KR870002016B1 - 치환된 스티렌 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

치환된 스티렌 유도체의 제조방법

제 1 도는 치환된 스티렌 유도체(Ⅱ)(화합물 2 내지 4) 및 카페산의 5-리폭시게나제에 대한 효소작용 억제효과를 나타낸 그래프이다.

제 2 도는 치환된 스티렌 유도체(Ⅱ)(화합물 5 및 6) 및 카페산의 5-리폭시게나제에 대한 효소작용 억제효과를 나타낸 그래프이다.

제 3 도는 치환된 스티렌 유도체(Ⅱ)(화합물 7 내지 9) 및 카페산의 5-리폭시게나제에 대한 효소작용 억제효과를 나타낸 그래프이다.

제 4 도는 치환된 스티렌 유도체(Ⅱ)(화합물 10 내지 12) 및 카페산의 5-리폭시게나제에 대한 효소작용 억제효과를 나타낸 그래프이다.

제 5 도는 치환된 스티렌 유도체(Ⅱ)(화합물 14 내지 17) 및 카페산의 5-리폭시게나제에 대한 효소작용 억제효과를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 치환된 스티렌 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

5-리폭시게나제는 알레르기증상, 천식, 염증 등을 일으킨다고 여겨지는 류코트리엔 및 5-히드록시 에이코사테트라에노산(5-HETE)의 생합성에 관여하는 효소이다.

따라서, 5-리폭시게나제 억제작용을 갖는 화합물은 알레르기성 증상, 천식, 염증 등을 치료하고 예방하는데 유용하므로, 효과적인 5-리폭시게나제 억제제의 개발이 매우 필요하다.

본 발명은 5-리폭시게나제 억제제를 제공하는 것이다. 카페산 및 그의 메틸에스테르가 5-리폭시게나제 억제작용을 갖는 물질로서 알려져 있기는 하나 [참조, Biochem, Biophys, Acta 792,97(1984)], 그의 억제작용은 만족스럽지 못하다.

이러한 상황에서, 본 발명의 발명자들은 우수한 5-리폭시게나제 억제작용을 갖는 화합물을 수득하기 위해 여러가지로 연구하였으며, 총 탄소수가 적어도 8개 바람직하게는 12개인, 일반식(Ⅰ)의 라디칼을 갖는 치환된 스티렌 유도체(이하 치환된 스티렌 유도체(Ⅱ)로 명명한다)가 강력한 5-리폭시게나제 억제작용을 가짐을 밝혀내었다.

상기식에서,

X는 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며,

q는 2 또는 3의 정수이다.

그 결과, 본 발명은 탄소원자의 총수가 적어도 8인 일반식(Ⅰ)의 라디칼을 가지는 치환된 스티렌 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.

제 1 도 내지 5도는 각각 후술하는 치환된 스티렌유도체(Ⅱ)의 5-리폭시게나제에 대한 효소작용 억제효과를 나타내는 그래프이다.

각 도면에, 대조군으로 사용된 카페산의 억제곡선이 나타나 있다.

본 명세서에서, "저급알콕시기"는 통상적으로 탄소수 1 내지 4의 알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등)을 뜻한다.

일반식(Ⅰ)에서 "(X)_q-"는 X_-로 나타낸 2개 또는 3개의 치환체가 페닐기에 결합됨을 뜻한다. 이러한 2 내지 3개의 치환제는 라디칼(Ⅰ)의 페닐그룹상의 서로 인접한 위치에 결합되는 것이 바람직하다.

또한 q는 2의 정수임이 바람직하며, 치환제 X들의 위치는 페닐기의 m- 또는 p-가 바람직하다. 각각의 치환체 X는 서로 다를 수 있다.

본 발명의 치환된 스티렌유도체(Ⅱ)는 보통 상기 언급한 일반식Ⅰ)의 라디칼 이외에 탄화수소잔기, 카복실기, 에스테르기, 아미드기, 에티르기, 카보닐기 등을 갖는다.

상기의 치환된 스티렌 유도체(Ⅱ)의 탄소원자 총수는 적어도 8, 바람직하게는 적어도 12 이며, 상한선이 특별히 규정되지는 않지만 바람직하게는 30 또는 그 이하이다.

치환된 스티렌 유도체(Ⅱ)의 예로서 하기의 화합물을 들 수 있다.

ⅰ) 일반식(Ⅲ)의 화합물

상기식에서,

R₁은 할로겐에 의해 치환될 수 있는 탄소수 3내지 10의 알칼기이며,

X 및 q는 전술한 바와 같다.

탄소수 3 내지 10의 알킬기 R₁은 직쇄이거나 측쇄일 수 있으며, 예를들어 n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헵틸, n-옥틸 등을 언급할 수 있다.

알킬기, R₁에 존재할 수 있는 할로겐치환제는 염소, 브롬 등을 언급할 수 있는데 염소가 특히 바람직하다. 할로겐에 의해 치환된 알킬기를 함유하는 -COOR₁의 예는,

-CO-O-(CH₂)₃-CH₂-Cl

-CO-O-(CH₂)₃-CHCl₂

등을 포함한다.

상기의 화합물(Ⅲ)은 예를 들어 카페산 또는 그의 반응성 유도체를 에스테르화하여 제조할 수 있다.

