JPS61229880A - アミノ化フタライド−イソキノリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明はアミ°ノ化７タライドーイソキノリン類の製法
に関するものであり、詳しくは、医薬として有用なアミ
ン化フタライド−イソキノリン類を工業的に有利に製造
するための方法に関するものである。

〈従来の技術〉 下記一般式〔１〕 （式中　Ｒ１及びｔは水素原子又は低級アルコキシ基を
示し、Ｒ８、Ｒ４、Ｒ１及びＲ６は少なくとも１つがア
ミノ基であ）、残）が水素原子又は低ｊ’　ＲＳエピ体
（以下、Ａ体と言う）は引を肝臓医患用又はアレルギー
疾患用の医薬として有用なものである。

前記アミン化合物は通常、下記一般式〔ｌ）（式中、Ｒ
１、Ｒ２及びＲ７は前足一般式（１）で定義した通りで
ある。）で表わされるテトラヒドロイソキノリン類と下
記一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１及びＲ６
は少なくとも７つがニトロ基であシ、残〕が水素原子又
は低級アル；キシ基を示す）で表わされるニトロ７タラ
イド類とを縮合反応させることにより下記一般式（１３ （式中％Ｒ１、Ｂｌ、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ′、Ｒ３及びＲ６
は前足一般式〔１〕及び〔バ〕で定義した通シである。

）で表わされるニトロ化合物を得、次いで、このニトロ
化合物を還元処理することにより製造することができる
。前述の縮合反応においては、前記ニトロ化合物のＡ体
の他に／ＲＢ−ｊ’８Ｒエビ体（以下、Ｂ体と言う）も
生成するので、このニトロ化合物の混合物を還元前又は
還元後にエピメル化処理し、Ａ体の含有量の高い混合物
を得る必要がある。

本発明者等の知見によれば、前述のエピメル化処理は前
記ニトロ化合物を還元処理した後のアミノ化合物を対象
に実施する方が目的とするアミノ化合物のＡ体収用が高
いので望ましいが、還元反応後の混合物から前記アミノ
化合物を単離し、これをエビメル化工程につなぐ操作が
面倒であった。

く屏決しようとする問題点と解決手段〉本発明者等は上
記実情に鑑み、前足一般式〔１〕のニトロ化合物のＡ体
とＢ体の混合物を還元した後、エピメル化処理して前足
一般式（１）のアミノ化合物のＡ体を製造する際に、操
作が簡単で工業的に有利な方法を提供すべく種々検討し
た結果、還元反応を脂肪族アルコール溶媒中で実施し、
更に、還元反応の混合物を引き続き、苛性アルカリの存
在下、エピメル化処理することによシ、本発明の目的が
達成されることを見い出した。

〈発明の構成〉 以下、本発明の詳細な説明する。

（原料） 本発明では、前足一般式〔旦〕のニトロ化合物を還元す
るものであるが、このニトロ化合物としては、通常、前
足一般式（１）のテトラヒドロインギンリフ類と前足一
般式〔■〕のニトロ７タライド類とを縮合反応させたも
のが挙げられる。

この縮合反応は、通常、例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ブタノールまどのアルコールを溶媒
とし、コθ〜７００℃、好ましくはｇＯＮ！θ℃の温度
で／〜３時間程度反応させることによシ実施される。

との縮合反応では、前記二トロラタライド類の縮合する
位置、すなわち、７位と３′位の炭素１子に結合する水
素原子の立体的配置の相違（Ｒ８と５Ｒ）ＩｃよυＡ体
と３体の混合物が得られる。

したがって、本発明では、とのニトロ化合物のＡ体と３
体の混合物を引き続き還元処理して前足一般式（１）の
アミノ化合物を得るが、最終的に医薬として有用なもの
はアミン化合物のＡ体であるので、還元処理後のアミノ
化合物をエピメル化処理することによ）、アミノ化合物
の３体をＡ体に変換する必要がある。

（還元反応） 前記ニトロ化合物を還元する方法としては、＊に限定さ
れるものではないが、本発明の場合には、反応混合物を
引き続き、苛性アルカリの存在下でエピメル化処理する
必要があるため。

