CN101632670A - 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针剂及其新应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物的混悬粉针剂，进一步公开了其在制备治疗肺脓肿的药物中的应用。

Description

一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针剂及其新应用

技术领域

本发明涉及哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针剂及其新治疗用途。

背景技术

肺脓肿指各种病原菌感染引起的肺部化脓性病变，早期为化脓性炎症，继而出现组织坏死形成脓肿，临床特征为高热、咳嗽，咳大量脓臭痰，X线显示有气液平。自抗生素应用以来，该病发病率明显下降，但是近几年由于滥用抗生素，以致于耐药菌株增加，再者由于肺脓肿的脓腔有一层厚薄不均的壁和纤维组织包裹，一般抗生素不宜透过此壁进入脓腔内，因此常规疗法治疗不佳，造成疗效差，病程恢复较慢，严重者需行肺脓肿引流甚或外科肺脓肿切除术治疗，病程延长，治疗费用高，风险增大。近年来，通过纤支镜支气管灌洗或经纤支镜局部注药治疗肺脓肿，病程明显缩短，其机理是直接吸引清除病变局部的分泌物和炎性坏死物，使引流通畅，灌洗液的稀释作用有利于稠厚脓性分泌物的排出。反复灌洗、吸引可减少或阻止病灶分泌物的潴留，局部注入敏感抗生素，达到杀菌的作用，减轻局部水肿，使支气管的排泄功能逐渐恢复、引流通畅有利于病灶的愈合。经过灌洗解除阻塞即刻改善通气换气功能，改善缺氧状态，有利于病灶愈合。

哌拉西林是一种光谱半合成青霉素类抗生素，已广泛应用于临床。由于哌拉西林的长期使用及使用不当等原因，哌拉西林的治疗效果正不断下降，这在很大程度上影响了哌拉西林的应用。他唑巴坦钠为内酰胺酶抑制剂，属于第三代抗菌强增效剂，与哌拉西林或头孢哌酮合用可增强二者的药效及延长作用时间。他唑巴坦钠与哌拉西林钠联合使用时，产生明显的协同作用，广泛用于治疗严重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染、败血症等，比已使用的其它抗菌复合剂具有更广泛的抗菌谱及适应症，在克服耐药性方面显示了巨大优势。

哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接分装制得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。

专利文献CN1732930A公开了一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂，由哌拉西林钠与他唑巴坦钠以3-4∶0.8-1.2的重量比原料混合而成。专利文献CN101265263A披露了一种采用柱层析法制备高纯度哌拉西林钠和他唑巴坦钠，然后将其制成复方粉针剂的方法。上述已公开专利所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂只是将两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分哌拉西林钠和他唑巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。

目前，对于不溶或不稳定而导致生物利用度低的活性成分，将其加入表面活性剂而制成乳剂是常见技术。

专利文献CN1857239A公开了一种辅酶Q10注射乳剂，以辅酶Q10为有效药物成份，含有注射用植物油、乳化剂、等渗调节剂、抗氧剂、pH调节剂、辅助乳化剂、余量为注射用水，该专利采用注射用植物油作为溶解介质，缺点是碘值高，不饱和键多，易氧化变质，易酸败，产生低分子量的醛、酮等均能引起注射的刺激性，同时也影响药物的稳定性。

专利文献CN1418636A公开了一种含蛋黄卵磷脂、去氧胆酸钠、维生素E、乙醇的苦参素注射液，采用蛋黄卵磷脂和去氧胆酸钠作乳化剂组合，乳化效果较差，并不能使苦参素完全乳化溶解，而且长期放置过程中容易出现混浊现象。

专利文献CN1688288A公开了一种溶于泊洛沙姆的伊曲康哇悬浮液的方法，先将伊曲康唑浓缩物溶于N-甲基-2-吡咯烷酮中以制备伊曲康唑浓缩液，加热到70℃以溶解该药物，然后溶液冷却到室温。采用泊洛沙姆407、卵磷脂、甘油和胆酸钠二水合物制成的表面活性剂水溶液。使用盐酸调节pH值到8.0的三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液与表面活性剂水溶液制成含水稀释剂。最后将伊曲康唑浓缩液与含水稀释剂搅拌、均质化得到伊曲康哇悬浮液，不足之处，需要严格控温操作，工序复杂，不利于产业化生产；大量使用有机溶剂和pH值调节剂，不利于作为注射剂使用，也不利于长期保存，若进行冻干操作将导致冻干不完全，复溶之后产生沉淀。