카페산의 반응성 유도체의 예는 산할라이드(산클로라이드, 산브로마이드 등), 혼합된 산무수물(에틸클로로카보네이트 등), 염(트리에틸아민 등) 등을 들 수 있다.

이 반응은 통상의 에스테르화 반응과 같이 수행한다. 즉, 이 반응은 통상적으로, 카페산과 규정된 알코올을 바람직하게는 산촉매의 존재하에 교반시키며 가열하여 수행한다.

반응용매로서, 규정된 알코올(30 내지 100당량)이 사용되며, 산촉매로서, p-톨루엔 술폰산, 무수 염화수소산 또는 그 유사물, 바람직하게 무수 염화수소산(0.01 내지 0.5당량)이 사용된다.

반응온도는 약 80내지 100℃이며, 반응시간은 약 3 내지 4시간이다.

ⅱ) 일반식(Ⅳ)의 화합물

상기식에서, R_s및 R₃는 각각 수소원자, 저급알콕시기 또는 히드록실기이며,

Z는 일반식 -O-(CH₂)_n-CH=CH-,

-NH-(CH₂)_n-CH=CH- 또는

-NH-(CH₂)_n-의 라디칼(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다)이다.

일반식(Ⅳ)의 치환제 R_s및 R₃가 히드록실기 또는 알콕시기일때, 이 치환체의 위치는 페닐기의 m-및 p-위치가 바람직하다.

상기의 화합물(Ⅳ)는, 예를 들어, 카페산 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜제조할 수 있다.

상기식에서,

Y는 OH 또는 NH₂이며,

R₂,R₃및 n은 전술한 바와 같다.

카페산의 반응성 유도체로서, 전술한 유도체를 예로 들 수 있다.

이 반응에서, 디시클로헥실 카보디이미드를 사용하는 것이 바람직하다. 화합물(Ⅴ) 가 알코올계의 화합물일 때, 화합물(Ⅴ)에 있는 모든 페놀성 히드록실기를 테트라히드로 피라닐기같은 보호기를 사용하여 보호하는 것이 바람직하다.

상기반응은 바람직하게는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등의 용매에서 수행하며, 반응온도는 실온 내지 50℃가 바람직하다. 반응시간은 보통 약 7 내지 20시간이다. 카페산, 화합물(Ⅴ) 또는 (Ⅵ) 및 디시클로헥실 카보디이미드의 몰비는 보통 약 1 : 1 : 1.1이다.

기질의 농도는 0.1 내지 0.2M이다.

ⅲ) 일반식(Ⅶ)의 화합물

상기식에서,

m은 6 내지 14의 정수이며,

X 및 q는 전술한 바와 같다.

상기의 화합물(Ⅶ)은, 예를들어, 카페산 또는 그의 반응성유도체와 일반식(Ⅷ)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

C_mH_2m+1NH₂(Ⅷ)

상기식에서

m은 전술한 바와 같다.

카페산의 반응성 유도체로서 전술한 유도체를 예로 들 수 있다.

상기반응에 유리카페산이 사용될 때, 축합제, 예를들어, N,N'-이치환된 카보디이미드(예, N,N'-디시클로헥실 카보디이미드), 또는 탈수 축합제(예, N,N'-카보닐디이미다졸)를 사용하는 것이 바람직하다. 상기의 축합제를 사용하는 경우, 이 반응은 카복실산의 반응성유도체를 거쳐 일어난다.

이 반응은 보통 불활성 용매(예를들어 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등) 중에서 수행된다. 용매로는 특히 테트라히드로푸탄이 바람직하다. 반응온도는 실온 내지 50℃가 적절하다. 반응시간은 약 7내지 15시간이다. 동일한 몰수의 카페산, 화합물(Ⅷ) 및 N,N'-디시클로헥실카보디이미드를 사용하는 것이 바람직하며, 기질의 농도는 약 0.2M이다.

(ⅵ)일반식 (Ⅸ)의 화합물

상기식에서,

R₄는 히드록실기, 저급 알콕시기 또는 할로겐원자에 의해 치환될 수 있는 페닐기, 또는 수소원자이며,

ι은 0 또는 1내지 7의 정수이고,

X 및 q는 전술한 의미와 같으며,

R₄가 수소일때에는 ι이 1내지 7의 정수이다.

ι은 0 또는 1 내지 7의 정수로서, R₄가 수소원자인 경우 ι은 1내지 7의 정수고, R₄가 치환될 수 있는 페닐기인 경우 ι은 0 또는 1 내지 3의 정수임이 바람직하다.

상기의 화합물 (Ⅸ)는, 예를 들어 일반식(Ⅹ)의 화합물과 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식에서,

X,q,R₄및 ι은 전술한 바와 같다.

이 반응은 보통 불활성용매 중에서 수행된다. 용매로서는 예를들어, 테트라히드로푸탄, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르성 용매, 특히 테트라히드로푸란이 바람직하다.

이 반응은 수소화나트륨, 리튬디이소프로필아미드 등의 비-친핵성 염기존재하에 수행함이 바람직하다. 반응온도는 보통 약 -80℃ 내지 실온이며, 반응시간은 약 2 내지 4시간이다. 화합물 (Ⅹ),(ⅩⅠ) 및 비-친핵성염기의 몰비는 보통 1 : 1 : 1이며 기질의 농도는 약 0.1 내지 0.2M이다.

