JPH0481577B2 - - Google Patents

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JPH0481577B2
JPH0481577B2 JP59092718A JP9271884A JPH0481577B2 JP H0481577 B2 JPH0481577 B2 JP H0481577B2 JP 59092718 A JP59092718 A JP 59092718A JP 9271884 A JP9271884 A JP 9271884A JP H0481577 B2 JPH0481577 B2 JP H0481577B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はその最も広い態様において、プロテア
ーゼ阻害剤に関する。特に、本発明は哺乳動物の
エスチンまたはその他のタンパク質に対するプロ
テアーゼの分解作用により発症する病気状態の予
防または処置に有用である式の化合物に関す
る。さらに特に、本発明はエラスターゼまたはカ
テプシンＧの分解作用により発症する病気状態の
予防または処置に有用な或る群の新規な化合物に
関する。もう１つの態様において、本発明はまた
式の化合物の製造用の式の新規な中間体に関
する。 エラスチンは弾性繊維組織の機能性タンパク質
成分、すなわち結合組織の成分である。弾性組織
は比較的エラスチンに富んでおり、顕著なゴム状
性質を有する。さらに詳細に言えば、かなりの哺
乳動物の項靭帯および声帯靭帯、背椎骨黄色靭
帯、大動脈および肺動脈は弾性組織であると見做
れる。耳および咽頭蓋に存在するもののような弾
性軟骨性組織は弾性組織の特殊形である。肺、気
管支および皮膚またはエラスチンを含有してお
り、弾性組織であると見做れる〔Sandberg等の
New England Journal of Medicine、３月５
日、1981年、566〜579頁参照。〕。 エラスターゼはエラスチンに対するその触媒的
活性により、弾性繊維の分解および分断を生じさ
せるエラスチン溶解性酵素である。エラスターゼ
は多くの起源から生じ、微生物、ヘビ毒並びに膵
臓、多形核白血球およびマクロフアージを含む多
くの哺乳動物の細胞および組織に見い出すことが
できる。正常に機能する哺乳動物では、エラスタ
ーゼは損傷した細胞の回復および或る種の侵入細
菌の消化に必要である。本発明は特にセリンプロ
テアーゼとして知られている種類のエラスターゼ
に関する。 過度のエラスチン分解は肺気腫、成人呼吸困難
症候、関節炎、アテローム性動脈硬化、或る種の
皮膚病および局限的タンパク質分解を導く或る種
の炎症作用を付随する〔Werb等のJournal of
Inuestigative Dermatology、79：154S〜159S
（1982年）；Rinaldo等のNew England Journal
of Medicine、306：900〜909（1982年）。〕。従つ
て、エラスターゼを阻害することにより、広く
種々の病気症状を緩和、排除もしくは処置でき
る。 多くのエラスターゼ阻害剤が既知である。ペプ
チドクロルメチルケトン化合物はエラスターゼの
不可逆性阻害剤であることが示されている。しか
しながら、ペプチドクロルメチルケトン化合物を
インビボで使用しようとする場合に、困難を認め
なければならない。すなわち、これらの化合物は
求電子性であり、グルタチオンおよび各種タンパ
ク質のチオール基のような良好な求核性基と反応
できる。これらの阻害剤を用いて長期間処置する
と、その間に、このような非特異性アルキル化が
新しい抗原決定因子および自己免疫応答の導入を
導くことがあり、および（または）既知のナイト
ロジエンマスタード等と類似して挙動することが
ありうる。アザ−アミノ酸残基を含有すするペプ
チド（アザペプチド）はもう１つの種類の阻害剤
である。エラスターゼ阻害剤としてのアザ−ペプ
チドの効果は大部分の場合に、即座であるアシル
化の速度によつて変わり、また脱アシル化の速度
により変わる。従つて、これらの化合物はエラス
ターゼのインビトロでの性質の研究における有用
な道具であるけれども、インビボ用には依然とし
てほとんど不適である。 エラスターゼ阻害剤による或る種の病気状態の
処置は前記したように知られている。 本発明は哺乳動物におけるエラスチンおよびそ
の他のタンパク質の分解を防止または軽減する次
式（）で示される新規な化合物およびその医薬
として許容されうる塩基付加塩に関する： 〔式中R1は(a)水素または(b)１〜６個（１と６と
を含む）の炭素原子を有するアルキルであり； R2は(a)ハロゲンまたは(b)トリルオロメチルで
あり； R3は(a)−Ｃ（Ｏ）R4、(b)−CH（OH）R4、(c)−
CH2R4または(d)−CH＝CHR4であり；そして R4は13〜25個（13と25とを含む）の炭素原子
を有するアルキルである。〕。 本発明によるハロゲン化合物の製造に有用な次
式で示される中間体化合物はまた新規化合物であ
る。 （式中R2およびR3は前記定義のとおりである。）。 １〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有す
るアルキルの例には、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびその異性
体形がある。 ハロゲンの例には、塩素、フツ素および臭素が
ある。 13〜25個（13と25とを含む）の炭素原子を有す
