JPH06220054A - カルボキシル基保護基の除去方法 - Google Patents
カルボキシル基保護基の除去方法Info
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- JPH06220054A JPH06220054A JP5138722A JP13872293A JPH06220054A JP H06220054 A JPH06220054 A JP H06220054A JP 5138722 A JP5138722 A JP 5138722A JP 13872293 A JP13872293 A JP 13872293A JP H06220054 A JPH06220054 A JP H06220054A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 置換もしくは非置換アリル基で保護されたカ
ルボキシル基を有するβ−ラクタム化合物を、含水有機
溶媒中、アリル基捕捉剤の存在下、パラジウム触媒で処
理することにより置換もしくは非置換アリル基を除去す
る方法。 【効果】 置換もしくは非置換アリル基を緩和な条件下
で効率よく除去できるため、目的化合物を高収率でかつ
容易に得ることができる。
ルボキシル基を有するβ−ラクタム化合物を、含水有機
溶媒中、アリル基捕捉剤の存在下、パラジウム触媒で処
理することにより置換もしくは非置換アリル基を除去す
る方法。 【効果】 置換もしくは非置換アリル基を緩和な条件下
で効率よく除去できるため、目的化合物を高収率でかつ
容易に得ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカルボキシル基保護基の
新規除去方法に関する。
新規除去方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】分子内にカルボキシル基を有するβ−ラ
クタム化合物は、優れた抗菌作用を有する抗菌剤又はそ
の中間体として有用な化合物である。このような抗菌剤
としては、例えばペネム系抗菌剤（特公平３−３９６
号、特開昭５５−１０５６８６号、特開昭６０−５８９
８７号）、カルバペネム系抗菌剤（特開昭６０−２０２
８８６号、特開昭６１−５０８１号、特開昭６０−２３
３０７７号、特開昭５５−６９５８６号、欧州公開特許
第４７４２４３号）、オキサペネム系抗菌剤（特開昭５
８−１０３３５８号）、セフェム系抗菌剤（特開昭６２
−２７７３８９号）、カルバセフェム系抗菌剤（米国特
許第４１７４３１６号）等の各種β−ラクタム系抗菌剤
が知られている。
クタム化合物は、優れた抗菌作用を有する抗菌剤又はそ
の中間体として有用な化合物である。このような抗菌剤
としては、例えばペネム系抗菌剤（特公平３−３９６
号、特開昭５５−１０５６８６号、特開昭６０−５８９
８７号）、カルバペネム系抗菌剤（特開昭６０−２０２
８８６号、特開昭６１−５０８１号、特開昭６０−２３
３０７７号、特開昭５５−６９５８６号、欧州公開特許
第４７４２４３号）、オキサペネム系抗菌剤（特開昭５
８−１０３３５８号）、セフェム系抗菌剤（特開昭６２
−２７７３８９号）、カルバセフェム系抗菌剤（米国特
許第４１７４３１６号）等の各種β−ラクタム系抗菌剤
が知られている。
【０００３】これらβ−ラクタム系抗菌剤の合成に際し
ては、カルボキシル基が保護された中間体を用いて反応
を進行させる場合が多く、このような目的で用いるカル
ボキシル基の保護基としては、アリル基、３−メチルア
リル基、３−フェニルアリル基等の置換もしくは非置換
アリル基が知られている。
ては、カルボキシル基が保護された中間体を用いて反応
を進行させる場合が多く、このような目的で用いるカル
ボキシル基の保護基としては、アリル基、３−メチルア
リル基、３−フェニルアリル基等の置換もしくは非置換
アリル基が知られている。
【０００４】置換もしくは非置換アリル基の除去方法と
しては、例えば、酢酸エチル−塩化メチレン混合溶媒
中、２−エチルヘキサン酸カリウム塩の存在下、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処
理する方法〔ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミス
トリー（Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、１９８２年、第４７巻、第５８７〜５
９０頁〕、酢酸エチル−塩化メチレン混合溶媒中、２
−エチルヘキサン酸ナトリウム塩の存在下、パラジウム
ジアセタート及びトリエチルホスファイトで処理する方
法〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）、１９９０年、第３３巻、第７７〜８６
頁〕等が知られている。
しては、例えば、酢酸エチル−塩化メチレン混合溶媒
中、２−エチルヘキサン酸カリウム塩の存在下、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処
理する方法〔ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミス
トリー（Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、１９８２年、第４７巻、第５８７〜５
９０頁〕、酢酸エチル−塩化メチレン混合溶媒中、２
−エチルヘキサン酸ナトリウム塩の存在下、パラジウム
ジアセタート及びトリエチルホスファイトで処理する方
法〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）、１９９０年、第３３巻、第７７〜８６
頁〕等が知られている。
【０００５】しかしながら、β−ラクタム化合物等の不
安定な構造を有する化合物から上記の如き置換もしくは
非置換アリル基を除去する場合、従来法では、目的物が
分解したり、あるいは除去が不完全であったりするため
収率が低く、さらに触媒サイクルが悪く、多量の触媒を
必要とする等の難点があり、改良が望まれていた。
安定な構造を有する化合物から上記の如き置換もしくは
非置換アリル基を除去する場合、従来法では、目的物が
分解したり、あるいは除去が不完全であったりするため
収率が低く、さらに触媒サイクルが悪く、多量の触媒を
必要とする等の難点があり、改良が望まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、カルボキシ
ル基保護基の新規除去方法を提供するものである。さら
に詳しくは、置換もしくは非置換アリル基で保護された
カルボキシル基を有する化合物が、例えば、β−ラクタ
ム化合物等の不安定な構造を有する化合物である場合で
も、目的物の分解を伴うことなく、保護基の除去を効率
よく行うことができるカルボキシル基保護基の新規除去
方法を提供するものである。
ル基保護基の新規除去方法を提供するものである。さら
に詳しくは、置換もしくは非置換アリル基で保護された
カルボキシル基を有する化合物が、例えば、β−ラクタ
ム化合物等の不安定な構造を有する化合物である場合で
も、目的物の分解を伴うことなく、保護基の除去を効率
よく行うことができるカルボキシル基保護基の新規除去
方法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、置換も