화합물(Ⅹ) 및/또는 (ⅩⅠ)가 페놀성 히드록실기를 갖는 경우, 이 히드록실기를 메틸에테르, 테트라히드로피라닐 에테르 등의 형태로 미리 보호하는 것이 바람직하다.

상기의 화합물(ⅩⅠ)는 예를들어 구조식(ⅩⅡ)의 화합물과 일반식(ⅩⅢ)의 화합물의 반응성유도체(즉, 에스테르 등)을 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식에서,

R₄및 ι은 전술한 바와 같다.

상기 반응은 보통 n-부틸리튬과 같은 강염기성 금속화합물의 존재하에 냉각시켜 수행한다.

이 반응은 통상적으로 테트라히드로푸란, 디에틸에티르, 디메톡시에탄 등의 용매중에서 수행한다. 이들 용매중에서 테트라히드로푸란이 바람직하다.

화합물(ⅩⅠ), 화합물(ⅩⅢ) 및 n-부틸리튬의 몰비는 보통 약 1 : 1 : 1.05이며, 기질의 농도는 약 0.2 내지 0.1M이다. 일반식(ⅩⅣ)의 화합물.

상기식에서,

R₅는 수소원자 또는

으로서,

R₆및 R₇은 각각 수소원자, 히드록실기, 저급알콕시기 또는 할로겐원자이며,

R₅가 수소원자일 때, p는 1 내지 8의 정수이고,

R₅가

일 때, p는 0 또는 1 내지 5의 정수이며,

X 및 q는 전술한 바와 같다.

R₅가 수소원자일 때 p는 1 내지 8의 정수이나, 바람직하게는 R₅가 수소원자일 때 p는 3 내지 7의 정수이다.

R₅가

일 때, p는 1 내지 3의 정수임이 바람직하나, 0 또는 1 내지 5의 정수일 수도 있다.

R₆및 R₇은 5-리폭시게나제 작용에 그리 많은 영향을 미치지는 않으나, R₆및 R₇은 수소원자 또는 히드록실기가 바람직하다.

상기의 화합물(ⅩⅣ)은 화합물(Ⅹ)와 일반식(ⅩⅤ)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

(C₆H₅)₃p=CHCpH_2P-R₅(ⅩⅤ)

상기식에서,

R₅및 p는 전술한 바와 같다.

상기반응은 보통 불활성 용매(즉, 디메틸술폭시드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등)중에서 수행된다. 특히 바람직한 용매는 디메틸술폭시드이다. 반응온도는 약 0 내지 50℃이며 반응시간은 약 2 내지 4시간이다.

화합물(Ⅹ) 및 (ⅩⅤ)의 몰비는 보통 약 1 : 1.15이며, 기질의 농도는 약 0.2 내지 0.4M이다.

화합물(Ⅹ) 및/또는 화합물(ⅩⅤ)가 페놀성 히드록실기를 갖는 경우, 이 히드록실기를 메틸에테르, 테트라히드로푸라닐 에테르 등의 형태로 미리 보호하는 것이 바람직하다.

치환된 스티렌 유도체(Ⅱ)는 5-리폭시게나제 억제작용을 가지므로 [포유동물(사람, 말, 개, 마우스, 기니아피그, 쥐 및 등등)에 대하여 5-리폭시게나제 억제효과를 나타냄], 알레르기성증상, 천식, 염증 등의 치료 및 예방에 유용하다.

치환된 스티렌 유도체(Ⅱ)는 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.

본 발명의 5-리폭시게나제 억제제는 그 자체 또는 약제학적으로 혀용가능한 담체를 함유하는 약제의 형태로서 투여한다. 제제는 기지의 방법으로 제조한다. 제제형태의 예로서, 정제, 캡슐제, 산제, 좌제, 주사제 등이 있다.

치환된 스티렌유도체(Ⅱ)는 경구투여의 경우, 예를 들어 일일에 10 내지 300㎎의 양으로 일회 또는 여러번으로 나누어 투여한다. 그러나 투여량은 나이, 체중 및/또는 질병의 정도 및 치료반응에 따라 조절할 수 있다.

약물학적 실험

효소 공급원인, 기니아 피그로부터 수집한 다형핵 백혈구를 사용하여 효소,¹⁴C-아라키돈산 및 여러가지의 치환된 스티렌 유도체(Ⅱ)를 여러가지 농도로 반응용액에 첨가하고 반응을 규정시간동안 수행한다.

5-HETE 및¹⁴C-아라키돈산으로부터 5-리폭시게나제에 의해 합성된 류코트리엔 B를 박층 크로마토그래피로 분리시켜 효소작용은 이들의 방사능을 계수하여 추적하고, ID₅₀은 효소작용 억제곡선으로부터 추적한다. 수득된 결과는 제 1 내지 5도에 나타내었다.

독성실험

본 발명의 화합물 각각을 경구투여한 마우스에 대한 독성실험에서, LD₅₀이 100㎎/㎏이상이었다. 즉, 본 발명의 화합물은, 투여량에 비하여 LD₅₀값이 매우 크며 광범위한 안전범위를 갖는다.

