JPS58222089A - 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式［Ｉ） 〔式中、ｋ工は２−ピリジル基、４−ピリジル基、低級
アルキル基、一般式 ％式％ （式中、Ｒ３は水素原子または通常のアミノ基の保護基
を示し、ｍ及びｎはそれぞれ０〜３を示す。） で表わされる置換基または一般式 ％式％ （式中、Ｒ，ｓ　　は前述と同じ意味を有し、ｌはθ〜
２を示す。） で表わされる置換基を示し、Ｒ２は水素原子または通常
のカルボキシル基の保護基を示す。〕で表わされるβ−
ラクタム化合物およびその製造方法に関するものである
。

ここで、一般式ＣＩ）で表わされる化合物の置換基に工
およびＲ２について詳細に説明する。

ｋｏにおける低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチルのようなＣ０〜Ｃ４の直鎖状あるいは分枝鎮状
の低級アルキル基を挙げることができる。

ｋ工が前述の一般式 −（ＣＨ２）ｍＣ（ａ（３）２（ＣＨ２）ｎＮＩ（Ｒ３
で表わされる置換基である場合の例として、たとえば −ＣＨ２Ｃ（ＣＨ，５）２ＮＨ１ｔ３ −ＣＨ２Ｃ（ＣＩ（３）２ＣＦ１２ＮＨＩＬ３−ＣＩ（
２０８２Ｃ（ＣＩ−１，）２（］（２ＮＨＲ３−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ）ＩＲ３〔式中、ｋ３は
前述と同じ意味を有する。〕で表わされる置換基を、ｋ
□が前述の一般式（ｃｔ−ｉ２）、バＬ−Ｒ３で表わさ
れる置換基である場合の例としては、たとえば Ｇ　Ｒ３，−ｃｕ２０−ＪＬ３ 〔式中、Ｒａ４よ前述と同じ意味を有する。〕で表わさ
れる置換基を挙げることができる。

Ｒ３における通常のアミノ基の保護基としては、例えば
低級アルコキシカルボニル基、へロ’ｆ／アルコキシー
カルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、トリア
ルキルシリル基、三級アルキル基、モノ、ジー、または
トリアリールメチル基などが挙げられるが、好適には低
級アルコキシカルボニル基、ハロゲノアルコキシカルボ
ニル基、アラルキルオキシカルボニル基である。ここで
、低級゛ｒルコキシカルボニル基としては、例えばｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基を、ハロゲノアルコキシカ
ルボニル基としては、例えば２−ヨウ化エチルオキシカ
ルボニル基、２．２．２−トリクロロエ□チルオキシカ
ルボニル基を、アラルキルオキシカルボニル基としては
、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基　０−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基などの、無置換もしくは置換されたベン
ジルオキシカルボニル基を、トリアルキルシリル基とし
ては、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を、三
級アルキル基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基な
どの炭素数４〜１０の三級アルキル基を、モノ−、ジ、
またはトリアリールメチル基としては、例えばベンジル
基、Ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ジ
（ｐ−アニシル）メチル基などの、無置換もしくは置換
されたモンー、ジー、またはトリフェニルメチル基を挙
げることかできる。

Ｒ２における通常のカルボキシル基の保護基の例として
は、直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルコキシメチル基、低級脂肪
族アシルオキシメチル基、１−低級アルコキシカルボニ
ルオキシエチル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基、
フタリジル基が挙げられる。ここで、直鎖状もしくは分
枝鎮状の低級アルキル基の例としてはメチル基、エチル
基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを、ハロ
ゲノ低級アルキル基の例としては２−ヨウ化エチル基、
２，２．２−）リクロロエチル基などを、低級アルコキ
シメチル基の例としてはメトキシメチル基、エトキシメ
チル基、インブトキシメチル基などを、低級脂肪族アシ
ルオキシメチル基の例としては、アセトキシメチル基、
プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基
、ピバロイルオキシメチル基などを、１−低級アルコキ
シカルボニルオキシエチル基の例としては、１−メトキ
シカルボニルオキシエチル基、１−エトキシカルボニル
オキシエチル基などを、アラルキル基の例としてはベン
ジル基、Ｐ−メトキシベンジル基、０−ニトロベンジル
基、Ｐ−ニトロベンジル基などの無置換もしくは置換さ
れたベンジル基などを挙げることができる。

前記一般式〔■〕１こおいてＲ２が水素原子であるカル
ボン酸化合物は、必要に応じて、薬理学上許容される塩
の形にすることができる。そのような塩としてはリチウ
ム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
のような無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘ
キシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、ト
リエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげ
ることができるが好適にはすｌ−ＩＪウム塩およびカリ
ウム塩である。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物
はカルバペネム誘導体に属し、その２位に各種の置換基
を有する新規な化合物であり、これらの化合物は優れた
抗菌活性あるいはβ−ラクタメースの阻害作用を有し、
医薬として有用な化合物である。

また、抗菌活性あるいはβ−ラクタメースの阻害作用を
有する有用な化合物の重要な中間体としても有用である
ことを見出し、本発明を完成した。

以下、本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。

前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は一般式（ｎＩ） 〔式中、机は２−ピリジル基、４−ピリジル基、低級ア
ルキル基、一般式 ％式％ （式中、〆３は通常のアミ゛）基の保護基を示し、ｍ及
びｎは前述と同じ意味を有する。）で表わされる置換基
、または一般式 ％式％ （式中、Ｒ／６は前述と同じ意味を有し、ｌは０〜２を
示す。） で表わされる置換基を示し、Ｒ２は通常のカルボキシル
基の保護基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を、必要に応じて、カ
ルボキシル基の保護基４の除去反応およびアミノ基の保
護基ｉ３の除去反応を適宜組み合わせた保護基除去反応
に付することによって得ることができる。

前記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、一般式〔
ＩＩ〕 〔式中、ｋ′２は前述と同じ意味を示１．、Ｒ，は置換
ベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルキルスルホニル
オキシ基、ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基、
ジフェニルホスホリル基またはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる化合物と、一般式 ）（ 、〔式中、楡は前述と同じ意味を有する。〕□ゎ８ゎ、
オフ。カッ２．□４８□オ、゛′媒中、塩基の存在下で
反応せしめることにより製造することができる。

前記一般式（ＩＩ）のＲ４について詳細に説明すると、
ｋ４にかける置換ベンゼンスルホニルオキシ基としては
、例えばＰ−）ルエンスルホニルオキシ基、Ｐ−ニトロ
ベンゼンスルホニルオキシＬ　Ｐ−ブロモベンゼンスル
ホニルオキシ基などを、低級アルキルスルホニルオキシ
基としては、例え、ばメタンスルホニルオキシ基などを
、ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基トシテハ、
例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などを、
ハロゲン原子としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素など
を挙げることができるが、好適なものとしてＰ−）ルエ
ンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ジ
フェニルホスホリル基を挙げることができる。

本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、ヘキサメチルホスホラミド等を挙げることがで
き、塩基と、しては炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
、トリエチル゛エミン、ジイソプロピルエチルアミンを
挙げることができる。好適な反応温度は一４０〜２５℃
である。

なお反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を
とり出すことができる。

なお、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は５位、６位
に不斉炭素を有しており、それにもとづく光学異性体が
存在するが、その中で好適には、５位の炭素原子がチェ
ナマイシン類と同一配位、すなわちに配位を有する化合
物を選択することができる。