しくは非置換アリル基で保護されたカルボキシル基を有
するβ−ラクタム化合物からの保護基の除去は、含水有
機溶媒中、アリル基捕捉剤の存在下、パラジウム触媒で
処理することにより実施できる。本反応で用いる含水有
機溶媒中の有機溶媒としては、反応に不活性でありかつ
水と混合する有機溶媒であればいずれも使用でき、とり
わけ、極性有機溶媒が好ましい。極性溶媒としては、例
えば、低級アルカノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル、アセトン、ヘキサメチルホスホリック
トリアミド（ＨＭＰＡ）等があげられ、とりわけエタノ
ール、テトラヒドロフラン及びジオキサンが好ましい。
しくは非置換アリル基で保護されたカルボキシル基を有
するβ−ラクタム化合物からの保護基の除去は、含水有
機溶媒中、アリル基捕捉剤の存在下、パラジウム触媒で
処理することにより実施できる。本反応で用いる含水有
機溶媒中の有機溶媒としては、反応に不活性でありかつ
水と混合する有機溶媒であればいずれも使用でき、とり
わけ、極性有機溶媒が好ましい。極性溶媒としては、例
えば、低級アルカノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル、アセトン、ヘキサメチルホスホリック
トリアミド（ＨＭＰＡ）等があげられ、とりわけエタノ
ール、テトラヒドロフラン及びジオキサンが好ましい。
【０００８】またこれら含水有機溶媒中の含水比率は、
５％〜５０％、とりわけ１０％〜２０％であるのが好ま
しい。
５％〜５０％、とりわけ１０％〜２０％であるのが好ま
しい。
【０００９】パラジウム触媒としては、０価パラジウム
錯体であれば、いずれも用いることができ、例えば、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、ジ〔１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エ
タン〕パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（０）等があげられ、とりわけテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が好ま
しい。
錯体であれば、いずれも用いることができ、例えば、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、ジ〔１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エ
タン〕パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（０）等があげられ、とりわけテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が好ま
しい。
【００１０】また、反応系中で２価パラジウム化合物と
ホスフィン類とから０価パラジウム錯体を生成させて、
本反応に用いることもできる。２価パラジウム化合物と
しては、例えば、パラジウムジアセタートの如きパラジ
ウムジ低級アルカナートやパラジウムジクロリドの如き
パラジウムジハライドがあげられ、ホスフィン類として
は、例えば、トリメチルホスファイト、トリエチルホス
ファイトの如きトリ低級アルキルホスファイトやトリフ
ェニルホスフィンがあげられ、とりわけパラジウムジ低
級アルカナートとトリ低級アルキルホスファイトとの組
合せが好ましい。
ホスフィン類とから０価パラジウム錯体を生成させて、
本反応に用いることもできる。２価パラジウム化合物と
しては、例えば、パラジウムジアセタートの如きパラジ
ウムジ低級アルカナートやパラジウムジクロリドの如き
パラジウムジハライドがあげられ、ホスフィン類として
は、例えば、トリメチルホスファイト、トリエチルホス
ファイトの如きトリ低級アルキルホスファイトやトリフ
ェニルホスフィンがあげられ、とりわけパラジウムジ低
級アルカナートとトリ低級アルキルホスファイトとの組
合せが好ましい。
【００１１】アリル基捕捉剤としては、特開昭６４−７
９１８０号等に記載の既知アリル基捕捉剤をいずれも用
いることができ、例えば、ジメドン、１，３−シクロヘ
キサジオン等の脂環式β−ジカルボニル化合物；アセチ
ルアセトン、エチルアセトアセタート等の脂肪族β−ジ
カルボニル化合物；Ｎ−低級アルキルアニリン、アニリ
ン等の芳香族アミン；酢酸、プロピオン酸、２−エチル
ヘキサン酸等の炭素数２〜９のアルカン酸及びそのアル
カリ金属塩；ジメチルアミン、ジエチルアミン等のジ低
級アルキルアミン等があげられ、とりわけ脂環式β−ジ
カルボニル化合物、脂肪族β−ジカルボニル化合物及び
芳香族アミンが好ましい。また該アリル基捕捉剤は、非
置換アリル基のみならず、置換アリル基にも同様に用い
ることができる。
９１８０号等に記載の既知アリル基捕捉剤をいずれも用
いることができ、例えば、ジメドン、１，３−シクロヘ
キサジオン等の脂環式β−ジカルボニル化合物；アセチ
ルアセトン、エチルアセトアセタート等の脂肪族β−ジ
カルボニル化合物；Ｎ−低級アルキルアニリン、アニリ
ン等の芳香族アミン；酢酸、プロピオン酸、２−エチル
ヘキサン酸等の炭素数２〜９のアルカン酸及びそのアル
カリ金属塩；ジメチルアミン、ジエチルアミン等のジ低
級アルキルアミン等があげられ、とりわけ脂環式β−ジ
カルボニル化合物、脂肪族β−ジカルボニル化合物及び
芳香族アミンが好ましい。また該アリル基捕捉剤は、非
置換アリル基のみならず、置換アリル基にも同様に用い
ることができる。
【００１２】本発明の反応は、より好ましくは、含水有
機溶媒として、エタノールと水との混合溶媒、テトラヒ
ドロフランと水との混合溶媒又はジオキサンと水との混
合溶媒を用い、パラジウム触媒としてテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）又はパラジウム
ジアセタートとトリエチルホスファイトとから反応系中
で生成させた０価パラジウム錯体を用い、かつアリル基
捕捉剤としてジメドンを用いることにより実施すること
ができる。
機溶媒として、エタノールと水との混合溶媒、テトラヒ
ドロフランと水との混合溶媒又はジオキサンと水との混
合溶媒を用い、パラジウム触媒としてテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）又はパラジウム
ジアセタートとトリエチルホスファイトとから反応系中
で生成させた０価パラジウム錯体を用い、かつアリル基
捕捉剤としてジメドンを用いることにより実施すること
ができる。
【００１３】本発明の反応は、冷却〜加熱下、例えば−
３０℃〜１００℃、とりわけ２０℃〜４０℃で好適に実
施できる。
３０℃〜１００℃、とりわけ２０℃〜４０℃で好適に実
施できる。
【００１４】本反応は無機又は有機の塩基の存在下で行
うのが好ましく、このような塩基としては、例えば、炭
酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカ
リ金属、水素化アルカリ金属等のアルカリ金属化合物あ
るいは有機アミン等があげられる。これら塩基は、通常
原料化合物に対し０．１〜１０当量、とりわけ１〜４当
量であるのが好ましい。また塩基の使用量は、一般的
に、β−ラクタム環が開裂しないような条件、即ち、反
応系をｐＨ５〜９、とりわけｐＨ６〜８に保ちうる量と