多量の金属触媒を用いる方法や強酸性下で実施する方法
、更に、多量の水が系内に混入する方法はエピメル化処
理に悪影響を与えるので好ましくない。

本発明で特に望ましい還元方法としては、還元剤として
水素化金属ホウ素類を用いる方法が挙げられる。この場
合には無触媒で反応が進行する場合もあるが、通常、よ
り族又はＶｌ　族の金属触媒を用いるのが好ましい。こ
の際に用い、　　　　る水素化金属ホウ素類としては、
例えば、ＮａＢＨ４Ｌ１ＢＨ，、ＮａＢ１１．ＯＮ％Ｍ
ｔｌＢＨ，Ｂ、、Ｈａ！５Ｅ（ＯＯｌｉ、）、、ＮａＢ
Ｈｌ（ＯＨ）、　ＫＢＨ，、ａａ（ＢＨ，）、などが挙
げられる。この還元剤の使用量は通常、前足一般式〔…
〕のニトロ化合物に対して、／、７〜３モル倍、好まし
くは、／、ｊ−２モル倍であシ、この使用量があまシ少
ないとニトロ基を充分に還元することができず、逆にあ
ｔ）多くても効果に変わシはないので経済的でない。こ
の還元剤は通常、苛性アルカリの水溶液又はアルコール
溶液に溶解させた状態で用いられる。ま−ｈ、Ｉｂ族又
は■族の金属触媒としては、通常、銅、釧、ニッケル、
パラジウム、白金、コバルト、ロジウム、ルテニウムな
どの金属、又はこれら金属の塩酸塩、硫酸塩などの無機
酸塩、酢酸塩などの有機酸塩、ホスフィン錯体、ピリジ
ン錯体、アセチルアセトン錯体等の錯体、水酸化物、酸
化物等が挙げられる。これらの触媒の中で最も好ましい
ものは、銅金属又はその無機酸塩である。

これらの触媒の使用量は通常、前足一般式（ＩＤのニト
ロ化合物に対して、金属として０．７〜ＫＯ％、好まし
くは、７〜１０モル％であ）、この使用量が、あｆ＃）
少ないと、還元反応が良好に進行せず、また、あｔｂ多
くても効果に変わ〕はないので経済的ではない。

また、本発明で適用できる他の還元方法としては、例え
は、加圧下、白金族触媒を用いて分子状水素によシ還元
する方法も挙げられる。

本発明においては還元反応の溶媒として、脂肪族アルコ
ールを用いることを必須の要件とするものであるが、こ
の脂肪族アルコールとしては、例えば、メタノール、エ
タノール、プロパツール、ブタノールなどの炭素数／〜
！の低級脂肪族アルコール溶液挙げられ、特に、メタノ
ール又はエタノールが好ましい。これらの溶媒の使用量
は前足一般式Ｉ’ｌｌ）のニトロ化合物に対して通常、
コ〜ｊＯ重景倍、好ましくは３〜−０重量倍である。

本発明の還元反応は通常、常圧下で実施するのが工業的
に望ましいが、場合によシ加圧下で実施しても差し支え
ない。また、反応温度は通常θ℃〜１００℃、好ましく
はＯ℃〜ダ０℃であ夛、この温度があまシ低い場合には
、反応速度が遅く効率的に目的とする前示一般式（１）
のアミノ化合物を得ることができず、逆にあまシ高いと
副生物の生成が多くなるので好ましくない。反応時間は
通常、１０分〜り時間である。

（エピメル化処理） 本発明では還元反応で得な混合物を引き続き、苛性アル
カリの存在下でエピメル化処理することが必要である。

要するに、反応混合物中に含有される前記アミノ化合物
はＡ体と３体の混合物であるが、この処理によ）３体の
実質的全てをＡ体にエピメル化するのである。

エピメル化処理で用いる苛性アルカリとしては通常、苛
性ソーダ又は苛性カリであるが、その存在量は例えば、
溶媒に対して、コ、Ｏｘ−２０１ｉ％、好ましくけ２．
０〜１０重量％である。

苛性アルカリの存在量があまシ少ない場合には、３体か
らＡ体へのエピメル化を良好に行なうことができず、一
方、あまり多い場合には、分解が起こシ収藁が低下する
ので好ましくない。苛性アルカリは通常、固体状又は水
溶液として用いられるが、反応系内へ多量の水が混入す
ることは望ましくないので、通常、水溶液として用いる
場合には、り０〜グア重量％の高濃度水溶液として用い
られる。なお、反応系内に含有される水量は通常、脂肪
族アルコールに対して、２０重量％以下となるように制
御するのが好ましい。