前記一般式（Ｉｆ）で表わされる原料化合物は例えば以
下に示すルートで製造することができる。

（１１（ｂ）　　　　　　　　（Ｃ） （ｆｌｉｇ） （ｂｌ　　　　　　　　　　　　　　（’）〔式中、Ｒ
，はモノアリールメチル基あるいはジアリールメチル基
を示し、Ｒ６は低級アルキル基を示す。Ｒ２＃よびＲ４
は前述と同じ意味を有する。〕 （１）　工　程： グリオキシル酸のエステル誘導体と一級アミン誘導体か
ら公知の方法により導びいたシッフ塩基（ｂ）を３．３
−ジメチルアクリル酸りロライド陣）で不活性溶媒中、
塩基の存在下処理することによって、β−ラクタム化合
物（Ｃ）を製造することができる。不活性溶媒としては
各種の溶媒を用いることが可能であるが、好適には塩化
メチレン、クロロホルム等ハロゲン化炭化水素系溶媒、
ベンゼン、トルエン等芳香族炭化水素系溶媒、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラハイドロフラン等エーテ
ル系溶媒、あるいはその混合溶媒をあげることができる
。塩基としては、好適には、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ルチジン、１．５−ジアザビシクロ（５，４，０）
ウンデセン−５（ＤＢＵ）等有ＷＡ！基をあげることが
できる。好適な反応温度としては、０〜１００’Ｃであ
るということができる。

（２）工　程： β−ラクタム化合物（Ｃ）のエステル基を酸あるいはア
ルカリで加水分解することによってカルボン酸誘導体（
ｄ）に導くことができる。エステル基のカルボン酸への
その他公知方法として各種の態様が知られているが、も
ちろんそれらの方法によっても本反応を達成することは
可能である。

（３）工　程： カルボン酸誘導体（ｄ）を対応する酸クロライドに導き
、これをジアゾメタンと処理するＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔ
ｅｒｔ反応に付することによりβ−ラクタム化合物＋６
）に導くことができる。

（４）工　程： カルボン酸誘導体（ｅ）を不活性溶媒中酢酸第二水銀つ
いで、水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって
、ヒドロキシプロピル誘導体（［）に導くことができる
。不活性溶媒としては各種溶媒を用いることができ、る
が、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル、アセトニトリル、水、あるいはその混合溶
媒をあげることができる。酢酸第二水銀処理においては
、酸化剤の好適量としては、１〜２倍モルであり、その
好適温度としては０〜１００℃ということができる。

次に還元工程は上記反応液に水素化ホウ素ナトリウムを
水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属の存在下、加
えることにより達成することができる。

還元剤の好適量としては一〜５倍モルということができ
、好適温度は一１０℃〜４０℃ということができる。ま
たアルカリ添加はアルカリ水溶液として、あるいは粉末
状にて加えることができ、好適添加量は！／２〜５倍モ
ルといえる。

（５）工　程： ヒドロキシプロピル誘導体（ｆ）を不活性溶媒中１．１
′−カルボニルジイミダゾールと処理して活性化し一般
式（Ｒ′２０２ｃｃＨ２ω２）２Ｍｇ（１式中、鴎は前
述と同じ意味を有する。）で表わされるマグネシウム塩
と反応せしめてβ−ケトエステル誘導体（ｇ）に導くこ
とができる。不活性溶媒としては好適にはテトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン等をあげることができる。

好適な反応温度としては０〜５０℃であるということが
できる。

（６）工　程： β−ケトエステル誘導体（ｇ）を不活性溶媒中塩基存在
下Ｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアジド、トルエン
スルホニルアジド、メタンスルホニルアジド等のアジド
誘導体と処理することによりジアゾエステル誘導体（ｈ
ｌに導くことができる。。不活性溶媒としては好適には
アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒ・ドロフラン
等をあげることができ゛、塩基としては好適にはトリエ
チルアミン、ピリジン、ジエチルアミン等の有機塩基を
あげることができる。好適の反応温度としては０〜２５
℃であるということができる。

（７）工　程ニ ジアゾエステル誘導体（ｈ）をジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
タノール、水あるいはそれらの混合溶媒といった不活性
溶媒中θ〜６０℃で２〜４倍モルのセリツク・アンモニ
ウムナイトレイ）（ｃｅｒｉｃ　ａｍｍｏｎｉｕｍ　ｎ
１ｔｒａｔｅ）で処理することによって、ジアゾニスデ
ル誘導体＋ｉ）に導びくことかできる。

（８）工　程ニ ジアゾエステル誘導体（ｉ）をベンゼン、トルエン、テ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中触媒量のロジウムア
セテ−）（Ｒｈ（ＯＣＯＣＪ（、）２）存在下で反応せ
しめることにより化合物１）へ導くことができる。好適
の反応温度としては５０〜１１０℃ということができる
。

（９）工　程： 化合物（ｊ）を不活性溶媒中、塩基存在下、種々のアシ
ル化剤あ４いはハロゲン化剤と処理することにより得ら
れる。

アシル化剤としては無水Ｐ−トルエンスルホン酸、無水
Ｐ−ニトロフェニルスルホン酸、無水メタンスルホン酸
、無水トリフルオロメタンスルホン酸、ジフェニルクロ
ロホスフェ−）、）ルエンスルホニルクロライ）’、Ｐ
−プロモフェニルスルホニルクロライドヲ、マたハロゲ
ン化剤としては、オキザリルクロリド、トリフェニルホ
スフィンジクロリド、トリフェニルホスフィンジブロマ
イド等をあげることができるが、好適なものとしては無
水ｐ−トルエンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、ジ
フェニルクロロホスフェートヲ挙ケることができる。不
活性溶媒としては種々の溶媒が可能であるが好適なもの
として塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミドを挙げることができる。また塩基としては無機塩
基、有機塩基の各種塩基がら選択することができるが好
適なものとしてジイソプロピルエチルアミン、トリエチ
ルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を
あげることができる。冷却または加熱により反応を抑制
または促進することができるが好適な反応温度としては
一２０〜４０℃であるということができる。

なお、原料メルカプタン誘導体のうち一般（式中、礼及
びｌは前述と同じ意味を有する。） で表わされる化合物は、たとえば、下記ルートで容易に
製造することができる。

〔式中、ＰＮＢはＰ−二トロベンジル基を、Ｔ、はＰ−）ルエンスルホニル基を、ＡＣはアセチル基を示す。〕

本発明の前記一般式〇）で表わされる新規なβ−ラクタ
ム化合物は極めてすぐれた抗微生物作用を有し、あるい
はβ−ラクタマーゼ番こ対し強方なラクタマーゼ阻害作
用を有している。

従って一般式［１）の化合物は抗菌剤あるいはβ−ラク
タマーゼ阻害剤として極めて有用な化合物である。また
、抗菌活性を示す他の化合物の重要合成中間体である。

本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤等による径口投与、あるいは静脈内注
射、筋肉内注射、直腸投与などによる非径口投与があげ
られる。投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回
数等によって異なるが、通常は成人に対し１日約２００
〜３０００を１回または数回に分けて投与する。必要に
応じて減量あるいは増量することができる。