るアルキルの例には、ドデカン、ドデセン、ヘキ
サデカン、ヘキサデセン、ペンタデカン、ペンタ
デセン、エイコサデカン、エイコサデセン等並び
にそれらの分枝鎖状異性形がある。 Ｒ＝Ｈである式の化合物の塩は、たとえば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、トリア
ルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアルキル
アミン、二塩基性アミノ酸、酢酸ナトリウム、安
息香酸カリウム、トリエタノールアミンおよび類
似の塩基のような無機または有機塩基の相当量で
中和することにより製造できる。 本発明の化合物は白血球エラスターゼおよびカ
テプシンＧの全ての阻害剤である。エラスターゼ
はエラスチンの分解を包含し、従つて多くの病気
状態を包含するので、エラスターゼの作用を阻害
する化合物はこのような病気の管理、処置および
予防に有用である。エラスターゼはエラスチンを
分解するに加えて、また高度に選択的に合成物質
であるメトキシサクシニル−α−α−プロ−バル
−ニトロアナリド（MSN）を加水分解する
〔Nakajima、K.等のJ.Biol.Chem.254、4027
（1979年）。〕。これはMSNの加水分解がｐ−ニト
ロアニリンの放出を分光光度計により測定するこ
とにより容易に定量できることから、エラスター
ゼ阻害の測定に有用である。従つて、エラスター
ゼの阻害度はMSNの加水分解の阻害速度を記録
することにより容易に測定できる。従つて、本発
明の化合物は次のようにしてインビトロで試験で
きる。ヒト白血球エラスターゼによるメトキシサ
クシニル−α−α−プロ−バル−ニトロアニリド
の加水分解速度は被験化合物の存在および非存在
において分光光度計で測定できる。酵素反応を20
％またはそれ以上、阻害した場合に、阻害陽性と
する。次いでIC50値を決定する。 化合物をインビボで試験するには次の方法を使
用できる（コラーゲン誘発ラツト関節炎モデル）。
同血統繁殖した雌のウイスターラツト（体重200
〜230ｇ）を１群30匹の３群に無作為に分ける。
不完全フレンドアジユバンド中の仔牛の鼻中隔タ
イプコラーゲンの皮内注射により関節炎を誘発
させる。 薬物処置はカルボキシメチルセルロース0.5ml
中に入れて、０日目から犠牲にするまで１日１回
経口投与する。 第１群：被験化合物50〜100mg／Kg／日 第２群：フエニルブタゾン40mg／Kg／日（陽性対
照） 第３群：１％（容量／容量）カルボキシメチルセ
ルロース（陰性対照） (1) 後肢の身体測定を(a)足底面積の膨潤、(b)くる
ぶしの厚さ、(c)くるぶし関節の伸長性について
行なう。結果を体系統計的に評価する。 (2) 後肢の組織学的検査を７、14、21および23日
目に各群から５匹の動物を犠牲にして行なう。
各肢にそつて３つの部分で標本を取り、病気進
行の微候を検査する。 方法はTrentham、D.B.、Townes、A.S.およ
びKang、A.H.の方法〔J.Exp.Med.、146.357〜
968（1977年）〕に基づいて行ない、結果をまたこ
の方法により評価する。 活性なリウマチ性関節炎の持続期間中、多大の
種々のヒト求核物質が被患関節を攻撃し、ここで
これらは局所的に発生した免疫複合体および組織
破片の食細胞に引き付けられている。病気進行中
に、酵素（主としてエラスターゼおよびカテプシ
ンＧ）が関節空間中に放出される。エラスターゼ
はこの状態で滑液軟骨およびコラーゲンを分解さ
せる能力を有し、カププシンＧによる相乗的進行
によつて関節破壊に寄与する。カテプシンＧはま
たアンギオテンシンのアンギオテンシンへの
変換〔Reilley、C.F.等のJ.Biol.Chem.、257、
8619（1982年）。〕および炎症進行に付随するアン
ギオテンシノーゲンのアンギオテンシンへの変
換を生じさせる〔Tonnesen、M.G.等のJ.Clin.
Invest.、69、25（1982年）。〕。天然のエラスター
ゼ阻害物質（α1−プロテイナーゼ阻害物質のよう
な巨大分子）が正常血清および滑液流体中にすで
に存在し、性急な関節破壊を防止することができ
る。天然阻害物質の酸化（スルホキシド形への）
はこの物質を不活性にする〔Wong、P.S.および
J.Travis、のBiochem.Biophys.Res.Commun.、
96、1449（1980年）。〕。本発明による外部からのさ
らに小さい分子量の阻害剤はそれらの分子寸法、
酸化、電荷反発力、また脂質溶解性により、天然
の阻害物質が入り込むことのできない関節空隙内
の微小空間に入り込むことができ、かくして後続
のエラスターゼ放出分解を素子または防止する。
さらにまた、肺気腫はエラスターゼのような酵素
による肺組織の進行性で阻止されないタンパク質
分解を特徴とする病気であり、この場合にはエラ
スターゼは白血球から放出される。α1−アンチト
リプシン欠乏における同型複合体である人間はこ
の病気に対する素質を有している。たとえば、
Turimo、等のAmer.J.Med.、57巻、493〜503頁
（1974年）を参照できる。本発明の化合物はまた
肺組織のさらに先のタンパク質溶解を防止するた
めに使用することもできる。さらにまた、本発明
の化合物のカテプシンＧを阻害する能力は、エラ
スターゼおよびカテプシンＧの組合せがエラスタ
ーゼ単独の場合のエラスチン分解効率の５倍の効
率を有することが報告されている〔Boudier、C.
