RU2676482C2 - Композиции и способы лечения бактериальных инфекций - Google Patents
Композиции и способы лечения бактериальных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2676482C2 RU2676482C2 RU2015134149A RU2015134149A RU2676482C2 RU 2676482 C2 RU2676482 C2 RU 2676482C2 RU 2015134149 A RU2015134149 A RU 2015134149A RU 2015134149 A RU2015134149 A RU 2015134149A RU 2676482 C2 RU2676482 C2 RU 2676482C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable derivative
- penicillin
- antibacterial agent
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 165
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 112
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 62
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 35
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 101710116957 D-alanyl-D-alanine carboxypeptidase Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 78
- 108700020474 Penicillin-Binding Proteins Proteins 0.000 claims description 27
- -1 carbacefem Chemical compound 0.000 claims description 16
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 12
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 9
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 6
- 101710202686 Penicillin-sensitive transpeptidase Proteins 0.000 claims description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 5
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 5
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 5
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 claims description 4
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 3
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 claims description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710167893 Penicillin-binding protein 3 Proteins 0.000 claims 4
- 101710146026 Peptidoglycan D,D-transpeptidase FtsI Proteins 0.000 claims 4
- 101710205263 Peptidoglycan D,D-transpeptidase MrdA Proteins 0.000 claims 4
- 101710116427 Probable peptidoglycan D,D-transpeptidase PenA Proteins 0.000 claims 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 claims 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 32
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 28
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 24
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 23
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 22
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 15
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 12
- 101000735344 Lymantria dispar Pheromone-binding protein 2 Proteins 0.000 description 11
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 10
- 230000034994 death Effects 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 7
- 101710197992 Penicillin-binding protein PbpB Proteins 0.000 description 6
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 6
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 5
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 5
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 5
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 5
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 4
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 4
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 description 3
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000034356 Aframomum angustifolium Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150026476 PAO1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 2
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 2
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 2
- IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N (1r,2r,4r,6r,7r,8r,10s,13r,14s)-17-[4-[4-(3-aminophenyl)triazol-1-yl]butyl]-7-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-13-ethyl-10-fluoro-6-methoxy-2,4,6,8,10,14-hexamethyl-12,15-dioxa-17-azabicyclo[12.3.0]heptadecane-3,9,11,16-tet Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@](C)(F)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3N=NC(=C3)C=3C=C(N)C=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N (6R,7R)-3-[(4-carbamoyl-1-pyridin-1-iumyl)methyl]-8-oxo-7-[(1-oxo-2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3SC=CC=3)[C@H]2SC1 FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JYJTVFIEFKZWCJ-JTQLQIEISA-N (S)-nadifloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)CC2=C1N1CCC(O)CC1 JYJTVFIEFKZWCJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 101000695713 Aeromonas hydrophila Metallo-beta-lactamase type 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036209 Intraabdominal Infections Diseases 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 102000017033 Porins Human genes 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241001240958 Pseudomonas aeruginosa PAO1 Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 description 1
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 1
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 1
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001817 cefbuperazone Drugs 0.000 description 1
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 description 1
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 1
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N cefpimizole Chemical compound N1=CNC(C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C[N+]=4C=CC(CCS(O)(=O)=O)=CC=4)CS[C@@H]32)C([O-])=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N 0.000 description 1
- 229950004036 cefpimizole Drugs 0.000 description 1
- 229960005446 cefpiramide Drugs 0.000 description 1
- PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N cefpiramide Chemical compound C1=NC(C)=CC(O)=C1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- WJXAHFZIHLTPFR-JLRJEBFFSA-N ceftiolene Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C\SC1=NNC(=O)C(=O)N1CC=O WJXAHFZIHLTPFR-JLRJEBFFSA-N 0.000 description 1
- 229950008880 ceftiolene Drugs 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 description 1
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 description 1
- 229940041006 first-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950005782 levonadifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000008723 osmotic stress Effects 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- 108010071437 oxacillinase Proteins 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- BTTNOGHPGJANSW-IBGZPJMESA-N radezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C=2C=CC(CNCC=3NN=NC=3)=CC=2)C(F)=C1 BTTNOGHPGJANSW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950009965 radezolid Drugs 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 229940041008 second-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950008588 solithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003879 tedizolid Drugs 0.000 description 1
- XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N tedizolid Chemical compound CN1N=NC(C=2N=CC(=CC=2)C=2C(=CC(=CC=2)N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)F)=N1 XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041007 third-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
- A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к клинической фармакологии и инфектологии, и предназначена для лечения бактериальной инфекции у индивидуума. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции у индивидуума содержит (а) по меньшей мере, одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное, и (b) усиливающее соединение или его фармацевтически приемлемое производное. Усиливающее соединение является (i) устойчивым к бета-лактамазам и (ii) избирательным, и высокоаффинным пенициллин-связывающим белком РВР-связующим со значением IC, равным 1 мкг/мл или менее, только к одному из РВР, которое выбрано из соединения Формулы (III)и мециллинама. Также обеспечиваются способы лечения бактериальной инфекции у индивидуума и способ повышения антибактериальной эффективности антибактериального средства у индивидуума. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения бактериальной инфекции у индивидуума за счет синергетического бактерицидного действия входящих в состав композиции соединений. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 14 табл., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к композициям и способам лечения бактериальных инфекций.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Возникновение устойчивости бактерий к известным антибактериальным средствам становится серьезной проблемой в лечении бактериальных инфекций. Одним путем вперед для лечения бактериальных инфекций, особенно вызванных устойчивыми бактериями, является разработка новых антибактериальных средств, которые могут преодолеть бактериальную устойчивость. Coates et al. (Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154.) сделали обзор новейших подходов к разработке новых антибиотиков. Однако разработка новых антибактериальных средств является сложной задачей. Например, Gwynn et al. (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19) сделали обзор проблем при открытии антибактериальных средств.
Обычно большинство антибактериальных средств, используемых в настоящее время, относятся к бета-лактамному классу антибактериальных средств (таких как, например, пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы и т.д.) из-за их доказанной эффективности и безопасности. Кроме того, бета-лактамный класс антибактериальных средств неизменно остается привлекательным из-за их химической «подвижности», поскольку за счет этого образуются клинически значимые средства с разнообразным терапевтическим профилем. Антибактериальные средства бета-лактамного класса направлены на несколько бактериальных ферментов, коллективно именуемые как пенициллин-связывающие белки (PBP), расположенные на цитоплазматической мембране, обращенной к периплазматическому пространству. PBP необходимы для роста и поддержания слоя пептидогликана, который является составной частью клеточной стенки бактерий и защищает клетки от осмотического стресса. Ингибирование биосинтеза пептидогликана поэтому приводит к ингибированию роста и/или гибели бактериальной клетки. Способность различных бета-лактамных соединений действовать как антибактериальные средства происходит из их способности связывать один или более PBP и препятствовать синтезу бактериальной клеточной стенки. Таким образом, ингибирование основных высокомолекулярных PBP, таких как PBP 1а или 1в, 2 и 3, является критическим для лизиса бактериальной клетки. Средства, которые связываются с более чем одним существенным PBP с высокой аффинностью, являются в значительно большей степени бактерицидными по сравнению со средствами, которые связываются с единственным PBP.
Интенсивное использование антибактериальных средств привело к развитию бактериальной устойчивости к известных антибактериальным средствам с помощью различных механизмов. Например, устойчивость у стафилококков опосредована синтезом пенициллиназы и приобретением бактериями модифицированного PBP2a. Модификации в PBP-мишенях также играют важную роль в развитии устойчивости к бета-лактамным антибактериальным средствам. Более распространенным механизмом, с помощью которого бактерии приобретают устойчивость к бета-лактамным антибактериальным средствам, является продуцирование бета-лактамаз, ферментов, которые инактивируют бета-лактамные антибактериальные средства. В некоторой степени эту проблему удалось преодолеть путем использования различных ингибиторов бета-лактамаз (например, клавулановой кислоты, сульбактама и др.). Однако этот подход тоже имеет свои недостатки. Например, отсутствуют клинически эффективные ингибиторы для карбапенем-гидролизующих оксациллиназ и металло-бета-лактамазных ферментов. Это означает, что варианты лечения инфекций, вызванных возбудителями, экспрессирующими такой расширенный спектр бета-лактамаз (ESBL), ограничены такими средствами, как колистин, который связан с тяжелыми побочными эффектами и неустойчивой эффективностью.
