JPH02290256A - 再生可能なポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）によるアリルエステル類の脱保護方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 非常に様々な有機化合物、特に抗生物質及びオリゴペプ
チドの合成に際して保護基は，様々な中間工程における
側基の望ましくない反応を防止するために必要である。

保護基の有用性は、その除去に必要な条件の穏やかさに
依存している。

アリノレエステノレ，アリノレカーボネート、アリルカ
ルバメート及びシンナミルエステルのような選択保護基
は、パラジウム，特に配位ホスフィンリガンドを有する
有機可溶性パラジウム錯体により除去される。例えば、
米国特許第４，３１４，９４２号明細害；公開番号第１
　３，６　６　３号を有するその対応欧州特許出願；ト
ロス１−、Ｂ．Ｍ．ら、ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエテイ，第１００巻、第７７７９頁、
１９７８年［Ｔｒｏｓｔ，　Ｂ．阿．　ｅｔ　ａｌ．，
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＡａａｅｒｉｃａｎＣｈｅＩ
ｌｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　１００．　７７７９　
（１９７８）　］；及びジェフリー，Ｐ．Ｄ．ら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニツク・ケミスｈ　Ｕ−、第４７
巻、第５８７頁．１９８２年［Ｊｅｆｆｒｅｙ＋　Ｐ．
Ｄ．ｅｔ　ａｌ．，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７，５８７　（１９８
２）コ参照。しかしながら、これらのパラジウムベース
脱保護基ではいずれもポリマー担持パラジウムの再生手
段とはならない。

したがって、本発明の目的は、アリルエステル、アリル
カーボネート、アリルカルバメート及びシンナミルエス
テルのパラジウムベース脱保護に際してパラジウムを実
質上再生させる方法及び手段を提供する。パラジウムが
再生できれば、様々な化合物、例えばセフォキシチン又
はイミペネムのような抗生物質の商業的生産に際して新
規バッチを繰返し使用する浪費を回避しうる。加えて、
脱保護化合物の収率低下も生じない。

更に、本発明の方法は、ポリマー担持 Ｐｄ（Ｏ）の形で、パラジウムの容易に取扱い可能な錯
体を提供する。これらの錯体は有機及び水性双方の環境
下で不溶性であるが、これは様々な化合物の合成に際し
て商業上有利な性質である。

本発明の方法は、多くが合成に際して不安定でかつ不活
化し易い様々な有機化合物を合成するための穏やかな条
件をも提供する。

本発明は、固相触媒で保護基を脱保護すると同時に触媒
を再生させる方法である６本方法は、１当量以上の求核
剤存在下において、１以上の保護基を有する化合物の約
１当量を触媒量のポリマー担持Ｐｄ　（Ｏ）と反応させ
るワンステップ操作を包含する。本操作では、ポリマー
担持Ｐｄ　　（Ｏ）の同時再生を達成する。

適切な保護基としては、アリルエステ ル、アリルカーボネ−１−、アリルカルバメート及びシ
ンナミルエステルがある。アリルエステルが好ましい。

ポリマー担持Ｐｄ　（Ｏ）は、約３０：１と約５０＝１
との間のモル対モル比におけるポリスチレン結合トリフ
ェニルホスフィン及びテトラキストリフェニルホスフィ
ンの錯体であることが好ましい。

適切な求核剤としては、１，３−シクロペンタンジオン
、２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン，２−メ
チル−１，３−シクロヘキサンジオン，２−エチルヘキ
サン酸カリウム及びＮ−メチルモルホリンがある．１以
上の保護基を有する化合物は、セフォキシチン又はイミ
ペネムであることが好ましい。