제제실시예

하기실시예 1 내지 21에 기술한 치환된

스티렌 유도체 중의 한 화합물 50㎎

마그네슘 스테아레이트 50㎎

락토오즈 50㎎

상기 성분을 혼합하여 150㎎의 정제를 수득한다.

이하, 본 발명은 실시예에 의해 설명할 것이다. 그러나 본 발명은 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1 내지 실시예 3]

사전에 약 10분동안 염화수소 가스를 취입시킨 부탄올 50ml에 2g의 카페산을 첨가한다. 생성 혼합물을 90내 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반시킨다. 반응생성물을 감압하에 농축시키고 수득된 잔류물을 크로마토그래피로 정제한 후 에테르/헥산으로 재결정화시켜서 1.4g 의 카페산 부틸 에스테르를 수득한다.

동인한 방법에 따라서, 카페산 프로필 에스테르 및 카페산 펜틸 에스테르를 합성한다.

IR

:

카페산 프로필 에스테르 3,500, 3,300, 1,680, 1,602㎝^-1

카페산 부틸 에스테르 3,490, 3,320, 1,682, 1,603㎝^-1

카페산 펜틸 에스테르 3,500, 3,350, 1,683, 1,605㎝^-1

[실시예 4]

카페산 3,4-디히드록시신나밀 에스테르의 제조(Ⅰ) 카페산 88㎎을 함유하는 테트라히드로푸란 6ml에 106㎎의 디시클로헥실 카르보디이미드 및 155ml의 3,4-비스테트라히드로피라닐옥시-신나밀 알코올[카페산으로부터 3단계 합성 : (a)에스테르화(HCl-CH₃OH), (b) 카테콜의 보호(디히드로피란, p-톨루엔 설폰산) 및 (c) 환원(디이소부틸 알루미늄 수소화물)]을 첨가한다.

혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시킨 후 50℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 여과한다 여과물을 농축시키고 컬럼크로마토그래피[실리카겔/헥산 : 에틸 아세테이트(3 : 2)]로 정제하여 55㎎의 오일성 카페산 3,4-비스테트라히드로피라닐옥시-신나밀 에스테르를 수득한다.

IR : υ_max3,520, 3,200, 1,700, 1,630, 1,600㎝^-1

NMR : δ(CDCl₃, D₆-DMSO)

0.9~2.1(m,12H)

3.4~4.3(m,4H)

4.75(d,J=6Hz,2H)

5.4(s,2H)

6.15(d,J=15Hz,7H)

6.2~7.3(m,8H)

7.55(d,J=15Hz, 1H)

(2) 2ml의 무수메탄올 중에 상기 (1)에서 수득한 55㎎의 카페산 3,4-비스테트라히드로피라닐옥시-신나밀 에스테르를 용해시키고, p-톨루엔설폰산의 촉매작용을 0℃에서 용액에 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응후, 트리에틸아민 한방울을 생성혼합물에 첨가하고 혼합물을 농축하여 조생성물을 수득한다. 조생성물을 박층크로마토그래피[실리카겔/헥산 : 에틸아세테이트(1 : 3)]로 정제하고 15㎎의 순수한 생성물을 수득한다.

IR : υ_max3,300, 1,680, 1,600㎝^-1

NMR : δ(D₄-MeOH)

4.3~4.6(m,2H)

5.9(d,15Hz,1H)

5.85~6.7(m,8H)

7.2(d,15Hz, 1H)

[실시예 5]

카페산 벤질아미드의 제조

180㎎의 카페산을 함유하는 테트라히드로푸란 5ml에 206㎎의 디시클로헥실 카르보디이미드 및 107㎎의 벤질이미드를 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 6시간동안 교반시킨 후 여과한다. 여과물을 농축하고 수득된 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정화하여 100㎎의 과립상 결정을 수득한다.

융점 : 161 내지 167℃

IR : υ_max3,250, 1,640, 1,585㎝^-1

NMR : δ(D₆-DMSO, CDCl₃)

4.45(d,J=6Hz,2H)

6.38(d, J=14Hz,1H)

6.7~7.5(m,9H)

[실시예 6 내지 실시예 8]

하기 일반식의 화합물을 실시예 4 및 5에 따라 수득한다.

[실시예 9]

카페산 헥실아미드의 제조

180mg의 카페산을 함유하는 테트라히드로푸란 5ml에 206mg의 디시클로헥실 카르보디이미드 및 101mg의 헥실아민을 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 교반시킨 후 반응혼합물을 여과한다. 여과물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1)로 정제한다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시킨 후 100mg의 흰 결정을 수득한다.

융점 : 141 내지 143℃

IR : υmax 3,500, 1,645, 1,585, 970cm^-1

NMR : δ(D₆-DMSO, CDCl₃)

0.92(t,J=6Hz,3H)

1.0∼1.7(m,8H)

3.1∼3.4(m,2H)

6.40(d,J=15Hz,1H)

6.8∼7.1(m,3H)

7.40(d,J=15Hz,1H)

[실시예 10 및 실시예 11]

카페산 옥틸아미드 및 카페산 데실아미드를 실시예 9 에 따라 제조한다.