するのが好ましい。
うのが好ましく、このような塩基としては、例えば、炭
酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカ
リ金属、水素化アルカリ金属等のアルカリ金属化合物あ
るいは有機アミン等があげられる。これら塩基は、通常
原料化合物に対し０．１〜１０当量、とりわけ１〜４当
量であるのが好ましい。また塩基の使用量は、一般的
に、β−ラクタム環が開裂しないような条件、即ち、反
応系をｐＨ５〜９、とりわけｐＨ６〜８に保ちうる量と
するのが好ましい。
【００１５】本発明において、置換もしくは非置換アリ
ル基としては、例えば、式：−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＲ
0(式中、Ｒ0 は水素原子、低級アルキル基又はアリール
基を表す。）で示される化合物があげられ、より具体的
には、例えば、アリル基、３−メチルアリル基、３−フ
ェニルアリル基等があげられる。
ル基としては、例えば、式：−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＲ
0(式中、Ｒ0 は水素原子、低級アルキル基又はアリール
基を表す。）で示される化合物があげられ、より具体的
には、例えば、アリル基、３−メチルアリル基、３−フ
ェニルアリル基等があげられる。
【００１６】また置換もしくは非置換アリル基で保護さ
れたカルボキシル基を有するβ−ラクタム化合物として
は、従来公知のβ−ラクタム化合物等であればいずれも
用いることができ、例えば、式
れたカルボキシル基を有するβ−ラクタム化合物として
は、従来公知のβ−ラクタム化合物等であればいずれも
用いることができ、例えば、式
【００１７】
【化４】
【００１８】(式中、Ｒは置換もしくは非置換アリル基
を表す。）で示される部分構造を有する化合物があげら
れ、とりわけ、一般式〔Ｉ〕
を表す。）で示される部分構造を有する化合物があげら
れ、とりわけ、一般式〔Ｉ〕
【００１９】
【化５】
【００２０】（式中、Ｒは置換もしくは非置換アリル
基、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して有機基を表し、Ｘ
は式：−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｓ−ＣＨ2 −、−Ｏ−ＣＨ
2 −、−ＣＨ2 −、−ＣＨ（Ｒ3 ）−、−Ｓ−または−
Ｏ−で示される基を表し、Ｒ3 は低級アルキル基、Ｙは
硫黄原子、酸素原子又は単結合手を表す。）で示される
化合物があげられる。さらに好ましい置換もしくは非置
換アリル基で保護されたカルボキシル基を有するβ−ラ
クタム化合物は、一般式〔ＩＩ〕
基、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して有機基を表し、Ｘ
は式：−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−Ｓ−ＣＨ2 −、−Ｏ−ＣＨ
2 −、−ＣＨ2 −、−ＣＨ（Ｒ3 ）−、−Ｓ−または−
Ｏ−で示される基を表し、Ｒ3 は低級アルキル基、Ｙは
硫黄原子、酸素原子又は単結合手を表す。）で示される
化合物があげられる。さらに好ましい置換もしくは非置
換アリル基で保護されたカルボキシル基を有するβ−ラ
クタム化合物は、一般式〔ＩＩ〕
【００２１】
【化６】
【００２２】（式中、Ｒは置換もしくは非置換アリル
基、Ｒ4 は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ5 は水素原
子又は低級アルキル基を表す。）で示される化合物であ
る。
基、Ｒ4 は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ5 は水素原
子又は低級アルキル基を表す。）で示される化合物であ
る。
【００２３】上記の如きβ−ラクタム化合物は、例え
ば、抗菌剤又はそのプロドラッグあるいはそれらの合成
中間体として有用な化合物である。
ば、抗菌剤又はそのプロドラッグあるいはそれらの合成
中間体として有用な化合物である。
【００２４】一般式〔Ｉ〕において、Ｒ1 で示される有
機基としては、既知β−ラクタム系抗菌剤で使用されて
いる基をいずれも用いることができる。かかる基の例と
しては、例えば、水素原子、アミノ基、アジド基、メル
カプト基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキルチオ基、アリール基（例えば、フェニル基、ナフ
チル基等）、複素環式基（例えば、ピロリジニル基、ピ
ペリジル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリニル
基、ピリジル基等）等置換カルボニル基、複素環式基
（例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、フリル基、
チエニル基、イミダゾリニル基、ピリジル基等）等置換
低級アルカノイル基があげられる。さらにこれらの基は
１以上の置換基を有していてもよく、このような置換基
としては、例えば、アミノ基、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、低級アル
カノイルアミノ基、低級アルコキシ低級アルカノイル
基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アラルキル
基、アラルキルオキシカルボニル基、複素環式基（例え
ば、テトラヒドロピラニル基等）、複素環式基（例え
ば、チエニル基等）置換低級アルカノイル基等があげら
れる。
機基としては、既知β−ラクタム系抗菌剤で使用されて
いる基をいずれも用いることができる。かかる基の例と
しては、例えば、水素原子、アミノ基、アジド基、メル
カプト基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキルチオ基、アリール基（例えば、フェニル基、ナフ
チル基等）、複素環式基（例えば、ピロリジニル基、ピ
ペリジル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリニル
基、ピリジル基等）等置換カルボニル基、複素環式基
（例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、フリル基、
チエニル基、イミダゾリニル基、ピリジル基等）等置換
低級アルカノイル基があげられる。さらにこれらの基は
１以上の置換基を有していてもよく、このような置換基
としては、例えば、アミノ基、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、低級アル
カノイルアミノ基、低級アルコキシ低級アルカノイル
基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アラルキル
基、アラルキルオキシカルボニル基、複素環式基（例え
ば、テトラヒドロピラニル基等）、複素環式基（例え
ば、チエニル基等）置換低級アルカノイル基等があげら
れる。
【００２５】またＲ2 で示される有機基としては、Ｒ1
と同様に、既知β−ラクタム系抗菌剤で使用されている
基をいずれも用いることができる。かかる基の例として