ポリマー担持Ｐ　ｄ　（Ｏ）の好ましい触媒量は保護基
の約３０モル％と約０．２５モル％との間、更に好まし
くは保護基の約１０モル％と約５モル％との間である。

本発明の範囲には、保護基をポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）で
脱保護し、しかる後該ポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）を再生さ
せる方法も含まれ，この方法は下記工程からなる： （ａ）除去すべき１以上の保護基を有する、セフォキシ
チン又はイミペネムのような化合物の約１当量を用意し
、該化合物は有機非ヒドロキシル溶媒に溶解し、保護基
は好ましくはアリルエステル、アリルカーボネート、ア
リルカルバメート又はシンナミルエステルから選択され
，好ましくはアリルエステルであり； （ｂ）約１当量の求核剤を添加し、該求核剤は好ましく
は１，３−シクロペンタンジオン、２−メチル−１．３
−シクロペンタンジオン、２−メチル−１．３−シクロ
ヘキサンジオン、２−エチルヘキサン酸カリウム及びＮ
−メチルモルホリンから選択されるものであり； （ｃ）約１当量のポリマー担持Ｐ　ｄ　（Ｏ）と混合し
て、脱保護化合物及び既反応担持Ｐｄ　　（Ｏ）　を得
； （ｄ）好ましくは水性溶液を加え、混合し、既反応ポリ
マー担持Ｐｄ　（Ｏ）を有機相から除去することによっ
て、既反応ポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）を脱保護化合物から
分離し；さらに （ｅ）水性溶液中において還元剤、好ましくはＮａＢＨ
．１当斌以上と反応させることにより既反応ポリマー担
持Ｐｄ（Ｏ）を再生する。

本明細書においては、保護基を固相触媒で脱保護すると
同時にこの触媒を再生させる方法を開示するが、この方
法は１当量以上の求核剤存在下において、１以上の保護
基を有する１当量の化合物を触媒量のポリマー担持ｐｄ
　（Ｏ）と反応させる一段操作からなり、上記保護基は
アリルエステル、アリルカーボネート、アリルカルバメ
ート及びシンナミルエステルからなる群より選択され、
上記操作ではポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）を同時に再生する
。

本明細書はまた、実質上同様の効果がある第二の多段操
作をも開示する。保護基をポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）で脱
保護し，しかる後ポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）を再生させる
この方法は、下記工程からなる： （ａ）除去すべき１以上の保護基を有する化合物の１当
量を用意し、この化合物を有機非ヒドロキシル溶媒に溶
解し、上記保護基はアリルエステル、アリルカーボネー
ト、アリルカルバメート及びシンナミルエステルからな
る群より選択されるものであり： （ｂ）約１当址の求核剤を添加し； （Ｑ）約１当量のポリマー担持ｐ　ｄ　（Ｏ）と混合し
、脱保護化合物及び既反応ポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）を得
； （ｄ）既反応ポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）を脱保護化合物か
ら分離し；さらに （ｅ）水性溶液中において１当量以上の還元剤との反応
により反応したポリマー担持Ｐｄ　（Ｏ）を再生する。

ポリマー担持Ｐｄ　（Ｏ）は商業的に入手し得るが、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）
とポリスチレン結合トリフェニルホスフィン又はスチレ
ンージビニルベンゼンコポリマーとの反応によっても容
易に製造され得る。脱保護目的用にポリマー担持Ｐｄ　
　（Ｏ）を爬造するこれらの及び他の適切な方法は、ト
ロスＩ〜．Ｂ．Ｍ．　等、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ　，　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ
．　Ｓａｃ．　）第１００巻、第７７７９頁、１９７８
年及びキャプカ，Ｍ．等、コレクション・オブ・クゼチ
ョス口バク・ケミカル・コミュニケーションズ、第３８
巻、第１２４２頁、１９７３年［Ｃａｐｋａ，Ｍ．ｅｔ
ａｌ。Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｚｅｃｈｏｓｌ
ｏｖａｋＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ＋ｍｍｕｎｉｃａｔｉ
ｏｎｓ，　　３　８　．　１２　４　２（１　９　７　
３）コでみることができる，好ましいポリマー担持Ｐｄ
（Ｏ）はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（Ｏ）をポリスチレン結合トリフェニルホスフィン
と反応させて得られるが，本生成物は以下において場合
によりｐ−ｐｄ　（Ｏ）と呼ぶこととする。

実施例　１ ポリマー担持パラジウムの製造 Ａ．第一方法 トロストら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティ，第１００巻、第７７７９頁、１９７８年
の方法に従い、ベンゼン５０ｍｌ２中でポリスチレン結
合トリフエニルホスフィン［フル力（Ｆｌｕｋａ）　１
　１　０　ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（Ｏ）［アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）
コ０．５ｇを４時間還流した。混合物を室温まで冷却し
、ｐ過し、脱気ジクロ口メタン３００ｍＱで洗浄した。

