JPH06505025A

JPH06505025A - アシル補酵素ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式アミド

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Publication number: JPH06505025A
Application number: JP4510016A
Authority: JP
Inventors: クレイダー，ジョン・ダブリュー; フェヴィグ，トーマス; ヴァカロ，ウェイン; バーガー，ジョエル・ジー
Original assignee: シェリング・コーポレーション
Priority date: 1991-04-12
Filing date: 1992-04-09
Publication date: 1994-06-09
Anticipated expiration: 2011-03-13
Also published as: AU1886892A; JPH0825973B2; WO1992018462A1; EP0508425A1; EP0583346A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式アミド発明の背景本発明は二環式アミド、およびアテローム性動脈硬化症の治療および予防用のそのような化合物を含有する薬剤組成物に関する。

まる。

コレステロールエステルはアテローム性動脈硬化病巣の主な構成要素であり、コレステロールの動脈壁細胞における主な貯蔵形態である。コレステロールエステルの形成はまた、食事のコレステロールの腸吸収における基本段階でもある。

コレステロールの細胞間エステル化は、酵素ＣｏＡ：コレステロールアシルトラコレステロールエステルの動脈壁における蓄積を減少し、そして食事のコレステロールの腸吸収を妨げるようである。

（式中、Ｒ１およびＲ２は個々にＨ１低級アルキル、低級アルコキシまたはハロであり；ｊは１−３の整数であり：そしてＲ３は飽和または不飽和の炭素原子数１−２３のアルキル鎖、または各不飽和エチレン性基がシクロプロパニル基で置き換えられている定義された通りのアルキル鎖である）の化合物が示されている。

Ｋａｔｈａｗａｌａ等の米国特許第４．２４８．８９３号には式（式中、ｊは１ −３の整数であり、Ｒ１およびＲ２は個々にＨ、ハロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり：そして一〇　（０）−Ｒは各エチレン性基がシクロプロパニル基で置き換えられている７−２３Ｃの不飽和脂肪酸基である）の化合物が示されている。

これらの二環式アミドのいくつかは試験管内ＡＣＡＴ阻害活性を示すが、アテローム性動脈硬化症の全体動物モデルにおいて有意な活性を示すことは報告されていない。

さらに、Ｋｒａｐｃｈｏの米国特許第３，７０４．３２３号には式はジアルキルアミノであり；Ｙは−ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ２−１−〇−または−８−であり；ｎは１．２または３であり：ｍは０または１であり、Ｒ１はフェ二一もしくはフェニル置換低級アルキルである）のＣＮＳＮＳ興奮−２チル−２−フェニルインダンアミンが示されている。

Ｅｖａｎｓ等のヨーロッパ特許出願第２５０．０７７号には式の降圧化合物が示されている。

発明の概要有意な生体内抗アテローム性動脈硬化活性を示す本発明の新規化合物は、下記の式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である：［式中、Ａｒ’およびＡｒ２は個々にフェニル、Ｒ”４換フエニル、ヘテロアリールまたはＲ”−置換へテロアリールよりなる群から選ばれ（Ｒ２は個々にハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミン、低級アルキルアミノおよび低級ジアルキルアミノよりなる群から選ばれる１−３個の置換基である）Ｘ１ＹおよびＺは個々に−ＣＨ２−１−ＣＨ（アルキル）−１Ｃ（アルキル）２−１−ＮＨ−、−Ｎ　（アルキル）−５−〇−および一５Ｏ１−よりなる群から選ばれ（ｒは０．１または２である）、そしてｍ、ｎおよびｐは０または１であり、０＜　（ｍ＋ｎ＋ｐ）＜４であり、但し、ＸＳＹまたはＺの１つのみは− ＮＨ−１−Ｎ（アルキル）−２−〇−または一５Ｏ２−であり：Ｒ１は分枝鎖または直鎖で、飽和のまたは１つ以上の二重結合を含有する炭素原子数１−２５のアルキル鎖；フェニル、ＲＺ−置換フェニル、ヘテロアリールおよびＲ２−置換へテロアリールよりなる群から選ばれる１つ以上のｆｔｆｌ！基で置換された定義した通りの炭素原子ｅ１１−２５のアルキル鎖；１つ以上のＱ基で中断された定義した通りの炭素原子数１−２５のアルキル鎖（Ｑは個々に−０−１−ＳＯ， −、フェニレン、Ｒ”４ｍフェニレン、ヘテロアリーレンおよびＲ２−置換ヘテロアリーレンよりなる群からえらばれる）；フェニル、Ｒ２−ｒＩ！換フ工ニル、ヘテロアリールおよびＲ２−置換へテロアリールよりなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換された定義した通りの炭素原子数１−２５の中断されたアルキル鎖、Ｑ、−ＮＨ−１−Ｃ（０）−および−Ｎ（低級アルキル）−よりなる群から選ばれる１つ以上の基で中断された炭素原子数４−２５のアルキルｆｌｉ：フェニル、Ｒ”−ｉ！置換フェニルヘテロアリールおよびＲ２−置換へテロアリールよりなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換された定義した通りの炭素原子数４−２５の中断されたアルキルｗＩニジフェニルアミノ基ニジ（Ｒ”−置換フェニル）アミン基ニジヘテロアリールアミノ基、またはシ（ｒ”−１換へテロアリール）アミン基］。

好ましい式■の化合物は、−（Ｘ）、−（Ｙ）、−（Ｚ）、−が、これらが結合している炭素と共に６−Ｃ環を形成し；Ａｒ’およびＡｒ”が個々にフェニル、低級アルコキシ−置換フェニル、アミノ−置換フェニル、ヒドロキシ−置換フェニルまたはピリジルよりなる群から選ばれる化合物である。

好ましい化合物の別のグループは、Ｘ、ＹまたはＺの１つが酸素原子であり、そして−（Ｘ）ａ−（Ｙ）、−（Ｚ）、−が、これらが結合している炭素と共に１つの酸素原子を含有する６員環を形成し；Ａｒ’およびＡｒ２が共にフェニルである化合物である。

さらに好ましい化合物は、−（Ｘ）ｓ−（Ｙ）。−（Ｚ）、−か、これらが結合している炭素と共に７−Ｃ環を形成し；Ａｒ’およびＡｒ２が個々に低級アルコキシ−置換フェニルまたはヒドロキシ−置換フェニルである化合物である。

好ましい化合物のさらに別のグループは、−（Ｘ）、−（Ｙ）、−（Ｚ）、−が、これらが結合している炭素と共に５−Ｃ環を形成し；Ａｒ’およびＡｒ２が個々にフェニル、ニトロ−置換フェニル、アミノ−置換フェニル、低級アルコキシ −置換フェニルおよびヒドロキシ−置換フェニルよりなる群から選ばれる化合物である。

好ましい化合物のさらに別のグループは、Ｒ１が１．１−ジメチルデカニル（すナワチ、−Ｃ（０）Ｒ’が２．２−ジメチルウンデカノイルである）、ＣＨ３（ＣＨｚ）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｚ）？　（すなわち、−Ｃ（０）Ｒ’がオレオイルである）、ジフェニルアミノ、またはジフェニル−！換アルキル鎖、特にジフェニルメチル（すなわち、−Ｃ（０）Ｒ’がジフェニルアセチルである）である化合物である。

特に好ましい式Ｉの化合物は、−（Ｘ）、−（Ｙ）、−（Ｚ）、−が、これらが結合している炭素と共に５−Ｃｆｆｉを形成し；Ａｒ’がフェニルであり；Ａｒ２がヒドロキシ−置換フェニルであり、モしてＲ’がジフェニルメチルである化合物である。

本発明はまた、本発明のＡＣＡＴ阻害剤を哺乳動物の脂質低下藁およびコレステロール低下薬として使用することに関する。

別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体中に本発明のＡＣＡＴ阻害剤を含む薬剤組成物に関する。

発明の詳細な説明本明細書および請求の範囲では、一般に認められている略号を用いて溶剤および試薬を次の通りに明示する：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；　１−　（３’−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）：水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）；Ｎ−ブロムスクシンイミド（ＮＢＳ）；パラジウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）；　）−リエチルアミン（ＥｔｓＮ）：Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）；　ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）；塩酸（ＨＣＩ）；トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）；ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）：エタノール（ＥｔＯＨ）、エタンチオール（ＥｔＳＨ）；酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、水性酸（ＨＯＡｃ）；ジエチルエーテル（エーテル）。

ここでは、「低級アルキル」は炭素原子数１−６の直鎖または分枝鎖アルキル鎖を意味し、そして「低級アルコキシ」は同様に炭素原子数１−６のアルコキシ基を意味する。

ハロケンは弗素、塩素、臭素またはヨウ素基である。

「フェニレン」はオルト、メタおよびバラ−置換を含めた２価のフェニル基を意味し、そして「ヘテロアリーレン」は同様に２価のへテロアリール基を意味する。

ヘテロアリールは、１−３個の環構５５員か個々に窒素、酸素および硫黄よりなる群から選ばれる５または６個の環構成員を有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、７ラニルおよびチェニルである。

Ｒ１で定義したアルキル鎖は、飽和のまたは１つ以上の炭素−炭素二重結合を含有する合成または天然の基であっても、あるいは鎖の中の１つ以上の炭素原子が一〇−１−ＳＯ，−、フェニレンまたはへテロアリーレン基で！き換えられていてもよい中断されたアルキル鎖でもよく、そしてアルキル鎖の長さが炭素原子ｃ！４より大きいものであるとき、さらに−ＮＨ−１−Ｎ（低級アルキル）−または−Ｃ（０）−基によって中断されていてもよい。任意に置換されたフェニルまたはへテロアリール基で１換されているとき、アルキル鎖または中断アルキル鎖は個々に異なる炭素原子上で置換されていても、１つの炭素原子上で二置換されていてもあるいはこれらの両方であってもよい。