は、例えば、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基（例えば、フェニル基等）、異項原子として窒
素、酸素または硫黄原子を少なくとも１個含有する複素
環式基（例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、フリ
ル基、チエニル基、イミダゾリニル基、ピリジル基等）
等があげられる。さらにこれらの基は１以上の置換基を
有していてもよく、このような置換基としては、例え
ば、水酸基、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、
低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
メルカプト基、低級アルキルチオ基、アミジノ基、グア
ニジノ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スル
ファモイル基、カルバモイルオキシ基、シアノ基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカ
ノイルオキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、オキ
ソ基、チオキソ基、ハロゲノ基、シクロアルキル基、ア
リール基（例えば、フェニル基等）、複素環式基（例え
ば、ピロリジニル基、ピペリジル基、フリル基、チエニ
ル基、イミダゾリニル基、ピリジル基等）等があげられ
る。
と同様に、既知β−ラクタム系抗菌剤で使用されている
基をいずれも用いることができる。かかる基の例として
は、例えば、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基（例えば、フェニル基等）、異項原子として窒
素、酸素または硫黄原子を少なくとも１個含有する複素
環式基（例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、フリ
ル基、チエニル基、イミダゾリニル基、ピリジル基等）
等があげられる。さらにこれらの基は１以上の置換基を
有していてもよく、このような置換基としては、例え
ば、水酸基、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、
低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
メルカプト基、低級アルキルチオ基、アミジノ基、グア
ニジノ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スル
ファモイル基、カルバモイルオキシ基、シアノ基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカ
ノイルオキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、オキ
ソ基、チオキソ基、ハロゲノ基、シクロアルキル基、ア
リール基（例えば、フェニル基等）、複素環式基（例え
ば、ピロリジニル基、ピペリジル基、フリル基、チエニ
ル基、イミダゾリニル基、ピリジル基等）等があげられ
る。
【００２６】さらに上記のＲ1 及びＲ2 で示される有機
基は保護基で保護されていてもよい。保護基としては、
慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
基は保護基で保護されていてもよい。保護基としては、
慣用の保護基をいずれも好適に用いることができる。
【００２７】Ｒ4 で示される水酸基の保護基としては、
例えば、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級ア
ルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換フェニル低
級アルキル基（例えば、ニトロ基又は低級アルコキシ基
で置換されていてもよいベンジル基）、トリ低級アルキ
ルシリル基、トリ（置換もしくは非置換フェニル）シリ
ル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシカル
ボニル基（例えば、ニトロ基又は低級アルコキシ基で置
換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基）等が
あげられる。
例えば、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級ア
ルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換フェニル低
級アルキル基（例えば、ニトロ基又は低級アルコキシ基
で置換されていてもよいベンジル基）、トリ低級アルキ
ルシリル基、トリ（置換もしくは非置換フェニル）シリ
ル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシカル
ボニル基（例えば、ニトロ基又は低級アルコキシ基で置
換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基）等が
あげられる。
【００２８】本発明において、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基及び低級アルカノールとしては、炭素数１〜
６、とりわけ炭素数１〜４のものがあげられ、低級アル
カノイル基としては、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２
〜５のものがあげられ、シクロアルキル基としては、炭
素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のものがあげられ、
低級アルカナートとしては、低級アルカノイル基部分
が、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５のものがあげ
られる。
ルコキシ基及び低級アルカノールとしては、炭素数１〜
６、とりわけ炭素数１〜４のものがあげられ、低級アル
カノイル基としては、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２
〜５のものがあげられ、シクロアルキル基としては、炭
素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のものがあげられ、
低級アルカナートとしては、低級アルカノイル基部分
が、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５のものがあげ
られる。
【００２９】
実施例１ 炭酸水素ナトリウム０．８４ｇの水１０ｍｌ溶液、ジメ
ドン０．８４ｇ及びテトラヒドロフラン８０ｍｌの混合
物を５分間超音波処理後、その混合物中に窒素気流下、
パラジウムジアセタート０．１１ｇ及びトリエチルホス
ファイト０．５８ｇを加え、３分間かくはんする。さら
に、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジ
ン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸アリルエステル３．８３ｇを加え、
３５〜３７℃で４５分間かくはんする。その後、５℃で