专利文献CN101099733A公开了一种制备紫杉醇冻干乳剂的制备方法，1)将紫杉醇、水不溶性乳化剂溶解于适量有机溶剂中，构成有机相；2)将水溶性乳化剂加入适量注射用水中，并加入适量稳定剂、等张剂、抗氧剂，用pH调节剂调pH至4-9间；3)将有机相加入水相中，用组织捣碎机、磁力搅拌器或电磁搅拌器制得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细分散的乳液，减压去除有机溶剂；4)加入冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的紫杉醇冻千乳剂，不足之处也是采用大量非活性赋形剂。

现有技术中的乳剂一方面需要加入注射用油，另一方面大量使用表面活性剂、pH值调剂剂、抗氧剂等非活性的赋形剂，影响了乳剂注射液的长期稳定性，若想长期保存该乳剂，不利于冻干。

哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂不仅制成乳剂、混悬剂或溶液剂，还制成供临用前重构的冻干制剂。冻干制品是稳定的，可以贮藏并易于重构。此外，冻干制品可无菌保存并且基本上不含有不溶性物质。然而，冻干制剂重构或冷冻袋解冻时，微粒物质即开始生成。当冻干的哌拉西林钠单独或与他唑巴坦钠一起重构时，由于溶液中哌拉西林钠发生降解，哌拉西林(羧酸)的酸-碱平衡向酸形式转移，从而导致哌拉西林酸结晶的风险，它在水中是非常不溶的，最终导致复溶之后的溶液中产生大量颗粒，不利于注射给药。

专利文献CN101269072A公开了一种含β-内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物及其制备方法，所述组合物由重量配比为1-100∶1∶0.001-2的哌拉西林钠、β-内酰胺酶抑制剂和pH值调节剂组成。美国专利号6,207,661公开了柠檬酸盐缓冲的哌拉西林，可以单独进行或者与他唑巴坦一起进行，据称得到的产物具有优良的稳定性。

美国专利号6,900,184公开了含有EDTA的哌拉西林以及含有EDTA的哌拉西林和他唑巴坦，EDTA作为锌的螯合剂，锌会促进哌拉西林的降解。专利文献CN1802179A公开了通过加入乙二胺四乙酸(EDTA)或二亚乙基三胺五乙酸((DTPA)或其合适的盐，利于抑制三唑巴坦和哌拉西林组合物中的微粒形成。但是，应当认识到EDTA或DTPA在注射液中的大量使用，易于造成骨头中的钙流失，产生骨质疏松的风险，因此对于病人是不利的。

另外，专利文献CN10129995A公开了一种由碳酸氢钠或碳酸钠制的稳定的哌拉西林钠和他唑巴坦钠的冻干纷的方法，据称在冻干之前，自哌拉西林钠(单独或与他唑巴坦钠一起)溶液中充分除去二氧化碳至较低的浓度，能够得到将pH调节至理想pH值的稳定方法，籍此能够克服重构溶液在放置后微粒形成的问题。虽然脱气，仍避免溶液中存在CO₂，由于未对哌拉西林钠采取保护措施，照样使哌拉西林钠发生水解，影响了药效质量。

重构和解冻的冷冻制剂在给予患者之前的的准备贮藏过程中会产生微粒。微粒的形成随着重构或解冻以及传递到患者的时间增加而增加。在重构或解冻后贮藏也会使得不期望的微粒形成。众所周知，在溶液中存在微粒，特别是如果作为静脉注射，可能是有害的。尤其是，输液一静脉炎已被证明可能涉及静脉内液体微粒物质的存在(Remmington’s Pharmaceutical Sciences，18 edition，Mack Publishing，1990，page1567)。

发明内容

尽管引用的发明能够克服微粒形成的问题，但公开的方案包括加入其它没有治疗活性的成分，即缓冲剂或螯合剂。所以，希望发现一种能够解决微粒形成问题的技术方案，在该方案中除了治疗产品即哌拉西林和他唑巴坦外不再加入任何其它成分。

本发明人经过长期认真的研究，发现应用乳化混悬技术通过冷冻干燥制成粉针剂，不仅解决了哌拉西林钠他唑巴坦钠稳定性差的问题，最大可能的防止颗粒的产生，将其用于治疗肺脓肿，远远优于现有技术的产品，由此完成了本发明。