카페산 옥틸아미드

융점 : 119 내지 121℃

IR : υmax 3,490, 1,645, 1,585, 970cm^-1

NMR : δ(D₄-MeOH, CDCl₃)

0.90(m,3H)

1.0∼1.7(m,12H)

3.3(m,2H)

6.30(d, J=14Hz,1H)

6.7∼7.1(m,3H)

7.41(d,J=14Hz,1H)

카페산 데실아미드

융점 : 117∼119℃

IR : 3,500, 1,643, 1,590, 970cm^-1

NMR : δ(D₄-MeOH, CDCl₃)

0.90(m,3H)

1.0∼1.7(m,12H)

3.3(m,2H)

6.30(d,J=14Hz,1H)

6.7∼7.1(m,3H)

7.43(d,J=14Hz,1H)

[실시예 12]

3,4-디메톡시신남산을 사용하여, 3,4-디메톡시신남산 옥틸아미드를 실시예 9에 따라 제조한다.

IR : υmax 1,660, 1,600, 970cm^-1

NMR : δ(CDCl₃)

0.90(t,J=6Hz,3H)

1.0∼1.7(m,12H)

3.0∼3.4(m,2H)

3.85(s,6H)

6.50(d, J=15Hz,1H)

6.7∼7.2(m,3H)

7.45(d, J=15Hz, 1H)

[실시예 13-(1):]

1-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-1-옥텐의 제조

얼음으로 빙냉시키고, 0.87g의 수소화나트륨(50% 광물유)을 함유하는 70ml을 무수 1,2-디메톡시에탄에 4.0g의 디메틸 2-옥소헵틸포스포네이트를 함유하는 300ml의 무수 1,2-디메톡시에탄을 적가한다. 이어서, 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시킨후 -30℃까지 냉각시킨다. 이어서, 3.0g의 베라트르알데히드를 함유하는 3ml의 무수 1,2-디메톡시에탄을 적가한다. 적가후, 온도를 실온에서 서서히 회복시킨다. 이어서, 반응혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고 황산마그네슘을 건조시킨다. 용매를 증류에 의해 제거하여 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/헥산 : 에틸 아세테이트=3 : 1)에 의해 조생성물을 정제한 후 1.3g의 상기표제 화합물을 수득한다.

IR : υmax 1,685, 1,655, 980cm^-1

NMR : δ(CDCl₃)

0.90(t,J=6Hz, 3H)

1.05∼2.0(m,6H)

2.61(t,J=7Hz,2H)

3.90(s,6H)

6.59(d,J=16Hz,1H)

6.8∼7.2(m,3H)

7.50(d,J=16Hz,1H)

[실시예 13-(2) : ]

1-(3,4-디히드록시페닐)-3-옥소-1-옥텐의 제조

1ml의 무수디클로로메탄에 상기 실시예 13-(1)에서 수득한 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-1-옥텐 128mg을 용해시키고 용액을 -78℃에서 냉각시킨다. 이어서, 디클로로메탄 중의 1N 붕소 트리브롬마이드 용액 1.5ml를 용액에 적가하고 온도를 서서히 실온으로 회복시킨다.

이어서, 반응혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류에 의해 제거하고 조생성물을 수득한다. 물/에탄올로 재결정화 시킨후, 상기 표제화합물 60mg을 결정으로서 수득한다.

융점 : 130℃ 내지 131℃

IR : υmax 3,500, 1,678, 1,640, 1,598, 980cm^-1

NMR : δ(CDCl₃)

0.90(m,3H)

1.1∼1.8(m,6H)

2.60(t,J=6Hz,2H)

6.50(d,J=16Hz,1H)

6.7∼7.1(m,3H)

7.43(d, J=16Hz,1H)

8.99(s,1H)

9.37(s,1H)

[실시예 14]

1,5-비스(3,4-디히드록시페닐)-3-옥소-1-펜텐의 제조

상기실시예 13-(1) 및 13-(2)에 따라서, 실시예 13-(1)에서 사용한 비티히 시약 디메틸 2-옥소헵틸포스포네이트 대신 디메틸-2-옥소-4-(3,4-디메톡시페닐)-부틸포스포네이트를 사용하여, 1,5-비스(3,4-디히드록시페닐)-3-옥소-1-펜텐을 수득한다.

[참조실시예 1]

디메틸 2-옥소-4-(3,4-디메톡시페닐)-부틸포스포네이트의 제조

-78℃에서 냉각시킨, 헥산중의 2.1M n-부틸리튬용액 50ml 및 테트라히드로푸란 100ml의 혼합물에 12.4g의 디메틸 메틸포스포네이트를 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반시킨 후, 22.4g의 메틸 3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트[2단계로 3,4-디메톡시 신남산으로부터 합성함 : 에스테르화(HCl-CH₃OH) 및 환원(pd/C-H2)] 및 100ml의 테트라히드로푸란을 혼합물에 적가한다. 이어서, 반응을 22시간 동안 -78℃에서 계속한다. 반응혼합물을 500ml의 포화염화나트륨용액에 붓는다. 중화 및 디클로로-메탄으로 추출시킨 후, 추출물을 건조 및 농축시켜 조성생물을 수득한다.