存在する二重結合の数、鎖の炭素原子の置き換えおよび鎖の炭素原子上における置換基の存在はいずれも鎖の長さによって変わり：より短いアルキル鎖は、より長いアルキル鎖のように多くの結合、炭素の置き換えまたは置換基を収容することかできないことは、当業者には明らかなことである。一般に、不飽和アルキル鎖は共役または非共役の１−４個の二重結合を含む。炭素原子が置き換えられるとき、１−４個の置き換え基を存在させることができる。同様に、鎖の炭素原子か置換されるとき、１−４個の置換基を存在させることかできる。

アルキル鎖の例は次の通りであり、基−Ｃ（０）Ｒ’の名称をあげると、バルミトイル、ステアロイルおよび２．２−ジメチルドデカノイルである。

不飽和−Ｃ（０）Ｒ’の例はオレオイル、リルオイル、リルノイル、ニライドイル、エイコサテトラエノイル、エイコサペンタエノイルおよびアラキトノイルである。

炭素原子が置換されている一Ｃ（０）Ｒ’基の例は、ジフェニルアセチル、３゜３−ジフェニルプロピオニルおよび２．３−ジフェニルプロピオニルである。

鎖の炭素原子が置き換えられている一Ｃ（０）Ｒ’基の例は、３−メトキシ−４ −（テトラデシルオキシ）−ベンゾイル、ＬＬ−［Ｎ−（２，２−ジフェニルアセチル）アミノコウンデカノイルおよびフニノキシウンデカノイルである。

二置換アミノ−Ｃ（０）Ｒ１基の例はＮ、Ｎ−ジフェニルアミノカルボニルである。

本発明の化合物は少なくとも２つの非対称炭素原子を有しており、従って、回転異性体を含む。本発明は純粋な形およびラセミ混合物を含めた混合物の形のあらゆる可能性のある立体異性体を包含する。異性体は光学的対掌出発物質を反応させることによるまたは式■の化合物の異性体を分離することによる通常の方法を用いて製造することができる。

例えば、Ｒ’が二重結合を含むとき、異性体には幾何学的形状異性体が含まれる。そのような異性体全てを本発明では考慮に入れる。

アミン基を有する本発明の化合物は有機および無機酸を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。塩の形成に適した酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コノ１り酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタスルホン酸および他の鉱酸並びに当業界で周知のカルボン酸である。塩は遊離塩基形を十分な量の好ましい酸と接触させて塩を製造することによって得られる。遊離塩基形は、塩を適当な希釈水性塩基溶液、例えば希釈水性炭酸水素ナトリウムで処理することによって再生しうる。

遊離塩基形のものはその各塩の形のものとは極性溶剤中の溶解度のような特定の物理的性質がいくらか異なるが、塩はその他の点では本発明の目的に対してその各遊離塩基形のものと同等である。

本発明の特定の化合物は駿性である（例えば、フェノールまたはカルボキシル基を有するこれらの化合物）。これらの化合物は無機および有機塩基と共に薬学的に許容される塩を形成する。そのような塩の例はナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩である。また、薬学的に許容されるアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等で形成される塩も含まれる。。

式ｒの化合物は当業界で周知の標準的反応条件下で製造することができる。例えば、式■のカルボン酸は、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶剤中で塩化チオニルまたはオキサリルで処理し、そして式■のアミンとＥ　ｔ、Ｎ、ＤＭＡＰまたはＮＭＭのような第３アミン塩基の存在下で反応させることによって酸塩化物に変えることができるＩＩあるいは、式Ｈの酸および式■のアミンをＤＣＣまたはＥＤＣＬのようなカップリング剤およびＥｔｓＮ、ＤＭＡＰまたはＮＭＭのような塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦのような溶剤中、０℃−２３℃で反応させてもよい。第３の方法では、酸■のカルボキシ基をＨＯＢＴがら誘導したような活性エステルの中間体によって活性化しうる。

式■の出発化合物は商業的に入手することも、あるいは周知の方法で製造することもできる。

Ａｒ’またはＡｒ２の１つがＲ”４換フエニルであり、Ｒ２がヒドロキシである式１ｂの化合物は、Ａｒ’またはＡｒ２の１つがＲ２−ＩＩ！！換フェニルであり、Ｒ２がメトキシである式１ａの化合物をＢＢｒ３で処理することによって製造することができる。別の方法では、式１ａの化合物をＮａＨおよびＥｔＳＨをＤＭＦに加えた混合物に加え、還流させながら加熱して、式１ｂの化合物を製造することができる。

Ａｒ’またはＡｒ”の１つがＲ２−ｉｌ換フェニルであり、Ｒ２が第１７ミノ基である式Ｉｄの化合物は、Ａｒ’またはＡｒ２の１つがＲ２−置換フェニルであり、Ｒ２がニトロ基である式Ｉｃの化合物を５％Ｐｄ／Ｃのような適当な触媒上で水素添加することによって製造することができる。

Ｒ１がＮ、　Ｎ−ジフェニルアミノである式Ｉｆの化合物は、式■のアミンをトリホスゲンおよびＥｔｓＮで処理し、その後、還流させながらジフェニルアミンと反応させることによって製造することができる：Ｒ２“およびＲ”が個々に水素、ブロモ、クロロまたはメチルである式Ｉｇの化合物は、様々な方法によって式１ｈの化合物、すなわち、Ａｒ２が４−ヒドロキシフェニルである式■の化合物から製造することができる。Ｒ”およびＲ”の１つがブロモであり、もう一方が水素である式１ｇの化合物の製造方法では、式Ｉｈの化合物を乾燥ＤＭＦ中で適当な臭素化剤、例えばＮＢＳを用いて処理する。

Ｒ２−およびＲ”か個々に水素またはクロロである式Ｉｇの化合物は、式ｒｈの化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２とエーテルとの混合物のような乾燥有機溶剤中、適切な量の適当な塩素化剤、例えば塩化スルフリルで処理することによって製造することができる。

Ｒ”およびＲ”か個々に水素またはメチルである式１ｇの化合物の製造方法は、式ｒｈの化合物をホルムアルデヒド、ＤＭＦ中の１０％水性ＫＯＨで処理し、そして混合物を加熱し、その後このようにして得た生成物を２０％Ｐｄ　（ＯＨ）２担持炭素のような適当な触媒およびＨＯＡｃのような適当な溶剤を用いて、６０ｐｓｉ水素のような加圧下で水素添加することよりなる。

式■のアミンはいくつかの方法で製造することができる。１つの方法では、式■ のケトンをＭｅＯＨのような溶剤中でメトキシルアミン塩酸塩およびＮａ０ＡＣと反応させて式Ｖのオキシムメチルエーテルを得る。オキシムエーテルはボランのような適当な還元剤で処理することによって、あるいは１０％Ｐｄ／Ｃのような適当な触媒の存在下、５０ｐｓ　ｉの水素ガスで還元することによって、好ましいアミン■（シスおよびトランス異性体の混合物として）に還元される。

ｒｖ　ｙ式■−シスのシス−アミンの製造方法では、式■のケトンをＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミン塩駿塩およびＮａ０Ａｃで処理することによって式ＸＸｖのオキシムに変える。オキシムＸＸＶをクロロシフエンルホスフインおよびＥｔ、Ｎで処理するとホスフィニルイミンＸＸ■が形成する。ホスフィニルイミンをＤＩＢＡＬ−Ｈでシス−ホスホンアミドＸＸ■に還元し、その後ＭｅＯＨ中でＨＣＩを用いて加水分解すると、好ましいシス−アミンが形成する：■■　ＸＸＶジ−イソブチル　８”４式■−シスのシス−アミンの第２の製造方法は、式■のケトンをＮａＢＨ＜で還元することを含む。得られたアルコール■を還流トルエン中でｐＴＳＡを用いて処理することによって脱水して、オレフィンＸＸ■を形成する。オレフィンをポラン−ＴＨＦｔ１合体と反応させ、モしてＨ２Ｏ２および塩基で酸化して、トランス−アルコールＶＴ−トランスを製造する。トランス−アルコールはジフェニルホスホリルアシド、ＤＥＡＤおよびＰｂ３Ｐと反応させることによって相当するシスーアシド■−シスに変わる。アンドの好ましいアミン層−シスへの還元は、１０％Ｐｄ／Ｃのような適当な触媒の存在下、５Ｏ−６０ｐｓｉの水素ガスと反応させることによって行うＸＶＩＩＩＶＩ−ｔｒａｎｓＨ２，Ｐｄ／ＣＶＩＩ−ｃｉｓ　ＨＩ−ｃｉｓ式１１１−トランスのトランス−アミンの製造方法には、ＤＩＢＡＬ−Ｈのような適当な還元剤を用いて、式■のケトンを式■−シスのシス−アルコールへ還元することか含まれる。アルコール■−シスは、ＶＴ−トランスについて上に記載したように、トランス−アシド■−トランスを経て好ましいトランス−アミンに変えるＶＩＩ−ｔｒａｎｓ式■のケトンはいくつかの方法で製造することができる。Ｚが−Ｇ　Ｈｚ−そしてｐか１である式ＩＶａのケトンの製造方法では、式■のニトリルをＮａＨのような適当な塩基で処理し、そして式■のハロゲン化物と反応させて式Ｘのニトリルを形成する。あるいは、ニトリル■を塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような適当な相転移触媒の存在下、ハロゲン化物■および５０％水酸化ナトリウム（水性）で処理してニトリルＸを形成する。ニトリルＸを酸性または塩基性条件下で加水分解すると式刀のカルボン酸が形成する。式℃の酸は、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶剤中で塩化チオニルまたはオキサリルで処理することによって酸塩化物に変え、そしてその後、無水ＡｌＣｌ！のよう・なルイス酸で処理するとケトンｒＶａか形成するあるいは、式ＸのニトリルをＮａＣｌおよびＡｌＣ１ｊと混合し、そして１８０ ℃に加熱し、その後加水分解して直接ケトンＩＶａを形成することもできる。