触媒を減圧乾燥した。原子吸光スペクトル分析では、Ｐ
ｄ　　Ｏ．６９モル％及びホスフェート９，５モル％を
示した。

Ｂ−エ二方盟 ポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（フル力、５
００ｍｇ）を脱酸素化ベンゼン１５ｍＱ中にいれた。次
いで，テトラキストリフェニルホスフィン（アルドリッ
チ）１００ｍｇを加えた。３．５時間還流後，樹脂を勺
戸過し、しかる後脱酸素化塩化メチレン３　５　ｍ　Ｑ
で洗浄し，減圧乾燥させた。収喰：橙赤色樹｝ｊ旨５２
０ｍｇ。母液を減圧濃縮し、灰白色固体９　０　ｍ　ｇ
を得た。

実施例２ イミペネムアリルエステルの触媒脱保護０Ｈ Ｃ０２− Ｎ一エチルピロリジノンａ　ｍ　Ｑ中化合物１０．２ｇ
　（Ｏ．４ｍｍｏＱ）の溶液に−３０℃でジイソプ口ピ
ルエチルアミン０　．　０　９　ｍ　Ｑ（Ｏ．４９ｍｍ
ｏＱ）を加えた．Ｎ一エチルピロリジノン３ｍｌ２中塩
酸システアミン０．０　５　１ｇ　（Ｏ．０４５ｍ，ｍ
ｏＱ）の溶液を（１５分間かけて）滴下し，混合物を−
３０℃で更に１．２５時間撹拌した。反応混合物を−１
０℃に加温し、ジイソプ口ビルエチルアミン０．０９ｍ
Ｑ（Ｏ．４７ｍｍｏＱ）を塩酸ペンジルホルムイミデー
ト０．０８９ｇ　（Ｏ．０４７ｍｍｏＱ）と共に加えた
。−１０℃で１時間後、ジクロ口メタン８ＩＩＩＱ、水
８ｍｌ２、２−メチル＝１，３−シクロヘキサンジオン
０．０　６　２　ｇ（Ｏ．０４９ｍｍｏＱ）及びポリマ
ー担持パラジウムＰ−Ｐｄ　（Ｏ）０．２５０ｇを加え
た。

１時間後液体クロマトグラフィーによる分析では，エス
テルの残留を示さない。混合物をｐ過し、樹脂を水５　
０　ｍ　Ｑで洗浄した。各相雫Ｑ　：ｌｔ：ｃｙ．トグ
ラフイーアッセイでは化合物Ｉのイミペネムの収率６３
％（エノールホスフェートに対して）を示した。

ポリマー担持パラジウムに代えてテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウムを用いた場合、全体収率６９％
である。

セフォキシチンアリルエステルの触媒　保護セフォキシ
チンのリチウム塩及び臭化アリルを混合することにより
セフオキシチンアリルエステルを形成した．ジクロロメ
タン５ｍＱ中セフォキシチンアリルエステル３０．１　
ｇ　（Ｏ．２ｍｍｏ　Ｑ）の溶液に２−メチル−１．３
−シクロヘキサンジオン０．０　３　２ｇ　（Ｏ．２５
　ｍｍｏｌ２）及び水５ｌＩＱを加えた。

ｐＨをＩＭ炭酸水素ナトリウムで６．２５に調製し、ポ
リマー担持パラジウム（Ｏ．３３０ｇ）を加えた。１５
分後、液体クロマトグラフィー分析ではエステルの残留
を示さなかったため、混合物をも戸過した。水相を分離
し，ジクロ口メタンで洗浄した。水相の液体クロマトグ
ラフィーアッセイでは、セフォキシチン４の収率８３％
を示した． Ｈ２０／ＴＨＦ中過剰（１０当量）の水素化ホウ素ナト
リウムでの処理により再生させる。

実施例３の操作を繰返すが、但しＰ一 Ｐｄ　（Ｏ）３．３０ｇ　（１当量）を０．３３０ｇの
代りに用いる。反応したＰ−Ｐｄ　（Ｏ）をＨ２０／Ｔ
ＨＦ中過剰（１０当量）の水素化ホウ素ナトリウムでの
処理により再生させる。