等のJ.Biol.Chem.、256、10256（1981年）。〕こた
から望ましい能力である。同様に、病気状態がエ
ラスターゼによるタンパク質の局限的分解と関連
している或る種の炎症進行、成人呼吸困難症候、
或る種の皮膚病、老化が本発明の化合物のような
エラスターゼ阻害剤により処置できる。たとえ
ば、重要な生物学的物質であるフイブロネクチン
の分解を阻止できる〔mCDonald、J.A.およびD.
G.KelleyのJ.Biol.Chem.、255、8848（1980年）。〕。
本発明の化合物はまた、プロリルヒドロキシラー
ゼが関係する繊維症、HMG CoA レダクター
ゼが関係する過コレステロール症等のようなその
他の酵素関連疾病の処置に有用でありうる。本発
明はこれらの例に限定されず、当業者は本発明の
化合物をその他のプロテアーゼまたはエラスター
ゼ関連症病または症状に対して容易に使用でき
る。 本発明の化合物は多くの投与形で投与できる。
好適な供与方法は阻害剤の作用が局限化されるよ
うな方法である。たとえば、関節炎の場合には、
化合物を被患関節中に直接に注入でき、または気
腫の場合は、化合物をエアゾールまたほその他の
適当な噴霧形を用いて吸入させることができる。
いずれの場合でも、化合物はいずれか慣用の方式
で投与できる。化合物は錠剤、カプセル、ピル、
粉末または顆粒のような経口転移投与形で投与で
きる。これらはまた座薬のような形で直腸または
腔に投与できる。これらはまた調剤技法で既知の
形を使用して、眼滴の形で、腹腔内、皮下または
筋肉内投与できる。炎症性皮膚病の処置には、本
発明の化合物はまた軟膏、クリーム、ゲル等の形
で局所投与できる。選ばれた投与経路に関係な
く、化合物は調剤技法で既知の慣用の方法により
医薬として許容されうる投与形に調剤することが
できる。 処置には、本発明の化合物の有効であるが非毒
性の量を使用する。本発明の化合物によるエラス
ターゼ阻害に係る投与計画は哺乳動物の種類、年
令、体重、性別および医療状態、特定の病気およ
びその重篤度、投与経路および使用する特定の化
合物を包含する種々の因子により選ばれる。通常
の専門の医師または獣医師は症状の進行の防止ま
たは阻止に有効な化合物の量を容易に決定し、予
想するであろう。このような計画に際して、医師
または獣医師は先ず比較的低い投与量を使用し、
次いで最大応答が得られるまで、投与量を増加す
ることができる。 本発明の化合物は後記の反応経路Ａ〜Ｃに示さ
れている一般法方により製造する。 反応経路Ａ：式XIの置換４−または５−ハロ安
息香酸を式XIIのオキサゾリン誘導体に、この酸を
相当するアシルハライドに変換し、次いで相当す
るエタノールアミンと反応させ、次いで生成する
中間体アミドを閉環させることにより変換する。
アシルハライド生成に好適な方法はＸが臭素であ
る式XIの化合物と塩化チオニルまたは臭化チオニ
ルのようなチオニルハライドとを四塩化炭素のよ
うな非反応性溶媒中で反応させる方法を包含す
る。アミド生成に好適な条件はジクロルメタンの
ような非反応性有機溶媒中におけるアシルハライ
ドと２−アミノ−２−メチルプロパノールとの反
応を包含する。閉環に好適な条件はジエチルエー
テルのような非反応性有機溶媒中におけるアミド
中間体と塩化チオニルとの反応を包含する；生成
した塩酸塩は当業者に既知の方法により中和し、
後続の反応に用いる。 式XIIの中間体ハロフエニルオキサゾリン化合物
は、後続の反応のために、金属化方法により活性
化する。このためには、たとえば式のリチオ
またはグリニヤール中間体を形成できる。リチエ
ート化中間体（Ｍ＝Li+）は式XIIの化合物をアル
キルリチウムと、不活性溶媒中で、約−60°以下
の温度で反応させることにより生成できる。好適
な方法はテトラヒドロフラン中において−70℃で
乾燥アルゴン雰囲気下にｎ−ブチルリチウムと反
応させる方法を包含する。下記に示すように、後
続の反応はその場で−50℃〜−70℃で行なう。グ
リニヤール中間体（Ｍ＝MgX+）は式XIIの化合物
をマグネシウム金属と不活性溶媒中で反応させる
ことにより生成できる。好適な方法はテトラヒド
ロフラン中で乾燥アルゴン雰囲気下にマグネシウ
ムと反応させる方法を包含する。後記するように
後続の反応はその場で約0°で行なう。式の金
属化中間体（Ｍ＝Li+またはMgX+）はかくして
アルデヒドと反応させることができ、式のア
ルコール誘導体が生成する。リチエート化中間体
の場合の好適方法は予め冷却したテトラヒドロフ
ラン（0°以下）中のオクタデカナルのような相当
するアルデヒドの溶液をさらに冷却したリチウム
試薬溶液（前記参照）に加え、次いで反応の完了
後に水で冷却させる方法を包含する。グリニヤー
ル中間体の場合の好適方法は冷却したグリニヤー
ル溶液（前記参照）に相当するアルデヒドを直接
に加え、次いで室温で反応させ、水冷却させる方
法を包含する。このようにして生成された式
の化合物は水による仕上げの後に、酢酸エチル、
ジエチルエーテルまたはジクロルメタンのような