В связи с этим существует острая необходимость восстановления ранее общепринятых, однако в настоящее время скомпрометированных бета-лактамных антибактериальных средств в форме, которая позволила бы избежать необходимости ингибирования разнообразных бета-лактамазных ферментов и обеспечить эффективный подход для лечения инфекций, вызванных штаммами, экспрессирующими несколько механизмов бета-лактамной устойчивости, в том числе неоптимальное потребление лекарственного препарата. Авторы изобретения сейчас с удивлением открыли фармацевтические композиции и способы лечения бактериальных инфекций, в том числе вызванных устойчивыми бактериями. Композиции и способы по изобретению используют, по меньшей мере, одно антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого, в сочетании с усиливающим соединением или фармацевтически приемлемым производным этого; причем усиливающее соединение является: (i) устойчивым к бета-лактамазам, и (ii) избирательно и с высокой аффинностью связывающим PBP.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соответственно, предложены композиции и способы лечения бактериальных инфекций.
В одном общем аспекте, предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая: (a) по меньшей мере, одно антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого, и (b) усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого; причем усиливающее соединение является: (i) устойчивым к бета-лактамазам, и (ii) избирательно и с высокой аффинностью связывающим PBP.
В другом общем аспекте, предложен способ лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающий стадию введения индивидууму: (a) по меньшей мере, одного антибактериального средства или фармацевтически приемлемого производного этого, и (b) усиливающего соединения или фармацевтически приемлемого производного этого; причем усиливающее соединение является: (i) устойчивым к бета-лактамазам, и (ii) избирательным и высокоаффинным PBP-связывающим.
В другом общем аспекте, предложен способ повышения антибактериальной эффективности антибактериального средства у индивидуума, включающий совместное введение указанного антибактериального средства или фармацевтически приемлемого производного этого, с усиливающим соединением или фармацевтически приемлемым производным этого; причем усиливающее соединение является: (i) устойчивым к бета-лактамазам, и (ii) избирательным и высокоаффинным PBP-связывающим.
Подробности одного или нескольких вариантов осуществления изобретения изложены в нижеприведенном описании. Другие характеристики, объекты и преимущества изобретения станут очевидными из последующего описания, в том числе из пунктов формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Сейчас будет сделана ссылка на типичные варианты осуществления, и конкретные формулировки будут использованы в настоящем документе для описания этого. Тем не менее, следует понимать, что никаких ограничений на объем изобретения этим не подразумевается. Изменения и дальнейшие модификации признаков изобретения, проиллюстрированного в настоящем документе, а также дополнительные применения принципов изобретения, как проиллюстрировано в настоящем документе, которые могли бы придти на ум специалисту в рассматриваемой области техники и имеющие владение в этом раскрытии, будут рассматриваться в пределах объема изобретения. Следует отметить, что используемые в данной спецификации и в Формуле изобретения сингулярные формы "а", "an" и "the" включают в себя множественное число референтов, кроме случаев, когда содержание четко диктует иное. Все ссылки, включая патенты, патентные заявки и литературу, приведенные в спецификации, однозначно включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте, как если бы были полностью приведены в настоящем документе.
Термин "антибактериальное средство", как использовано в настоящем документе, относится к любому веществу, соединению или комбинации веществ или комбинации соединений, способных: (i) ингибировать, ослаблять или предотвращать рост бактерий; и (ii) ингибировать или ослаблять способность бактерий производить инфицирование у индивидуума; или (iii) ингибировать или ослаблять способность бактерий размножаться или оставаться инфекционными в окружающей среде. Термин "антибактериальное средство" также относится к соединениям, способным уменьшать инфекционность или вирулентность бактерий.
Термин "фармацевтически приемлемое производное", используемый в настоящем документе, относится к и включает любые фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры или аддукты соединения, описанного в настоящем документе, которое, при введении индивидууму, способно предоставлять (прямо или косвенно) исходное соединение. Например, термин «антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное» включает в себя все производные антибактериального средства (например, соль, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры или аддукты), которое, при введении индивидууму, способно предоставить (прямо или косвенно) антибактериальное соединение.
Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый в настоящем документе, относится к одной или более солей данного соединения, которые обладают желаемой фармакологической активностью свободного соединения и которые не являются ни биологически нежелательными, ни иным образом нежелательными. Как правило, "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерный токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобное, и которые сопоставимы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)), включенный в настоящий документ посредством ссылки во всей его полноте, подробно описывает различные фармацевтически приемлемые соли.
Термин "усиливающее соединение", используемый в настоящем документе, относится к соединениям, способным усиливать антибактериальную активность антибактериального средства. Термин "усиливающий" означает также увеличение антибактериальной активности антибактериального средства у чувствительных, а также у устойчивых микроорганизмов.
Термин "РВР", используемый в настоящем документе, относится к "пенициллин-связывающему белку", который представляют собой группу белков, имеющих ключевую роль в синтезе бактериальной клеточной стенки.
Термин "РВР-связующее", используемый в настоящем документе, относится к соединению, способному связываться с одним или несколькими PBP, обратимо или необратимо. Термин "РВР-связующее" также включает соединения, способные ингибировать активность одного или более PBP, либо частично, либо полностью.
Выражение "избирательное и высокоафинное PBP-связующее" относится к PBP-связующему, которое связывается только с одним PBP с очень высокой аффинностью. Как правило, термин "избирательное и высокоаффинное PBP-связующее" также включает те связующие, где значительная доля связующего избирательно связывается только с одним PBP с высокой аффинностью. Например, соединение может быть названо "избирательным и высокоаффинным PBP-связующим", если оно демонстрирует значение IC50 в 1 мкг/мл или менее только к одному из PBP, присутствующих в организме. Термин "значение IC50" соединения относится к концентрации соединения, которая уменьшает связывание Bocillin-FL c PBP на 50% по сравнению со случаем, когда соединение не добавлено в реакцию.
Термин "бета-лактамаза расширенного спектра или ESBL", используемый в настоящем документе, включает в себя те бета-лактамазные ферменты, которые способны придавать бактериальную устойчивость к пенициллинам, цефалоспоринам первого, второго и третьего поколения и азтреонам за счет гидролиза этих антибиотиков.
Термин "MIC", как использовано в настоящем документе, относится к минимальной ингибирующей концентрации, которая является минимальной концентрацией антибактериального средства, которая подавляет видимый рост микроорганизмов.
Термин "MSC", как использовано в настоящем документе, относится к минимальной концентрации сферопластирования, которая является минимальной концентрацией антибактериального средства, при которой примерно 80% бактериальных клеток трансформируется в сферопласты.
Термин "MFC", используемый в настоящем документе, относится к минимальной концентрации филаментации, которая является минимальной концентрацией антибактериального средства, при которой около 80% бактериальных клеток становятся вытянутыми с образованием нитевидных структур.
Термин "сферопласт", используемый в настоящем документе, относится к бактериальной клетке, с которой клеточная стенка была почти полностью удалена действием антибактериального средства.
Термин "нитевидный", используемое в настоящем документе, относится к удлиненной бактериальной клетке.
Термин "бета-лактамное антибактериальное средство", как использовано в настоящем документе, относится к соединениям с антибактериальными свойствами и содержащим бета-лактамное ядро в своей молекулярной структуре.
Термин "бета-лактамаза", используемый в настоящем документе, относится к любому ферменту или белку или любому другому веществу, способному гидролизовать бета-лактамное кольцо, либо частично, либо полностью. Термин "бета-лактамаза" включает ферменты, которые вырабатываются бактериями и обладают способностью гидролизовать или инактивировать бета-лактамное кольцо в бета-лактамном соединении, частично или полностью.
Термин "устойчивое к бета-лактамазе PBP-связующее" относится к PBP-связующему, которые не инактивируются или гидролизуется в присутствии одного или более бета-лактамазных ферментов.
Термин "инфекция" или "бактериальная инфекция", используемый в настоящем документе, относится к наличию бактерий в индивидууме или на нем, которые в случае, если их рост был бы ингибирован, приносил бы пользу индивидууму. Как таковой, термин "инфекция" помимо ссылки на наличие бактерий также относится к нормальной флоре, которая не является желательной. Термин "инфекция" или "бактериальная инфекция" включает также инфекции, вызванные грамположительными и грамотрицательными бактериями.
Термины "лечить", "лечащий" или "лечение", как использовано в настоящем документе, относятся к введению лекарственного средства, включая фармацевтическую композицию, или один или более фармацевтически активных ингредиентов, для профилактических и/или терапевтических целей. Термин "профилактическое лечение" относится к лечению индивидуума, который еще не инфицирован, но который подвержен инфицированию или иным образом находится под риском инфицирования (профилактика бактериальной инфекции). Термин "терапевтическое лечение" относится к назначению лечения индивидууму, уже страдающему от инфекции. Термины "лечить", "лечащий" или "лечение", как используется в данном документе, также относятся к введению композиций или одного или более из фармацевтически активных ингредиентов, которые обсуждаются в настоящем документе, с дополнительными фармацевтически активными или инертными ингредиентами или без них, в целях: (I) уменьшения или ликвидации либо бактериальной инфекции, либо одного или более симптомов бактериальной инфекции, или (II) замедления прогрессирования бактериальной инфекции или одного или более симптомов бактериальной инфекции, или (III) уменьшения тяжести бактериальной инфекции или одного или более симптомов бактериальной инфекции или (IV) подавления клинического проявления бактериальной инфекции или (V) подавления проявления неблагоприятных симптомов бактериальной инфекции.