アリルカルバメートの触媒脱保護 実施例２の操作を繰返すが，但しＰ− Ｐｄ　（Ｏ）４．９０ｇ　（１当量）を０．２５０ｇの
代りに用いる。反応したＰ−Ｐｄ　（Ｏ）をＡ．　二重
保護体５（９６ｍκ，０．２４ｍｍｏＱ）をＣＨ，ＣＱ
．５ｍＱ及び０．５Ｍ塩酸Ｎ−メチルモルホリン５　ｍ
　Ｑ　（　ｐ　Ｈ　６　．　８　５　）に溶解した。Ｐ
ｄ　　（ＰＰｈ，）＋　　２８０ｍｇ（Ｏ．２４ｍｍｏ
Ｑ）を加え、２０分間後２８０ｍｇを追加した。反応液
を室温で１時間撹拌した。得られた黄色沈澱物をｔ戸過
し、０．５Ｍ塩＃Ｎ−メチルモルホリン５０ｍｌ２（ｐ
Ｈ６．８５）で洗浄し、化合物６を得た。液体グロマト
グラフィーによる収率２５％。

Ｂ．　上記実施例６Ａの操作を繰り返すが、但しＰ−Ｐ
ｄ（Ｏ）４　８０ｍｇをｐｄ（　ｐ　Ｐｈｉ）＋の代り
に用いる．５の双方のアリル基において触媒脱保護が生
じる。

前記明細書は説明目的の実施例と共に本発明の原理につ
いて示しているが．本発明の実施は本明細書で記載され
た操作及びプロトコールの通常のバリエーシ目ン、改変
、修正、削除又は付加のすべてを包含しており、これら
も特許請求の範囲内に属する。

手続ネ市↑Ｆ　．−ＨｊＬ （＋） 別紙の通り 明細古１通を提出致します。

モ或２年５月２２１−１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、保護基を固相触媒で脱保護すると同 時に該触媒を再生させる方法であって、 １当量以上の求核剤存在下において、１以 上の保護基を有する約１当量の化合物を触 媒量のポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）と反応させる一段操作か
   らなり、上記保護基はアリルエステル、アリルカーボネ
   ート、アリルカルバメート及びシンナミルエステルから
   なる群よ り選択され、上記操作により同時にポリマー担持Ｐｄ（
   Ｏ）を再生することを特徴とする方法。 ２、ポリマー担体Ｐｄ（Ｏ）が約３０： １〜約５０：１のモル対モル比におけるポリスチレン結
   合トリフェニルホスフィン及びテトラキストリフェニル
   ホスフィンの錯体である、請求項１記載の方法。 ３、求核剤が１，３−シクロペンタンジ オン、２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン、２
   −メチル−１，３−シクロヘキサンジオン、２−エチル
   ヘキサン酸カリウム及びＮ−メチルモルホリンからなる
   群より選択される、請求項１記載の方法。 ４、触媒量のポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）が保 護基の約３０〜約０．２５モル％である、請求項１記載
   の方法。 ５、触媒量のポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）が保 護基の約１０〜約５モル％である、請求項１記載の方法
   。 ６、保護基がアリスエステルである、請 求項１記載の方法。 ７、化合物がセフォキシチンである、請 求項１記載の方法。 ８、化合物がイミペネムである、請求項 １記載の方法。 ９、保護基をポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）で脱 保護し、しかる後、該ポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）を再生さ
   せる方法であって、 （ａ）除去すべき１以上の保護基を有する １当量の化合物を用意し、該化合物を有機非ヒドロキシ
   ル溶媒に溶解させ、上記保護基はアリルエステル、アリ
   ルカーボネート、アリルカルバメート及びシンナミルエ
   ステルからなる群より選択されるものであり； （ｂ）約１当量の求核剤を添加し； （ｃ）約１当量のポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）と混合して、
   脱保護化合物及び既反応ポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）を生成
   せしめ； （ｄ）既反応ポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）を脱 保護化合物から分離し；さらに （ｅ）水性溶液中において１当量以上の還 元剤と反応させることにより既反応ポリマー担持Ｐｄ（
   Ｏ）を再生する； 工程からなることを特徴とする方法。 １０、保護基がアリスエステルである、請 求項９記載の方法。 １１、求核剤が１，３−シクロペンタンジ オン、２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン、２
   −メチル−１，３−シクロヘキサンジオン、２−エチル
   ヘキサン酸カリウム及びＮ−メチルモルホリンからなる
   群より選択される、請求項９記載の方法。 １２、工程（ｅ）の還元剤がＮａＢＨ＿４である、請求
   項９記載の方法。 １３、工程（ｄ）が水性溶液を添加し、混 合し、既反応ポリマー担持Ｐｄ（Ｏ）を有機相から除去
   することにより行なわれる、請求項９記載の方法。 １４、化合物がセフォキシチンである、請 求項９記載の方法。 １５、化合物がイミペネムである、請求項 ９記載の方法。