式■の出発ニトリルおよび式■のハロゲン化物は商業的に入手することも、あるいは周知の方法で製造することもできる。

式ｒＶａのケトンを製造する第２の方法では、式■のニトリルを式ＸｘＩのアルデヒドと塩基性条件下で縮合して、式Ｘｘ［の不飽和ニトリルを形成する。式ＸＸＩの不飽和ニトリルはＥｔＯＨ中のＮａＢＨ＜を用いて式Ｘのニトリルに還元する。

このニトリルは上記のように式■ａのケトンに変わる：ＮａＢＨ４，エタノールＸＸＩＩ　Ｘｏｒ　Ｒ２，１０％Ｐｄ／Ｃあるいは、不飽和ニトリルＸＸＩは１０％Ｐｄ／Ｃのような適当な触媒の存在下、５０ｐｓ　ｉの水素にて水素添加することによって還元することができる。

式ＸＸＩの出発アルデヒドおよび式■のニトリルは商業的に人手することも、あるいは周知の方法で製造することもできる。

Ｒ３がＨまたはアルキルであり、そして−（Ｘ）ａ−（Ｙ）　、、−（Ｚ）、− が、これらが結合している炭素と共に６−Ｃ環を構成する式ＩＶｂのケトンの製造方法では、式店のケトンを式Ｘ■のアルデヒドと塩基性条件下で縮合して、式ＸＩＶのケトンを形成する。式ＸｒＶのケトンをシアン化カリウムおよびＨＯＡｃと反応させると式Ｘｖのケトニトリルが形成する。ニトリルＸｖの加水分解でケト酸ＸＸ■が得られ、これを１０％Ｐｄ／Ｃのような適当な触媒の存在下で５０ｐｓ　ｉの水素ガスにて還元すると式ＸＸＸのカルボン酸が得られる。式ＸＸＸの酸はでについて上に記載した方法によって式ＩＶｂのケトンに変えることができる式■の出発ケトンおよび式Ｘ■のアルデヒドは商業的に入手することも、あるいは周知の方法で製造することもできる。

式■のケトンは、式ＸＶＩのケトンを塩素で処理して式Ｘ■のα−クロロケトンを形成することによって製造しうる。クロロケトンＸ■を式Ｘ■（ＭはＬｉ、ＣｅまたはＭｇＢｒである）の有機金属試薬で処理すると、式ＸＩＸのアルコールが得られる。アルコールＸＩＸをエチルグリニヤール試薬と、ＴＨＦのような適当な溶剤中で還流温度にて反応させると好ましいケトン■が形成する。

ＩＸ式Ｘ■の出発ケトンおよび式Ｘ■の有機金属試薬は商業的に入手することも、あるいは周知の方法で製造することもできる。

式■のケトンを製造する別の方法は、式ＸＸのエノールアセテートを式ＸｘＩのアリールハロゲン化物およびトリーｎ−ブチルスズメトキシドと、　［（オルト −トリル）３Ｐ］　ｚＰｄｃ　ｌｚのような適当な触媒の存在下で反応させることを含むものである。

Ａｒ’がＲ２−置換フェニルであり、そして−（Ｘ）、−（Ｙ）、−（Ｚ）、− が、これらが結合している炭素と共に５−Ｃ環を構成する式ｒＶｃのケトンを製造する方法では、式Ｘ■のアルデヒドおよび式ＸＸ■のラクトンをＥｔＯＨ中のナトリウムエトキシドで還流させなから処理して、式ＸＸｒＶのインダンジオンを形成する。式ＸＸ■のインダンジオンをＥｔＯＨ中のＮＨ４０ＡＣで還流させながら処理し、そして亜鉛末で還元して好ましいケトン■ｃを形成する：Ｘ℃■ 式ＸＸ■の出発ラクトンおよび式Ｘ■のアルデヒドは商業的に人手することも、あるいは周知の方法で製造することもできる。

式ＸＸのエノールアセテートは、式ＸＶＩのケトンとイソプロペニルアセテートとをｐＴＳＡのような適当な酸の触媒量の存在下で反応させることによって製造することができる。

式Ｘ■の出発ケトンは商業的に入手することも、あるいは周知の方法で製造することもできる。

上記のプロセスに含まれていない反応性の基は、反応後に標準的な手順で除くことかできる通常の保護基で反応の間保護することがでる。以下の表にい（つかの代表的保護基を示す・保護される基　堡匡奉 −ＯＨ−〇ＣＨ１我々は本発明の化合物か試験管内ＡＣＡＴ阻害剤であることを見いだし、そして全体動物モデルにおいてこれらの化合物が肝臓コレステロールエステルの形成を著しく減少させることを見いだした。従って、本発明の化合物はコレステロールのエステル化および腸吸収を抑制する能力を有するのでコレステロール低下薬および脂質低下藁である。従って、これらは曙乳動物、特に人間のアテローム性動脈硬化症の治療および予防に有用である。

それ故、本発明は化合物の態様の他に、特に血清コレステロールを減少させることによる、アテローム性動脈硬化症の治療法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする唾乳動物にコレステロールの低下に有効な量の本発明の化合物を投与することよりなるものである。化合物は経口投与に適した薬学的に許容される担体に加えて投与するのが好ましい。

本発明の化合物の試験管内および生体内活性は次の手順で測定することができる。

ＡＣＡＴ分析（試験管内）この分析では、標識オレイン酸コレステロールか得られるトリチウム原子含有オレイン酸のアシル−ＣｏＡからコレステロールへのＡＣＡＴ仲介移動を測定することによって、ＡＣＡＴの活性を測定する。ラットの肝臓ミクロソームをＡＣＡＴＭとして用いる。分析は５０μＬの全体インキュベーション容量を用いて丸底マイクロタイタープレート中で行う。各インキュベーションの穴に１０μＬの分析緩衝剤（０，５Ｍ　ＫＨＰＯ，，１０μＭジチオトレイトール、ｐＨ７，４）、７．５μＬの４０ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ　（ウシ血清アルブミン）および１２．５ｉのミクロソームタンパク質を入れる。試験化合物（最終濃度が０．１−２５ μＭとなるのに十分な量の）、対照化合物または賦形剤対照を加え、最終容量を４７μＬにする。次に、マイクロタイタープレートを３７℃の水浴面に１５分間浮かせる。インキュベーションは３μＬの３Ｈ−アシルＣｏＡ　（１μＣｉ／穴、最終濃度１０μＭアシルＣｏＡ）を添加することによって開始する。次に、プレートを水浴に１５分間戻す。そして各インキュベーションから１５μＬを薄層プレート（シリカゲルＧＦ２０ｘ２０ｃｍ）上の個々のレーンに施すことによってインキュベーションヲ停止する。コレステロールエステルバンドが確認できるように、基準をいくつかのレーンに施す。乾燥後、プレートを９０：１０：１の石油エーテル゛エーテル：ＨＯＡｃで溶離する。基準をヨウ素蒸気で可視化し、コレステロールエステルに相当する領域を７ｍＬのシンチレーションバイアルにかきあつめる。４ｍＬのシンチラントを各バイアルに加え、放射能を定量する。

バックグラウンドカウントを沸騰対照で測定する。全放射能を賦形剤の存在下での放射能によって測定する。阻害率はバッククララントを対照および試験試料から引くことによって計算し、試験値を対照の％として計算する。ｒｃｓｏを測定するには、阻害をログ目盛りで薬剤投与量に対してプロットし、５０％阻害か得られる濃度を判定する。

高脂血症のハムスターを用いた脂質低下剤の生体内分析ハムスターを６匹のグループに分け、対照コレステロール食（０，５％のコレステロールを含有するＰｕｒｉｎａ　Ｃｈｏｗ　＄５００１）を数日間与える。

食事の消費をモニターして試験化合物に対する食事性コレステロールを判定する。

動物に試験化合物を１日１回食事の開始の初めに投与する。０．２ｍＬのトウモロコシ油のみ（対照グループ）またはトウモロコシ油に試験化合物を含む溶液（もしくは懸ｆｇＪ液）を強制的に経口投与する。死にかけているまたは身体的状態かよくない動物は全て安楽死させる。７日後、動物にケタミンの１Ｍ注射により麻酔をかけ、首を切ることによって犠牲にした。血液は、血漿脂質分析のためにＥＤＴＡ含有バキュテイナーチューブに集め、肝臓は組織指貫分析のために切除する。

データは対照に対する脂質の減少％として示す。

本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体よりなる薬剤組成物に関する。式Ｉの化合物はカプセル、錠剤、粉剤、カシェ剤、懸濁液または溶液のようなどのような通常の経口投与の形でも投与することができる。製剤および薬剤組成物は、通常の薬学的に許容される賦形剤および添加剤並びに通常の技術を用いて従来の方法で製造することができる。そのような薬学的に許容される賦形剤および添加剤には非毒性の混和性充填剤、結合剤、分散剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香味料、増粘剤、着色剤、乳化剤等がある。