Под термином "фармацевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество", используемым в настоящем документе понимается количество, которое оказывает терапевтический эффект, или количество, необходимое для получения терапевтического эффекта у индивидуума. Например, терапевтически или фармацевтически эффективным количеством антибактериального средства или фармацевтической композиции является количество антибактериального средства или фармацевтической композиции, необходимое для получения желаемого терапевтического эффекта, который можно оценивать по результатам клинических испытаний, модельным исследованиям инфекций на животных и/или в лабораторных исследованиях (например, на агаризованной или в жидкой среде роста). Фармацевтически эффективное количество зависит от нескольких факторов, включая, в качестве неограничивающих примеров, вовлеченный микроорганизм (например, бактерии), характеристики индивидуума (например, рост, вес, пол, возраст и медицинскую историю), тяжесть инфекционного процесса и конкретного типа применяемого антибактериального средства. Для профилактического лечения, терапевтически или профилактически эффективное количество представляет собой такое количество, которое было бы эффективно для предупреждения микробной (например, бактериальной) инфекции.
Термин "введение" или "вводимый" включает доставку композиции или одного или более фармацевтически активных ингредиентов индивидууму, в том числе, например, любыми подходящими способами, который служит для доставки состава или активных ингредиентов или других фармацевтически активных ингредиентов к месту инфекции. Способ введения может варьировать в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции или характер фармацевтически активных или инертных ингредиентов, участок потенциальной или реальной инфекции, участвующих микроорганизмов, тяжести инфекции, возраста и физического состояния индивидуума и тому подобное. Некоторые не ограничивающие примеры способов введения композиции или фармацевтически активного ингредиента индивидууму в соответствии с этим изобретение включают пероральный, внутривенный, местный, интрареспираторный, внутрибрюшинный, внутримышечный, парентеральный, сублингвальный, накожный, интраназальный, в виде аэрозоля, внутриглазной, интратрахеальный, интраректальный, влагалищный, генной пушки, кожного пластыря, глазных капель, ушных капель или жидкости для полоскания рта. В случае фармацевтической композиции, содержащей больше чем один ингредиент (активный или инертный), один из способов введения такой композиции является смешивание ингредиентов (например, в виде любой стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула, раствор, порошок и тому подобное) и затем введение лекарственной формы. Кроме того, ингредиенты могут также вводиться раздельно (одновременно или один за другим), при условии, что эти ингредиенты достигают благотворных терапевтических уровней, таких, что композиция в целом обеспечивает синергический и/или желаемый эффект.
Под термином "рост", как используется в настоящем документе, понимается рост одного или более микроорганизмов и включает в себя воспроизводство или стремительный рост микроорганизмов (например, бактерий). Термин также включает поддержание текущих метаболических процессов микроорганизма, в том числе процессы, которые поддерживают микроорганизм живым.
Термин "эффективность", используемый в настоящем документе, относится к способности лечения или композиции или одного или более фармацевтически активных ингредиентов придавать желаемый биологический эффект индивидууму. Например, под термином "антибактериальная эффективность" композиции или антибактериального средства понимается способность композиции или антибактериального средства предупреждать или лечить микробную (например, бактериальную) инфекцию у индивидуума.
Под термином "синергетический" или "синергия", используемым в настоящем документе, понимается взаимодействие двух или более средств, так что их совокупное действие превышает их индивидуальные эффекты.
Термин "фармацевтически инертный ингредиент" или "носитель" или "наполнитель" означает вещество или материал, используемый для облегчения введения соединения, в том числе, например, для увеличения растворимости соединения. Типичные, не ограничивающие примеры твердых носителей включают крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, сахарозу, каолин и так далее. Типичные, не ограничивающие примеры жидких носителей включают стерильную воду, физиологический раствор, буферы, неионные поверхностно-активные вещества и съедобные масла, такие как масло, арахисовое и кунжутное масла и так далее. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, обычно используемые в рассматриваемой области техники. Эти и другие подобные соединения описаны в литературе, например, в Merck Index (Merck & Company, Rahway, Нью-Джерси). Соображения для включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press., которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей его полноте.
Под термином "индивидуум", как используется в настоящем документе, понимается позвоночное или беспозвоночное, в том числе млекопитающее. Термин "индивидуум" включает человека, животное, птицу, рыбу или земноводное. Типичные, неограничивающие примеры "индивидуума" включают людей, кошек, собак, лошадей, овец, коров, крупный рогатый скот, свиней, овец, крыс, мышей и морских свинок.
В одном общем аспекте, предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая: (a) по меньшей мере, одно антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого, и (b) усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого; причем усиливающее соединение является: (I) устойчивым к бета-лактамазам и (II) избирательным и высокоаффинным PBP-связующим.
В другом общем аспекте, предложен способ лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающий стадию введения индивидууму эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (a) по меньшей мере, одно антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого, и (b) усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого; причем усиливающее соединение является: (i) устойчивым к бета-лактамазам и (ii) избирательным и высокоаффинным PBP-связующим.
В еще одном общем аспекте, предложен способ лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающий стадию введения индивидууму (a) по меньшей мере, одного антибактериального средства или фармацевтически приемлемого производного этого, и (b) усиливающего соединения или фармацевтически приемлемого производного этого; причем усиливающее соединение является: (i) устойчивым к бета-лактамазам и (ii) избирательным и высокоаффинным PBP-связующим.
В другом общем аспекте, предложен способ повышения антибактериальной эффективности антибактериального средства у индивидуума, включающий совместное введение указанного антибактериального средства или фармацевтически приемлемого производного этого, и (b) усиливающего соединения или фармацевтически приемлемого производного этого; причем усиливающее соединение является: (i) устойчивым к бета-лактамазам и (ii) избирательным и высокоаффинным PBP-связующим.
Композиции и способ в соответствии с изобретением используют антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого. Широкий выбор антибактериальных средств может быть использован. Типичные, неограничивающие примеры антибактериальных средств включают один или несколько антибактериальных соединений, как правило, классифицируемых как аминогликозиды, ансамицины, карбацефемы, пенемы, оксапенамы, сульфонпенамы, карбапенемы, цефалоспорины, цефамицины, линкозамиды, липопептиды, макролиды, монобактамы, нитрофураны, пенициллины, полипептиды, хинолоны, сульфаниламиды, тетрациклины, оксазолидинон и тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления, в композициях и способах в соответствии с изобретением антибактериальное средство представляет собой бета-лактамное антибактериальное средство. В некоторых других вариантах осуществления в композициях и способах в соответствии с изобретением, антибактериальное средство выбрано из группы, состоящей из аминогликозидов, анзамицинов, карбацефемов, пенемов, карбапенемов, цефалоспоринов, цефамицинов, линкозамидов, липопептидов, макролидов, монобактамов, нитрофуранов, пенициллинов, полипептидов, хинолонов, сульфаниламидов, тетрациклинов, оксазолидинонов и подобного.
Типичные, неограничивающие примеры аминогликозидных антибактериальных средств включают амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, тобрамицин, паромомицин, арбекацин, плазомицин, стрептомицин, апрамицин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры анзамициновых антибактериальных средств включают гелданамицин, гербимицин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры карбацефемовых антибактериальных средств включают лоракарбеф и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры пенемовых антибактериальных средств включают фаропенем и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры карбапенемовых антибактериальных средств включают эртапенем, дорипенем, имипенем, меропенем и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры цефалоспориновых и цефамициновых антибактериальных средств включают цефазолин, цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалониум, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефпрозил, цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефамицин, цефокситин, цефотетан, цефметазол, карбацефем, цефиксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефпимизол, цефпирамид, цефподоксим, цефсулодин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, оксацефем, цефепим, цефозопран, цефпиром, цефквином, цефтиофур, цефквином, цефовецин, СХА-101, цефтаролин, цефтобипрол и т.д.
Типичные, неограничивающие примеры линкозамидных антибактериальных средств включают клиндамицин, линкомицин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры макролидных антибактериальных средств включают азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, тролеандомицин, телитромицин, спектиномицин, солитромицин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры монобактамовых антибактериальных средств включают азтреонам и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры нитрофурановых антибактериальных средств включают фуразолидон, нитрофурантоин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры пенициллиновых антибактериальных средств включают амоксициллин, ампициллин, азлоциллин, карбенициллин, клоксациллин, диклоксацилин, флуклоксацилин, мезлоциллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, пенициллин G, пенициллин V, пиперациллин, темоциллин, тицарциллин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры полипептидных антибактериальных средств включают бацитрацин, колистин, полимиксин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры хинолоновых антибактериальных средств включают ципрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, налидиксовую кислоту, левонадифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин, ципрофлоксацин, темафлоксацин, дефлоксацин и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры сульфаниламидных антибактериальных средств включают мафенид, сульфонамидохризоидин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфасалазин, сульфисоксазол, триметоприм и тому подобное.