컬럼 크로마토그래피(실리카겔/헥산 : 에틸 아세테이트=1 : 4)에 의해 조생성물을 정제한 후 9.0g의 상기 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 15-(1)]

1-(3,4-비스테트라히드로피란일옥시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-1-헥센의 제조

상기 실시예 13-(1)에 따라서, 1-(3,4-비스테트라히드로피란일옥시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-1-헥센을 수득한다.

그러나, 참조실시예 1과 동일한 방법으로 수득한 디메틸 2-옥소-5-(3,4-디메톡시페닐)-펜틸포스포네이트를 실시예 13-(1)에서 사용한 비티히 시약 디메틸 2-옥소헵틸포스포네이트 대신에 사용하며 3,4-비스테트라히드로피란일 옥시-벤즈알데히드(3,4-디히드록시-벤즈알데히드 및 디히드로피란으로부터 합성함)을 베라트르 알데히드 대신에 사용한다.

IR : υmax 1,685, 1,630, 965cm^-1

NMR : δ(CDCl₃)

1.2∼2.2(m,14H)

2.4∼2.7(m,4H)

3.3∼4.3(m,4H)

3.9(s,6H)

5.3∼5.4(m,2H)

6.55(d,J=16Hz, 1H)

6.66∼7.2(m,6H)

7.40(d,J=16Hz,1H)

[실시예 15-(2) :]

1-(3,4-디히드록시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-1-헥센의 제조.

5ml의 무수 메탄올 중에 실시예 15-(1)에서 수득한 1-(3,4-비스테트라히드로피란일옥시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-1-헥센 100mg을 용해시킨다. p-톨루엔설폰산 촉매작용량을 0℃에서 상기용액에 첨가하고 교반을 1시간동안 동일한 온도에서 수행한다. 반응후, 한 방울의 트리에틸아민을 반응혼합물에 첨가하고 이어서 혼합물을 농축시켜 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔/헥산 : 에틸 아세테이트=1 : 1)에 의해 조생성물을 정제하여 55mg의 상기 표제화합물을 수득한다.

IR : υmax 3,500, 1,680, 1,635, 975cm^-1

NMR : δ(D₆-DMSO)

1.2∼1.6(m,2H)

2.4∼2.7(m,4H)

3,85(s,6H)

6.50(d,J=15Hz,1H)

6.6∼7.2(m,6H)

7.40(d,J=15Hz,1H)

8.70(s,1H)

9.51(s,1H)

[실시예 16]

상기 실시예 13-(1) 및 13-(2) 및 참조실시예 1에 따라서, 하기 화합물을 제조한다.

디메틸 2-옥소-4-(3,4-디메톡시페닐)부틸 포스포네이트

IR : υmax 1,700, 1,600, 1,510cm^-1

NMR : δ(CDCl₃)

2.5∼2.8(m,4H)

3.10(d,J=24Hz,2H)

3.80(d,J=12Hz,6H)

3.9(s,6H)

6.6∼7.3(m,3H)

1,5-비스(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-1-펜텐

IR : υmax 1,690, 1,640, 980m^-1

NMR : δ(CDCl₃)

2.5∼2.8(m,4H)

3.80(2,6H)

3.90(s,6H)

6.60(d,J=16Hz,1H)

6.6∼7.2(m,6H)

7.48(d,J=16Hz,1H)

1,5-비스(3,4-디히드록시페닐)-3-옥소-1-펜텐

IR : Vmax 3,500, 1,680, 1,640, 980cm^-1

NMR : δ(D₆-DMSO)

2.5∼2.8(m,4H)

6.53(d,J=16Hz,1H)

6.6∼7.2(m,6H)

7.40(d,J=16Hz,1H)

8.60(s,1H)

8.75(s,1H)

9.10(s,1H)

9.36(s,1H)

[실시예 17-(1)]

1-(3,4-비스테트라히드로피란일옥시페닐)-1-헥센의 제조

1ml의 무수 디메틸 설폭사이드에 80mg의 수소화나트륨(50%오일)을 첨가하고 혼합물을 78 내지 80℃에서 15분 동안 교반시킨다. 이어서, 686mg의 펜틸-트리페닐-포스포늄 브로마이드를 함유하는 무수 디메틸 설폭사이드용액 1.5ml를 물로 냉각시키면서 혼합물에 적가한 후 실온에서 20분간 더 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 다시 물로 냉각시키고 251mg의 3,4-비스테트라히드록시피란일옥시-벤즈알데히드(3,4-디히드록시-벤즈알데히드 및 디히드로피란으로부터 합성함)를 함유하는 무수 디메틸 설폭사이드 용액 1.5ml를 여기에 적가한다. 적가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 반동안 교반시킨다. 반응혼합물을 빙수에 붓고 에테르로 추출시킨다. 추출물을 물 및 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하며 감압하에 농축시켜 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔/에테르 : 헥산(1 : 6)]에 의해 조생성물을 정제하여, 198mg의 순수한 생성물을 수득한다.