式ｒの化合物の毎日のコレステロールまたは脂質を低下させるための投与は、１日当たり約７−約３０ｍｇ／ｋｇ体重である。従って、平均体重が７０ｋｇの場合、１日当たりの投与量は約５００−約２０００ｍｇであり、１回の投与でまたは２−４回に分けて投与する。しかしながら、正確な投与量は担当の医者が決定し、投与する化合物の効力、患者の年齢、体重状態および反応によって決められる。

以下は８発物質の製造および式■の化合物の製造例である。

ジフェニルアセトニトリル（５９８ｍＬ、４．４１４ｉｏ１）を９５％ＥｔＯＨ（１，５Ｌ）ｉ：溶解する。２．２Ｌ（７）９５％ＥｔＯＨ中の４０％水性ＫＯＨ（４８９ｇ、８．　７３２ｍｏｌ、８６３ｍＬ水中）を加えながら、溶液を室温で撹拌する。

混合物をさらに１．５時間室温で撹拌し、次に吸引濾過で結晶を集め、水および冷９５％ＥｔＯＨで洗浄し、そして空気乾燥する。白色結晶質生成物（ｍｐ９２ −９４°Ｃ，ｌ　ｉ　ｔ、１１２℃）の重量は９９９．４ｇ　（９６，３％）である。

工程Ｂ　工程Ａの生成物（１６，Ｏｌｇ、６８．１３龍０１）をＮ２の下で６０ −７０℃の無水Ｅ　ｔ　ＯＨ（２００ｍＬ）に懸濁する。固体ＮａＢＨ４（２，５８９ｇ、　６８．　１３＋ｕｏｌ）を分けて１０分間にわたって加え、混合物を同じ温度で２時間撹拌する。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で急冷する。

混合物を１容量の水に注ぎ、濃ＨＣＩで酸性化する。生成物を２部分のエーテルで抽出する。

有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次に無水Ｎａ２５Ｏ，で乾燥する。

生成物溶液を濾過し、蒸発させすると、ｍｐ６ロー６７℃（ｌｉｔ、１０４℃）の粗生成物（１’５．８８ｇ、９８．４％）が得られる。これは精製することなくさらに使用することができる。あるいは、粗反応混合物を数容量の水で希釈することによって生成物を単離し、そして吸引濾過によって得られた沈殿物を集めるコール（９Ｌ〕を合わせ、水（２，ＬＬ）にＫＯＨ（６７３ｇ、１２．０２ｍｏｌ）を含む溶液を加え、そして混合物を還流させながら一晩加熱する（内部温度　１２０°Ｃ）。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、そして２図ジエチルエーテルで抽出する。水性相を濃ＨＣＩで酸性化し、２部分のエーテルで抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎ　ａ　Ｚ　ＣＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ヘキサンで希釈して結晶化させる。

吸引濾過によって結晶を集め、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５・１）およびへ牛サンで洗浄し、そして空気乾燥する。収量：９４３．８ｇ　（９３，７％）、ｍｐｌ。

７−１０９℃（１ｉｔ、１１４℃）。

二［０工程Ｃの生成物（６４，１４ｇ、、０．　２５１ｍｏｌ）をＮＺの下でＩＬフラスコ内の４００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。溶液を３滴のＤＭＦで処理し、次に塩化オキサリル（５５ｍＬ、０．６２６１ｏｌ）を注射器によって加える。混合物を一晩室温で撹拌し、蒸発させ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ□で希釈し、そして再び蒸発させる。残留物を乾燥ＣＨ２Ｃ１２（１００ｍＬ）に溶解し、そして滴下漏斗で（５時間にｈた−）　で）溶ｇ’Ｅ：　Ｎ　ｚ　ノ下テ、乾燥？６ＣＨｚＣＩｚ　（８００ｍＬ）　にＡＩｃｌ、を含む懸濁液に加える。添加後、混合物を１５分間０’Ｃで撹拌し、次に水に注ぎ、エーテルで３回抽出する。有機層を合わせ、水、希釈Ｋ　２　ＣＯｓ溶液およびブラインで連続して洗浄し、次にＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥する。生成物溶液を濾過し、蒸発させ、次いで得られた残留物をＥ　ｔ　ＯＨ（３ｍＬ／ｇ）から結晶化すると表題化合物（５１，３ｇ、８６％）が得られる。ｍｐ８３−８５℃（Ｌｉｔ、７９−８１℃）。

同様な手順を用いて、次の化合物も製造することができる・２−　（３’−二トロフェニル）インダノン、ｍｐＨ５−１１８℃。

２−　（４’−二トロフェニル）インダノン、ｍｐ１４５−１４８°Ｃ：および２−フェニル−５−メトキシルインダノン、ｍ５２３８　（１００）。

製造２　：　２−　（４’　−メトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンエＮＡｌ０％水性ＮａＯＨ（３８ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）にｐ−アニスアルデヒド（２５ｍＬ、０．２０６ｍｏｌ）およびアセトフェノン（２３゜９７ｍＬ、０．　２０６ｍｏｌ）を含む溶液に加える。混合物を室温で一晩撹拌する。

混合物を水で希釈し、ニー・チルで抽出する。エーテル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２５Ｏａで乾燥し、そして固体に濃縮する。固体をニーチル／ヘキサンから再結晶すると、２７．５１ｇ　（５６％）の４′　−メトキシカルコン（ｍｐ７２−７４℃）が得られる。

二塁旦　水（２５ｍＬ）にＫＣＮ　（１１２７ｇ、０．１７３ｍｏｌ）を含むものを、２−メトキシエタノール（２００ｍＬ）に４′　−メトキシカルコン（２７゜５１　ｇ、　０．　１１５ｍｏｌ）およびＨＯＡｃ　（７，５ｍＬ、０．１２８ｍｏｌ）を含む１００℃の溶液に加える。反応はく１０分で完了する。得られた溶液を室温に冷却し、水および水の混合物（ＩＬ）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＮａｚｓＯｎで乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮する。得られた固体をＣＨ２Ｃ１ｘ／ＭｅＯＨから再結晶すると２３．０７ｇ　（７５％）の２−　（４’−メトキシフェニル）−４−フェニル−３−才キツブチロニトリル（ｍｐＨ５−１１６℃）が得られる。

工厘旦　水（３７５ｍＬ）にＮａＯＨ（３４，５６ｇ、８６３．９ｍｏｌ）を含む溶液を、ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）に２−　（４’−メトキシフェニル）−４− フェニル−４−オキツブチロニトリル（２２，９２ｇ、８６．　３９ｍｏＬ）を含む溶液に加える。得られる混合物を窒素下で還流加熱し、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｃｅスティン）によって加水分解の進行をモニターする。全ての出発ニトリルが消費されたとき、すなわち〜５時間後、反応を室温に冷却する。溶液を水（ＩＬ）で希釈し、１０％水性ＨＣＩ（ｐＨ〜１−２）で酸性化しながら撹拌する。得られた沈殿物を真空濾過で集め、水で洗浄し、空気乾燥すると、３９゜４３ｇの固体が得られる。はとんどの固体をＣＨｚＣｌｚ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの混合物に溶解する。セライトを通して真空濾過し、次に濾液を濃縮して固体にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶すると１８．２７ｇ　（７４，４％）の２−（４’−メトキシフェニル）−４−フェニル−４−オキソ酪酸（ｍｐ１５７−１５８℃）が得られる。

Ｉ桿Ｄ　２−（４’−メトキシフェニル）−４−フェニル−４−オキソ酪酸（１８、０７ｇ、　６３．　５５＋ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（〜２５ｍＬ）とＨＯＡｃ　（１２５ｍＬ）との混合物に溶解する。得られた溶液を窒素でパージする。１０％Ｐ　ｄ／Ｃ（２ｇ）を加え、Ｐａｒｒ装置で一晩、〜５５ｐｓ　ｉで水素添加する。混合物をセライトに通して真空濾過する。濾過ケーキを２５％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣｌ□（３００ｍＬ）で十分に洗浄する。濾液を真空中で濃縮すると１８．０８ｇの固体が得られ、エーテル／ヘキサンから再結晶すると、１２．８ｇ　（７４，６％）の２−（４′−メトキシフェニル）−４−７ニニル酪酸（ｍｐ９２−９７℃）が得られる。

製造１、工程りと同様な方法で、２−（４’−メトキシフェニル）−４−フェニル酪酸を処理すると、表題化合物（ｍｐ１０７−１０７．５°Ｃ）が得られる。

同様な手順を用いて、次の化合物を製造することができる。

２−　（２’−メトキシフェニル）−１−テトラロン、ｍ５＝２５３　（Ｍ”ｌ）、および２−　（３’−メトキシフェニル）−１−テトラロン、ｍｐ８６−８７℃。

Ｌの無水ＥｔＯＨを用いてナトリウムエトキシドの溶液を製造する。この溶液に、１００ｍＬのＥｔＯＨにフタリド（２９，５ｇ、０．　２２ｍｏｌ）およびｍ −アニスアルデヒド（３０ｇ、　０．　２２ａ＋ｏｌ）を含む混合物を素早く加える。反応混合物を８５℃に加熱し、そしてこの温度で一晩撹拌する。室温に冷却し、濃ＭＣＩで注意深ぐ酸性化し、次いで水を加えて生成物を沈殿させる。沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、空気乾燥すると３４．１５ｇの生成物（６１，６％、ｍｐ１４４−１４６°Ｃ）が得られる。

工桿且　工程Ａからの生成物（３，Ｏｌｇ、　１１．　９４ｇｍｏｌ）をＮＺの下でＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸アンモニウム（１７，９８ｇ、　２３３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を４時間還流加熱し、次に室温に冷却する。