３０分間かくはんし、析出晶をろ取し、テトラヒドロフ
ランで洗浄後、減圧下乾燥して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イル
チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリ
ウム塩３．２８ｇを得る。
ドン０．８４ｇ及びテトラヒドロフラン８０ｍｌの混合
物を５分間超音波処理後、その混合物中に窒素気流下、
パラジウムジアセタート０．１１ｇ及びトリエチルホス
ファイト０．５８ｇを加え、３分間かくはんする。さら
に、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジ
ン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸アリルエステル３．８３ｇを加え、
３５〜３７℃で４５分間かくはんする。その後、５℃で
３０分間かくはんし、析出晶をろ取し、テトラヒドロフ
ランで洗浄後、減圧下乾燥して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イル
チオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリ
ウム塩３．２８ｇを得る。
【００３０】収率：９０％ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８７〜
３．０７（１Ｈ，ｍ），３．２０〜３．６０（３Ｈ，
ｍ），３．５５〜３．７２（１Ｈ，ｍ），４．０５〜
４．３５（４Ｈ，ｍ）。
ｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８７〜
３．０７（１Ｈ，ｍ），３．２０〜３．６０（３Ｈ，
ｍ），３．５５〜３．７２（１Ｈ，ｍ），４．０５〜
４．３５（４Ｈ，ｍ）。
【００３１】実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸アリルエステル４００ｍｇをテトラヒド
ロフラン１６ｍｌに溶解し、その混合物中に炭酸水素カ
リウム１０５ｍｇの水４ｍｌ溶液及びジメドン６６０ｍ
ｇを加えた後、窒素気流下、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）４２ｍｇを加え、２５℃
で３０分間暗所でかくはんする。
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸アリルエステル４００ｍｇをテトラヒド
ロフラン１６ｍｌに溶解し、その混合物中に炭酸水素カ
リウム１０５ｍｇの水４ｍｌ溶液及びジメドン６６０ｍ
ｇを加えた後、窒素気流下、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）４２ｍｇを加え、２５℃
で３０分間暗所でかくはんする。
【００３２】反応後、溶媒を減圧下留去し、水１５ｍｌ
を加えて、塩化メチレンで洗浄する。
を加えて、塩化メチレンで洗浄する。
【００３３】水層に活性炭４０ｍｇを加えてセライト２
ｇでろ過した後、洗浄し、洗液と先に得た水層とを合わ
せてクロロホルムで２回洗浄する。得られた水溶液を減
圧下濃縮して溶存有機溶媒を除去後、凍結乾燥して、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸カリウム塩３２８ｍｇを得る。
ｇでろ過した後、洗浄し、洗液と先に得た水層とを合わ
せてクロロホルムで２回洗浄する。得られた水溶液を減
圧下濃縮して溶存有機溶媒を除去後、凍結乾燥して、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸カリウム塩３２８ｍｇを得る。
【００３４】収率：８２％ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ），１．２９
（３Ｈ，ｄ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．２８〜
３．６７（４Ｈ，ｍ），４．０６〜４．２７（４Ｈ，
ｍ）。
（３Ｈ，ｄ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．２８〜
３．６７（４Ｈ，ｍ），４．０６〜４．２７（４Ｈ，
ｍ）。
【００３５】実施例３ 炭酸水素ナトリウム８４ｍｇの水１ｍｌ溶液にジメドン
８４ｍｇを加え、超音波処理して溶解させた後に、エタ
ノール８ｍｌを加え、５分間超音波処理する。
８４ｍｇを加え、超音波処理して溶解させた後に、エタ
ノール８ｍｌを加え、５分間超音波処理する。
【００３６】混合物中に窒素気流下、パラジウムジアセ
タート１１ｍｇ、トリエチルホスファイト０．０６ｍｌ
及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジ
ン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸アリルエステル３８３ｍｇを加え、
３５〜３８℃で１時間かくはんする。さらに２０℃で１
０分間、５℃で２０分間かくはん後、析出晶をろ取し、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸ナトリウム塩１５７ｍｇを得る。母液を
減圧下濃縮してエタノールを留去後、水２０ｍｌを加
え、クロロホルム２０ｍｌで５回洗浄する。水層を凍結
乾燥して、上記ナトリウム塩１６８ｍｇをさらに得る。
タート１１ｍｇ、トリエチルホスファイト０．０６ｍｌ
及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジ
ン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸アリルエステル３８３ｍｇを加え、
３５〜３８℃で１時間かくはんする。さらに２０℃で１
０分間、５℃で２０分間かくはん後、析出晶をろ取し、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸ナトリウム塩１５７ｍｇを得る。母液を
減圧下濃縮してエタノールを留去後、水２０ｍｌを加
え、クロロホルム２０ｍｌで５回洗浄する。水層を凍結
乾燥して、上記ナトリウム塩１６８ｍｇをさらに得る。
【００３７】本品のＮＭＲデータは、実施例１のそれと
一致した。
一致した。
【００３８】実施例４ 炭酸水素ナトリウム１６９ｍｇの水２ｍｌ溶液にジメド
ン１６９ｍｇを加え、超音波処理して溶解させた後、窒
素気流下、ジオキサン１６ｍｌ、パラジウムジアセター
ト２３ｍｇ及びトリエチルホスファイト０．１２ｍｌを
加え、次いで（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−
ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリ
ルエステル１．０３ｇを加え、３０℃で３０分間かくは
んする。反応液中にエーテル３２ｍｌを加え、２５℃で
１５分間、５℃で３０分間かくはん後、析出晶をろ取
し、エーテル洗浄後、２５℃で１７時間減圧乾燥して
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩８８
５ｍｇを得る。
ン１６９ｍｇを加え、超音波処理して溶解させた後、窒
素気流下、ジオキサン１６ｍｌ、パラジウムジアセター