有機溶剤中に抽出し、次いでシリカゲル上でカラ
ムクロマトグラフイ処理することにより精製でき
る。式の金属化中間体（Ｍ＝Li+または
MgX+）はまた、アルデヒドとの前記反応に使用
した方法と同様の方法を使用して、アシルハライ
ドと反応させて、式のケトン誘導体を生成す
ることもできる。好適なアシルハライドとしては
オクタデカノイルクロリドのようなアルカノイル
クロリドを包含する。 式の化合物と式の化合物とは当業者に
既知の方法により相当変換することができる。た
とえば、式のケトン化合物を式の相当す
るアルコールに、活性化水素化物還元剤との反応
により変換できる。好適な方法はエタノール中に
おけるナトリウムホウ素水素化物との反応を包含
する。式のアルコール化合物はまた適当な酸
化剤との反応により、式のケトン化合物に戻
すこともできる。好適方法はジクロルメタンのよ
うな非反応性有機溶剤中の二酸化マンガンの懸濁
液との反応を包含する。 式（アルコール）および式（ケトン）
のオキサゾリンは、それぞれ酸加水分解により式
の各相当する安息香酸に変換できる。好適方法
は約4.5N塩酸中で70〜90°で約４日間加熱する方
法を包含する。放置すると結晶化するこれらの化
合物は、たとえばメタノールまたはメタノール／
ジエチルエーテルを使用する再結晶により精製で
きる。結晶化しない化合物はジクロルメタンまた
は酢酸エチルのような有機溶剤中に抽出し、次い
でシリカゲル上でカラムクロマトグラフイ処理す
ることにより精製できる。 反応経路Ｂ：式XIのアルコール化合物（すな
わち、反応経路Ａの式：Ｘ＝OH；Ｙ＝Ｈ）
は本発明の別の化合物に変換できる。たとえば、
式XIのアルコール化合物は酸触媒の存在で加熱
することにより脱水させて、式XIIのアルケンを
生成できる。好適な方法はｐ−トルエンスルホン
酸を含有するトルエンまたはベンゼン中で還流加
熱する方法を包含する。式XIIのアルケンは相当
するアルカン、式に還元できる。好適な方
法は酢酸のような有機溶剤中でパラジウム、ロジ
ウムまたはラネーニツケルのような貴金属触媒上
で水素添加する方法を包含する。 本発明で開示されている方法により製造された
カルボン酸およびエステル化合物は当業者にとつ
て既知の方法により相互変換することができる。
たとえば、式のカルボン酸は式の相
当するエステルに変換できる。好ましい方法とし
ては、式の酸性化した溶液を相当するアル
キルアルコール中で加熱する方法、または式
の化合物とジアゾメタンのようなジアゾアルカ
ンとの反応を包含する。式のエステル化合
物は次いで式の遊離の酸に加水分解でき
る。好適な方法は水中のアルカリ金属水酸化物の
使用、次いで稀鉱酸による中和を包含する。相当
するカルボン酸塩（金属またはその他の正電荷の
釣合イオンを有する）は当業者にとつて既知の方
法により容易に製造できる。 反応経済路Ｃ：本発明を化合物を製造するため
の別の方法では、式XIの置換トルエンを使用
する。たとえば、式XIの化合物をルイス酸の
存在下でアシルハライドでフリーデル−クラツフ
ツアシル化することにより、式XIIの化合物を
生成させる。好適な方法はオクタデカノイルクロ
ライドのようなアルカノイルクロリドと、還流し
ている塩化アルミニウム含有ジクロルメタンまた
は二硫化炭素中で反応させる方法を包含する。式
XIIのメチル基を酸化すると式の相当
するカルボン酸が得られる。好適な酸化方法とし
ては、酢酸コバルト（）の存在で溶剤として臭
化水素／酢酸／メチルエチルケトン／ブタンを使
用して酸素ガスと高圧で反応させる方法を包含す
る。化合物は代表的にはシリカゲル上でクロマト
グラフイにより精製する。 本発明の化合物のさらに別の製造方法は当業者
にとつて明白であろう。たとえば、R4が水素ま
たは低級アルキルである式の化合物は本発明
の同族化合物（式；R4は高級アルキルであ
る）に、ビツテイツグ反応〔Cadogan、J.I.G.編、
Organophosphorus Reagents in Organic
Synthesis、Academic Press（London、1979
年）〕、アルドール縮合〔Nielson、Organic
Reactions、T.、Organic Reactions、28〕、グリ
ニヤール反応等を使用する方法により変換でき
る。 従つて、本発明はエラスチンまたはその他のタ
ンパク質の分解を防止または軽減して、この分解
により生じる病気状態を防止または軽減する性質
を有する、式 で示される新規な化合物またはその医薬として許
容されうる塩、並びにこれらの化合物を製造する
ための新規な方法および中間体を提供する。 本発明は次例からさらに十分に明白になるであ
ろう。これらの例は例示の目的でだけ示すもので
あつて、本発明を精神または範囲のどちらかにお
いて制限しようとするものではなく、材料および
方法の両方における多くの変更は当業者にとつて
これらの記載から明白であろう。これらの例にお
いて、別記しないかぎり温度は摂氏度（℃）で示
し、そして物質の量はグラム（ｇ）およびミリリ