Типичные, неограничивающие примеры тетрациклиновых антибактериальных средств включают демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин, тигециклин и тому подобное.
Типичные неограничивающие примеры оксазолидиноновых антибактериальных средств включают тедизолид, линезолид, ранбезолид, торезолид, радезолид и т.д.
Композиции и способы в соответствии с изобретением используют усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого. Усиливающее соединение представляет собой (I) устойчивое к бета-лактамазам и (II) избирательное и высокоаффинное PBP-связующее. В общем, можно использовать любое избирательное и высокоаффинное PBP-связующее, которое устойчиво к бета-лактамазам. Как правило, соединение (например, PBP связующего) является устойчивым к бета-лактамазам, если оно не инактивируется или не гидролизуется в присутствии одного или более бета-лактамазных ферментов. Например, говорят, что соединение (или PBP-связующее) устойчиво к бета-лактамазам, если оно сохраняет первоначальную активность в течение более двух часов в присутствии одного или более бета-лактамазных ферментов.
Типичные, неограничивающие примеры подходящих усиливающных соединений в соответствии с изобретением раскрыты в международной заявке РСТ № РСТ/IB2012/054290, РСТ/IB2012/054296 и в индийской предварительной заявке на патент № 2471/ MUM/2012. Различные другие соединения, которые способны действовать в качестве устойчивого к бета-лактамазам, избирательного и высокоаффинного PBP-связующего, можно применять в качестве усиливающего соединения в соответствии с изобретением.
В некоторых вариантах осуществления усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого присутствует в количестве примерно от 0,01 до 10 г на грамм антибактериального средства или фармацевтически приемлемого производного этого.
В некоторых других вариантах осуществления усиливающее соединение способно избирательно связываться к одним из существенных PBP. Общепринято, что PBP 1а и 1b вмешиваются в элонгацию клеточной стенки, PBP2 необходим для поддержания формы клеток в их кокко-палочкообразной форме, а PBP3 участвует в образовании перегородки, способствуя клеточному делению. В результате, PBP3-направленные средства вызывают преобразование кокко-бациллярной формы в вытянутые филаменты. Аналогично, PBP2 связывающее средство преобразует организмы в клетки округлой формы, известные как сферопласты.
В некоторых вариантах осуществления усиливающее соединение и антибактериальное средство демонстрируют взаимодополняющие профили PBP-связывания, что означает, что усиливающее соединение способно избирательно связываться, по меньшей мере, с одним PBP, за исключением связанного с усиливающим соединением.
В некоторых вариантах осуществления предоставляется фармацевтическая композиция, содержащая: (a) по меньшей мере, одно антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого, и (b) усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого; причем антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого, и усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого являются взаимодополняющими PBP-связывающими средствами.
В некоторых вариантах осуществления предоставляется способ лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающий введение индивидууму: (a) по меньшей мере, одного антибактериального средства или фармацевтически приемлемого производного этого, и (b) усиливающего соединения или фармацевтически приемлемого производного этого; причем антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого, и усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого являются взаимодополняющими PBP-связывающими средствами.
В некоторых вариантах предоставляется фармацевтическая композиция, содержащая: (a) по меньшей мере, одно антибактериальное вещество или фармацевтически приемлемое производное этого, и (b) усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого; причем антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого, и усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого присутствуют в концентрациях ниже соответствующих минимальных ингибирующих концентраций.
В некоторых вариантах осуществления предоставляется способ лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающий введение индивидууму: (a) по меньшей мере, одного антибактериального вещества или фармацевтически приемлемого производного этого, и (b) усиливающего соединения или фармацевтически приемлемого производного этого; причем антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого, и усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого присутствуют в концентрациях ниже соответствующих минимальных ингибирующих концентраций.
В некоторых вариантах осуществления предоставляется фармацевтическая композиция, содержащая: (a) по меньшей мере, одно антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого, и (b) усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого; причем антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого, и усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого присутствуют в концентрациях, равных или выше соответствующей минимальной ингибирующей концентрации.
В некоторых вариантах осуществления предоставляется способ лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающий введение индивидууму: (a) по меньшей мере, одного антибактериального вещества или фармацевтически приемлемого производного этого, и (b) усиливающего соединения или фармацевтически приемлемого производного этого; причем антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого, и усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого присутствуют в концентрациях концентрациях, равных или выше соответствующей минимальной ингибирующей концентрации.
В некоторых вариантах осуществления предоставляется фармацевтическая композиция, содержащая: (a) по меньшей мере, одно антибактериальное вещество или фармацевтически приемлемое производное этого, и (b) усиливающего соединения или фармацевтически приемлемого производного этого; причем антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого присутствует в своей минимальной концентрации филаментации и усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого присутствует в своей минимальной концентрации сферопластирования.
В некоторых вариантах осуществления предоставляется способ лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающий введение индивидууму: (a) по меньшей мере, одного антибактериального средства или фармацевтически приемлемого производного этого, и (b) усиливающего соединения или фармацевтически приемлемого производного этого; причем антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого присутствует в минимальной концентрации филаментации и усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого присутствует в минимальной концентрации сферопластирования.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут включать один или более фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей или тому подобное. Типичные, неограничивающие примеры таких носителей или наполнителей включают маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, натрийкросскармелозу, глюкозу, желатин, сахарозу, магния карбонат, смачивающие средства, эмульгирующие средства, солюбилизирующие средства, рН-буферные вещества, смазывающие средства, стабилизирующие средства, связывающие средства и т.д.
Фармацевтические композиции в соответствии с этим изобретением могут существовать в различных формах. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция находится в форме порошка или раствора. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции в соответствии с изобретением находятся в форме порошка, который может быть восстановлен путем добавления совместимого разбавителя для восстановления перед парентеральным введением. Неограничивающий пример такого совместимого разбавителя для восстановления включает воду.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции в соответствии с изобретением находятся в форме замороженной композиции, которая может быть разбавлена совместимым разбавителем перед парентеральным введением.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции в соответствии с изобретению находятся в форме, готовой к использованию для парентерального введения.
В способах в соответствии с изобретением фармацевтическая композиция и/или другие фармацевтически активные ингредиенты, раскрытые здесь, могут вводиться любым подходящим способом, который служит для доставки композиции или ее компонентов или активных ингредиентов к нужному участку. Способ введения может варьировать в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции и природа активных ингредиентов, участок потенциальной или реальной инфекции, вовлеченные микроорганизмы (например, бактерии), степень тяжести инфекции, возраст и физическое состояние индивидуума. Некоторые неограничивающие примеры введения композиции индивидууму в соответствии с настоящим изобретением включают пероральное, внутривенное, местное, интрареспираторное, внутрибрюшинное, внутримышечное, парентеральное, сублингвальное, накожное, интраназальное, в виде аэрозоля, внутриглазное, интратрахеальное, интраректальное, влагалищное, генной пушкой, кожным пластырем, глазными каплями, ушными каплями или жидкостью для полоскания рта.
Композиции в соответствии с изобретением могут быть составлены в виде различных лекарственных форм, причем активные ингредиенты и/или вспомогательные вещества могут присутствовать либо вместе (например, в качестве смеси) или в виде отдельных компонентов. В случае, когда различные ингредиенты в композиции составлены в качестве смеси, такие композиции могут быть доставлены с помощью введения такой смеси. Композиции или лекарственные формы, в которых ингредиенты не находятся в виде смеси, а привносятся в виде отдельных компонентов, такой композиция/лекарственная форма может вводиться несколькими способами. В один из возможных способов, ингредиенты могут быть смешаны в нужных пропорциях, и смесь затем вводят по мере необходимости. Альтернативно, компоненты или ингредиенты (активные или инертные) могут по отдельности вводиться (одновременно или один за другим) в соответствующей пропорции, с тем чтобы достичь такого же или эквивалентного терапевтического уровня или эффекта, какой был бы достигнут путем введения эквивалентной смеси.