ト２３ｍｇ及びトリエチルホスファイト０．１２ｍｌを
加え、次いで（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−
ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリ
ルエステル１．０３ｇを加え、３０℃で３０分間かくは
んする。反応液中にエーテル３２ｍｌを加え、２５℃で
１５分間、５℃で３０分間かくはん後、析出晶をろ取
し、エーテル洗浄後、２５℃で１７時間減圧乾燥して
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−
２−チオン−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩８８
５ｍｇを得る。
【００３９】ｍ．ｐ．１３３−１３６℃（分解）。
【００４０】実施例５〜８ 第１表記載化合物を実施例１〜４と同様に処理すること
により置換もしくは非置換アリル基（−ＣＨ2 ＣＨ＝Ｃ
ＨＲ0 ）が除去された対応化合物を得る。
により置換もしくは非置換アリル基（−ＣＨ2 ＣＨ＝Ｃ
ＨＲ0 ）が除去された対応化合物を得る。
【００４１】
【表１】
【００４２】実施例９〜１９ 第２〜３表記載化合物を実施例１〜４と同様に処理する
ことによりアリル基が除去された対応化合物を得る。
ことによりアリル基が除去された対応化合物を得る。
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】参考例 （１）（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１
−カルボキシエチル〕−２−アゼチジノン１０ｇ及びア
セトニトリル５０ｍｌの混合物に、４−ジメチルアミノ
ピリジン４００ｍｇ、ｔ−ブチルメルカプタン５．９８
ｇ、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２２
ｇを−５℃で加える。室温で１７時間攪拌後、不溶物を
ろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残査に酢酸エチルを加
え、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。
ルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１
−カルボキシエチル〕−２−アゼチジノン１０ｇ及びア
セトニトリル５０ｍｌの混合物に、４−ジメチルアミノ
ピリジン４００ｍｇ、ｔ−ブチルメルカプタン５．９８
ｇ、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２２
ｇを−５℃で加える。室温で１７時間攪拌後、不溶物を
ろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残査に酢酸エチルを加
え、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。
【００４６】残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルチオカルボニルエチ
ル〕−２−アゼチジノン１１．７ｇを得る。
ーで精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルチオカルボニルエチ
ル〕−２−アゼチジノン１１．７ｇを得る。
【００４７】（２）上記（１）で得た化合物３２０ｍ
ｇ、ブロモ酢酸アリルエステル１６９ｍｇ及びテトラヒ
ドロフラン１ｍｌの混合物に、１Ｍソジウムビス（トリ
メチルシリル）アミド０．９４ｍｌ（テトラヒドロフラ
ン溶液）を−６５℃〜−６０℃で滴下し、−３０℃まで
昇温する。反応液を水中に注入し、生成物をジエチルエ
ーテルで抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、減圧濃縮す
る。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルチオカルボニルエチル〕−
１−（アリルオキシカルボニルメチル）−２−アゼチジ
ノン５３８ｍｇを得る。
ｇ、ブロモ酢酸アリルエステル１６９ｍｇ及びテトラヒ
ドロフラン１ｍｌの混合物に、１Ｍソジウムビス（トリ
メチルシリル）アミド０．９４ｍｌ（テトラヒドロフラ
ン溶液）を−６５℃〜−６０℃で滴下し、−３０℃まで
昇温する。反応液を水中に注入し、生成物をジエチルエ
ーテルで抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、減圧濃縮す
る。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（１Ｒ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルチオカルボニルエチル〕−
１−（アリルオキシカルボニルメチル）−２−アゼチジ
ノン５３８ｍｇを得る。
【００４８】（３）上記（２）で得た化合物１ｇ及びテ
トラヒドロフラン６ｍｌの混合物に、１Ｍソジウムビス
（トリメチルシリル）アミド４．２４ｍｌ（テトラヒド
ロフラン溶液）を−４０℃〜−３０℃で加える。−３０
℃で５分間攪拌後、トリメチルクロロシラン２３０ｍｇ
を−６０℃で加える。５分間攪拌後、ジフェニルホスホ
リルクロリド５９８ｍｇを加える。０℃で１時間攪拌
後、反応液をリン酸バッファー（ｐＨ７．０）中に注入
し、生成物を酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を
洗浄、乾燥後、減圧濃縮し、残査を逆相ローバーカラム
（ＲＰ−８、Ｅ．メルク社製）（溶媒；アセトニトリ
ル：水＝３：１）で精製することにより、（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−１−メチル−２−ジフェニルホ
スホリルオキシ−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸アリルエステル１．１ｇを油状物として得る。
トラヒドロフラン６ｍｌの混合物に、１Ｍソジウムビス
（トリメチルシリル）アミド４．２４ｍｌ（テトラヒド
ロフラン溶液）を−４０℃〜−３０℃で加える。−３０
℃で５分間攪拌後、トリメチルクロロシラン２３０ｍｇ
を−６０℃で加える。５分間攪拌後、ジフェニルホスホ
リルクロリド５９８ｍｇを加える。０℃で１時間攪拌
後、反応液をリン酸バッファー（ｐＨ７．０）中に注入
し、生成物を酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を
洗浄、乾燥後、減圧濃縮し、残査を逆相ローバーカラム
（ＲＰ−８、Ｅ．メルク社製）（溶媒；アセトニトリ
ル：水＝３：１）で精製することにより、（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−１−メチル−２−ジフェニルホ
スホリルオキシ−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸アリルエステル１．１ｇを油状物として得る。
【００４９】（４）上記（３）で得た化合物１００ｍｇ
及びアセトニトリル０．５ｍｌの混合物に、（４Ｒ）−