エピメル化処理の温度は通常、２０〜１００℃、好まし
くはｔｏ−、ｒｏ’ｃで１Ｌｉた、処理時間は通常、０
．１〜３０時間、好ましくは２〜＝θ時間である。この
温度があｔｂ低い場合又は処理時間があｔｂ短かい場合
には、十分に３体をＡ体にエピメル化することができな
い。

逆に、この温度があまシ高すぎるとアミノ化合物自体の
分解が起シ好ましくなく、ま念、処理時間はあまシ長く
ても効果に変シはない。なお、エピメル化処理は通常、
常圧下で実施されるが、場合により加圧下で実施しても
よく、また、処理時間中は通常、混合物を攪拌処理して
おくのが望ましい。

（混合物からの目的生成物の回収） 上述のようなエピメル化処理を終えた混合物は通常、脂
肪族アルコール溶媒中に目的生成物であるアミン化合物
のＡ体が析出し、しかも、金属触媒を用いた場合には、
金属成分のほとんどが析出してお）、また、夕景の還元
剤が残存している。し九がって、通常、先ず、この混合
物Ｋｆｌｌえば、塩酸、硫酸などの鉱酸を加えるととＫ
よシ残存する還元剤を消滅させる。すなわち、との鉱酸
の添加によシ還元剤が硼酸と水素とに分解されるのであ
る。

次いで、この混合物を有機各課で抽出処理し、目的生成
物を有機層に抽出して回収するのが望ましい。しかし、
上記の鉱酸の添加によシ、混合物中のアミノ化合物は鉱
酸塩となっているため、このままでは有機層に抽出する
ことができないので、これにアルカリを加えることによ
ってフリーの型とし、金属成分は、水酸化物の型として
沈澱させるか、又は、アルカリとしてアンモニアを用い
て金層成分をアンミン錯体として水溶性の型とするのが
好ましく／−ｈｏそして、水酸化物の沈澱が生じ念場合
には、これを濾過し、分離した後、有機溶媒にて抽出す
る。また、アルカリの添加に先立って混合物中に空気を
導入することによって金属成分を酸化処理しておくと、
アルカリによる処理がスムーズに行なわれるので望まし
い。

抽出に用いる有機溶媒としては、通常、ジクロロメタン
、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素が好ましい。この溶媒の使用量は、通常、処理する混
合物に対して０．！〜〆重量倍程度である。

このようにして、目的生成物を含有する有機層を回収す
るが、この有機層よシ目的生成物を単離する方法として
は、通常、との有機層に驚アルコール、脂肪族炭化水素
、芳香族炭化水素力どの溶解度の低い有機溶媒を添加す
るか、上記の溶解度の低い有機溶媒又は、水で溶媒を置
換することによ、す、目的とするアミノ化合物のＡ体の
結晶を回収することができる。

〈発明の効果〉 本発明によれは前足一般式〔■〕のニトロ化合物を脂肪
族アルコール溶媒中で還元することに番　　　　　より
、反応後の混合物を引き続きエピメル化処理することが
でき、また、このエピメル化も系内に還元反応で残留し
念還尤剤や触媒が存在するにも拘らず、良好に生成した
アミノ化合物の３体をＡ体に転位させることができる。

したがって、本発明の方法は操作面で極めて簡略化され
るので、工業的なゾロセスとして嘘に適したものである
。

するが、本発明は、その要旨を超えない限シ以下の実施
例に限定されるものでは永い。

実１ＭｆＩＩ／ （縮合反応） 攪拌機及び温度調節器を有するλ００−ガラス製反応器
に、前足一般式〔■〕においてＲ１が水素原子　Ｈｌが
メトキシ基　Ｒ？がメチル基である化合物（コタルニン
）λ３．７　ｐ　（／　００　ｍｍｏｌ）、前足一般式
（ＩＶ）においてＲ″　Ｒ４、Ｈｌがエトキシ基、Ｒ６
がニトキ基である化合物３　／、／　ｉ　（１００ｍｍ
ｏｌ　）及びメタノール１０―を仕込み、攪拌下、６０
℃の温度で２時間反応を行なった。

反応終了後、２０℃の温度に冷却し、析出している下記
構造式の目的生成物を回収した。なお、目的生成物の原
料コタルニンに対する収率は２！％であシ、そのうちＡ
体含有寛はダ６％、３体含有率は！ヌ％であった。