次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれら１こよって何ら限定
されるものではない。

実施例１ リＰ−二トロベンジル−５，６−）ランス−３−（ジフ
ェニルホスホリル）−８−（１−１：ｌ’ロキシー１−
メチルエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ｔ＼
ブドー２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（ａ
ｏｏｌｎｆ）を乾燥７−１ｚ１−＝トリル（ｌｔ）ｉ）
にとかし、窒素気流中、水冷下にジイソプロピルエチル
アミン（２３０’Ｗ）を滴下し、次いで１−（Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−メルカプトピペリ
ジン ：ｚｔｏＪｌｌＦ）の乾燥アセトニトリル（２−）溶液
を滴下後、冷蔵庫内にて一夜放置した。

反応液を酢酸エチルで希釈し水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥し溶媒留去した。油状の残渣を分取薄層クロマト
グラフィーにより精製し、ｐ−ニトロベンジル−５，６
−トランス−３−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピペリジニルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−１−アザビシクロ［３，２
，０］ヘプト−２−エン１７〜オン−２−カルボキシレ
ート（２８０”ｆ）を得た。

ＩＲｍａｘ（３１）：３４７０、１７？５、１７２５。

１７００、６１０、１５２０。

１４４０、１３４３、１２１０。

１１３０、１０４５、８５Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：ｉ、ａａ（ａ）Ｉ、ｓ　、１
．４５（３Ｂ、ｉ）。

２．９０〜３．４０（５１（、ｍ）　。

３．８３〜４．４０（４Ｈ，ｍ）　。

５．２２（２Ｈ，ｓ）、５．３７（２Ｈ，ＡＢ）　。

７．４９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５ＨＱ　。

７．６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ２）　ｊ８．２２（
４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈす ｂ）　ｐ−二トロベンジル−５，６−）ランス−３−（
４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペ
リジニルチオ］−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルホキシレー）（６４”Ｐ）を
テトラヒドロフラン（４４）に溶かし、更にエタノール
（１ｍｌ）、０．０２５Ｍ−リン酸緩衝液（ＰＨ６，８
）（５Ｉｎ１）を加え、５チパラジウムー炭素（１４０
’？）を用いて常圧水素下１時間攪拌した。反応終了後
触媒を沖過し、触媒を水洗後、ｒ液、洗液を合わせ、２
〜８ｙｄまで減圧下濃縮し、ポリマークロマトグラフィ
（ＣＨＰ−２０Ｐ）ｌて付し５％メタノール−水で溶出
するフラクシヨンを集め、凍結乾燥を行い、無色粉末状
の５．６−）ランス−３−（４−ピペリジニルチオ）−
６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−アザ
ビシクロ〔３゜２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸を得た。

ＩＲＫＢｒ（ｃＩＶｌ）　：　１７６０　、１５８０　
、１３９０ａｘ 実施例２ リ　Ｐ−ニトロベンジル−５，６−ドランスザビシクロ
［３，２，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレート （６５〜）を乾燥アセトニトリル（２，５ｍｊ）にとか
し、窒素気流中、水冷下にジイソプロピルエチルアミン
（４０”Ｐ）を滴下し、次いで２−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロパンチオ
ール（ａａｑ）の乾燥アセトニトリル（０，５ｒｒＪ）
溶液を滴下後、冷蔵庫内にて一夜放置した。

反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒留去した。

油状の残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し
、Ｐ−ニトロベンジル−５゜６−トランス−３−（２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−
メチルプロピルチオ］−６−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルホキシレー）（４３ｇ
９）を得た。

ＩＲ””３　（ｃｒｌ）　：　３４３０　、１７６８　
、１７２０　。

ｎｌ＠ｘ １６０２　、１５２０　、１３４５　。

１２７７　、１１３Ｏ ＮＭＲＪ（ＣＤＣ１，）　：　１．３２（３Ｈ，ｓ）、
１．４１（９Ｈ，ｆｉ）＃５、１０（２Ｈ，ｓ）　、５
．３４（２Ｈ，Ａｎ）　。

７．４０（２Ｈ，ｄＪ＝８．５Ｈｚ）　。

７．５９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈす。

８．１３（４Ｈ，ｄＪ＝８．５Ｈす ｂ）　　ｐ−ニトロベンジル−５，６−）ランス−３−
［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ
−２−メチルプロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−１−アザビシクロ［３，２゜０］
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルホキシレ−）（
４０ｍ？）をテトラヒドロフラン（４−）にとかし次い
でエタノール（１−）、０．０２５　Ｍ−リン酸緩衝液
（ｐＨ６，８）（５ｍｊ）を加え、５チパラジウムー炭
素（１２０ｗ９）を用いて常圧水素下、１時間攪拌した
。反応終了後、触媒を沖過し、触媒を水洗後、沖液、洗
液を合わせ２〜３１ｎｌまで減圧下濃縮し、ポリマー・
クロマトグラフ４　（ＣＨＰ　　２０ｐ）に付し１０％
メタノール−水で溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾
燥を行い、無色粉末状の５．６−４ランス−３−（２−
アミノ−２−メチルプロピルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−１−アザビシクロ（３，２
゜０）ヘプト−２−二・ンー７−オン−２−カルボン酸
を得ｔこ。

実施例３ ａ）Ｐ−ニトロベンジル−５，６−トランス−３−（ジ
フェニルホスホリル）−〇−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（４５〜
）を乾燥アセトニトリル（２−）にとかし窒素気流中、
水冷下にジイソプロピルエチルアミン（３０”？）を加
え、次に２−メルカプトピリジン（１８”？）を加えて
、３０分攪拌後、冷蔵庫内で一夜放置した。

反応液を酢酸エチルで希釈し、０．２Ｎ−塩酸、水で順
次洗浄じ、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去した。油
状の残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、
ｐ　−ニトロベンジル−５，６−）ランス−３−（２−
ピリジルチオ）−６−（１−とドロキシ−１−メチルエ
チル）−１−アザビシクロ（ａｔ２ｅｏ〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルホキシレー）（３７ｊＩｖ）
を得た。

ＩＲ”ｍ（ａ　”）　：　３４３０　、１７７０　、１
７２０　””ａｘ １６０５　、１５６０　、１５１６　。

１３４０　．１３２３　．１２７２　　。

１１１２　．１０４０　．８４５ 忌根δ（ＣＤＣ１３）　：　　１．３１（３Ｈ，ｌ）、
１゜４１（３Ｈ，８）１２．９０〜３．３０（２Ｈ，ｍ
）　。

４．０〜４．３（２Ｈ，ｍ）。

５．４１（２Ｈ，ＡＢ）。

７．６７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　。

８．５７（ＩＨ，ｍ） ｂ）　　ｐ−ニトロベンジル−５，６−）ランス−３−
（２−ピリジルチオ）−８−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート （３２■）をテトラヒドロフラン（４ｒｎｌ）にとかし
、更にエタノール（１ｍ１）、０．０２５Ｍ−リン酸緩
衝液（ｐＨ６，８）（５，、／）を加え、５％パラジ・
ラム−炭素（６５η）を用い、を合わせ、約２−まで減
圧下、濃縮し、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−
２０Ｐ）に付し水で溶出フラクシ、ンを集め凍結乾燥を
行い、無色粉末状の５．６−）ランス−３−（２−ピリ
ジルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル
）−１−アザビシクロ（ｓ　＝　２　ｔ　ｏ　）ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。