４−メルカプトピロリジン−２−チオン２２ｍｇ及びジ
イソプロピルエチルアミン２１ｍｇを０℃で加える。０
℃で１時間攪拌後、反応液をリン酸バッファー（ｐＨ
７．０）中に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出する。
及びアセトニトリル０．５ｍｌの混合物に、（４Ｒ）−
４−メルカプトピロリジン−２−チオン２２ｍｇ及びジ
イソプロピルエチルアミン２１ｍｇを０℃で加える。０
℃で１時間攪拌後、反応液をリン酸バッファー（ｐＨ
７．０）中に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出する。
【００５０】得られた有機層を洗浄、乾燥し、減圧濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−
ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝５：５：４）で
精製することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕
−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸アリルエステル５７ｍｇを得る。
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−
ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝５：５：４）で
精製することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕
−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸アリルエステル５７ｍｇを得る。
【００５１】（５）上記（４）で得た化合物５０ｍｇ、
テトラヒドロフラン０．５ｍｌ及び酢酸６．０ｍｇの混
合物に、１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ
ドのテトラヒドロフラン溶液０．３５ｍｌを氷冷下で加
え、室温で２時間攪拌する。
テトラヒドロフラン０．５ｍｌ及び酢酸６．０ｍｇの混
合物に、１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ
ドのテトラヒドロフラン溶液０．３５ｍｌを氷冷下で加
え、室温で２時間攪拌する。
【００５２】反応液に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥
後、減圧濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；クロロホルム：エタノール＝２０：
１）で精製することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチ
オ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルエ
ステル１３ｍｇを得る。
後、減圧濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；クロロホルム：エタノール＝２０：
１）で精製することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチ
オ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルエ
ステル１３ｍｇを得る。
【００５３】ｍ．ｐ．１３９−１４１℃
【００５４】
【発明の効果】本発明によれば、置換もしくは非置換ア
リル基で保護されたカルボキシル基を有する化合物が、
例えば、β−ラクタム化合物等の不安定な構造を有する
化合物である場合でも、置換もしくは非置換アリル基を
緩和な条件下で効率よく除去できるため、当該化合物を
分解することなく目的物を高収率でかつ容易に得ること
ができる。従って、本発明方法は、置換もしくは非置換
アリル基の除去法として、工業的に有利な方法である。
リル基で保護されたカルボキシル基を有する化合物が、
例えば、β−ラクタム化合物等の不安定な構造を有する
化合物である場合でも、置換もしくは非置換アリル基を
緩和な条件下で効率よく除去できるため、当該化合物を
分解することなく目的物を高収率でかつ容易に得ること
ができる。従って、本発明方法は、置換もしくは非置換
アリル基の除去法として、工業的に有利な方法である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498/047 501/04 7602−4Ｃ 513/04 ３１１ 8415−4Ｃ 8415−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 498/04 １０２ Ａ
Claims (13)
- 【請求項１】 置換もしくは非置換アリル基で保護され
たカルボキシル基を有するβ−ラクタム化合物を、含水
有機溶媒中、アリル基捕捉剤の存在下、パラジウム触媒
で処理して、置換もしくは非置換アリル基を除去するこ
とを特徴とするカルボキシル基保護基の除去方法。 - 【請求項２】 置換もしくは非置換アリル基で保護され
たカルボキシル基を有するβ−ラクタム化合物が、式 【化１】 (式中、Ｒは置換もしくは非置換アリル基を表す。）で
示される部分構造を有する化合物である請求項１記載の
方法。 - 【請求項３】 置換もしくは非置換アリル基で保護され
たカルボキシル基を有するβ−ラクタム化合物が、一般
式〔Ｉ〕 【化２】 （式中、Ｒは置換もしくは非置換アリル基、Ｒ1 及びＲ
2 はそれぞれ独立して有機基を表し、Ｘは式：−ＣＨ2
ＣＨ2 −、−Ｓ−ＣＨ2 −、−Ｏ−ＣＨ2 −、−ＣＨ2
−、−ＣＨ（Ｒ3 ）−、−Ｓ−または−Ｏ−で示される
基を表し、Ｒ3 は低級アルキル基、Ｙは硫黄原子、酸素
原子又は単結合手を表す。）で示される化合物である請
求項１記載の方法。 - 【請求項４】 置換もしくは非置換アリル基で保護され
たカルボキシル基を有するβ−ラクタム化合物が、一般
式〔ＩＩ〕 【化３】 （式中、Ｒは置換もしくは非置換アリル基、Ｒ4 は水素
原子又は水酸基の保護基、Ｒ5 は水素原子又は低級アル
キル基を表す。）で示される化合物である請求項１記載
の方法。 - 【請求項５】 Ｒ4 が水素原子又はｔ−ブチルジメチル
シリル基であり、Ｒ5 が水素原子である請求項４記載の
方法。 - 【請求項６】 置換もしくは非置換アリル基が、式：−
ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＲ0 (式中、Ｒ0 は水素原子、低級アルキル基又はアリール
基を表す。）で示される化合物である請求項１〜５記載
の方法。 - 【請求項７】 含水有機溶媒が極性有機溶媒と水との混
合溶媒である請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 パラジウム触媒が０価パラジウム錯体で
ある請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 ０価パラジウム錯体が２価パラジウム化
合物とホスフィン類とから反応系中で生成させた０価パ
ラジウム錯体である請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 アリル基捕捉剤が脂環式もしくは脂肪