Аналогичным образом, в способах в соответствии с изобретением, активные ингредиенты, раскрытые в настоящем документе, можно вводить индивидууму несколькими способами в зависимости от требований. В некоторых вариантах осуществления активные ингредиенты смешиваются в соответствующих количествах, а затем смесь вводят индивидууму. В некоторых других вариантах осуществления активные ингредиенты вводят по отдельности. Поскольку изобретение предполагает, что активные ингредиенты, средства можно вводить раздельно, изобретение также предусматривает комбинирование отдельных фармацевтических композиций в виде комплекта. Комплект может состоять из одной или более отдельных фармацевтических композиций, каждая из которых включает один или более активных ингредиентов. Каждая из таких отдельных композиций может присутствовать в отдельном контейнере, таком как бутылка, пузырек, шприцы, коробки, мешки, и тому подобное. Как правило, в комплект входят руководства для введения отдельных компонентов. Форма комплекта особенно выгодна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной) или вводят с разными дозовыми интервалами. Когда активные ингредиенты вводят по отдельности, они могут вводиться одновременно или последовательно.
Фармацевтическая композиция или активные ингредиенты в соответствии с настоящим изобретением может быть составлена в виде различных лекарственных форм. Типичные, неограничивающие примеры лекарственных форм включают твердые, полутвердые, жидкие и аэрозольные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии, суппозитории, аэрозоли, гранулы, эмульсии, сиропы, эликсиры и тому подобное.
Как правило, фармацевтические композиции и способ, раскрытые в настоящем документе, являются полезными для предупреждения или лечения бактериальной инфекции. Преимущественно, композиции и способы, раскрытые в настоящем документе, также являются эффективными для предупреждения или лечения инфекций, вызванных бактериями, которые, как считается, менее восприимчивы или невосприимчивы к одному или более известных антибактериальных средств или их известных композиций. Некоторые неограничивающие примеры таких бактерий, у которых, как известно, развивается устойчивость к различным антибактериальным средствам, включают Acinetobacter, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter и тому подобное. Другие неограничивающие примеры инфекций, которые можно предупредить или лечить с помощью композиций и/или способов по изобретению, включают: инфекции кожи и мягких тканей, фебрильная нейтропения, инфекции мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции, инфекции дыхательных путей, пневмониальная (нозокомиальная), бактериемийная, менингитная, хирургическая инфекции и т.д.
Удивительно, что композиции и способы в соответствии с изобретением также являются эффективными для предупреждения или лечения бактериальных инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими один или более бета-лактамазных ферментов. Способность композиций и способов в соответствии с настоящим изобретением для лечения таких бактерий, устойчивых к типичным бета-лактамным антибиотикам, представляет значительное улучшение в рассматриваемой области техники.
В целом, использование усиливающего соединения в соответствии с изобретением приводит к увеличению антибактериальной эффективности антибактериального средства у индивидуума. Антибактериальная эффективность одного или более антибактериальных средств может быть увеличена, например, путем совместного введения указанного антибактериального средства или фармацевтически приемлемого производного этого с усиливающим соединением или фармацевтически приемлемым производным этого.
Для любого специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что различные замены и модификации могут быть сделаны в изобретении, раскрытом в данном документе, без отхода от объема и духа изобретения. Например, специалисты в данной области техники признают, что изобретение может быть осуществлено с помощью множества различных соединений в пределах приведенного общего описания.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Использование моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]-гидразинокарбонил)-7-оксо-L,6-диаза-бицикло[3.2.1]окт-6-ил]ового эфира транс-(2S,5R)-серной кислоты [соединение с Формулой (III)] в качестве усиливающего соединения.
Формула (III)
Соединение с Формулой (III) было подготовлено с использованием процедуры, раскрытой в международной заявке РСТ № РСТ/IB2012/054290 и оценивалось по его профиль аффинности PBP-связывания. В типичном анализе PBP-связывания для оценки аффинности связывания, 20 мкл (конечный объем) PBP-содержащего раствора инкубировали (30 мин, 37°С) в присутствии возрастающих концентраций соединения с Формулой (III), цефепима и мециллинама (диапазон проверенных концентраций 0,0156-2 мг/л) и впоследствии меченого с использованием флуоресцентного пенициллина Bocillin FL в 25 мкМ-концентрации. Каждую из реакционных смесей затем денатурировали с 20 мкл из SDS-денатурирующего раствора при 100°С в течение 3 мин. PBP разделяли с помощью электрофореза в 10% SDS-полиакриламидном геле (Bio-Rad Laboratories, Геркулес, Калифорния). Белковые гели промывали водой сразу после электрофореза. Меченые PBP визуализировали с помощью BioRad Molecular Imager FX Pro (Bio-Rad Laboratories, Геркулес, Калифорния) (возбуждение при 488 нм и эмиссии при 530 нм) и значения IC50 соединения с Формулой (III), цефепима и мециллинама для разных PBP определяли из независимых экспериментов с использованием трех повторностей при помощи программного обеспечения Quantity One (Bio-Rad Laboratories, Геркулес, Калифорния) и сравнивали с использованием теста Стьюдента. Значения р<0,05 считались статистически значимыми. Результаты этих исследований приведены в таблице 1.
Данные в таблице 1 показывают, что цефепим связывается с несколькими PBP с высокой аффинностью (кроме РВР 5/6). Мециллинам и соединение с Формулой (III) избирательно связываются с Pseudomonas PBP2 с высокой аффинностью (значение IC50 составляет 1 мкг/мл или менее). Таким образом, можно сказать, что Мециллинам и соединение с Формулой (III) являются "избирательными и высокоаффинными PBP связующими".
Далее, оценивали бета-лактамазную устойчивость некоторых из этих соединений. В типичном исследовании устойчивости, ESBL ферменты K. pneumoniae S48, продуцирующего металло-бета-лактамазу (NDM4) и бета-лактамазу класса А (CTX-M, SHV, TEM), были выделены из свежевыращенной культуры при помощи 5 повторных циклов замораживания и оттаивания в жидком азоте. Концентрации 80 мкг/мл Имипенема, Мециллинама и соединения с Формулой (III) получали в 0,5 мл грубого ферментного экстракта и инкубировали при 37°С в течение 0, 1, 2 и 24 часов, чтобы произошла ферментативная реакция. После указанной продолжительности инкубации, тестируемые соединения экстрагировали из реакционной смеси путем добавления 0,5 мл ацетонитрила в соотношении 1:1 (конечная концентрация тестируемого соединения - 40 мкг/мл) и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 2 мин, чтобы отделить осажденный белок. Активность тестируемых соединений определяли из надосадочной жидкости путем проведения микробиологического диффузионного анализа препарата. Для диффузионного анализа препарата, агар Мюллера-Хинтона (МНА) с засеянным штаммом Е. coli АТСС 25922 выливали на чашки для биотестирования, помещенные на ровную поверхность, и давали затвердеть. Соответствующую концентрацию разведений автономного и обработанного ферментом тестируемого препарата добавляли 6 мм лунки, вырезанные с помощью сверла. Антибактериальная активность испытуемых соединений определяли посредством зон ингибирования, появляющихся после 18-24 часов инкубации при 37°С. Измерение диаметра зоны ингибирования было проведено до ближайшего целого значения с помощью линейки. Результаты этих исследований устойчивости приведены в таблицах 2а и 2b.
В этих исследованиях устойчивости, антибактериальная активность (выраженная посредством диаметров зон ингибирования (мм)) отдельных испытуемых соединений (т.е. без каких-либо бета-лактамазной обработки), как было найдено, остается неизменной при 0, 1, 2 и 24 часах (Таблица 2а). Таблица 2b показывает устойчивость различных соединений в присутствии бета-лактамазных ферментов. Значения диаметра зоны ингибирования (выраженные в мм) для соединения с Формулой (III), Мециллинама и Имипенема составляли 16, 15,5 и 22, соответственно. Конкретная бета-лактамаза, использованная в настоящем исследовании, представляет собой карбапенем-гидролизующую металло-бета-лактамазу. Как видно из данных в таблице 2b, соединение с Формулой (III) сохранило свою антибактериальную активность (как показано по неизмененному диаметру зоны ингибирования) даже после инкубации с бета-лактамазной в течение 24 часов, подтверждая, что оно был стабильным и не инактивировалось бета-лактамазой. С другой стороны, активность Имипенема и Мециллинама была сильно нарушена после обработки бета-лактамазой, показывая, что они не были устойчивы к бета-лактамазам. Данные табл. 1 и 2 подтверждают, что соединение с Формулой (III) является устойчивым к бета-лактамазе и также является избирательным и высокоаффинным PBP-связующим. Таким образом, соединение с Формулой (III) можно применять в качестве усиливающего соединения в соответствии с изобретением.
Пример 2
Антибактериальная эффективность антибактериального средства в присутствии усиливающего соединения.