ＩＲＫＢｒ（ｃｍ”）　：　１７６５　、１５９５　、
１３９０ａｘ ＵＶλＨ２０：３０５ ａｘｎｍ 以下同様にして各々対応するメルカプタン誘導体とＰ−
ニトロベンジル−５，６−−１−アザビシクロ（３，２
，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ートから以下の化合物を得た。

参考例１ （１） ジーＰ−アニシルメチルアミン（２５Ｆ）とｎ−ブチル
グリオキシレート（１８，２７Ｆ　）からトルエン共沸
脱水によりシッフ塩基を作りそのトルエン溶液（約１５
００１ｎｌ）に、トリエチルアミン（１５，５９Ｆ　）
を加え、３，３−ジメチルアクリル酸クロリド（１４，
６３９）をトルエン（７４ｎｌ）に溶解した液を７５℃
で約２時間かけて滴下し、そのまま３時間攪拌した。冷
却後、水洗、２Ｎ−塩酸洗い、重ソウ水洗い、水洗、芒
硝乾燥、濃縮後、シリカゲルクロマトにより１−（ジー
Ｐ−アニシルメチル）−３−（１−メチルエチニル）　
−４−ｎ−ブチルカルボキシル−２−アゼチジノンを得
た。

ＩＲ”’−（ｍ−１）　：　１７５５　、１６１５　、
１５１５　。

３ｘ １４６５　、１２４０　、１１０３　。

１０２５　、８２Ｏ ＮＭｉａ（ｃｏｃｌ、）：　　ｏ、５ｓ（ａＨ，ｂｒ、
ｔＪ＝ｅＨｚ）＋１．７２（３Ｈ，ｂｒ、ｓ）　１ ３．７８（６Ｈ，ｍ）。

４．００（２Ｈ１ｔ、ＪＩ＝＝６Ｈす。

５．０５（２Ｈ，ｍ）　。

ｎ−ブチルエステル誘導体（２０Ｆ）　をＩ　Ｎ−Ｎａ
ＯＨ水溶液（４６ｎｌ）−テトラヒドロフラン（５００
ｒｎｔ）−メタノール（７２０ｒｎｌ）　　ｌこ漕力）
し、４時間室温で攪拌した。２Ｎ−塩酸（２５ｍｊ）も
どし、エーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により
１−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−（１−ｉｆルエ
テニル）−４−カルボキシル−２−アゼチジノンを得た
。

１Ｒ黒０１（♂１）　：　１７４ｂ、　１７１５　、１
６１０　。

１５１０　、１４６０　、１３７５　。

１２４０　、１１７５　、１０３０　。

９８ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｓ　）　＋、　　ｌ　、７７　（３
Ｈ、ｂ　ｒ　、ｓ　）　。

３．７５（６Ｈ，８）　、５．００（２１１，ｍ）５．
３Ｑ（ｉｔ−ｉ、ｂｒ、ｆｉ）　。

８．６□（１ｉ□、上１０．。

（３） カルボン酸誘導体（５ｇ）を乾燥ベンゼン一方、ジアゾ
メタン（１５ｍＭ）　　のエーテル溶液（１２０ｍＺ）
にトリエチルアミン（２−）を加え、これに先の酸クロ
リドのエーテル溶液（３０ｍ／）を窒素気流中氷冷下に
滴下し、１時間攪拌後、ＩＮ−塩酸、水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付しジアゾケトン誘導体（４
，５７９）を得た。

ジアゾケトン誘導体（７００〜）を乾燥塩化メチＬ／：
、／（３０°′）６′とかしＨ，Ｏ（１ｒｄ　）を加え
　　　　　　７゜、・脱酸素をしながら、高圧水銀灯の
光を１時間照射後、アルカリ水で抽出した。水層を塩酸
（４１） 酸性にもどし酢酸エチルで抽出。水洗、芒硝乾燥後、溶
媒留去により１−（ジーＰ−Ｔ＝テ シルメチル）　−’３−（１−メチルエチル）−４−カ
ルボキシメチル−２−アゼチジノンを得た。

■に０１０１８（♂１）　：　１７３０　、１７１８（
ｌｈ）、　１６０５　。

ａｘ １５０５　、１２９７　、１２４０　。

、’２０２・１１６８・１０２５ ＮＭＦＬＩＣＣ１０２５Ｎ：１．７２（３Ｈ，１１）。

２．４６（２Ｈ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）　。

３．７４（６Ｈ１’）＋ ４．７７〜４．９７（２Ｈ，ｍ）　。

５．７７（ＩＨ，ｂｒ、５） （４） （４２） 】−メチルエチニル誘導体（３，１Ｎ　）をテトラヒド
ロフラン（１８ｍｊ）に溶解し、水（１８−）と酢酸第
二水銀Ｃ２，５Ｆ）を加え、３０〜４０℃で５時間攪拌
後、ｌＮ　−ＮａＯＨ水（１５，７ｒｎｌ）を０℃で加
え水素化ホウ素ナトリウム（０，３Ｆ）をＩＮ−ＮａＯ
Ｈ水（４ｉ）に溶解した液を滴下し、同温度で１０〜２
０分間攪拌後、希塩酸で中和し、エーテル−塩化メチレ
ン（９：１）を加え、セライトσｉ遇した。

水層を再びエーテル抽出′、両エーテル層を合わせ重ソ
ウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロ
マトにより、１−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−（
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−カルボキシ
メチル−２−アゼチジノンを得た。

ＩＲＣＨ””（ｃｉ１）：１７３２、−１７１８（ｓｌ
ｋ、）１６０５。

ａｘ １５０７　、１２４０　、１０２５ ＮｈｉＲδ（ＣＤＣ１、ｓ）：ｌ、９（３Ｈ−）、ｌ、
２５（３１１、ｓ　）。

２．２７〜２．５７（２Ｈ，ｍ）　。

（４３） ２．９７（１１１，ｂＴ、ｓ）　。

３．７８（６Ｈ，８）。

５．７８（ＩＨ，ｂｒ、５） （５） カルボキシメチル誘導体（１，４Ｆ　）と１゜１′−カ
ルボニルジイミダゾール（６１ｏ〜）を無水テトラヒド
ロフラン（３５ｍ／）中、室温で９時間攪拌し、対応す
るイミダゾライドとスル。一方、マロン酸の七ノーＰ−
二トロベンジルエステル（１，６２Ｓ’）トマクネシウ
ムエトキサイド（４２６■）を無水テトラヒドロフラン
（２０ｍｊ）中、室温で３時間攪拌後、室温で溶媒留去
し、得られたマグネシウム塩を先のイミダゾライドのテ
トラヒドロフラン溶液に加え、室温で２０時間攪拌した
。生じた白色沈澱を枦別し、炉液を酢酸エチルで希釈し
、０．５Ｎ−塩酸、水で順次洗浄後、芒硝乾燥し溶媒留
去した。油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、１−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−４〔３−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル〕−
２−アゼチジノンを得た。