ツター（ml）で示す。 例 １ ４−ブロモベンゾイルクロリド 四塩化炭素（100ml）中の４−ブロモ安息香酸
（0.113モル）および塩化チオニル（45ml）の溶液
を3.5時間加熱還流させる。溶剤および過剰の塩
化チオニルを減圧で除去し、粗製の４−ブロモベ
ンゾイルクロリドをさらに精製することなく後続
の反応に使用する。 例 ２ Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチ
ル）−４−ブロモベンズアミド 塩化メチレン（200ml）中の粗製４−ブロモベ
ンゾイルクロリド（0.11モル）の冷い溶液（５
℃）に、塩化メチレン（50ml）中の２−アミノ−
２−メチル−プロパノール（0.22モル）の溶液を
1.5時間にわたり滴下して加える。室温で72時間
撹拌した後に、反応混合物を水（200ml）中に注
ぎ入れる。層を分離させ、水性層を塩化メチレン
で洗浄する。集めた塩化メチレンを水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで溶
剤を窒素流により除去して、白色固形物27ｇを得
る。上記構造と一致するnmrスペクトルを有する
標題の化合物はさらに精製することなく後続の反
応に使用する。 例 ３ ２−（４−ブロモフエニル）−４，５−ジヒドロ
−４，４−ジメチルオキサゾール 例２の表題の化合物（0.1モル）に塩化チオニ
ル（0.4モル）を冷時に32分間にわたり滴下して
加える。１時間撹拌した後に、反応混合物を添加
ロトに移し、急速に撹拌されているジエチルエー
テル（700ml）に滴下して加える。20時間撹拌し
た後に、白色固形物を減圧で濾取し、ジエチルエ
ーテルでよく洗浄する。乾燥固形物を20％水酸化
ナトリウム（75ml）で処理する。30分間撹拌した
後に、生成物をジエチルエーテルで抽出し、水性
層をエーテルで洗浄する。集めたエーテル抽出液
を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、減圧下に油状物に濃縮する。油状物を減圧
で蒸留して、標題の化合物20.0ｇを無色液体とし
て得る；沸点：69〜73℃／0.04mmHg。 元素分析：C11H12BrNOについて、 計算値：C51.99；H4.76；N5.51；Br31.44 実測値：C51.53；H4.75；N5.34；Br31.57 例 ４ ２−（２−クロル−４−ブロモフエニル）−４，
５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール 例１、２および３の方法に従い、標題の化合物
を製造する。上記構造はnmr、赤外および紫外線
スペクトルにより、並びに元素分析により支持さ
れた。 元素分析：C11H11NOClBr（288.57）について、 計算値：C45.78；H3.84；N4.85 実測値：C45.86；H3.93；N4.93 例 ５ ２−（２−クロル−５−ブロモフエニル）−４，
５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール 例４の方法に従い、標題の化合物を製造する。
上記構造はnmrスペクトルおよび元素分析により
支持された。 元素分析：C11H11NOClBr（288.57）について、 計算値：C45.78；H3.84；N4.85； Cl12.29；Br27.69 実測値：C45.97；H3.84；N4.85； Cl12.12；Br27.82 例 ６ １−〔４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチ
ル−２−オキサゾリル）フエニル〕−１−オク
タデカノール アルゴン雰囲気下に、テトラヒドロフラン
（100ml）中の例３の生成物（４ミリモル）の溶液
を撹拌しながら約−75℃に冷却する。ｎ−ブチル
リチウム（２ml；ヘキサン中2.04M）を注射器に
より15分の間に滴下して加える。２時間撹拌した
後に、−５℃に予め冷却したテトラヒドロフラン
（100ml）中のオクタデシルアルデヒド（４ミリモ
ル）の第２の溶液を前記溶液に、温度を−60℃以
下に維持しながら、25分間にわたり注入する。反
応混合物を次の2.5時間の間で室温まで温まるま
まにおき、ついで水（10ml）で冷却し、60時間撹
拌する。テトラヒドロフランの大部分を窒素流下
に蒸発させる。さらに水（100ml）を加え、混合
物を酢酸エチル中に抽出する。集めた抽出液を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで溶剤
を窒素流下に除去して、油状物を得る。生成物を
シリカゲル上でクロマトグラフイにより精製し
て、標題の化合物0.80ｇを得る；融点：約72〜75
℃。 元素分析：C29H44NO2（443.7）について、 計算値：C78.50；H11.11；N3.16 実測値：C78.47；H11.17；N2.98 例 ７ １−〔３−クロル−４−（４，５−ジヒドロ−