族β−ジカルボニル化合物又は芳香族アミンである請求
項８記載の方法。 - 【請求項１１】 パラジウム触媒がテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）又はパラジウムジ
アセタートとトリエチルホスファイトとから反応系中で
生成させた０価パラジウム錯体であり、アリル基捕捉剤
がジメドンである請求項７記載の方法。 - 【請求項１２】 含水有機溶媒がエタノールと水との混
合溶媒、テトラヒドロフランと水との混合溶媒又はジオ
キサンと水との混合溶媒である請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 反応を塩基の存在下に行う請求項１２
記載の方法。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP5138722A JP2847693B2 (ja) | 1992-06-18 | 1993-06-10 | カルボキシル基保護基の除去方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20286692 | 1992-06-18 | ||
| JP4-202866 | 1992-06-18 | ||
| JP32503192 | 1992-12-04 | ||
| JP4-325031 | 1992-12-04 | ||
| JP5138722A JP2847693B2 (ja) | 1992-06-18 | 1993-06-10 | カルボキシル基保護基の除去方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06220054A true JPH06220054A (ja) | 1994-08-09 |
| JP2847693B2 JP2847693B2 (ja) | 1999-01-20 |
Family
ID=27317726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5138722A Expired - Lifetime JP2847693B2 (ja) | 1992-06-18 | 1993-06-10 | カルボキシル基保護基の除去方法 |
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|---|---|
| JP (1) | JP2847693B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5621084A (en) * | 1994-04-05 | 1997-04-15 | Pfizer Inc. | Process for removal of allyl group or allyloxycarbonyl group |
| WO2001040228A1 (fr) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes de carbapenem, leur utilisation et leurs intermediaires |
| JP2011121941A (ja) * | 2009-12-11 | 2011-06-23 | Dic Corp | カルボン酸の製造方法及び中間体であるカルボン酸アリルエステル |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5594321A (en) * | 1979-01-10 | 1980-07-17 | Schering Corp | Removal of aryl group |
| JPS61286331A (ja) * | 1985-06-07 | 1986-12-16 | ブリストル―マイアーズ スクイブ コムパニー | 第４級カルバペネム誘導体の製造方法 |
| JPS6261984A (ja) * | 1985-09-11 | 1987-03-18 | チバ−ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト | β−ラクタム化合物の製法 |
| JPH02290256A (ja) * | 1989-02-23 | 1990-11-30 | Merck & Co Inc | 再生可能なポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）によるアリルエステル類の脱保護方法 |
| JPH03130293A (ja) * | 1989-07-26 | 1991-06-04 | Suntory Ltd | アリル基の除去方法 |
-
1993
- 1993-06-10 JP JP5138722A patent/JP2847693B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5594321A (en) * | 1979-01-10 | 1980-07-17 | Schering Corp | Removal of aryl group |
| JPS61286331A (ja) * | 1985-06-07 | 1986-12-16 | ブリストル―マイアーズ スクイブ コムパニー | 第４級カルバペネム誘導体の製造方法 |
| JPS6261984A (ja) * | 1985-09-11 | 1987-03-18 | チバ−ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト | β−ラクタム化合物の製法 |
| JPH02290256A (ja) * | 1989-02-23 | 1990-11-30 | Merck & Co Inc | 再生可能なポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）によるアリルエステル類の脱保護方法 |
| JPH03130293A (ja) * | 1989-07-26 | 1991-06-04 | Suntory Ltd | アリル基の除去方法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5621084A (en) * | 1994-04-05 | 1997-04-15 | Pfizer Inc. | Process for removal of allyl group or allyloxycarbonyl group |
| WO2001040228A1 (fr) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes de carbapenem, leur utilisation et leurs intermediaires |
| JP2011121941A (ja) * | 2009-12-11 | 2011-06-23 | Dic Corp | カルボン酸の製造方法及び中間体であるカルボン酸アリルエステル |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2847693B2 (ja) | 1999-01-20 |
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