ｆｉｌｍ　　−１ １Ｒ（ｃＲ）；３４２５、１７３０、１８０２。

ａｘ １５０２　、１３３Ｂ　、１２４０　。

６Ｈ２）Ｉ３−２８（２Ｈ＋ｓ）。

３．７９（６Ｈ，ｓ）、５．１７（２Ｈ，ｉ）。

５．７３（Ｉｌｌ、ｂｒ、５） （６） ケトエステル誘導体（１，８Ｐ）、ｐ−カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド（８４０■）を乾燥アセトニトリ
ル（２５ｍＡ）にとかし、窒素気流中、水冷下にトリエ
チルアミン（１，５ｍｊ）を滴下し、そのまま１５分間
攪拌、酢酸エチルで希釈し、生じた沈澱を炉別し、炉液
を減圧下濃縮し、油状の残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、Ｉ−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−（３−（
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ−
３−ジアゾプロピル〕−２−アゼチジノンを得た。

ＩＲ”Ｉｎ（ｎ　１）　：　３４５０、．２１４０　、
１７３８（ａｈ）１ａｘ １７２０　．１６４０　．１６０５　　。

１５０７　．１３４２　．１２４３　　。

１１７３　．１０１０ ２７Ｎδ（ＣＤ（Ｊ３）　：　　１．２６（６Ｈ，１）
１２．９０〜３．２０（３Ｈ，ｍ） ３．８０（６Ｈ，Ｓ）、５．３０（２Ｈ，ｉ）５．８１
（ＩＨ，８） （７） Ｎ−（ジーＰ−アニシルメチル）　誘導体（５００１Ｗ
）を１０ｔｓＨ２０−アセトニトリル（２０ｙｎｊ）に
溶解し、セリツク・アンモニウムナイトレイト（ｃｅｒ
ｉｃ　ａｍｍｏｎｉｕｍ　ｎ１ｔｒａｉｅ。

１．５　ｆ　）を水冷下一度に加え、激しく攪拌後更に
室温にて１５〜２０分間攪拌した。冷水を加え酢酸エチ
ル抽出、水洗、芒硝乾燥、油媒留去、シリカゲルクロマ
トにより３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
４−（３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕−２−アゼチジノン
を得た。

ＩＲ”ｍ（ｎ　１）　　：　３３８０　、２１４０　、
１７５０　。

ａｘ １７１Ｂ　、　１６４２　、１５１Ｂ　。

１３７２　、１３４０　、１２９０　。

１２０８　、１１２０　、１０１０　。

４８ ＮＭＲδ（ＣＤＣ＃３　）　　　”　１−３０　（３Ｈ
ｔ　’　）　＊　１−３７　（３Ｈ１”　）　＋２．８
８〜３．３６（４Ｈ，ｍ）　。

５．３３（２Ｈ９ｓ）Ｉ ６．１６（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。

７゜４９（２Ｈ，ｄ、Ｊ−ｇＨす。

８．２１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈす ａ）ジアゾエステル誘導体（２３０％’）を脱気した乾
燥ベンゼン（１２ｙｄ）　　にとかし、ロジウム（ＩＦ
）アセテ−）（０，５キ）を゛加え、約３分間窒素ガス
を吹込んだ後、２０分間還流した。次に反応液を冷却し
、触媒をｔ別、ベンゼンで触媒を洗浄し炉液、洗液を減
圧下−ａｍしてＰ−ニトロベンジル−ａ−＜１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−１−アザビシクロ（３，２
，０）へブタン−３゜７−シオンー２−カルボキシレー
トを得た。

ＩＲ”　１ｍ　（ａ　　’）　　二　３４６０　　、　
１１７０　　、　１７４０　　。

１１２Ｘ １６０５　．１５１８　．１３４０　　。

０５ ＮＭＲＪ　（ＣＤＣ１ａ　）　　；　ｌ　、　３９　（
３Ｈ，ｓ　）　、　ｌ　、　４５　（３Ｈ、ａ　）　。

１．８８（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。

２．４９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１８．５１ｆｌｄ７゜５
Ｈｚ）、３゜２４（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　）　ｊ４−
１５　（Ｉ　Ｈ，”　＋　Ｊ−２ａｎｄ７．５Ｈｚ）、
４．７７（ＩＨ，”）　＋５．３０（２Ｈ，ＡＢ）。

７−５３（２ＨｅｄＪ＝８−０”）　。

８．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）ｂ）上記で得ら
れたケトエステル誘導体を乾燥アセトニトリル（１０ｙ
ｄ）　ｉことかし水冷下、ジイソプロピルエチルアミン
（９０１”Ｐ）を加工、次にジフェニルクロロホスフェ
ート（１８０−）の乾燥アセトニトリル（４−）溶液を
滴下し１時間攪拌、酢酸エチルで希釈し、水洗、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧上溶媒留去、残渣を分散薄層
クロマトグラフィーに付し、Ｐ−ニトロベンジル−５，
６−トランス−３−（ジフェニルホスホリル）−６−（
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−アザビシク
ロ（３，２゜Ｏ）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボキシレートを得た。

ｆｉｌｍ　　−１ １Ｂｍａｘ（ｎ　　）　：　５４ｓｏ　、　１７７５　
、１７３０　。

１６４５　、１６０７　、１５９２　。

１５２５　、１４９５　、１３４８　。

１１９０　、９７０　、９４７　、８５ＯＮＭＲａ　（
ＣＪ）ＣＩＩＳ　）　：　１−３１（３Ｈ＊　’　）　
−１−４１（３Ｈ−’　）　＋３．２０（２Ｈ，ｄｄ、
Ｊ　＝７．５ａｎｄ２、ＱＨｚ）　、３．２５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、４−１２（ＩＨ＠’Ｊ”’ ７．５Ｈす＃５．３１（２Ｈ，ＡＢ）。

７．５５（２８，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ２）　。

８．１５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）参考例２ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン１０．５４　ｆ　ｆｔ乾燥ピリジン
１０５　ｒｎｌに溶解させ、この溶液にｐ　−トルエン
スルホニルクロライｌ’　１４．３５　ｆを０℃で加え
、２５℃で２３時間攪拌し、反応液に水を加え、エーテ
ル−塩化メチレン（９：１）の溶媒で抽出、抽出液を飽
和食塩水、１Ｎ−塩酸水、飽和食塩水、飽和重曹水の順
に洗浄し、ボウ硝乾燥、溶媒留去し１−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−（ｐ−）ルエンスルホ
ニルオキシ）ピペリジンを得た。

ＩＲＮ””（ｍ　１）　：　１７０２　、１５１２　、
１３４０　。

ａｘ １２２５　、１１７３ ＮＭＲδ（ＣＤＣｎ、）　：　１．７Ｂ（４）１．’ｌ
、Ｊ＝６ｆ（Ｚ）　、２．４７（３Ｈ，１）　。

３．１３〜４．００（４Ｈ，ｍ）、４．７５（ＩＨ。

ｑｕｉｎｔｅｔ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）。

？、３７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）１Ｚ）　。

７．５０（２１（、ｄ、Ｊ＝９）１１）　。

８．２２（２Ｂ、ｄ、Ｊ＝９Ｈす １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（
Ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）ピペリジン１４．７８
　Ｐをア七トン２２２−に溶解させこの溶液にヨウ化ナ
トリウム１２．７１　ｙ−を加え２３時間！流し、反応
液を沖過、汚液を溶媒留去し、残渣に酢酸エチルを加え
１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−４−ヨードピペリジンを得た。