亜鉛末（７，５ｇ、１１５　ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２．５時間還流加熱する。黄色の反応混合物を熱いうちに濾過し、濾液を水で濁るまで希釈する。濾液をフリーザーに一装置く。得られた結晶を濾過によって集め、冷６Ｎ−ＭＣＩおよび水で連続して洗浄し、乾燥すると表題化合物（１，４５ｇ、５１．０％、ｍｐ１４４−１４６℃）が得られる。

製造４２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン１）を含む０℃の溶液に塩素ガスを泡立てる。ＴＬＣ（５０％ＧＨｚＣ１２／ヘキサン）で反応を詳しくモニターする。全ての１−テトラロンが消費されたら、反応混合物を飽和ＨａＨＣＯｘ、水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、そして濃縮して油を得る。油をエーテル（１５０ｒｎＬ）に溶解し、フリーザー内に置く。得られた結晶を真空濾過で集め、冷ヘキサンで洗浄する。結晶を真空中で乾燥すると７３．２６ｇの固体が得られる。カラムの溶離に５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いて１０．８ｇの固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーすると、７．５１ｇの２−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンが得られる。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、２００ＭＨｚ）：Ｊ　８゜０９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−５，２Ｈｚ）　；　７．　５３　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ−４，９，０゜９Ｈｚ）；　７．３６　（ＬＨ，ｔ、Ｊ−５，２Ｈｚ）；　７．２８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５、　０Ｈｚ）　：４．　６４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−２，６，５，２Ｈｚ）　：３．　２９（ＬＨ，ｍ）　：３．　００　（ＬＨ，ｍ）　；２．　５９　（ＩＨ，ｍ）　；２．　４６　（ＬＨ。

ｍ）。

工穏Ｂ　１．　８５ｇ　（７，５１ｇｍｏｌ）の微粉砕した三塩化セリウム６水和物を１４０℃で２．５時間、真空下で乾燥する。Ｎ２の下で室温に冷却し、ＴＨＦ　（１０ｍＬ）を加える。得られた懸濁液を〜２０時間撹拌し、次に０℃に冷却し、そして臭化フェニルマグネシウム（３，７６ｍＬ、　７．　５１ｇｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）で処理する。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで一７８℃に冷却する。ＴＨＦ　（１０ｍＬ）に０．　９４ｇ　（５，２ｇｍｏｌ）の２−クロロ−１−テトラロンを含む一７８°Ｃの溶液をカニユーレで加える。混合物を０℃に温め、飽和ＮＨ，ＣＩ　（水性）を加えることによって混合物を急冷する。１Ｍ水性ＨＣＩを加えて残りの塩を溶解する。エーテルで抽出し、エーテル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃縮すると、１．５４ｇの油が得られる。

シリカゲル（５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーで１．３８ｇの２−クロロ−１−７二二ルー１．　２．　３．　４−テトラヒドロナフト−１−オールカ得られる。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ、２００ＭＨｚ）：ｊ　７．２３　（９Ｈ，ｍ）　；　４．　６６　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−３，１，６，５Ｈｚ）　；　３．　２２　（２Ｈ。

ｍ）　；２．　９９　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ−５，８，１７，２Ｈｚ）：２．２２　（２Ｈ。

ｍ）。

工ａＣ具化エチルマグネシウム（１，７６ｍＬ、　５．　２７ｇｍｏｌ、Ｍ）を、乾燥ベンセン（２０ｍＬ）に２−クロロ−１−フェニル−Ｌ　２．　３．　４ −テトラヒドロナフト−１−オールを含む０℃の溶液に滴加する。溶液を０℃で３０分間撹拌し、５時間還流加熱する。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ，Ｃ１（水性）で冷却する。エーテルで抽出し、エーテル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａｚｓｏ＜で乾燥し、濃縮すると１．１ｇ（９４％）の表題化合物が得られる。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２００ＭＨｚ）：δ　８．１０　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ−７，８Ｈｚ）　＋７．　５１　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝１．　６．　７．　４Ｈｚ）　；７．　２９　（５Ｈ，ｍ）　；　７．　１９　（５Ｈ，ｍ）　：　３．　８０　（ＬＨ，ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）　；３、　０９　（２Ｈ，ｍ）　；　２．　４４　（２Ｈ，ｍ）。

二／しくＬ７．８ｍＬ、１６１．７ｍｍｏＬ）およびｐＴＳＡ　（０，１４６ｇ、０．７７ｉｓｏｌ）の混合物を一晩（〜２０時間）還流加熱する。混合物を蒸留し、６０−９０℃から留出する留分を廃棄する。ポット残留物を室温に冷却し、これをジエチルエーテルおよび水性ＮａＨＣＯ３（飽和）の急速撹拌１１混合物に注ぐ。

水性層を分離および廃棄し、エーテル層を水性Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　（飽和）、水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２５ｏ＜で乾燥し、濃縮して１５．４２ｇ　（９９％、ｍｐ５８．　５−６０’Ｃ）の固体を得る。

二互旦　工程Ａの生成物（３０，１８ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）、トリーｎ−ブチルスズメトキシド（４３ｍＬ、１４９．　２℃ｍｏｌ）　、酢酸パラジウム（０，３３６ｇ、’Ｊ−１４９２ｆｆｉ麿ｏ１）、トリー〇−トリルホスフィン（０，９０８ｇ、２．９８４ｍｍｏｌ）　、ｐ−ブロムアニソール（１９ｍＬ、１４９．２＋ｕｏｌ）および無水トルエン（３００ｍＬ）を合わせ、混合物を１００℃に一晩加熱する。室温に冷却し、５容量のＥｔＯＡｃおよび２５０ｍＬの２．５Ｍ　ＫＦ　（水性）を加える。混合物を一晩撹拌し、真空濾過する。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａｚｓｏ＜で乾燥し、濃縮して油を得る。油を真空蒸留して２３．７ｇの未確認物質を除去する。エノールアセテートが冷却器内で結晶化するとき、蒸留を中断する。ポット残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーすると、１７．８９ｇ　（４５％）の表題化合物（ｍｓ−２６７（Ｍ”））が得同様な手順で次の化合物を得ることができる・製造６　：　２−　（４’−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２３ｍＬ、９７．　０ｍｍｏｌ）　、４’−ピリジルアセトニトリル塩酸塩（１５，０ｇ、９７ｉｓｏｌ）およびトリエチルペンシルアンモニウム塩（０，３４ｇ、Ｌ　４９ｉｓｏｌ）の混合物に加え、混合物を一晩撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、次にＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ○、で乾燥し、濃縮して残留物を得る。残留物を真空蒸留し、生成物４−フェニル−２−（４’ −ピリジル）ブチロニトリルを１６０−２００℃て薬める（１３．３２ｇ、６２％、ｍｓ　＝２２２　（Ｍ”）　）　。

工程Ｂ　４−フェニル−２−（４’−ピリジル）ブチロニトリル（領　６１ｇ１２、　６８ｍｌ１ｏｌ）　、ＮａＣｌ　（３，１３ｇ、　５３．　６１ｉＩｌｏｌ）およびＡｌＣ１３（１４２９ｇ、１０７．　２ｍｍｏｌ）を合わせ、Ｌ８０ ℃に加熱する。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、これを水に注ぐ。１５％ＮａＯＨ（水性）を溶液が透明で塩基性となるまで加える。エーテルで抽出し、エーテル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃縮して残留物を得る。残留物を１００％ＥｔＯＡｃを用いてシリカケル上でクロマトグラフィーすると、０．４５ｇ（７５％）の表題化合物（ｍｐ８７−９０℃）が得られる。

製造７：トランスー２−　（４’−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラ無水ＴＨＦ　（１５０ｍＬ）に２−（４’　−メトキシ７　エール）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（７，１５ｇ、　２７．　９４ｍ１ＩＩｏｌ）を含む一７８℃の溶液に滴加する。反応を室温で一晩行う。混合物を０℃に冷却し、硫酸ナトリウム１０水和物で急冷する。混合物を一晩撹拌し、次に真空濾過を行い、そして濾過ケーキをＴＨＦで十分に洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、得られた油を２０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って固体を得る。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると４．８４ｇ　（６７％）の２−（４’−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（ｍｐ８９−９０．５℃）か得られる。

工程Ｂ　Ｐｈ５Ｐ　（４，５４ｇ、　１７．　３＋ｕｏｌ）を、ＴＨＦ　（１００ｍＬ）に２−　（４’　−メトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（３，５２ｇ、１３．　８４＋ｏ＋ｏｌ）を含む一２０℃（ドライアイス／四塩化炭素）の溶液に加える。ＤＥＡＤ　（３，０５ｍＬ、１９．５℃ｍｏＬ）を混合物に滴加し、その後同様にジフェニルホスホリルアシド（３，７２ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温に一晩温める。反応混合物を濃縮して残留物を得、残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと３．４６ｇの好ましいトランス−２−（４’−メトキシフェニル）−１、２，３，４−テトラヒドロナツタ− １−アジド油が得られる（ＴＬＣ：Ｒｆ−０，４２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色、Ｃｅスティン）。

この油をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、窒素でバージし、そして１０％Ｐａ／Ｃ（０，３５ｇ）を加える。懸濁液をＰａｒｒ装置で５５ｐｓ　ｉにて一晩水素添加する。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキを２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｈ　（３００ｍＬ）で十分に洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、残留物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣｌｚを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと、１．９９ｇの表題化合物（ｍｓ＝２５４　（ＭＪ）が得られる。