Антибактериальная эффективность различных антибактериальных средств в присутствии соединения с Формулой (III) был исследована, и результаты подробно описаны ниже. В типичном исследовании, ночные культуры в триптиказном соевый бульон (TSB) были приведены в log-фазу путем разбавления 1 в 10 в свежей скорректированной по катионам среде Мюллера-Хинтона (MHB) и инкубации в течение 2,5 часов при температуре 35°С на орбитальном шейкере. Культуры в log-фазе разводили до желаемого посевного материала в колбах с MHB, содержащей различные концентрации препарата. Колбы инкубировали при 35°С в орбитальном шейкере со скоростью вращения 125 об/мин. Подсчет жизнеспособности определяли путем последовательных разведений образцов 1 в 10 в физиологическом растворе и высева 10 мкл разведений в двух повторностях на поверхность чашек с триптиказным соевым агаром. Чашки инкубировали в течение 24 часов при 35°C, и колонии подсчитывали для определения колониеобразующих единиц (кое) на мл объема. Результаты этих исследований описаны ниже.
Данные, характеризующие эффективность различных антибактериальных средств в присутствии соединения с Формулой (III) в отношении штамма Е. coli АТСС 25922 приведены в таблицах с 3 по 5. В таблице 3 приведены данные, полученные с помощью Азтреонам, таблице 4 - с использованием Цефокситина и таблице 5 - с использованием Цефсулодина. Как видно, каждое из этих соединений демонстрировало удивительное и неожиданно более высокое бактерицидное действие в присутствии соединения с Формулой (III) в сравнении с тем, когда они использовались по отдельности. Примечательно и то, что Азтреонам, как известно, является единственным PBP3-связующим, Цефокситин является PBP5/6 связующим и Цефсулодин является PBP1a/b связующим, что означает, что каждое из этих соединений связывалось с PBP, отличным от связанного с соединением с Формулой (III), которое связывается с PBP2. Это говорит о том, что синергический бактерицидный эффект может быть получен, когда антибактериальное средство и усиливающее соединение проявляют взаимодополняющие профили PBP-связывания.
В таблице 3 приведены данные по синергическому бактерицидному действию Азтреонама в присутствии соединения с Формулой (III) на Е. coli АТСС 25922. Как видно, и Азтреонам, и соединение с Формулой (III) не проявляет какого-либо бактерицидного действия при использовании по отдельности. Удивительно, что комбинация Азтреонама и соединения с Формулой (III) демонстрирует синергическое бактерицидное действие.
В таблице 4 приведены данные по синергическому бактерицидному действию цефокситина в присутствии соединения с Формулой (III) на Е. coli АТСС 25922. Как видно, и цефокситин, и соединение с Формулой (III) не проявляют какого-либо значительного бактерицидного действия при использовании по отдельности. На удивление, сочетание цефокситина и соединения с Формулой (III) демонстрировало синергическое бактерицидное действие.
В таблице 5 приведены данные по синергическому бактерицидному действию цефсулодина в присутствии соединения с Формулой (III) на Е. coli АТСС 25922. Как видно, и цефсулодин, и соединение с Формулой (III) не проявляет какого-либо бактерицидного действия при использовании по отдельности. На удивление, сочетание цефсулодина и соединения с Формулой (III) демонстрировало синергическое бактерицидное действие.
В таблицах 6 и 7 приведены данные по синергическому бактерицидному действию Азтреонама (единственное PBP3-связывающее средство) и Цефсулодина (PBP3-связывающее средство) в отношении штамма P. aeruginosa PAO1, подтверждающие синергическое действие, полученное из-за взаимодополняющих профилей PBP-связывания антибактериального средства и усиливающего соединения.
В таблице 6 приведены данные по синергическому бактерицидному действию Азтреонама в присутствии соединения с Формулой (III) на штамм PAO1 P. aeruginosa. Как видно, и Азтреонам, и соединение с Формулой (III) не проявляют какого-либо бактерицидного действия при использовании по отдельности. Удивительно, комбинация Азтреонама и соединения с Формулой (III) демонстрирует синергическое бактерицидное действие.
В таблице 7 приведены данные по синергическому бактерицидному действию Цефсулодина в присутствии соединения с Формулой (III) на штамм PAO1 P. aeruginosa. Как видно, соединение с Формулой (III) не проявляет какого-либо бактерицидного действия при использовании по отдельности. Даже отдельный Цефсулодин не вызывает соответствующую гибель до 24 час. На удивление, сочетание Цефсулодина и соединения с Формулой (III) демонстрирует синергическое бактерицидное действие соответственно до 24 часов.
Таблицы 8 и 9 приводят данные по синергическому бактерицидному действию Цефепима в присутствии соединения с Формулой (III) в отношении высоко устойчивых штаммов K. pneumoniae и A. baumannii, которые производят металло-бета-лактамазы (MBL) и карбапенем-гидролизующие класса D бета-лактамазы (CHDL), например, OXA-ферменты. Отсутствие бактерицидного действия Имипенема и Цефепима в этих случаях предполагает экспрессию ферментов металло-бета-лактамаз (MBL) и карбапенем-гидролизующих класса D бета-лактамаз (CHDL) в штаммах, соответственно.
Для K. pneumoniae S48, клинически используемый ингибитор ESBL, такой как клавулановая кислота, которая не ингибирует MBL, был неэффективным для вызывания гибели бактерий в сочетании с Цефепимом. Аналогичным образом, несоответствующий бактерицидный ответ наблюдался для комбинации Мециллинама и Цефепима, несмотря на взаимодополняющее связывание PBP2 и PBP3/1а/1b вследствие ферментативной инактивации как Мециллинама, так и Цефепима. Несоответствующий бактерицидный ответ также наблюдался с Имипенемом вследствие его ферментативной инактивации. Только в комбинации с устойчивым к бета-лактамазам PBP2-связующим, таким как соединение с Формулой (III), наблюдали, что Цефепим вызывал неизменно сильное бактерицидное действие. Эксперимент наглядно демонстрирует роль устойчивого к бета-лактамазам PBP2-связующего (т.е. усиливающего соединения) в способности преодолевать устойчивость, опосредованную металло-бета-лактамазой (MBL).
В случае A. baumannii, продуцирующего карбапенем-гидролизующие лактамазы класса D (CHDL), продуцирующие ОХА ферменты (Таблица 9), только сочетание соединения с Формулой (III) и Цефепимом вызывало значительное бактерицидное действие по сравнению с индивидуальными средствами, подчеркивая ключевую роль бета-лактамазного PBP2-связующего в преодолении устойчивости, опосредованной карбапенем гидролизуют класса D ОХА.
В таблице 10 приведены данные по бактерицидному действию Цефепима в присутствии соединения с Формулой (III) в отношении штамма Pseudomonas aeruginosa NCTC 13437, продуцирующего карбапенем-гидролизующие MBL (VIM-10) и класса A (VEB1) ферменты.
В таблице 11 приведены данные по синергическому антибактериальному действию Меропенма в присутствии соединения с Формулой (III) и в преодолении устойчивости, опосредованной поринами наружной мембраны (ОМР), в клинических изолятах К. pneumoniae. Более высокие значения MIC Меропенема указывают на роль ОМР-опосредованной устойчивости, отрицательно влияющей на усвоение Меропенема. Удивительно, заметное уменьшение MIC Меропенема наблюдалось в присутствии соединения с Формулой (III), показывая, что ферментативно устойчивое PBP2-связывающее средство помогает Меропенему преодолевать ОМР-опосредованную устойчивость. В типичной процедуре определения значения MIC, выращенные течение ночи культуры бактерий разводили надлежащим образом и высевали на агаризованную среду, содержащую удвоенные концентрации испытуемых соединений. Наблюдение за ростом или отсутствием роста проводили через 16-20 часов инкубирования при 35+2°С в окружающем воздухе. В целом процедура была проведена в соответствии с рекомендациями Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100 - S20, Volume 30, No. 1, 2010).
Данные, представленные в вышеприведенных примерах, указывают на то, что комбинация, включающая, по меньшей мере, одно антибактериальное средство или фармацевтически приемлемое производное этого, и усиливающее соединение или фармацевтически приемлемое производное этого; где усиливающее соединение является: (I) устойчивым к бета-лактамазам, и (II) избирательным и высокоаффинным PBP-связующим; может эффективно применяться при лечении или контроле бактериальных инфекций (даже тех, которые вызваны бактериями, которые выработали различные механизмы устойчивости) у индивидуума. Данные, представленные в настоящем документе, также указывают, что антибактериальная эффективность антибактериального средства у индивидуума может быть повышена при совместном введении указанного антибактериального средства или фармацевтически приемлемого производного этого с усиливающим соединением или фармацевтически приемлемым производным этого; причем усиливающее соединение является: (I) устойчивым к бета-лактамазам, и (II) избирательным и высокоаффинным PBP-связующим.
