所述手性相为选自由纤维素、直链淀粉、葡聚糖和环糊精及其衍生物组成的组的手性相。
13.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于所述手性色谱分离采用模拟移动床(SMB)色谱法。
14.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于步骤b)中所述色谱分离是在至少一种醇的存在下进行的。
15.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于步骤b)中所述色谱分离是在至少一种pKa小于6.0的有机酸(S1)的存在下进行的。
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