（還元反応） 上記と同様なコ００−ガラス製反応器に、上記の方法で
得たニトロ化合物（Ａ体ダ６％、Ｂ体！奮％の混合物）
２乙、ｊｆｌ　（ｊｏｍｍｏｌ　）、硫酸銅ＯＪ　／　
ｉ　（３，６ｍｍｏｌ　）及びメタノールｔＯ−を仕込
み、３！℃の温度に保持し、攪拌下、これに水素化ホウ
素ナトリクム３．／Ｉ（／　００　ｍｍｏｌ　）を／Ｎ
苛性ソーダメタノール溶液３！―に溶解させた溶液を７
時間かけて滴下した後、更に同温度で１時間攪拌を継続
し反応を行なった。

この方法において１１反応後の混合物中の生成物を分析
した結果、転換率タタ％、選択率タタ％であった。

（エピメル化処理） 上記還元反応で得られ要理合物に対し、苛性ソーダ３・
！ｌを加え、攪拌下、引き続き、６θ℃０温度で７時間
１エビメルイヒを行なった。

このエビメル化において、アミノ化合物のＡ体と３体と
の比率はｇ　ｔａｐｓ　ａから？！：！に変化し念。な
お、この処理におけるアミノ化合物の減少率は２％であ
つ九。

（アミノ化合物の分離） エピメル化処理後の混合物に３！％塩酸を混合物のｐＨ
が／以下になるまで加え、残存する過剰の水素化ホウ素
ナトリウムを分解消滅させた後、空気を吹き込み、銅の
酸化を行なった。

次いで、λ♂％アンモニア水≦Ｏ−と水！０−を加えア
ミノ化合物をフリーの型にするとともに銅をアンミン錯
体とし、さらにジクロロメタン／６０−を加え抽出を行
なった。こうして金属成分は沈澱として析出することな
く水層に残存し、一方、アミン化合物は良好に有機層に
抽出された。

この方法において、メタノールは全量水層に分配し、生
成物の有機層による回収率はほぼ１００％であった。

こうして得られたアミノ化合物のジクロロメタン溶液に
メタノールダｒ０−を加え蒸留を行ない、１００ｇ１ｔ
の溶媒量まで繰縮し、ジクロロメタンからメタノールへ
溶媒交換を行なった。

メタノール溶媒への置換を終えた混合物はアミン化合物
の３体は溶解しているものの、Ａ体は実質的に全て結晶
として析出しているので、これを濾過することによシ、
Ａ体結晶２．２．４ｔ９を回収した。なお、この結晶の
Ａ体純度を求めたところ、７００％であった。

出履人　三菱化成工業株式会社 代理人　弁理士　長谷用　　　− （ほか７名）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   〔II〕 （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子又は低級アルコキ
   シ基を示し、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は少な
   くとも１つがニトロ基であり、残りが水素原子又は低級
   アルコキシ基を示し、Ｒ＾７は低級アルキル基を示す。 ）で表わされるニトロ化合物の１ＲＳ−３′ＲＳエピ体
   と１ＲＳ−３′ＳＲエピ体の混合物を還元し、次いで、
   得られた混合物をエピメル化処理することにより下記一
   般式〔 I 〕▲数式、化学式、表等があります▼・・・
   ・・・・・・〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾７は、上記一般式〔I
   I〕で定義した通りであり、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及
   びＲ＾６は、上記一般式〔II〕において、ニトロ基のも
   のがアミノ基であることを除いては前示一般式〔II〕で
   定義した通りである。）で表わされるアミノ化合物の１
   ＲＳ−３′ＲＳエピ体を製造する方法において、還元反
   応を脂肪族アルコール溶媒中で行ない、且つ、反応後の
   混合物を苛性アルカリの存在下、引き続きエピメル化処
   理することを特徴とするアミノ化フタライド−イソキノ
   リン類の製造法。
2. （２）還元反応の温度が０〜４０℃であり、また、エピ
   メル化処理の温度が５０〜８０℃であることを特徴とす
   る特許請求の範囲第（１）項記載の方法。
3. （３）エピメル化処理の時間が２〜２０時間であること
   を特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の方法。
4. （４）エピメル化処理時の苛性アルカリ濃度が２．０〜
   ２０重量％であることを特徴とする特許請求の範囲第（
   １）項記載の方法。
5. （５）還元剤として水素化ホウ素化合物を用いることを
   特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の方法。