Пример 3
Синергический эффект гибели для комбинации антибактериального средства и усиливающего соединения
Синергический эффект гибели для комбинации в соответствии с изобретением изучали путем проведения исследований гибели в зависимости от времени. В типичном исследовании гибели в зависимости от времени, свежевыращенные культуры разбавляли до необходимой плотности клеток (начальный инокулят) в катион-скорректированной жидкой среде Мюллера-Хинтона (BD, США). Антибактериальные средства (по отдельности или в комбинации) в требуемых концентрациях добавляли к культура-содержащей среде. Образцы инкубировали в условиях покачивания (120 об/мин) при 37°С. Подсчет титра жизнеспособных бактерий проводили каждые 2 часа путем разведения в нормальном солевой растворе и высева на плашки с триптическим соевым агаром (BD, США). Плашки инкубировали в течение 24 часов для получения титра жизнеспособных бактерий. Результаты выражены в виде log кое/мл. Как правило, уменьшение на 1 log кое/мл соответствует 90% гибели бактерий. Аналогично, уменьшение на 2 log кое/мл указывает на 99% гибель бактерий и уменьшение на 3 log кое/мл соответствует 99,9% гибели бактерий.
Было с удивлением обнаружено, что комбинирование взаимодополняющих связывающих средств при их соответствующих MFC (концентрация, при которой около 80% бактериальных клеток является удлиненными) и MSC (концентрация, при которой около 80% бактериальных клеток преобразуются в сферопласты) генерировало сильное бактерицидное действие против даже весьма устойчивых бактериальных штаммов. Цефепим проявили высокую аффинность к PBP3, и было отмечено, что суб-MIC концентрации Цефепима было достаточно, чтобы преобразовать нормальные бактериальные клетки в нитевидные. Аналогично, соединение с Формулой (III), усиливающее, демонстрировало более высокую аффинность к PBP2, и его суб-MIC концентрации преобразовывали нормальные бактериальные клетки в сферопласты. Иными словами, комбинация Цефепима в концентрации MFC и соединение с Формулой (III) в концентрации MSC демонстрировала сильное антибактериальное действие. Поэтому вместо MIC, параметры концентраций MFC и MSC, управляющие бактерицидной синергией, иллюстрируют критическую важность этих параметров в развязывании бактерицидного действия комбинаций, действующих через усиливающий механизм взаимодополняющего PBP-связывания.
Таблица 12 демонстрирует минимальную ингибирующую концентрацию (MIC), минимальную концентрацию образования филаментов (MFC) и минимальную концентрацию образования сферопластов (MSC) для Цефепима и соединения с Формулой (III) в отношении К. pneumoniae В88 и P. mirabilis G 186. Как видно из приведенных данных, более высокие значения MIC, полученные как для Цефепима, так и для соединения с Формулой (III), представляют более высокую устойчивость по отношению к К. pneumoniae и P. mirabilis. Однако, значения MFC для Цефепима и значения MSC для соединения с Формулой (III), усиливающего соединения, оказались значительно более низкими, чем соответствующие значения MIC.
Синергетическая бактерицидная активность Цефепима и комбинация соединения с Формулой (III) при их соответствующих MFC и МСЦ проверяли в отношении множественной лекарственной устойчивости (MDR) Klebsiella pneumoniae В88 и P. mirabilis. Результаты приведены в таблице 13 и таблице 14. Klebsiella pneumoniae В 88 продуцирует бета-лактамазы NDM, SHV и TEM, и P. Mirabilis G 186. Как видно из таблицы 13, как Цефепим, так и соединение с Формулой (III) (усиливающее соединение) в своих соответствующих MFC и MSC концентрациях не проявляют антибактериальной активности в отношении Klebsiella pneumoniae В 88. Однако, на удивление, было обнаружено, что комбинация Цефепима и соединения с Формулой (III) в (усиливающего соединения) в их соответствующих MFC и MSC концентрациях демонстрировало сильное антибактериальное действие против множественной лекарственной устойчивости (MDR) Klebsiella pneumoniae В 88. Аналогично, как можно видеть из таблицы 14, что как Цефепим, так и соединение с Формулой (III) (усиливающее соединение), в их соответствующих MFC и MSC концентрациях не проявляли антибактериальной активности против P. Mirabilis G 186. Однако неожиданно было обнаружено, что комбинация Цефепима и соединения с Формулой (III) (усиливающее соединение), и Цефепим в их соответствующих MFC и MSC концентрациях демонстрировали сильное антибактериальное действие против множественной лекарственной устойчивости (MDR) P. Mirabilis G 186.
Соединение с Формулой (III) действует как усилитель свойств, такими как высокая аффинность связывания с PBP2 и устойчивость к бета-лактамазам. Эти свойства помогают достичь высокой степени бактерицидного синергизма в комбинации с бета-лактамаза-лабильным взаимодополняющим PBP-связывающим средством даже в отношении продуцирующих металло-бета-лактамазы штаммов с высокой устойчивостью.
Таким образом, Таблицы 12-14 демонстрируют сильную антибактериальную активность комбинации по изобретению в ее соответствующей суб-минимальной ингибирующей концентрации (sub-MIC). Комбинация соединения с Формулой (III) (усилитель) и Цефепима в их соответствующих значениях MSC и MFC, которые являются намного более низкими, чем их соответствующие значения MIC, демонстрировала сильное антибактериальное действие в отношении штаммов бактерий с множественной лекарственной устойчивостью (MDR). Таким образом, комбинация антибактериального средства и усиливающего соединения имеет чрезвычайно благотворное действие на ингибирование высокоустойчивых бактериальных штаммов, демонстрирующих примечательный терапевтический успех при лечении инфекций, вызванных такими возбудителями.
Claims (22)
1. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции у индивидуума, содержащая: (а) по меньшей мере, одно антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное, и (b) усиливающее соединение или его фармацевтически приемлемое производное; причем усиливающее соединение является: (i) устойчивым к бета-лактамазам и (ii) избирательным, и высокоаффинным пенициллин-связывающим белком РВР-связующим со значением IC50, равным 1 мкг/мл или менее, только к одному из пенициллин-связывающих белков, которое выбрано из соединения Формулы (III)
и мециллинама.
2. Способ лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающий стадию введения индивидууму эффективного количества фармацевтической композиции по п. 1.
3. Способ лечения бактериальной инфекции у индивидуума, включающий стадию введения индивидууму эффективного количества: (а) по меньшей мере, одного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного и (b) усиливающего соединения или его фармацевтически приемлемого производного; причем усиливающее соединение является: (i) устойчивым к бета-лактамазам и (ii) избирательным, и высокоаффинным пенициллин-связывающим белком РВР-связующим со значением IC50, равным 1 мкг/мл или менее, только к одному из пенициллин-связывающих белков, которое выбрано из соединения Формулы (III)
и мециллинама.
4. Способ повышения антибактериальной эффективности антибактериального средства у индивидуума, включающий совместное введение указанного антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного с усиливающим соединением или его фармацевтически приемлемым производным; причем усиливающее соединение является: (i) устойчивым к бета-лактамазам и (ii) избирательным, и высокоаффинным пенициллин-связывающим белком РВР-связующим со значением IC50, равным 1 мкг/мл или менее, только к одному из пенициллин-связывающих белков, которое выбрано из соединения Формулы (III)
и мециллинама.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где антибактериальное средство выбрано из группы, состоящей из аминогликозидных, ансамициновых, карбацефемовых, пенемовых, карбапенемовых, цефалоспориновых, цефамициновых, линкозамидных, липопептидных, макролидных, монобактамовых, нитрофурановых, пенициллиновых, полипептидных, хинолоновых, сульфаниламидных, тетрациклиновых или оксазолидиноновых антибактериальных средств.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1 или способ по любому из пп. 2-4, где усиливающее соединение или его фармацевтически приемлемое производное присутствует в количестве от около 0,01 до 10 г на грамм антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где усиливающее соединение или его фармацевтически приемлемое производное способно избирательно связываться с одним из существенных пенициллин-связывающих белков (РВР), выбранных из пенициллин-связывающего белка 1а (РВР 1а), пенициллин-связывающего белка 1b (РВР 1b), пенициллин-связывающего белка 2 (РВР2) или пенициллин-связывающего белка 3 (РВР3).
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное и усиливающее соединение или его фармацевтически приемлемое производное являются взаимодополняющими пенициллин-связывающим белком РВР-связывающими веществами.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где усиливающее соединение или его фармацевтически приемлемое производное и антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное присутствуют в концентрациях, более низких, или равных, или превышающих соответствующие минимальные ингибирующие концентрации.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, где антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное присутствует в своей минимальной концентрации филаментации, и усиливающее соединение или его фармацевтически приемлемое производное присутствует в своей минимальной концентрации сферопластирования.
11. Способ по любому из пп. 2-4, где антибактериальное средство выбрано из группы, состоящей из аминогликозидных, ансамициновых, карбацефемовых, пенемовых, карбапенемовых, цефалоспориновых, цефамициновых, линкозамидных, липопептидных, макролидных, монобактамовых, нитрофурановых, пенициллиновых, полипептидных, хинолоновых, сульфаниламидных, тетрациклиновых или оксазолидиноновых антибактериальных средств.