本发明的目的在于提供一种稳定的哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针剂，具体的说，通过一定含量的乳化剂、冻干支持剂和活性成分的组合，采用乳化混悬技术制成本发明的哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂，解决了以上的技术问题，获得了令人满意的技术效果。本发明解决的技术方案如下：

本发明提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂，含有重量份计的组分：哌拉西林钠4-8份，他唑巴坦钠1份，乳化剂10-30份，助乳化剂3-20份，冻干支持剂5-40份。

作为本发明一优选实施方案，上述所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂，包含以下重量份计的组分：哌拉西林钠4-8份，他唑巴坦钠1份，乳化剂15-20份，助乳化剂5-12份，冻干支持剂10-30份。

其中，乳化剂选自卵磷脂、吐温、泊洛沙姆188、聚维酮K30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、平平加、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为3∶1～1∶1的组合，更优选蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为2.5∶1的组合。

其中，助乳化剂选自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸单辛酯钠盐、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠中的一种或多种，优选为甘氨胆酸钠。

其中，冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，优选为乳糖和山梨醇重量比为2∶1的组合。

本发明进一步提供了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂，其特征在于包含以下重量份的组分：哌拉西林钠4-8份，他唑巴坦钠1份，乳化剂15-20份，甘氨胆酸钠5-12份，冻干支持剂10-30份，其中乳化剂选自重量比2.5∶1的蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188组合，冻干保护剂选自重量比2∶1的乳糖和山梨醇的组合。

作为本发明最优选实施方案之一，由如下组分制成100瓶哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂：哌拉西林钠100g，他唑巴坦钠12.5g，蛋黄卵磷脂178.6g，泊洛沙姆18871.4g，甘氨胆酸钠62.5g，乳糖250g，山梨醇125g。

作为本发明最优选实施方案之二，由如下组分制成100瓶哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂：哌拉西林钠100g，他唑巴坦钠25g，蛋黄卵磷脂321.4g，泊洛沙姆188 128.6g，甘氨胆酸钠200g，乳糖166.7g，山梨醇83.3g。

作为本发明最优选实施方案之三，由如下组分制成100瓶哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂：哌拉西林钠300g，他唑巴坦钠37.5g，蛋黄卵磷脂401.8g，泊洛沙姆188160.7g，甘氨胆酸钠450g，乳糖333.3g，山梨醇166.7g。

本发明进一步提供了制备哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂的方法，包括如下步骤：

(1)将乳化剂和助乳化剂加入注射用水中，再加入哌拉西林钠和他唑巴坦钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；

(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。

其中，注射用水的量的选择是本领域的常规技术，溶解以上物质即可，优选的是为所有原辅料重量总和的3-5倍，即以上全部活性成分和赋形剂的重量总和3-5倍。

组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为10000-15000r/min，剪切搅拌10-20分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4-5次。以上组织捣碎器和高压乳匀机及其操作是列举说明并不限制，本领域具有相同功能的设备以及本领域熟知的操作都可以使用来完成本发明。

本发明还提供了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂在治疗肺脓肿中的应用，采用纤支镜局部注药。

本发明进一步提供了哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂在制备治疗肺脓肿的药物中的应用。

现有技术文献：侯冬枝等人.米非司酮固体脂质纳米粒的性状研究.中国医药工业杂志，2004：35(10)公开了使用1∶1∶1∶2的吐温80∶泊洛沙姆188∶脱氧胆酸钠∶卵磷脂制的的米非司酮的固体脂质纳米粒。但是，并未公开卵磷脂的具体成分，目前常根据原料来源将其分为大豆卵磷脂、花生卵磷脂、蛋黄卵磷脂、菜籽卵磷脂等，其组成由很大不同，例如下表所示：

	大豆卵磷脂	菜籽卵磷脂	花生卵磷脂	蛋黄卵磷脂
					磷脂酞胆碱(PC)	22	37	23	73
磷脂酞乙醇胺(PE)	23	29.7	8	17
					磷脂酞丝氨酸(PS)	2	-	-	-
磷脂酞肌醇(PI)	20	14	17	1
					磷脂酸(PA)	5	-	2	-
神经鞘磷脂(SPH)	-	-	-	3
					植物糖脂(PGL)	13	20	38	0