IR : υmax 1,603, 1,589, 91cm^-1

NMR : δ(CDCl₃)

0.92(t,J=6Hz, 3H)

1.1∼2.1(m,16H)

2.1∼2.6(m,2H)

3.35∼4.30(m,4H)

5.44(s,2H)

5.45∼6.5(m,2H)

6.75∼7.20(m,3H)

[실시예 17-(2)]

1-(3,4-디히드록시페닐)-1-헥센의 제조

무수메탄올 10ml에 실시예 17-(1)에서 수득한 198mg의 1-(3,4-비스테르라히드로피란일옥시-페닐)-1-헥센을 용해시키고 p-톨루엔설폰산의 촉매작용량을 0℃에서 용액에 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반시킨다. 반응후, 한 방울의 트리에틸아민을 반응혼합물에 첨가하고 혼합물을 농축시켜 조생성물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피[실리카겔/에테르 : 헥산(1 : 2)]에 의해 조생성물을 정제하여, 61mg의 순수한 생성물을 수득한다.

IR : υmax 3,300, 1,600, 960cm^-1

NMR : δ(CDCl₃)

0.8∼1.0(m,3H)

1.1∼1.6(m,4H)

2.0∼2.5(m,2H)

5.1(s,2H)

5.54(d,t,J=11,7Hz,1H)

6.27(d,1H,J=11Hz)

6.7∼7.0(m,3H)

[실시예 18]

1-(3,4-디히드록시페닐)-1-헵텐의 제조

실시예 17-(1) 및 17-(2)에 따라서, 헥실-트리페닐-포스포늄 브로마이드를 사용하여 1-(3,4-디히드록시페닐)-1-헵텐을 제조한다.

IR : υmax 3,320, 1,600, 965cm^-1

NMR : δ(CDCl₃)

0.7∼1.1(m,3H)

1.1∼1.8(m,6H)

1.9∼2.5(m,2H)

5.49(d,t, J=11, 7Hz, 1H)

5.7(s,2H)

6.23(d,J=11Hz,1H)

6.7∼6.93(m,3H)

[실시예 19]

1-(3,4-디히드록시페닐)-1-옥텐의 제조

실시예 17-(1) 및 17-(2)에 따라서, 1-(3,4-디히드록시페닐)-1-옥텐을 헵페-트리페닐-포스포늄 브로마이드를 사용하여 제조한다.

IR :_υmax3,350, 1,600, 960cm^-1

NMR : δ(CDCl₃)

0.7∼1.05(m,3H)

1.05∼1.7(m,8H)

1.9∼2.5(m,2H)

5.52(d,t,1H, J=117H_Z)

6.23(d,1H,J=7H_Z)

6.6∼6.9(m,3H)

[실시예 20]

1-(3,4-디히드록시페닐)-4-페닐-1-부텐의 제조

실시예 17-(1) 및 17-(2)에 따라서, 1-(3,4-디히드록시페닐)-4-페닐-1-부텐을 제조한다.

단, 비티히 시약으로서, 트리페닐포스핀 및 1-브로모-3-페닐프로판으로부터 합성한 3-페닐-n-프로필-1-트리페닐-포스포늄 브로마이드를 사용한다.

IR :_υmax3,350, 1,600, 960cm^-1

NMR : δ(CDCl₃)

2.0∼2.5(m,2H)

2.60(t,J=6H_Z,2H)

5.50(d,t,J=11,7H_Z,1H)

5.6(s,2H)

6.20(d,J=11H_Z,1H)

6.7∼6.9(m,3H)

7.1(s,5H)

[실시예 21]

1-(3,4-디히드록시페닐)-4-(3,4-디메톡시페닐)-1-부텐의 제조

실시예 17-(1) 및 17-(2)에 따라서, 1-(3,4-디히드록시페닐)-4-(3, 4-디메톡시페닐)-1-부텐을 제조한다.

단 비티히 시약으로서, 트리페닐포스핀 및 1-브로모-3-(3, 4-디메톡시페닐)프로판 [이 화합물은 3-(3, 4-디메톡시페닐)-1-프로판올 및 포스포러스 트리브로마이드로부터 합성한다]으로부터 합성한 3-(3, 4-디메톡시페닐) 프로필-1-트리페닐-포스포늄 브로마이드를 사용한다.

IR : υ_nax3,340, 1,605, 965㎝^-1

NMR : δ(CDCl₃)

2.0∼2.5(m,2H)

2.60(t,J=6Hz,2H)

3.9(s,6H)

5.55(d,t,J=11,7Hz,1H)

5.8(s,2H)

6.25(d,J=11Hz,1H)

6.6∼6.9(m,6H)

본 발명을 상기의 특수한 실시양태를 참조하여 자세히 설명하였듯이, 본 분야에 능숙한 당업자에게는, 본 발명의 범주 및 정신을 벗어나지 않고 여러거지 변형을 할 수 있다는 것이 명확해질 것이다.

Claims (22)

1. 카페산 또는 그의 반응성 유도체를 알코올로 산촉매 존재하 약 80 내지 100℃에서 3 내지 4시간 동안 에스테르화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅲ)의 치환된 스티렌유도체를 제조하는 방법.

   

   상기식에서,

   R₁은 탄소수 3내지 10의 알킬기이고 ;

   X는 히드록실기이며 ;

   q는 2이다.
2. 제 1 항에 있어서, 카페산의 반응성 유도체가 카페산 할라이드, 카페산의 혼합된 산 무수물 및 카페산염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 산촉매가 p-톨루엔술폰산 및 무수염화수소산으로 구성되는 그룹에서 선택되는 방법.
4. 카페산 또는 그의 반응성 유도체가 일반식(Ⅴ)의 화합물을 약 실온 내지 50℃의 온도에서 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (Ⅳ)의 치환된 스티렌 유도체를 제조하는 방법.