ＩＲヱ０１（♂１）　：　１６Ｂ５　、１５１２　、１
３３８　。

１２６５　、１２２５　。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，ｓ）　：　２．ｏ２（４Ｈ，ｑｔＪ
−ｅＨす。

３．５６（４Ｈ＃Ｑ、Ｊ＝６Ｈり　。

５．２２（２Ｈ，ｓ）、７．５Ｏ（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
す＃８．ｌ８（２Ｈ，（ｆ＃Ｊ＝９Ｈ２）５０％水素化
ナトリウム１．２１Ｐの乾燥ジメチルホルムアミド２３
．５ｎＪのけんだく液に、窒素気流下、１０℃でチオ酢
酸２゜３７２の乾燥ジメチルホルムアミド２３゜５　ｍ
ｌの溶液を加え、室温で２０分間攪拌し、この溶液に１
−（Ｐ−ニトロベンジルオキシ力ルボニル）−４−ヨー
ドピペリジン９．３４　　ｆの乾燥ジメチルホルムアミ
ド４７−の溶液を加え室温で２０時間攪拌し、反応液に
水を加え酢酸エチル抽出、抽出液を１０％亜硫酸水溶液
洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣をエーテルより
結晶化させ１−（ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル
）−４−チオアセトキシ−ピペリジンを得た。

ＩＲ”１１ｒｌ（ｃｍ　’）　：　１７１０　、１６９
５　、１５２０　。

ａｘ １３４３　、１２１０　、１１１２ ＮＭＲａ（ＣＤｃｌ、ｓ）　：　１．１７〜２．２０（
４Ｈ＋ｍ）。

２．３３（３Ｈ，Ｓ）　１ ２．９０〜４．２０（５Ｈ，ｍ）　。

５．２１（２Ｈ，ｍ）。

７．４７（２Ｈ，ｄｔＪ＝９Ｈｚ）　１８．１７（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２） （６） １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−チ
オアセトキシピペリジン３．１５　Ｆをメタノール１２
６艷に溶解させ、アルゴン気流下、ＩＮ−水酸化ナトリ
ウム水溶液８，９　ｒｎｌを室温で加え、同温度で１０
分間攪拌し、反応液に塩化メチレンを加え塩化メチレン
層を水洗、ボウ硝乾燥後、溶媒留去し、１−（ｐ−二ト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−メルカプトピペリ
ジンを得た。

参考例３ ４−ピペリジンカルボン酸３．２３　ｆを４Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液１５．６−にとかしＰ−ニトロベンジ
ルクロロ＄　−７’　−）　６．４５ｆのジオキサン（
１６ｎＪ）溶液を１０〜１５℃で滴下、１．５時間攪拌
し、生じた結晶を集め、よく水洗し乾燥して、４−Ｎ−
Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペリジンカルボ
ン酸を得た。　　ｍ、Ｐ、　　１２３〜１２６℃４−Ｎ
−Ｐ−ニトロペンジルオキシカルボニルビベリジンカル
ボン酸６．１６　Ｆ、）リエチルアミン２．４３　９を
乾燥テトラヒドロフラン１２０−にとかし、水冷下にク
ロルギ酸エチル２．６１を滴下し、３０分攪拌後、沈澱
を戸別した。炉液に水冷下、水素化ホウ素ナトリウム１
．５２９の水溶液（５ｒｎｌ）を滴下し、１時間攪拌。

水で希釈し、希塩酸で未反応の水素化ホウ素ナトリウム
を分解後、酢酸エチルで抽出。水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去番こよりＮ−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ヒドロキシメチルピペリジンを得た。

ｍ−Ｐ、　　６７〜６９°Ｃ ＩＲＮｕ”’　（Ｃａ　１）　：　１６９５（８ｈ）　
、　１６８０　、１５２Ｂ　。

ａＸ ２４０ （３） Ｎ　−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニルー４−ヒド
ロキシメチルピペリジン２０　ｆを乾燥ピリジン１２７
ｍｊｉことかし、水冷下にｐ　−トルエンスルホニルク
ロリド２５．８９ヲ加Ｌ、そのまま−夜放置後氷水を加
え、エーテル−塩化メチレン抽出、水、希塩酸、重曹水
、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後溶媒留去し、メタノール
から結晶化し、Ｎｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−Ｐ−）ルエンスルホニルオキシメチルピペリジン
を得た。

ｍ、ｐ、　　９６．５〜９９℃ ｌ１ｔＮｕｊｏｌ（、、”）　：　１７００　、１８１
０　、１５９５　。

ｎａＸ １５１８　、１３４２　、１１７２ （４） Ｎ−ｐ、ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ｐ−１
−ルエンスルホニルオキシメチルビペリジン３．７２　
　ｆを乾燥ジメチルホルムアミド１０−にとかし、これ
を、チオ酢酸と水素化ナトリウムより得た、チオ酢酸ナ
トリウム１ｖの乾燥ジメチルホルムアミド溶液（１０−
）に加え、室温で４時間攪拌後、水で希釈し、酢酸エチ
ル抽出、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトにて精製し、Ｎ−ｐ−二トロペンジルオキ
シカルボニル−４−アセチルチオメチルピペリジンを得
た。Ｉｎ、ｐ、　　８１〜８３℃ Ｎ　−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−メル
カプトメチルピペリジンは参考例２の（５）と同様の方
法により、Ｎ−Ｐ−−”−１０ベンジルオキシカルボニ
ル−４−アセチルチオメチルピペリジンより得た。

参考例４ ２．２−ジメチルグルタル酸無水物１９．３４ノ、Ｐ−
アニスアルコール２２．０８　ｆ　ヲ乾ｍ　ジオキサン
３６０−に溶かし、これにトリエチルアミン１９゜３９
　ｆを加えて８０℃で３．５時間攪拌。溶媒留去後、残
渣に水を加え次に炭酸カリウムを加えてｐＨ＝９とし、
ベンゼンで洗浄後水層を希塩酸で酸性としベンゼン抽出
、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し５爾ルボキシ４−メチ
ル−吉草酸Ｐ−メトキシベンジルエステルを得た。

ＩＲ”ｍ（ｎ−１）　：　１７２０　、１６９０　、１
６０８　。

ａｘ １５１０　、１２４０　、１１６７　。

０２５ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　　：　１．２３（６Ｈ，ｓ）
、３．７６（３Ｈ，ｓ）。

４．９８（２Ｈ，８） ４−カルボキシ−４−メチル−吉草ＭＰ−メトキシベン
ジルエステル３５．４３　ｆの乾燥テトラヒドロフラン
（１６７ｍｊ）溶液にトリエチルアミン１４．１４　ｆ
を加え、窒素気流下、２〜６℃でクロルギ酸エチル１５
．２３　’Ｉの乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｊ）溶
液を滴下、０℃で１５分攪拌。反応液を綿栓沖過、炉液
をアジ化ナトリウム（７，４０ｆ　）の水溶液６７ｎｉ
／に激しく攪拌しながら２〜６℃で滴下、２℃で２３分
攪拌、反応液の水層をベンゼン抽出し、有機層と合わせ
、水洗、芒硝乾燥後−夜室温放置・３０°以下で２０〜
３０％まで濃縮し、更に８０〜９０℃で１時間攪拌、溶
媒留去。