其他磷脂

12

-

12

-

选用不同的卵磷脂将产生不同的效果，本发明优选蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188和甘氨胆酸钠的组合，乳化效果最好，加入吐温80对于本发明是不利的，原因是吐温80有很强的溶血作用，副作用较大，而且本发明为冻干粉针剂，加入液体状的吐温系列，不利于冷冻干燥过程中水分的去除，造成粉针剂成形不好。

本发明提供的哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂，防止颗粒的产生，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下：

(1)提高了哌拉西林钠和他唑巴坦钠在制剂中的稳定性，保证有效期内产品质量合格；

(2)本发明的混悬粉针剂在体内可以长时间的缓慢给药，大大提高了生物利用度；

(3)所用的乳化剂和助乳化剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。

实施例1  哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

哌拉西林钠                100g

他唑巴坦钠                12.5g

蛋黄卵磷脂                178.6g

泊洛沙姆188               71.4g

甘氨胆酸钠                62.5g

乳糖                      250g

山梨醇                    125g

制备工艺

(1)将178.6g蛋黄卵磷脂、71.4g泊洛沙姆188和62.5g甘氨胆酸钠加入2400ml注射用水中，再加入100g哌拉西林钠和12.5g他唑巴坦钠混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入250g乳糖和125g山梨醇，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。

对比例1哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

哌拉西林钠                100g

他唑巴坦钠                12.5g

蛋黄卵磷脂                150g

泊洛沙姆188               75g

去氧胆酸钠                75g

吐温80                    75g

乳糖                      250g

山梨醇                    125g

制备工艺同实施例1，选取侯冬枝等人.米非司酮固体脂质纳米粒的性状研究.中国医药工业杂志，2004：35(10)中的配比成分制成本发明非优选组分的组成，制得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。

对比例2哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

哌拉西林钠                    100g

他唑巴坦钠                    12.5g

大豆卵磷脂                    178.6g

泊洛沙姆188                   71.4g

甘氨胆酸钠                    62.5g

乳糖                          250g

山梨醇                        125g

制备工艺同实施例1，选取侯冬枝等人.米非司酮固体脂质纳米粒的性状研究.中国医药工业杂志，2004：35(10)中的配比成分制成本发明非优选组分的组合，制得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。

实施例2哌拉两林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

哌拉西林钠                100g

他唑巴坦钠                25g

蛋黄卵磷脂                321.4g

泊洛沙姆188               128.6g

甘氨胆酸钠                200g

乳糖                      166.7g

山梨醇                    83.3g

制备工艺

(1)将321.4g蛋黄卵磷脂、128.6g泊洛沙姆188和200g甘氨胆酸钠加入4500ml注射用水中，再加入100g哌拉西林钠和25g他唑巴坦钠混合均匀，70℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速10000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入166.7g乳糖和83.3g山梨醇，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。

对比例3哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂的制备(制备工艺不同)

处方(100瓶)：

哌拉西林钠                100g

他唑巴坦钠                25g

蛋黄卵磷脂                321.4g

泊洛沙姆188               128.6g

甘氨胆酸钠                200g

乳糖                      166.7g

山梨醇                    83.3g

制备工艺

(1)将321.4g蛋黄卵磷脂、128.6g泊洛沙姆188、200g甘氨胆酸钠、100g哌拉西林钠和25g他唑巴坦钠加入4500ml注射用水中，分散均匀，室温搅拌60min；

(2)将上述液体室温条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速8000r/min，得乳化液；

(3)向乳化液中加入166.7g乳糖和83.3g山梨醇，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。

实施例3哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂的制备

处方(100瓶)：

哌拉西林钠                300g

他唑巴坦钠                37.5g

蛋黄卵磷脂                401.8g

泊洛沙姆188               160.7g

甘氨胆酸钠                450g

乳糖                      333.3g

山梨醇                    166.7g

制备工艺

(1)将401.8g蛋黄卵磷脂、160.7g泊洛沙姆188和450g甘氨胆酸钠加入9000ml注射用水中，再加入300g哌拉西林钠和37.5g他唑巴坦钠混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化4次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入333.3g乳糖和166.7g山梨醇，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。

对比例4哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂的制备(冻干保护剂不同)