12. Способ по любому из пп. 2-4, где усиливающее соединение или его фармацевтически приемлемое производное присутствует в количестве от около 0,01 до 10 г на грамм антибактериального средства или его фармацевтически приемлемого производного.
13. Способ по любому из пп. 2-4, где усиливающее соединение или его фармацевтически приемлемое производное способно избирательно связываться с одним из существенных пенициллин-связывающим белком (РВР), выбранным из пенициллин-связывающего белка 1а (РВР 1а), пенициллин-связывающего белка 1b (РВР 1b), пенициллин-связывающего белка 2 (РВР2) или пенициллин-связывающего белка 3 (РВР3).
14. Способ по любому из пп. 2-4, где антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное и усиливающее соединение или его фармацевтически приемлемое производное являются взаимодополняющими пенициллин-связывающим белком РВР-связывающими веществами.
15. Способ по любому из пп. 2-4, где усиливающее соединение или его фармацевтически приемлемое производное и антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное присутствуют в концентрациях, более низких, или равных, или превышающих соответствующие минимальные ингибирующие концентрации.
16. Способ по любому из пп. 2-4, где антибактериальное средство или его фармацевтически приемлемое производное присутствует в своей минимальной концентрации филаментации, и усиливающее соединение или его фармацевтически приемлемое производное присутствует в своей минимальной концентрации сферопластирования.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN117MU2013 | 2013-01-14 | ||
IN117/MUM/2013 | 2013-01-14 | ||
PCT/IB2014/058221 WO2014108872A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-01-13 | Compositions and methods for treating bacterial infections |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015134149A RU2015134149A (ru) | 2017-02-16 |
RU2676482C2 true RU2676482C2 (ru) | 2018-12-29 |
Family
ID=50336354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015134149A RU2676482C2 (ru) | 2013-01-14 | 2014-01-13 | Композиции и способы лечения бактериальных инфекций |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9433613B2 (ru) |
JP (1) | JP6480870B2 (ru) |
KR (1) | KR20150089086A (ru) |
CN (1) | CN104884092A (ru) |
AU (2) | AU2014206087A1 (ru) |
BR (1) | BR112015016033A8 (ru) |
CA (1) | CA2890894C (ru) |
MX (1) | MX363631B (ru) |
RU (1) | RU2676482C2 (ru) |
SG (1) | SG11201503661QA (ru) |
WO (1) | WO2014108872A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201503474B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2786335C1 (ru) * | 2022-04-14 | 2022-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита С-П" | Способ лечения болезней бактериальной этиологии у животных |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN2013MU03309A (ru) * | 2013-10-22 | 2015-07-17 | Wockhardt Ltd | |
NZ728036A (en) * | 2014-01-21 | 2019-12-20 | Wockhardt Ltd | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents |
EP3131583A1 (en) * | 2014-04-18 | 2017-02-22 | The Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents |
WO2018071358A1 (en) | 2016-10-10 | 2018-04-19 | The Johns Hopkins University | Antibacterial agents against d,d- and l,d-transpeptidases |
CN107823213A (zh) * | 2017-09-16 | 2018-03-23 | 安徽华澳生物技术有限公司 | 一种肉猪抗生素药物 |
US11905286B2 (en) | 2018-08-09 | 2024-02-20 | Antabio Sas | Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5994340A (en) * | 1997-08-29 | 1999-11-30 | Synphar Laboratories, Inc. | Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors |
US20060122159A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-06-08 | Huq Abu S | Pharmaceutical formulation |
WO2007129176A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Wockhardt Ltd | Improvements in therapy for treating resistant bacterial infections |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005112970A2 (en) * | 2004-05-12 | 2005-12-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Use of gelsolin to treat infections |
CN103619843B (zh) * | 2011-08-27 | 2017-01-11 | 沃克哈特有限公司 | 1,6‑二氮杂双环[3,2,1]辛‑7‑酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途 |
US8796257B2 (en) * | 2011-12-02 | 2014-08-05 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
-
2014
- 2014-01-13 US US14/442,135 patent/US9433613B2/en active Active - Reinstated
- 2014-01-13 KR KR1020157017477A patent/KR20150089086A/ko active Search and Examination
- 2014-01-13 SG SG11201503661QA patent/SG11201503661QA/en unknown
- 2014-01-13 RU RU2015134149A patent/RU2676482C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-01-13 CN CN201480003721.6A patent/CN104884092A/zh active Pending
- 2014-01-13 AU AU2014206087A patent/AU2014206087A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-13 CA CA2890894A patent/CA2890894C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-13 BR BR112015016033A patent/BR112015016033A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-01-13 JP JP2015552184A patent/JP6480870B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-13 WO PCT/IB2014/058221 patent/WO2014108872A1/en active Application Filing
- 2014-01-13 MX MX2015008486A patent/MX363631B/es unknown
-
2015
- 2015-05-18 ZA ZA2015/03474A patent/ZA201503474B/en unknown
-
2016
- 2016-03-21 US US15/076,004 patent/US9636331B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-03-01 US US15/446,684 patent/US20170172994A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-09 AU AU2017203932A patent/AU2017203932B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-05-17 US US15/982,974 patent/US20180263969A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5994340A (en) * | 1997-08-29 | 1999-11-30 | Synphar Laboratories, Inc. | Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors |
US20060122159A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-06-08 | Huq Abu S | Pharmaceutical formulation |
WO2007129176A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Wockhardt Ltd | Improvements in therapy for treating resistant bacterial infections |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
FINLAY A et al. review of the antimicrobial activity of clavulanate. J Antimicrob Chemother., 2003, 52(1), p.18-23 * |
FINLAY A et al. review of the antimicrobial activity of clavulanate. J Antimicrob Chemother., 2003, 52(1), p.18-23. * |
LABIA R et al. Overcoming enzymatic resistance in bacteria: impact on future therapy. J Int Med Res., 1990, 18 Suppl 4, p.48D-57D. * |
LABIA R et al. Overcoming enzymatic resistance in bacteria: impact on future therapy. J Int Med Res., 1990, 18 Suppl 4, p.48D-57D. . * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2786335C1 (ru) * | 2022-04-14 | 2022-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита С-П" | Способ лечения болезней бактериальной этиологии у животных |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20160199360A1 (en) | 2016-07-14 |
SG11201503661QA (en) | 2015-06-29 |
US20180263969A1 (en) | 2018-09-20 |
KR20150089086A (ko) | 2015-08-04 |
BR112015016033A8 (pt) | 2018-01-23 |
MX2015008486A (es) | 2015-09-10 |
ZA201503474B (en) | 2016-11-30 |
AU2014206087A1 (en) | 2015-05-28 |
AU2017203932B2 (en) | 2019-02-14 |
US9433613B2 (en) | 2016-09-06 |
JP2016504411A (ja) | 2016-02-12 |
US9636331B2 (en) | 2017-05-02 |
CA2890894A1 (en) | 2014-07-17 |
US20160045480A1 (en) | 2016-02-18 |
JP6480870B2 (ja) | 2019-03-13 |
MX363631B (es) | 2019-03-29 |
US20170172994A1 (en) | 2017-06-22 |
AU2017203932A1 (en) | 2017-07-06 |
BR112015016033A2 (pt) | 2017-07-11 |
CA2890894C (en) | 2019-06-11 |
CN104884092A (zh) | 2015-09-02 |
WO2014108872A1 (en) | 2014-07-17 |
RU2015134149A (ru) | 2017-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2569059C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие бета-лактамный антибиотик, сульбактам и ингибитор бета-лактамаз | |
RU2560846C1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие сулбактам и ингибитор бета-лактамазы | |
AU2017203932B2 (en) | Compositions and methods for treating bacterial infections | |
RU2646798C2 (ru) | Антибактериальные композиции | |
RU2593363C2 (ru) | Композиции, включающие антибактериальное средство и тазобактам | |
JP5276653B2 (ja) | カルバペネム類を含む殺菌性抗mrsa活性医薬組成物 | |
JP6525999B2 (ja) | 抗菌性組成物 | |
JP2019116508A (ja) | 抗菌剤を含む医薬組成物 | |
JP2016538262A (ja) | 抗菌剤を含む医薬品組成物 | |
JP2017506240A (ja) | 抗菌剤を含む医薬組成物 | |
JP2016535038A (ja) | 抗菌剤を含む医薬品組成物 | |
KR20160138304A (ko) | 항균 물질들을 포함하는 약학 조성물 | |
WO2018193369A1 (en) | Antibacterial compositions | |
US20160175318A1 (en) | Compositions comprising antibacterial agent and tazobactam |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20171017 |
|
FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20181008 |