同様な手順を用いて、次の化合物を製造することもできる製造８　シス−２−（４’　−メトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドフタシン−１−オン（６，２２ｇ、２４．　７ａｎｏｌ）　、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５，１４ｇ、７４ａＩＩｌｏＬ）　、　Ｎａ０Ａｃ　（６，１ｇ、　７　４ａｎｏｌ）　、　水　（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４５ｍＬ）の混合物を一晩、還流加熱する。反応混合物をその初めの体積の約５０％まで濃縮し、水で希釈し、そして室温に冷却する。ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＮａｚＳＯ，で乾燥し、そして濃縮して残留物を得る。残留物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると希望のオキシム（ｍｐ１２４−４２５°Ｃ）が得られる。

工程Ｂ　ＣＨ２Ｃ１２（２０ｍＬ）にりｏｏジフェニルホスフィン（３，９８ｍＬ、２２．２關ｏ１）を含む溶液をカニユーレを通して、ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル（各５０ｍＬ）の１１混合物に工程Ａからのオキシム（５，９３ｇ、２２゜２　＋ｕｏＬ）およびＥｔｚＮ　（３，１ｍＬ、２２．２ａｎｏｌ）を含む一４０℃の溶液に加える。反応混合物を室温に徐々に温める（〜２時間）。反応混合物をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分析して、出発物質の存在についてチェックする。

出発材料か残っていたら、反応混合物を一４０℃に再冷却し、そしてＥｔｘＮ（。

６２ｍＬ、　４．　４ａｎｏｌ）およびりｏｏシフエールホスフィン（０，８０ｍＬ。

４　、　４　＋ｕｏｌ）で処理する。再び混合物を室温に温める。溶液を濾過し、真空中で濃縮してフオームを得る。このフオームをベンセンに溶解し、ＮａｚＳＣＬで乾燥し、真空中で濃縮してホスフィニルイミン（１１，４８ｇ、〜１１５％粗収率）。

ホスフィニルイミン（１０，３２ｇ、　２２．　９ａｎｏｌ）を乾燥ＴＨＦ　（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却する。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６８，６ｍＬ、６８．６ａｎｏｌ、ＴＨＦ中ＬＭ）を注射器で徐々に加える。反応はく１０分で完了する。固体硫酸ナトリウム１０水和物を加えることによって一７８℃に急冷し、そして混合物を室温に徐々に温める。混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで十分に洗浄する。濾液を濃縮し、ヘンセン／ヘキサンから再結晶するとホスホンアミド（ｍｐ２０４−２０４．５℃）が得られる。

工Ｉｃ　６Ｎ水性ＨＣＩ　（１００ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に工程Ｂからのホスホンアミド（８，６８ｇ、　１９．　１ｍ■０１）を含む室温の溶液に加える。

混合物を一晩撹拌し、次に混合物を真空中で濃縮し、残留物を３Ｎ−ＨＣＩおよびＥｔＯＡｃの間で分配する。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を取ってお（。

水性層のｐＨを水性Ｎ　ａ　２Ｃ０３（飽和）でｐａ〜９に調節する。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、水で洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃縮すると表題化合物（２，７３ｇ、５６％）が得られる。初めのＥｔＯＡｃ抽出物をＴＬＣによって分析していくつかの希望のアミンについてチェックする。これらの抽出物を合わせ、水性ＮａｚＣＯｓ（飽和）と共に撹拌し、Ｎａ２ＣＯｓ　（飽和）、水およびブラインで連続して洗浄し、そして濃縮して残留物を得る。残留物を１％ＥｔｓＮを含有する５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと、さらに１．２４ｇの希望のアミンか得られる。反応の全体収量は３．９７ｇ　（８２％）の表題化合物（ｍ５＝２５４　（ＭＪ）である。

間様な手順を用いて次の化合物を製造することができる、シス−２−フェニル− １，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミン、ｍ５−２２４　（Ｍ”　１）；シス−６−メドキシー２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル− １−アミン、ｍｐ１７７−１７８℃；シス−２−（３’　−メトキシフェニル− １，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミン、ｍ５＝２５４　（ＭＪ）；シス−５−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル −１−アミン、ｍ５−２５４　（Ｍ”ｌ）；シス−７−メドキシー２−フェニル −１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミン、ｍｐ７０−７１℃：シスー７−メトキシー２−（４’　−メトキシフェニル）　−１，２，３，４− テトラヒドロナフチル−１−アミン、ｍ５−２８５　（Ｍ”）。

製造９　シス−２−（４’−メトキシフェニル）ベンゾスペルアミン（７５ｍＬ）に２−　（４’−メトキシフェニル）ペンゾスベロン（４，３２ｇ。

１６．２龍ｏ１）を含む０℃の溶液に徐々に加える。混合物をガスの発生か止むまで（〜１０分）撹拌する。水性３Ｎ−ＨＣＩ　（ＬＯｍＬ）を加えることによって急冷する。はとんどの溶剤を真空中で除去する。残留物を３Ｎ−ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの間で分配する。ＥｔＯＡｃで抽出し、次に抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎ　ａ　Ｚ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃縮すると３．７ｇの油が得られる。

この油をトルエン（７５ｍＬ）に溶解し、ｐＴＳＡ　（０，３１ｇ、０．１６ｍａ＋ｏ１．）を加え、混合物を一晩還流加熱し、水を共沸混合物として除去する。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ’ＯＡｃで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、水性Ｎａ２ＣＯ４（飽和）、水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残留物を得る。エーテル／ヘキサンから結晶化すると希望のオレフィン（ｍｐ８０−８１°Ｃ）が得られる。

工程Ｂ　ポランＴＨＦＩ！Ｊ！合体（２７−６ｍＬ、２７．６１ｍｏＬ　ＴＨＦ中ＬＭ）を、ＴＨＦ　（５０ｍＬ）に工程Ａからのすレフイン（３，１４ｇ、１２．　５ｍ１ｏｌ）を含む０℃の溶液に加える。溶液を一晩、室温に温める。溶液を０℃に冷却し、３Ｎ水性ＮａＯＨ（２８ｍＬ）を加え、次いで３０％ＨｚＣ）ｚ　（２８ｍＬ）を徐々に加える。反応混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、水性ＮａＨＣＯ３（飽和）、水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃縮して固体を得る。固体をＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ／ヘキサンから再結晶すると希望のアルコール（ｍｐ８７．５−８８．５°Ｃ）が得られる。

製造７、工程Ｂと同様な方法で、工程Ｂからのアルコールを表題化合物（ｍｓ− ２６７（Ｍ”））に変える。

同様な手順を用いて、シス−２−（２’　−メトキシフェニル）　−１，２，３゜４−テトラヒドロナフチルアミン（ＭＳ−２５４（Ｍつ）も製造することかできる。

製造１０　２−（４’　−メトキシフェニル）インダンアミンｍｍｏｌ）　、メトキシルアミン塩酸塩（３５，６９ｇ、　４２７ｍｏｌ）　、Ｎａ０Ａｃ　（３５，０４ｇ、４２７＋ｍｏＬ）およびＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）をＮ２の下で混合する。

混合物を６０−６５℃で５時間、次いで室温で一晩撹拌する。反応混合物を２容量の水に注ぎ、１１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａｚｓｏ＜で乾燥する。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させるとオキシムメチルエーテルが得られる（７２．１ｇ、１００％）。

工程Ｂ　工程Ａからのオキシムメチルエーテル（７２，１ｇ、　２８５ａｍｏｌ）をＮ２の下で、ＴＨＦ　（７００ｍＬ、７００ＩＩＩｏｌ）中の１Ｍボランで処理する。混合物を室温で一晩撹拌し、次に５時間還流する。反応混合物を冷却し、過剰のポランを水で急冷する。泡立ちが止んだら、混合物をｌ！ＩＨｃＩで約ｐＨ１にし、５０℃で２時間、次いで室温でさらに５時間激しく撹拌する。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出する。水性相をＫＯＨでｐＨ９− １０に塩基性化し、エーテルで３回抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、モしてＮａ２５Ｏ，で乾燥する。溶液を濾過し、溶剤を蒸発させると表題化合物がシスおよびトランス異性体の混合物（約１０・１）として得られる。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）に通して濾過すると、表題化合物（ｍｓ−２３９（Ｍ”））かある程度精製される。

同様な手順を用いて、次の化合物を製造することもできる製造１１　２−（４’ −メトキシフェニル）−インダンアミンの分割製造１０、工程Ｂから得られた表題アミン（ラセミ）を２．５Ｌの熱ＥｔＯＨに溶解する。Ｅ　ｔ　ＯＨ（５００ｍＬ）に１００ｇのシーｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を含む熱溶液を徐々に加え、溶液を室温で一晩放置する。結晶を集め、ＥｔＯＨおよび１１のヘキサン゛エーテルで洗浄する。濾液を真空下で約５００ｍＬに濃縮し、次にＮａＯＨで塩基性にする。各ＩＬのエーテルで３回抽出する。

合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ○、で乾燥する。溶液を濾過し、溶剤を蒸発させ、残留物をＩＬの熱ＥｔＯＨに溶解し、そして７００ｍＬのＥｔＯＨに５５ｇのシーり−トルオイルーし一酒石酸を含む熱溶液で処理する。

溶液を一晩、室温に放！し、上記の手順で結晶を集めると、６３ｇの表題化合物の１つの光学的対掌体が得られる。

反対の光学的対掌体は、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸およびジーｐ−＋−ルオイルーＬ−酒石酸を逆の順序で用いることによって同様に製造することができる。