残渣にＰ−ニトロベンジルアルコール２３．３２ｆ１吃
燥ジオキサン２２ｒｎｔを加え、１２０〜１３０℃で７
時間攪拌、溶媒留去し４−メチル−４−Ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ吉草酸Ｐ−メトキシベンジ
ルエステルを得た。

ＩＲ０１ＣＮ３（Ｃ為−１）　：　１７２５　、１６１
０　、１５１５　。

ａｘ １３４２　、１２４４　、１１１８　。

１０Ｂ０　、１０３０　、８２Ｏ ＮＭＲ（ｃｌ）Ｃ６３）　　　：　ｔ、２９（ａＨ，ｓ
）、ａ、７７（ａＨ，ａ）＋４．９８（２Ｈ，す＋　５
−０６　（２Ｈ、ａ　）（３） ４−メチル−４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ−吉草酸Ｐ−メトキシベンジルエステル２５ｆ、
アニソール２５Ｆ４こトリクロロ酢酸１２５−を加え、
室温で１５分攪拌、トリクロロ酢酸を４０℃以下で留去
し、残渣にエーテルを加え、炭酸ナトリウム水溶液で抽
出、水層をエーテル洗浄し、希塩酸により酸性とし、ベ
ンゼン抽出、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去した。残渣を
エーテル−インプロピルエーテル混合液より、結晶化さ
せ、４−メチル−４−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ吉草酸を得た。

ｍ、Ｐ、　　１０８〜１１２℃ ＩＲ””　（ｎ　”）　：　１７１５　、１６０６　、
１５２０　。

ａｘ １３５０　、１２６０　、１２１８　。

１０８５　、８４５ ４１ １ ４−メチル−４−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ吉草酸１４．０　９を乾燥テトラヒドロフラン２
８０−にとかし、トリエチルアミン５．２５　Ｆを加え
、水冷下、クロルギ酸エチル５．６４　Ｆを滴下し、そ
のまま３０分攪拌、生じたトリエチルアミン塩酸塩を綿
栓濾過し、ろ液を再度氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム
５νの水溶液（９０ｍｊ）を加え１．５時間攪拌、減圧
下約１２０　ｍｌまで濃縮し塩化メチレン抽出。希塩酸
、水で洗浄し芒硝乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトにて精製して、４−メチル−４−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アミノ−ペンタノールを
得た。

ＩＲ””（ｎ−−１）　：　１７１０　、１６０７　、
１５１５　。

ａｘ １３４３　、１２８０　、１２１３　。

０８６ ＮＭＩＬａＣＣＤＣｌｓ）　　：　１．３２（６Ｈ，ｓ
）、５．０９（２Ｈ，５）４−メチル−４−（Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アミノ−ペンタノールｌ
。６３Ｖを乾燥ピリジン１７−にとかし、水冷下にＰ−
）ルエンスルホニルクロリド２．８ｆを加え冷蔵庫にて
一夜放置、エーテルと水で希釈し、希塩酸、重曹水、水
で順次洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒留去し、５−Ｐ−トル
エンスルホニルオキシ−２−メチル−２−（Ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−ペン−タンを得た
。

Ｉ、４Ａ：ｍ　（ｎ−１）　：　１７２５　、１６０５
　、１５２０　。

１３４３　、１２５８　、１１７３　。

・　　　１０９２　、９５８　、９１５ＮＭＲδ（ＣＤ
Ｃ１３）　　：　１．２５（８Ｈ，１）、２．４２（３
Ｈ，３）。

５．０８（２Ｈ，８） （６） チオ安息香酸８９０■を乾燥ジメチルホルムアミド８−
にとかし、水冷下に水素化ナトリウム（５０チ）、２２
０　Ｊｖを加え、１０分間攪拌し、次に５−Ｐ−）ルエ
ンスルホニルオキシー２−メチル−２−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−ペンタン１．６４　
ｆの乾燥ジメチルホルムアミド（８ｄ）溶液を滴下し、
２５分攪拌後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で順次
洗浄後、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトにより精製し、５−ベンゾイルチオ−２−メチル−
２−（Ｐ−ニトロペンジルオキシカルボニル）アミノ−
ペンタンを得た。

［目ｍ ＩＲｍａｘ（ＣＩ＆　　）　　：　　１７２３　　、１
６５８　　、　１６０６　　。

１５１５　　、　１３４３　　、　１２５２　　。

１２０６　．１０８０　．９１Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣ＃ａ）　　：　　１−３０（６Ｈｔｓ
）、ｓ、ｏｅ（２Ｈ，５）（７） ４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−
４−メチル−ペンタンチオールは参考例２−１６１と同
様の方法により５−ベンゾイルチオ−２−メチル−２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノペンタ
ンより得た。

ＩＲ”’ｍ（ｎ　１）　：　１７１５　、１６０５　、
１５１５　。

ａｘ １３４２　、１２５０　、１２０８　。

０８Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣら）　　：　１．３２（６Ｈ，ｓ）、
。

２．５２（２Ｈ，ｑ、　、ｒ＝６．５Ｈｚ）　。

５．１５（２Ｈ，８） 参考例５ （１） ３−カルボキシ−イソ吉草酸より参考例６−　ｆｉ＋と
同様にして、３−カルボキシ−イン吉草１−ｐ−メトキ
シベンジルエステルと３−Ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルイソ吉草酸の混合物を得ｔコ。

ＩＲｃｎｃβδ（♂１）　：　１７２０　、　’１６１
０　、１２４０　。

ａｘ １７Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣｎ、ｓ）　　：　１．２９（６Ｈ，Ｉ
）、２．６２（２Ｈ，ｉ）。

３．７８（３Ｈ，ｉ）、５．０５（２Ｈ，ｂｓ）上記混
合物は、参考例５−１２）の化合物へ誘導するまで混合
物のまま反応を行ない、参考例５−（２）の化合物を得
る際に分離精製を行なった。

（２）上記参考例５−１１１で得たカルボン酸混合物よ
り、参考例４−＋２１と同様の方法によって次の化合物
を得た。

２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノメ
チル−イソ酪酸 ｍ、Ｐ、　　１１８〜１２０℃ ＩＲＮｕｊ０’（ｎ　１）　：　１７３２　、１６９０
　、１６０４　。

ａｘ １５１４　、１１６１ （３）　　上記参考例５−＋２１で得たカルボン酸より
、参考例４−　（４１、＋５１および（６）と同様の方
法によって次の化合、物を得た。

３−アセチルチオ−２，２−ジメチル−３−（Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アミノ−プロパン ＩＲ”ｒｎ（ｎ　１）　：　’１７２０　、１６８０　
、１６００　。

ａｘ １５２８　　、　１３４０　　、　１１２０　　。

９５０　、８４５ ＮＭＲδ（ＣＩ）Ｃ４）　　”　０−９５（６”ｔ’）
＋２−３７（３Ｈ１’）。

５．２２（２Ｈ，５） （４）　　上記参考例５−ｆ３１で得たチオアセテート
体より、参考例２−＋６１と同様の方法によって次の化
合物を得た。

３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２，２−ジメチルプロパンチオール ＩＲ””　（ｎ　１）　：　１７１０　、１６０８　、
１５２０　。