处方(100瓶)：

哌拉西林钠                300g

他唑巴坦钠                37.5g

蛋黄卵磷脂                200

泊洛沙姆188               170g

甘氨胆酸钠                760g

葡萄糖                    100g

蔗糖                      80g

制备工艺同实施例3，选用不同于本发明优选的冻干保护剂葡萄糖和蔗糖的组合，制得头孢哌酮钠他唑巴坦钠混悬粉针剂，结果外观有部分塌陷，性状不好。

试验例1粒径的分布

将本发明实施例1-3和对比例1-4制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用JSM-5900扫描电子显微镜观察到本发明实施例1-3制备的混悬粉针剂颗粒大小均一，呈不规则球状或椭圆形球状，而对比例1-4制备的混悬粉针剂颗粒大小不均一，呈现各种形状，杂乱无章。

试验例2粒径的大小

将本发明实施例1-3和对比例1-4制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用zetasizer3000HS激光粒度分析仪测定粒径大小，实施例1-3样品在230nm左右，对比例1-4样品大小不均一，没有稳定的范围。结果见表1：

表1  粒径测定结果

试验例3稳定性考察

将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(海南通用三洋药业有限公司生产，批号20070922)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表2；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表3；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下12个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表4。

表2  影响因素结果

表3  加速试验结果

表4  长期试验结果

由以上结果发现加速3月、6月，长期12月时对比例和上市的哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针剂澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明范围内原辅料配比制备的样品外观性状、澄明度、pH值、含量和有关物质均没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。

试验例4颗粒的产生比较

比较复溶之后实施例1-3和对比例1-4的颗粒产生情况，见表5。

表5  颗粒的产生比较

	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1	对比例2	对比例3	对比例4
								复溶之后产生颗粒的情况	无颗粒产生，为澄明溶液	无颗粒产生，为澄明溶液	无颗粒产生，为澄明溶液	有较多颗粒产生，澄明度不符合规定	有较多颗粒产生，澄明度不符合规定	有较多颗粒产生，澄明度不符合规定	有较多颗粒产生，澄明度不符合规定

由以上结果可知，本发明实施例制备的样品复溶后无颗粒产生，均为澄明溶液；而对比例制备的样品复溶后有较多颗粒产生，澄明度不符合规定。说明了本发明的特殊的优越性。

试验例5临床试验准备

1、临床对象的选择选择87例临床确诊为肿脓肿患者，按随机原因分组。

治疗组30例，男18例，女12例，年龄28～70岁，平均52岁，病程8天～6个月。其中3个月以内20人，脓腔直径＜4cm者12例，4～6cm者14例，＞6cm者4例。脓肿部位：右肺下叶背段16例，上叶后段8例，左肺下叶背段6例。

对照组29例，男15倒，女14例，年龄30-72岁，平均54.8岁。病程12天-6个月。其中3个月以内15例，脓腔直径＜4cm者10例，4～6cm者16例，＞6cm者3例。脓腔部位：右肺下叶背段13倒，上叶后段4例，前段2例，左肺下叶背段10例。

上市样品对照组28例，男16例，女12例，年龄33-70岁，平均56岁。病程10天-6个月。其中3个月以内16例，脓腔直径＜4cm者14例，4～6cm者11例，＞6cm者3例。脓腔部位：右肺下叶背段10倒，上叶后段5例，前段3例，左肺下叶背段10例。

三组年龄、性别、病程、病情严重程度及病原菌阳性率经X2检验均无显著差异(P＞0.05)。

2.治疗和观察方法

治疗组30例，入院后立即行支气管灌注并局部灌注实施例1制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂，每周2次，直至脓腔闭合。灌洗方法：用Olympus纤支镜及无毒塑料导管，常规术前准备，术中重点麻醉病灶所在肺叶、段支气管粘膜。首先吸净气管支气管及病灶所在支气管腔内的分泌物，再将纤支镜插入病灶相应的支气管内，用灌洗液(NS 100ml或0.5％甲硝唑100ml)少量(20ml/次)多次注入进行冲洗，灌洗时间约30min，操作时间长者需在吸氧情况下进行。脓液粘稠者用活检钳插入病灶，捣碎浓栓后再灌洗，灌洗完毕注入用100nl氯化钠注射液溶解的实施例1制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂2.25g，每次少量多次注入病灶内。