４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フエニ
ル〕−１−オクタデカノール テトラヒドロフラン（150ml）中の例４の生成
物（４ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下に約
−75℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（２ml；
ヘキサン中2.04M）を、反応温度を−70℃に維持
しながら15分にわたり注射器により加え、次いで
溶液を3.5時間撹拌する。テトラヒドロフラン
（100ml）中のオクタデシルアルデヒド（４ミリモ
ル）の冷い溶液（−８℃）を前記溶液中に、温度
を−60℃以下に維持しながら、25分間にわたり注
射器により注入する。反応温度は次の２時間の
間、25℃に上昇させ、その後反応混合物を水（10
ml）で冷却し、一夜にわたり撹拌する。窒素流下
にテトラヒドロフランを除去した後に、水（75
ml）を加え、生成物を酢酸エチル中に抽出する。
集めた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、減圧下にストリツピング処理して、油状物
1.7ｇを得る。生成物をシリカゲル上でクロマト
グラフイにより精製して、標題の化合物0.85ｇを
得る；融点：約74〜78℃。 元素分析：C29H49ClNO2（478.2）について、 計算値：C72.85；H10.12；N2.93；Cl7.41 実測値：C73.03；H10.30；N2.77；Cl7.33 例 ８ １−〔４−クロル−３−（４，５−ジヒドロ−
４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フエニ
ル〕−１−オクタデカノール （方法Ａ） アルゴン雰囲気下に、テトラヒドロフラン
（400ml）中の例５の標題の化合物（0.016モル）
の溶液を撹拌しながら約−75℃に冷却する。温度
を−72℃以下に維持しながら、ｎ−ブチルリチウ
ム（８ml；ヘキサン中2.04M）を35分にわたり注
射器により加える。溶液を次いで−55℃に加温
し、この温度で30分間保持する。−２℃に予め冷
却したテトラヒドロフラン（75ml）中のオクタデ
シルアルデヒド（0.016モル）の溶液を前記溶液
に、温度を−50℃以下に維持しながら30分間にわ
たり注入する。温度を１時間の間に−40℃に上昇
させ、この温度で1.5時間保持する。混合物を約
−75℃に冷却し、一夜にわたり撹拌する。反応混
合物を10℃に温めておき、次いで水（40ml）で冷
却する。反応混合物を2.5時間撹拌し、次いでテ
トラヒドロフランを窒素流により除去する。水
（150ml）を加え、生成物を酢酸エチル中に抽出す
る。集めた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、次いで減圧下にストリツピング処理
して、油状物８mlを得る。生成物をシリカゲル上
でのクロマトグラフイにより精製し、標題の化合
物の固形物1.5ｇを得る；融点：約63〜68℃。 元素分析：C29H48ClNO2（478.16）について、 計算値：C72.85；H10.12；N2.93；Cl7.41 実測値：C73.11；H10.24；N2.93；Cl7.48 例 ９ １−〔４−クロル−３−（４，５−ジヒドロ−
４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フエニ
ル〕オクタデカノール（方法Ｂ） 反応は乾燥ガラス容器中でアルゴン雰囲気下に
行なう。反応容器にマグネシウム金属0.24ｇ
（0.01モル）および蒸留したテトラヒドロフラン
（THF）25mlを装入し、混合物を１時間加熱還流
する。溶剤を傾斜により除去し、新鮮なTHF5ml
を加える。例５の標題の化合物の１部分（2.9ｇ）
を加え、反応を進行させる。残りのオキサゾリン
を加え、次いで追加のTHF15mlを加える。18時
間またはマグネシウムの全部が反応するまで反応
させて、グリニヤール試薬を生成させる。
THF10mlに溶解したステアリンアルデヒドを20
分の間にわたつて加え、反応混合物を0°で２時間
保持する。室温まで温めた後に、反応混合物を
氷／濃HCl混合物250ml中に注ぎ入れ、次いでエ
ーテルで数回、抽出する。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物3.97ｇ
（83％）を得る。生成物はクロマトグラフイによ
りおよびメタノールからの再結晶により精製し、
純粋な標題の生成物2.43ｇ（51％）を得る；生成
物は例８で生成したものと同一である。 元素分析：C29H48ClNO2について、 計算値：C72.85；H10.12；N2.93；Cl7.41 実測値：C72.92；H10.20；N2.63；Cl7.69 例 10 １−〔４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチ
ル−２−オキサゾリル）フエニル〕−１−オク
タデカノン 塩化メチレン（25ml）中の例６の生成物（1.0
ミリモル）および二酸化マンガン（18.0ミリモ
ル）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで30分
間還流する。混合物を室温に冷却した後に、不溶
性物質を濾過手段に通して吸引濾過し、塩化メチ
レンで洗浄する。集めた濾液を減圧下に油状物に
濃縮する。生成物はシリカゲル上のクロマトグラ
フイにより精製し、標題の化合物330mgを固形物
として得る；融点：約73〜76℃。 元素分析：C29H48ClNO2（441.7）について、 計算値：C78.86；H10.72；N3.17 実測値：C79.21；H10.68；N3.49 NMR（CDCl3）：新しいカルボニルに隣接するメ
チレン、3.0ppm（ｔ）；4.7ppmのCH−OHの消
失。 IR（CHCl3）：Ｃ＝０、1680cm-1；オキサゾリン、
1642cm-1（アルコール吸収帯はない）。 例 11 １−〔３−クロル−４−（４，５−ジヒドロ−
４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フエニ
ル〕−１−オクタデカノン 例７の生成物（1.6ミリモル）および数回に分
けて加える二酸化マンガン（17ミリモル）を使用
して、例10の方法により標題の化合物（融点：約
57〜60°）を製造する。 元素分析：C29H46ClNO2（476.14）について、 計算値：C73.14；H9.74；N2.94；Cl7.45 実測値：C73.41；H9.79；N2.97；Cl7.21 NMR（CDCl3）：新しいカルボニルの次のメチレ
ン、2.9ppm（ｔ）。 IR（CHCl3）：Ｃ＝０、1690cm-3；オキサゾリン、
1650cm-1。 例 12 １−〔４−クロル−３−（４，５−ジヒドロ−
４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フエニ
ル〕−１−オクタデカノン 例８の生成物（1.15ミリモル）および数回に分
けて加える二酸化マンガン（5.8ミリモル）を使
用して、例10の方法により標題の化合物を製造す
る。 元素分析：C29H46ClNO2（476.14）について、 計算値：C73.15；H9.74；N2.94；Cl7.45 実測値：C73.28；H9.71；N3.21；Cl7.37 例 13 １−メチル−１−〔４−クロル−３−（４，５−
ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリ
ル）フエニル〕オクタデカノール 例12の標題の化合物（11mg）を冷い（約−78°）
テトラヒドロフラン２mlに溶解し、ここに次いで
3Mメチルマグネシウムブロミド0.5mlを加える。
これらは全て乾燥アルゴン雰囲気で行なう。約10
分後に、混合物を室温にまで温め、次いで1N塩
酸で酸性にする。混合物を酢酸エチルで抽出し、
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
濃縮乾燥させる。上記構造はnmrおよび紫外線ス
ペクトルと一致した。 NMR（CDCl3）：メチル基、1.5ppm。 UV（MeOH）：λmax225nｍ。 例 14 ２−クロル−４−（１−ヒドロキシオクタデシ
ル）安息香酸 4.5NHCl（25ml）中の例７の生成物（1.0ミリモ
ル）を４日間、90℃に加熱する。冷却後に、混合
物を塩化メチレンで抽出する。集めた塩化メチレ
ン抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、減圧下に油状物に濃縮する。生成物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフイにより、次いでメタノ
ール−ヘキサンからの再結晶により精製し、標題
の化合物0.14ｇを得る；融点：約93〜96℃。 元素分析：C25H41ClO3（425.03）について、 計算値：C70.64；H9.72；Cl8.34 実測値：C70.53；H9.69；Cl8.45 IR：Ｃ＝０、1700cm-1；−OH、3610cm-1。 例 15 ２−クロル−４−（１−オキソオクタデシル）
安息香酸 4.5N HCl（7.5ml）中の例11の生成物（0.84ミ
リモル）を70℃で５日間加熱する。溶液を室温に
冷却した後に、白色固形物を濾取し、水（10ml）
で洗浄し、次いでメタノール−ジエチルエーテル
から再結晶させ、標題の化合物0.14ｇを得る；融
点：約96〜102℃。 元素分析：C25H39ClO3（423.0）について、 計算値：C70.98；H9.29；Cl8.38 実測値：C71.17；H9.44；Cl8.07 IR（CHCl3）：Ｃ＝０、1690、1735cm-1。 UV：λmax11.800。 例 16 １−〔（４−クロル−３−メチル）フエニル〕−