ａｘ １３４３　．１２３７ 参考例６ （１） ３．３−ジメチルグルタル酸６．４２の乾燥ジメチルホ
ルムアミド（１００ｍＺ）の溶液に窒素気流下、３０〜
４０℃で水素化す）　ＩＪウム（５０％）１．９２２を
４回にわけて加え、そのまま３０分攪拌、次にＰ−メト
キシベンジルクロリド６．２８　Ｐの乾燥ジメチルホル
ムアミド溶液（２０ｍｊ）を加え、６０〜７０℃で１０
時間、攪拌した。反応液を飽和食塩水と酢酸エチルで希
釈し、酢酸エチル層を炭酸カリウム水溶液で抽出し、水
層を水冷下濃塩酸で酸性とし、ベンゼン抽出した。水洗
、芒硝乾燥後、溶媒留去し３，３−ジメチルグルタル酸
モノ−Ｐ−メトキシベンジルエステルを得た。

■ＲＣ１″１ＯＮ３（♂１）　：　１７１５　、１６１
２　、１５１０　。

ａｘ １２４０　、１１７０　、１０１０ ３７Ｎδ（ＣＤＣ６３）　　：　　１．１３（６Ｈ，ｓ
）、３．８０（３Ｈ，ｌ）。

５．０４（２Ｈ，Ｉ） ゴ１ン （２）　　上記参考例６−＋１）で得たカルボン酸より
、参考例４−（２１と同様の方法によって次の化合物を
得た。

３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノメ
チル−イソ吉草酸 ｍ−Ｐ、　　　１４２〜１４５℃ ＩＲ二’！”（ｎ　１）　：　１７０５　＊　１６０２
　、１５２３　。

１３４３　、１２７５ （３）　　上記参考例６−ｉ２１で得たカルボン酸より
、参考例４−　＋４１．　（５１および（６）と同様の
方法により次の化合物を得た。

４−ベンゾイルチオ−２，２−ジメチル−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−アミノブタン ｎＩ、　ｐ　、　　　６９〜７０　℃ ＩＲ諏”（ｎ　１）　：　１７０２　、１６５０　、１
５５０　。

１５２０　、１２５２　、　１２１０ （４）上記参考例６−＋３１で得たチオベンゾエート体
より、参考例２−１６１と同様の方法によって次の化合
物を得た。

４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−
３，３−ジメチルブタンチオール ＩＲ””１（ｎ　１）　：　１７１０　、１６０８　、
１５２０　。

ａｘ １３５０　　、　１２５０　　、　１０８８蓼考例７ （１） ５０チ水索化ナトリウム４．８０　Ｆを乾燥石油エーテ
ルでよく洗浄した後、乾燥ジメチルホルムアミド５０ｉ
を加え、窒素気流中、β−クロロビバル酸１３．６６９
の乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｒｎｌ）溶液を室温
で滴下、３０分攪拌。これにトリメチルクロロシラン１
０．８５２の乾燥ジメチルホルムアミド（ｉ　（７）溶
液を一５°〜−３℃で滴下、そのまま１時間攪拌した。

これにチオ安息香酸１３．８９と５０チ水素化ナトリウ
ム４．８０　　ｆより調製したチオ安息香酸ナトリウム
の乾燥ジメチルホルムアミド溶液７０　ｍｌを、−５〜
−８℃で滴下し、さらにヨウ化ナトリウム１５．０９を
加え、室温で３日間攪拌さらに４０℃で７時間攪拌後、
反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出した。水洗、芒硝
乾燥、溶媒留去し、残渣をイソプロピルエーテル−石油
エーテルより再結晶し、β−ベンゾイルチオピバル酸を
得た。

ＩＲ”　ｍ（ｎ　　’）　　二　１７０３　　、　１６
６３　　、　１４７２　　。

ｋＸ １４４８　、１２０８　、１１７５　。

０５ ＮＭＲδ（ＣＩ）Ｃ４ａ　）　：ｌ　、　３５　（（３
Ｈ、ｓ　）　、　３．３９　（２）１　、　ｓ　）（２
） り２−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
−２−メチル−１−ベンゾイルチオプロパンは、参考例
４−１２１と同様の方法によりβ−ペンゾイルチオピバ
ル酸から得た。　　ｍ、ｐ、　８７．５〜８９℃ＩＲ”
ｍ（ｎ　１）　：　１７２０　、１６６０　、１６０２
　。

ａＸ １５１８　、１２０８　、１０８０ ｂ）２−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−２−メチル−プロパンチオールは上記りのチオベン
ゾエートから参考例２−＋６１と同様の方法により得た
。

ＩＲ”Ｉｎ（ａｚ　１）　：　１７１８　、１６００　
、１５１８　。

ａｘ １３４３　、１２４２

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式 〔式中、ｋよ　は２−ピリジル基、４−ピリジル基、低
   級アルキル基、一般式 ％式％ （式中、Ｒ３は水素原子または通常のアミ７基の保護基
   を示し、ｍ及びｎはそれぞれθ〜３を示す。） で表わされる置換基または一般式 （式中、Ｒ３は前述と同じ意味を有し、ｌは０〜２を示
   す。） で表わされる置換基を、Ｒ２は水素原子または通常のカ
   ルボキシル基の保護基を示す。〕で表わされるβ〜・ラ
   クタム化合物およびその薬理学−Ｅ許容される塩。 に）一般式 〔式中、梅　は通常のカルボキシル基の保護基を示し、
   Ｒ４は置換ベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルキル
   スルホニルオキシ基、ハロゲノ低級アルキルスルホニル
   オキシ基、ジフェニルホスホリル基またはハロゲン原子
   を示す。〕 で表わされる化−合物と一般式 〔式中、〆、は２−ピリジル基、４−ピリジル基、低級
   アルキル基、一般式 −（ＣＩ（２）ｎＩＣ（ＣＩ（、）２（０（２）ｎＮＨ
   ｋ３（式中、Ｒ′３は通常のアミノ基の保護基を示し、
   ｍ、ｎは各々Ｏ〜３を示す。）で表わされる置換基また
   は一般式 ％式％） （式中、ｌは０〜２を示し、鳴　は前述と同じ意味を有
   する。） で表わされる置換基を示す。〕 で表わされるメルカプタン誘導体と反応せしめ、一般式 〔式中、ｉｆ、　　、　ｋ′２　は前述と同じ意味を有
   する。〕 で表わされるβ−ラクタ″云化合物を製造し、次いで必
   要に応じて得られた化合物をカルボキシル基の保護基Ｒ
   ％　の除去反応並びにアミノ基の保護基に′３　の除去
   反応を適合組合せて付することを特徴とする一般式 Ｃ式中、Ｒエ　は２−ピリジル基、４−ピリジル基、低
   級アルキル基、一般式 ％式％ （式中、ｋ、は水素原子または通常のアミノ基の保護基
   を示し、ｍ及びｎはそれぞれＯ〜３を示す。） で表わされる置換基または一般式 ％式％） （式中、Ｒ２ｓ　　は前述と同じ意味を有し、ｌはＯ〜
   ２を示す。） で表わされる置換基を、Ｒ２は水素原子ま　　　　　、
   １．・たは通常のカルボキシル基の保護基を示す。〕で
   表わされるβ−ラクタム化化合物上びその薬理学上許容
   される塩の製造方法。