塩化ジフェニルアセチル（２，１４ｇ、９．　２８＋ｕｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ　ｚ　（１００ｍＬ）にシス−２−（ｐ−メトキシフェール）　−１，２，３，４ −テトラヒドロナフチル−１−アミン（１，９６ｇ、　７．　７４ｉｍｏｌ）およびＥｔｓＮ　（１，６２ｍＬ、　１１．　６ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に加える。反応混合物をＴＬＣ（５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ　２、Ｃｅスティン）によって分析して、出発アミンの消費か完了するときを測定する。反応混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、全部の固体か溶解するまで撹拌する。水で洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、真空中で濃縮して固体を得る。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶すると、２．９２ｇ　（８４％）の表題化合物（ｍｐ２’１５−２１５．５°Ｃ）が得られる。

同様な手順を用いて、次の化合物を製造することもできる：実施例２　ンスーＮ −［２−（４’−メトキシフェニル）インダニル］−α−フェニルヘンセンアセトアミド１．２５ｇのシス−２−（４’−メトキシフェニル）インダンアミンをＣＨ２Ｃ１２（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を順次ＨＯＢＴ　（６０７ｍｇ、４．４９４ｗ。

１）、ジフェニル酢酸（１，１４３ｇ、　５゜３９３　＋ｕｏｌ）およびＥＤＣＩ　（１゜０３３ｇ、５．３９３市０１）で処理する。混合物を室温で１時間撹拌し、次に水に注ぎ、そして１１のへ牛サン／ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相をＩＮ−ＨＣＩ（水性）で１回、水性Ｋ　ｚ　ＣＯｓで２回そしてブラインで１回洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を蒸発させる。得られた残留物をシリカゲルのバットに通してフラッシュしく１１のヘキサン／ＥｔＯＡｃＬ蒸発させて固体を得る。固体を調整用の通常相ＨＰＬＣ（４：　１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１．０７７ｇの表題化合物（ｍｐ１６８−１７０’Ｃ）が得られる。

同様の手順を用いて、次の化合物を製造することもできる。

実施例３　シス−Ｎ−［２−（４’−ヒドロキシフェニル）インダニル］−α− フェニルヘンセンアセトアミドシス−Ｎ−［２−（４’−メトキシフェニル）インダニル］−ａ−フェニルベンセンアセトアミド（２７，８０ｇ、６４．　２０ｍｍｏＬ）をＮ２下、フラスコ内のＣＨ２Ｃ［２（５００ｍＬ）に溶解する。ＴＬＣ分析で測定して反応が完了するまで、注射器でＢＢｒｓ　（ＣＨ２Ｃ１２中１．０Ｍ）の溶液を加える。［合計１６０ｍＬ（１６０龍ｏ１）のＢＢｒｘ溶液が必要である。］反応混合物を水に注ぎ、エーテルで３回抽出する。エーテル抽出物を合わせ、水で１回、水性ＮａｚＳｚＯ３溶液で２回およびブラインで１回洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥する。エーテル溶液を濾過し、濃縮して残留物を得る。（残留物がひどく着色しているならば、これをシリカケルに通し、まずＣＨ２Ｃｌ２で、次にＣＨ２Ｃｌ２／エーテルで溶離して精製する。）生成物をＣＨ２Ｃ１２に溶解し、同容量のへキサンで希釈し、結晶化が開始するまで混合物を加熱して沸騰させる。

混合物をさらに１０−４５分間加熱し、室温に冷却する。結晶を吸引濾過で集め、５・１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで、次いでヘキサンで十分に洗浄し、空気乾燥すると表題化合物（２４，６８ｇ、９１．７％、ｍｐ１６５．５−１６７．５℃ ）が得られる。

同様な手順を用いて、次の化合物を製造することもできる。

実施例４ニドランス−Ｎ−［２−（４’−ヒドロキシフェニル）−１，２，３゜乾燥ＤＭＦ　（１５ｍＬ）にＮａＨ（０，１９ｇ、１．３４ｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液を製造し、０℃に冷却する。ＥｔＳＨ（０，６９ｍＬ、９．　３７ｓｎｏｌ）を加え、次に全てのＮａＨが消費されるまで室温で撹拌する。ＤＭＦ　（１０ｍＬ）にトランス−２−（４’　−メトキシフェニル）　−１，２，３，４ −テトラヒドロナフチル−１−アミンオレオアミド（０，６９ｇ、　１．　３４ａｎｏｌ）を含む溶液を加え、混合物を一晩（〜１７時間）還流加熱する。混合物を室温に冷却し、ＩＭ−ＨＣＩ（水性）で急冷する。エーテルで抽出し、エーテル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃縮して残留物を得る。残留物をシリカゲル上で３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーして固体を得る。固体をＨＰＬＣ（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさらに生成すると０．５ｇの表題化合物（ｍｐ１０３−１０７．５°Ｃ）が得られる。

同様な手＋［ｉを用いて、表題化合物のシス−異性体（４Ａ）（ｍｐ１２５．５ −１２６．５℃）を製造することができる。

１０ｍＬのＥｔＯＨにトランス−Ｎ−［２−（４’−二トロフェニル）インダニル］−ａ−フェニルベンゼンアセトアミド（７５ｍｇ、０．１６７＋ｕｏｌ）を含む溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）上で５Ｑｐｓ　ｉにて２時間水素添加する。セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して残留物を得る。残留物を１・１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルでクロマトグラフィーすることによって精製すると、４２ｒｎｇの表題化合物（ｍｐ−１８４−１８６℃）が得られる。

同様な手順を用いて、シス−Ｎ−［２−（３’−アミノフェニル）インダニル］ −α−フェニルベンゼンアセトアミド（５Ａ）（融点１３４−１３７℃）を製造することかできる。

４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］　−Ｎ、　Ｎ−ジフェニル尿素トリホスゲン（０，４６ｇ、　１．　５５ｓｎｏｌ）を、ＴＨＦ　（２０ｍＬ）にトランス−Ｎ’　−［２−（４’　−メトキシフェニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミン（Ｌ　１９ｇ、４．７１ｍ鳳ｏ１）およびＥｔｓＮ　（０，７２ｍＬ、　５．　１８ｓｎｏｌ）を含む室温の溶液に加える。１５分後、ジフェニルアミン（０，８０ｇ、　４．　７１ａｕ＊ｏｌ）を加え、混合物を一晩還流加熱する。室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、モしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃縮して残留物を得る。

残留物をシリカゲル上で２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーすると表題化合物１．ｉｇ　（５４％）（ｍｐ１８６．５−１８７．５ ℃）が得られる。

実施例７　（＋）−シス−Ｎ−［２”−（３’　−ブロモ−４′−ヒドロキシフェニル）インダニル］−α−フェニルベンゼンアセトアミド０、　２６２ｇ　（１，４７２ｍ＋ａｏｌ）のＮＢＳを、０℃の１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに実施例３ＡＡの化合物（領　５９６ｇ、１．４２２鳳ｍｏｌ）を含むものに加える。

混合物を０℃で３０分間、次いで室温で４時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し、次に抽出物をＮａ、ＳＯ。

で乾燥する。濾過を行い、そして溶剤を蒸発させて残留物を得る。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーすると（１０：１のＣＨ２Ｃ１２／ＥｔＯＡｃ）、０．４７９ｇの表題化合物（ｍｐ１５８−１５９℃）が得られる。

実施例８・シス−Ｎ−［２−（３’　−クロロ−４′−ヒドロキシフェニル）インダニル］−α−フェニルヘンゼンアセトアミド実施例３の生成物（Ｌ　Ｏｇ）を３０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。０゜０９ｍＬの塩化スル７リル、次いで３ｍＬの無水エーテルを徐々に（滴状に）加える。混合物を室温で２時間撹拌し、次に混合物を氷水に徐々に注ぐ。ＣＨｚＣ１２で抽出し、抽出物を水で洗浄し、次に抽出物をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥する。濾過を行い、溶剤を蒸発させ、そして残留物をＣＨｚＣ１ｚ／ヘキサンから再結晶すると表題化合物（ｍｐ１５１−１５２℃）が得られる。

実質的に同じ手ＩＯ１を用いて、シス−Ｎ−［２−（３’　、５’−クロロ−４ ′−ヒドロキシフェニル）インダニル］−α−フェニルベンセンアセトアミド（８Ａ）（ｒｎＰ１１８−１２０’Ｃ）を製造することカテキル。

実施例９　（＋）−シス−Ｎ−［２−（４’　−ヒドロキシ−３′　−メチルフェニル）インダニル］−α−フェニルベンセンアセトアミド３０ｍＬの３７％水性ホルムアルデヒドに実施例３ＡＡの化合物（０，５ｇ）を含むものおよび１００ｍＬのＤＭＦに２５ｍＬの１０％ＫＯＨ（水性）を含むものを合わせ、混合物を６５−７０°Ｃで２時間加熱する。１０ｍＬのホルムアルデヒドおよび１０ｍＬの１０％ＫＯＨを加え、２時間加熱を続ける。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。水性層をブラインで処理し、再びＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合わせ、ＮａｚＳＯ，で乾燥し、次に濾過を行い、そして蒸発させて残留物を得る。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーすると（１゜１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて）、０．４５ｇのモノヒドロキシメチル化生成物および０．４８ｇのビスヒドロキシメチル化生成物が得られる。

モノヒドロキシメチル化生成物（１，０ｇ）を、２０％Ｐｄ　（ＯＨ）ｚ担持炭素０．４ｇを含有するＨＯＡｃ２５ｍＬに溶解する。６０ｐｓ　ｉの水素の下で２４時間水素添加する。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーすると（２１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）０．３１３ｇの表題化合物（ｍｐ１５０−１５１゜５℃）が得られる。