对照组29例，入院时每日静滴青霉素800万u，丁胺卡那霉素0.6，0.5％甲硝唑250ml，体位引流及其他对症治疗。

上市样对照组给药方式与治疗组相同，选用的上市样为海南通用三洋药业的注射用哌拉两林钠他唑巴坦钠(批号20070922)。

3、疗效标准：

治愈：体温正常，咳嗽、咯痰消失，X线胸片恢复正常或仅残留索状阴影。

显效：体温正常，咳嗽减轻、咯痰减少，X线胸片脓腔阴影缩小大于三分之二。无效：未达到显效标准。

试验例6临床试验的结果

1、临床试验结果治疗组30例首次灌注实施例1制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂后2～4天内体温降至正常，2周治愈6例，3周治愈18例(60％)，显效12例(40％)。四周治愈100％，平均治愈时间25.4天。对照组29例治疗1周体温降至正常10例，5周治愈7例(24.14％)，显效18例(62.07％)，无效4例(13.79％)，8周治愈27例(93.10％)，2例转外科手术治疗。治愈的27例平均治愈时间为45.6天。上市样品对照组27例，首次灌注上市样品后4～7天内体温降至正常，2周治愈3例，3周治愈14例(51.85％)，显效9例(30％)。6周治愈100％，平均治愈时间38.5天。治疗组起效时间明显快于对照组及上市样品组，平均治愈时间与对照组相比明显缩短，经t检验，P＜0.01，与上市样品组相比也具有显著性差异，P＜0.05。

2、细菌学疗效治疗组治疗前共分离出致病菌38株，治疗后致病菌清除率为100％，对照组治疗前分离出致病菌31株，治疗后4株未被清除，上市样品组治疗前分离出致病菌34株，治疗后2株未被清除。分离出病原菌情况见表6。

表6  三组细菌检出情况及清除率比较

3、不良反应

治疗组5例患者在灌洗过程中出现紫疳，给氧后好转，未出现出血、感染扩散、喉头水肿、气管痉挛、心脏骤停及严重心律失常者。

综上所述，本发明制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂用于治疗肺脓肿效果满意，不良反应少，这显示了哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂在治疗肺脓肿的临床应用上优于现有技术产品。

Claims (10)

1、一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针剂，其特征在于包含以下重量份计的组分：哌拉西林钠4-8份、他唑巴坦钠1份、乳化剂10-30份、助乳化剂3-20份和冻干支持剂5-40份；进一步优选的是包含哌拉西林钠4-8份、他唑巴坦钠1份、乳化剂15-20份、助乳化剂5-12份和冻干支持剂10-30份。

2、根据权利要求1所述的混悬粉针剂，其特征在于乳化剂选自卵磷脂、吐温、泊洛沙姆188、聚维酮K30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、平平加、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为3∶1～1∶1的组合，更优选蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为2.5∶1的组合。

3、根据权利要求1-2任一项所述的混悬粉针剂，其特征在于助乳化剂选自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸单辛酯钠盐、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠中的一种或多种，优选为甘氨胆酸钠。

4、根据权利要求1-3任一项所述的混悬粉针剂，其特征在于冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，优选为乳糖和山梨醇重量比为2∶1的组合。

5、根据权利要求1-4任一项所述的混悬粉针剂，其特征在于包含以下重量份的组分：哌拉西林钠4-8份，他唑巴坦钠1份，乳化剂15-20份，甘氨胆酸钠5-12份，冻干支持剂10-30份，其中乳化剂选自2.5∶1重量比的蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188组合，冻干保护剂选自2∶1重量比的乳糖和山梨醇的组合。

6、一种权利要求1-5所述的混悬粉针剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将乳化剂和助乳化剂加入注射用水中，再加入哌拉西林钠和他唑巴坦钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；

(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。

7、根据权利要求1-6所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂：哌拉西林钠100g、他唑巴坦钠12.5g、蛋黄卵磷脂178.6g、泊洛沙姆18871.4g、甘氨胆酸钠62.5g、乳糖250g和山梨醇125g。

8、根据权利要求1-6所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂：哌拉西林钠100g、他唑巴坦钠25g、蛋黄卵磷脂321.4g、泊洛沙姆188128.6g、甘氨胆酸钠200g、乳糖166.7g和山梨醇83.3g。

9、根据权利要求1-6所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂：哌拉西林钠300g、他唑巴坦钠37.5g、蛋黄卵磷脂401.8g、泊洛沙姆188160.7g、甘氨胆酸钠450g、乳糖333.3g和山梨醇166.7g。

10、根据权利要求1-9所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂在制备治疗肺脓肿的药物中的应用。