１−オクタデカノン ２−クロルトルエン（5.7ml；6.27ｇ；49.5ミリ
モル）を二硫化炭素（CS2）20mlに溶解し、次い
で塩化アルミニウム7.92ｇを加える。CS210ml溶
解したステロイルクロリド（15ｇ）を次いで４部
に分けて加える。反応混合物を室温で１時間撹拌
し、３時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。
冷却した反応混合物を氷／1NHCl混合物中に撹
拌しながらゆつくり傾斜して加える。有機溶剤を
一夜にわたり蒸発させておき、有機残留物を分離
する。水性相をベンゼンで１回、抽出し、有機相
を有機残留物と一緒にする。回転蒸発機上で濃縮
させ、得られた固形物を通気乾燥させた後に、メ
タノールから再結晶させ、標題の生成物を得る；
融点：約54℃。 例 17 ２−クロル−５−（１−オキソオクタデシル）
安息香酸（方法Ａ） 例16の生成物（6.0ｇ）、氷酢酸25ml、メチルエ
チルケトン10mlおよびｎ−ブタン約40mlをステン
レススチール製高圧ボンベに入れる。酢酸コバル
ト（）・四水和物0.5ｇを加えた後、ボンベに約
200psiまで酸素（O2）ガスを供給する。ボンベ約
100℃に約６時間加熱する。酸素の供給を止め、
代りに窒素（N2）ガス約15psiを供給し、室温に
冷却させる。ボンベの内容物を水に加え、濾過し
て、ワツクス状物を得る。この生成物を乾燥さ
せ、シリカゲル上で、溶出液として約１％の酢酸
を加えたシクロヘキサン中の増加する濃度の酢酸
エチルを用いるクロマトグラフイ処理する。標題
の化合物をベンゼン／シクロヘキサンから再結晶
させ、質量スペクトル測定（１個の塩素原子に対
する適当なイソトープ比を有するＭ＋／ｅ＝422）
および元素分析により同定した。 元素分析：C25H39O3Clについて、 計算値：C70.98；H9.29 実測値：C71.13；H9.30 例 18 ２−クロル−５−（１−オキソオクタデシル）
安息香酸（方法Ｂ） 例12の化合物145mgを使用し、例15の方法によ
り標題の化合物を製造する。かくして生成した化
合物は例17により生成されたものと同一であつ
た。 例 19 ２−クロル−５−（１−ヒドロキシオクタデシ
ル）安息香酸 冷い（約0°）無水エタノール５ml中の例17の標
題の化合物（50mg）の溶液に、ナトリウムホウ素
水素化物25mgを少しづつ加える。混合物を室温ま
で温め、４時間撹拌する。僅かに過剰の0.1N塩
酸を加え、生成する沈殿を採取し、水で洗浄し、
次いで通気乾燥させる。メタノールから再結晶さ
せ、標題の化合物を得る；融点：約106〜107°。 例 20 ２−クロル−５−（１−オクタデセニル）安息
香酸 例８の標題の化合物から、脱離を還流条件で生
じさせる以外は例14の一般方法により、標題の化
合物を生成する。メタノールから再結晶させる
と、固形物262mgが得られる；融点79〜82°。 例 21 ２−クロル−５−オクタデシル安息香酸 エタノール中の例20の標題の化合物（25mg）の
溶液をラネーニツケル触媒上で大気圧において水
素ガスにより還元する。水素吸収が止んだ後に、
混合物を濾過し、溶剤を窒素下に除去して、標題
の化合物を得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中R1は(a)水素または(b)１〜６個の炭素原子
    を有するアルキルであり； R2は(a)ハロゲンまたは(b)トリルオロメチルで
    あり； R3は(a)−Ｃ（Ｏ）R4、(b)−CH（OH）R4、(c)−
    CH2R4または(d)−CH＝CHR4であり；そして R4は13〜25個の炭素原子を有するアルキルで
    ある〕 で示される化合物およびその医薬として許容され
    る塩基付加塩。 ２ R3が−Ｃ（Ｏ）R4である特許請求の範囲第１
    項の化合物。 ３ ２−クロル−５−（１−オキソオクタデシル）
    安息香酸である特許請求の範囲第２項の化合物。 ４ ２−クロル−４−（１−オキソオクタデシル）
    安息香酸である特許請求の範囲第２項の化合物。 ５ R3が−CH（CH）R4である特許請求の範囲第
    １項の化合物。 ６ ２−クロル−４−（１−ヒドロキシオクタデ
    シル）安息香酸である特許請求の範囲第５項の化
    合物。 ７ ２−クロル−５−（１−ヒドロキシオクタデ
    シル）安息香酸である特許請求の範囲第５項の化
    合物。 ８ R3が−CH2R4である特許請求の範囲第１項
    の化合物。 ９ ２−クロル−５−オクタデシル−安息香酸で
    ある特許請求の範囲第８項の化合物。 １０ R3が−CH＝CHR4である特許請求の範囲
    第１項の化合物。 １１ ２−クロル−５−（１−オクタデセニル）
    安息香酸である特許請求の範囲第１０項の化合
    物。
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