ビスヒドロキシメチル化生成物で出発する他は実質的に同じ手順を用いて水素添加すると、　（＋）−シス−Ｎ−［２−（３’　、５’　−ジメチル−４′　− ヒドロキシフェニル）インダニル］−α−フェニルベンゼンアセトアミド（９ａ）（Ｍｐ１６２（６４°Ｃ）か得られる。

上記の分析法を用い、実施例１−９の化合物を試験管内ＡＣＡＴ阻害活性についておよび生体内コレステリルエステルのレベルを低下させる能力について試験した。これらの結果は次の通りである。

以下の処方は本発明の投与形のいくつかを例示するものである。それぞれにおいて、「活性化合物」という語は式ｒの化合物、好ましくはＮ−Ｃ２−（４’　− ヒドロキシフェニル）インダニル］−α−フェニルベンセンアセトアミドを指す。

しかしながら、この化合物は同様に有効な量の他の式■の化合物に！き換えてもよい。

１　活性化合物　ＬＯＯ５００２ラクトースＵＳＰ　１２２　１１３３　コーンスターチ、食品用グレート、　３０　４０精製水中の１０％ペーストとして番号　成分　ｍｇ／錠剤　ｍｇ／錠剤４　コーンスターチ、食品用グレード　４５　４０５　ステアリン酸マグネシウム　３７合計　３００　７００製法番号１および２の成分を適当なミキサーで１０−１５分間混合する。混合物を番号３の成分と共に粒状化する。必要ならば、湿った顆粒を目の粗い篩（例えば、１／４″、０．６３ｃｍ）に通す。湿った顆粒を乾燥する。必要ならば、乾燥顆粒を並にかけ、番号４の成分と混ぜ、１０−１５分間混合する。番号５の成分を加え、１−３分間混合する。適当な錠剤製造機で混合物を適切な大きさおよび重量に圧縮する。

１　活性化合物　１００　５００２　ラクトースＵＳＰ　１０６　１２３３　コーンスターチ、食品用グレート、　４０　７０４　ステアリン酸マグネシウムＮＦ　４　７合計　２５０　７００製法番号１．２および３の成分を適当なブレンダーで１０−４５分間混合する。番号４の成分を加え、１−３分間混合する。適当なカプセル製造機で混合物を適当な２片で構成される硬質セラチンカプセルに詰める。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の７第１１り平成　５年１０月１２日ゝ

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記の式の化合物またはその薬学的に許容される塩：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は個々にフェニル、Ｒ２−置換フェニル、ヘテロアリールまたはＲ２−置換ヘテロアリールよりなる群から選ばれ（Ｒ２は個々にハロゲノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノおよび低級ジアルキルアミノよりなる群から選ばれる１−３個の置換基である）；Ｘ、ＹおよびＺは個々に−ＣＨ２−、−ＣＨ（アルキル）−、Ｃ（アルキル）２ −、−ＮＨ−，−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−および−ＳＯｒ−よりなる群から選ばれ（ｒは０、１または２である）、そしてｍ、ｎおよびｐは０または１であり、０＜（ｍ＋ｎ＋ｐ）＜４であり、但し、Ｘ、ＹまたはＺの１つのみは−ＮＨ− 、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−または−ＳＯｒ−であり；Ｒ１は分枝鎖または直鎖で、飽和のまたは１つ以上の二重結合を含有する炭素原子数１−２５のアルキル鎖；フェニル、Ｒ２−置換フェニル、ヘテロアリールおよびＲ２−置換ヘテロアリールよりなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換された定義した通りの炭素原子数１−２５のアルキル鎖；１つ以上のＱ基で中断された定義した通りの炭素原子数１−２５のアルキル鎖（Ｑは個々に−Ｏ−、−ＳＯｒ−、フェニレン、Ｒ２−置換フェニレン、ヘテロアリーレンおよびＲ２−置換ヘテロアリーレンよりなる群から選ばれる）；フェニル、Ｒ２−置換フェニル、ヘテロアリールおよびＲ２−置換ヘテロアリールよりなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換された定義した通りの炭素原子数１−２５の中断されたアルキル鎖；Ｑ、−ＮＨ −、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（低級アルキル）−よりなる群から選ばれる１つ以上の基で中断された炭素原子数４−２５のアルキル鎖；フェニル、Ｒ２−置換フェニル、ヘテロアリールおよびＲ２−置換ヘテロアリールよりなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換された定義した通りの炭素原子数４−２５の中断されたアルキル鎖；ジフェニルアミノ基；ジ（Ｒ２−置換フェニル）アミノ基；ジヘテロアリールアミノ基；またはジ（Ｒ２−置換ヘテロアリール）アミノ基である］。
２．−（Ｘ）ｍ−（Ｙ）ｎ−（Ｚ）ｐ−が、これらが結合している炭素と共に６ −Ｃ環を形成する、請求項１の化合物。
３．−（Ｘ）ｍ−（Ｙ）ｎ−（Ｚ）ｐ−が、これらが結合している炭素と共に１つの酸素原子を含有する６員環を形成する、請求項１の化合物。
４．−（Ｘ）ｍ−（Ｙ）ｎ−（Ｚ）ｐ−が、これらが結合している炭素と共に７ −Ｃ環を形成する、請求項１の化合物。
５．−（Ｘ）ｍ−（Ｙ）ｎ−（Ｚ）ｐ−が、これらが結合している炭素と共に５ −Ｃ環を形成する、請求項１の化合物。
６．Ａｒ１およびＡｒ２が個々にフェニル、ニトロ−置換フェニル、アミノ−置換フェニル、低級アルコキシ−置換フェニル、ヒドロキシ−置換フェニルおよびビリジルよりなる群から選ばれる、請求項１、２、３、４または５の化合物。
７．−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１−がオレオイル、ステアロイル、パルミトイル、リノレオイル、リノレオイル、エライドイル、アラキドノイル、エイコサペンタエノイル、エイコサテトラエノイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、３，３− ジフェニルプロピオニル、２，２−ジメチルウンデカノイル、２，３−ジフェニルプロピオニル、３−メトキシ−４−（テトラデシルオキシ）ベンゾイル、１１ −［Ｎ−（２，２−ジフェニルアセチル）アミノ］−ウンデカノイル、フェノキシウンデカノイルおよびＮ，Ｎ−ジフェニルアミノカルボニルよりなる群から選ばれる、請求項１、２、３、４、５または６の化合物。
８．−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１−がジフェニルアセチル、２．２−ジメチルウンデカノイル、オレオイルまたはＮ，Ｎ−ジフェニルアミノカルボニルである、請求項１、２、３、４、５、６または７の化合物。
９．各記号が以下の表に示す通りである、下記の式で表される化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼
１０．下記の化学構造を有する請求項１の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼
１１．薬学的に有効な担体に、ＡＣＡＴ阻害活性量の請求項１の化合物を含むものよりなる、アテローム性動脈硬化症の治療用薬剤組成物。
１２．投薬形態の請求項１１の薬剤組成物。
１３．アテローム性動脈硬化症の治療が必要な哺乳動物に請求項１１の薬剤組成物を投与することよりなる、アテローム性動脈硬化症の治療方法。
１４．請求項１の化合物を薬学的に許容される担体と混合することよりなる、薬剤組成物の製造方法。
１５．請求項１の化合物をアテローム性動脈硬化症の治療用薬剤の製造に用いる方法。
１６．下記の工程よりなる請求項１の化合物の製造方法：（ａ）式Ｒ１−ＣＯＣ１（式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りである）のカルボン酸を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは請求項１で定義した通りである）のアミンと、適当な溶剤中、第３アミン塩基の存在下で反応させるか；または（ｂ）上で定義した通りの式Ｒ１−ＣＯＯＨのカルボン酸を上で定義した通りの式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミンと、適当な溶剤中、カップリング剤および第３アミン塩基の存在下で反応させるか；または（ｃ）Ａｒ１またはＡｒ２の１つがＲ２−置換フェニル（Ｒ２はヒドロキシである）である請求項１の化合物を製造するために、式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは上で定義した通りであり、Ａｒ１またはＡｒ２の１つはＲ２−置換フェニル（Ｒ２はメトキシである）である］の化合物をＢＢｒ３とまたはＮａＨおよびＥｔＳＨの混合物とＤＭＦ中で還流温度にて反応させるか；または（ｄ）Ａｒ１またはＡｒ２の１つがＲ２−置換フェニル（Ｒ２は第１アミノ基である）である請求項１の化合物を製造するために、式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは上で定義した通りであり、Ａｒ１またはＡｒ２の１つはＲ２−置換フェニル（Ｒ２はニトロ基である）である］の化合物を５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素添加するか；または（ｅ）Ｒ１がＮ，Ｎ− ジフェニルアミノである請求項１の化合物を製造するために、上で定義した通りの式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミンをトリホスゲンおよびＥｔ３Ｎと、次いでジフェニルアミンと還流温度で反応させるか；または（ｆ）Ａｒ２が３−Ｒ２ａ−５−Ｒ２ｂ−４−ヒドロキシフェニル（Ｒ２ａおよびＲ２ｂは個々に水素、ブロモ、クロロおよびメチルよりなる群から選ばれる）である請求項１の化合物を製造するために、Ａｒ２が４−ヒドロキシフェニルである請求項１の化合物をＮＢＳもしくは塩化スルフリルと、またはホルムアルデヒドおよび水酸化カリウムと、次いで水素と、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２の存在下で反応させ；その後、望ましいならば、好ましい異性体を単離し、そして必要ならは保護基を除いて希望の生成物を得、そして望ましいならばその塩を製造する。