   

   상기식에서,

   Y는 OH 또는 NH₂이고 ;

   R₂및 R₃는 각각 수소원자, 저급알콕시기 또는 히드록실기이며 ;

   n은 1 내지 4의 정수이고 ;

   Z는 일반식-O-(CH₂)_n-CH=CH-또는 -NH-(CH₂)_n-CH=CH-(여기서, n은 상기 정의한 바와 같다)의 기이며 ;

   X는 히드록시기이고 ;

   q는 2이다.
5. 제 4 항에 있어서, 카페산의 반응성 유도체가 카페산 할라이드, 카페산의 혼합된 산무수물, 및 카페산염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
6. 제 4 항에 있어서, 반응이 용매중에서 수행되는 방법.
7. 제 4 항에 있어서, 반응이 디시클로헥실카보디이미드의 존재하에 수행되는 방법.
8. 제 4 항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 화합물에 존재하는 페놀성 히드록실기가 보호기로 보호되는 방법.
9. 카페산 또는 그의 반응성 유도체와 일반식(Ⅶ)의 화합물을 약 실온 내지 50℃의 불활성 용매중에서 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅶ)의 치환된 스티렌 유도체를 제조하는 방법.

   

   상기식에서,

   m은 6 내지 14의 정수이고 ;

   X는 히드록실기 또는 저급알콕시기이며 ;

   q는 2이다.
10. 제 9 항에 있어서, 카페산의 반응성 유도체가 카페산 할라이드, 카페산의 혼합된 산무수물 및 카페산염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 방법.
11. 제 9 항에 있어서, 카페산이 유리 카페산이며, 축합제 또는 탈수축합제의 존재하에 반응시키는 방법.
12. 일반식(Ⅹ)의 화합물과 일반식(ⅩI)의 화합물을 약 -80℃ 내지 실온의 불활성용매 중에서 약 2 내지 4시간 동안 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (Ⅸ)의 치환된 스티렌 유도체를 제조하는 방법.

    

    상기식에서,

    X는 히드록실기 또는 저급알콕시기이고 ;

    q는 2이며 ;

    R₄는 히드록실기 또는 저급알콕시기에 의해 치환될 수 있는 페닐기, 또는 수소원자이며 ;

    ι은 2내지 5의 정수이다.
13. 제 12 항에 있어서, 용매가 에테르성 용매인 방법.
14. 제 12 항에 있어서, 반응이 비-친핵성 염기의 존재하에 수행되는 방법.
15. 제 12 항에 있어서, 일반식(Ⅹ) 및/또는 (ⅩI)의 화합물에 존재하는 페놀성 히드록실기가 메틸에테르 또는 테트라히드로피라닐 에테르의 형태로 보호되는 방법.
16. 제 12 항에 있어서, 일반식(ⅩI)의 화합물이 구조식(ⅩⅡ)의 화합물과 일반식(ⅩⅢ) 화합물의 반응성유도체를 강염기성 금속 화합물의 존재하에 냉각시키며 반응시켜 제조되는 방법.

    

    상기식에서.

    R₄및 l은 전술한 바와 같다.
17. 일반식(Ⅹ)의 화합물과 일반식(ⅩⅤ)의 화합물을 약 0 내지 50℃의 불활성 용매 중에서 약 2 내지 4시간동안 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(ⅩⅣ)의 치환된 스티렌 유도체를 제조하는 방법.

    

    상기식에서,

    X는 히드록실기 또는 저급 알콕시기이며 ;

    q는 2이고 ;

    R₅는 수소원자 또는

    

    으로서, R₆및 R₇은 각각 수소원자, 히드록실기 또는 저급알콕시기이며,

    R₅가 수소원자일 때, p는 2내지 6의 정수이고 ;

    R₅가

    

    일 때, p는 2이다.
18. 제 17 항에 있어서, 일반식(Ⅹ) 및/또는 (ⅩⅤ)의 화합물에 존재하는 페놀성 히드록실기가 메틸에테르 또는 테트라히드포피라닐 에테르의 형태로 보호되는 방법.
19. 카페산 또는 그의 반응성 유도체와 일반식(Ⅵ)의 화합물을 약 실온 내지 50℃의 온도에서 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅳ)의 치환된 스티렌유도체를 제조하는 방법.

    

    상기식에서,

    R₂및 R₃는 각각 수소원자; 저급알콕시기 또는 히드록실기이며 ;

    n은 1 내지 4의 정수이고 ;

    Z는 일반식-NH-(CH₂)_n-(여기서, n은 상기 정의한 바와 같다)의 기이며 ;

    X는 히드록시기이고 ;

    q는 2이다.
20. 제 19 항에 있어서, 카페산의 반응성 유도체가 카페산 할라이드, 카펜산의 혼합된 산 무수물 및 카페산염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
21. 제 19 항에 있어서, 반응이 용매 중에서 수행되는 방법.
22. 제 19 항에 있어서, 반응이 디시클로헥실카보디이미드의 존재하에 수행되는 방법.

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