KR20160012183A

KR20160012183A - 의학적 용도를 위한 타크롤리무스 및 그의 유사체

Info

Publication number: KR20160012183A
Application number: KR1020157036081A
Authority: KR
Inventors: 알렉산더 아콜릿체브; 엘리자베쓰 밀웨이; 엘리자베쓰 제인 멜러; 마이클 유델
Original assignee: 크로노스 테라퓨틱스 리미티드
Priority date: 2013-05-24
Filing date: 2014-05-22
Publication date: 2016-02-02
Also published as: EP3003305A1; CA2910007A1; JP2016525501A; WO2014188198A1; GB201309376D0; SG11201509661WA; US20160120853A1

Abstract

본 발명은 매우 저 용량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 이용하여 유해한 지방 축적 및 관련 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 타크롤리무스를 매우 저 용량으로 투여함으로써 환자에서 유해한 지방 축적 및/또는 근육감소증 및/또는 대사 증후군을 치료하는 것에 관한 것이다. 가장 특히 본 발명은 연령 관련 지방 축적을 치료하는데 있어서 타크롤리무스의 용도에 관한 것이다.

Description

의학적 용도를 위한 타크롤리무스 및 그의 유사체 {TACROLIMUS AND ANALOGUES THEREOF FOR MEDICAL USE}

본 발명은 매우 저 용량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 이용한 유해한 지방 축적 및 관련 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 타크롤리무스를 매우 저 용량으로 투여함으로써 환자에서 유해한 지방 축적 및/또는 근육감소증 및/또는 대사 증후군을 치료하는 것에 관한 것이다. 가장 특히 본 발명은 연령 관련 지방 축적을 치료하는데 있어서 타크롤리무스의 용도에 관한 것이다.

타크롤리무스 (후지마이신 또는 FK506으로도 칭해짐)는, 예를 들어 기관 이식을 받은 환자에서, 그리고 궤양성 결장염 또는 특정 피부 병태의 치료를 위해 면역억제제로서 임상적으로 사용된다. 타크롤리무스는 프로그라프(Prograf)®, 아드바그라프(Advagraf)® 및 프로토픽(Protopic)®과 같은 상표명으로 입수가능하다. 타크롤리무스의 시판되는 투여 형태는 0.5 mg, 1 mg, 3 mg 및 5 mg을 함유하는 캡슐 및 피부 병태를 위한 연고 (여기서 농도는 0.05% 내지 0.19%임)를 포함한다. 타크롤리무스는 가장 통상적으로는 이식된 조직의 거부를 예방하기 위한 면역억제를 위해 1일 2회 투여된다. 임상적으로 사용되는 용량은 일반적으로 거부를 예방하고자 하는 경우 4 mg/mL 이상의 전혈 최저 농도를 생성하도록 조정된다. 이는 평균 70 kg 환자의 경우 약 2.5 mg 내지 14 mg의 2회의 1일 용량을 필요로 하는 0.075 mg/kg/일 내지 0.2 mg/kg/일의 범위인 권장 초회 경구 용량 (12시간 마다 2회 분할 용량)을 사용함으로써 달성된다. 타크롤리무스는 또한 일반적으로 1일에 3 mg으로 관절염의 치료에 사용되어 왔다. 아마도 중증 근무력증의 치료용으로 기록된 면역억제에 사용되는 최저 용량은 1일에 2-3 mg이었지만 (Kanshi et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2005; 76: 448-450) 이는 1일에 50 mg 이하의 프레드니솔론과 함께 이었다 (그리고 저체중을 가질 수 있었을 여성에게 투여되었다).

타크롤리무스에 관한 이들 확립된 임상적 용도는 칼모듈린을 통해 작용하여 칼시뉴린을 활성화하는 메카니즘을 통해 작동하여 T-림프구 신호 전달 및 IL-2 전사 둘 다를 억제하는 것으로 여겨진다. 이들은 용량 의존적 메카니즘이어서 투여되는 타크롤리무스의 양이 많을수록 면역억제도 더 커진다. 이 메카니즘은 본 발명에 관련되지 않으며 이는 다행스러운데 그 이유는 상기에 설명된 병태를 치료하는 경우 면역억제가 바람직하기 때문이나, 이는 면역각성에서의 감소를 야기하기 때문에, 감염 또는 림프종의 증가된 위험과 같은 그의 단점이 없는 것은 아니다.

WO 2011/004194는 타크롤리무스를 특정 장애의 치료에 사용할 수 있음을 개시한다. 그러나, WO 2011/004194는 타크롤리무스의 통상적인 면역억제제 용량과 상이한 용량을 사용하여 이러한 질환을 치료하여야 함을 개시하지는 않았다.

WO 00/15208은 면역억제제를 사용하여 젤라티나제 및/또는 콜라게나제 질환에 기인한 매트릭스 메탈로프로테이나제 생성 억제제 매개 질환을 치료할 수 있음을 개시한다. 관절염 내지 종양 성장의 많은 병태가 명명되었지만 지방 축적은 언급되지 않았다. 면역억제제는 타크롤리무스를 포함하였고, 모든 병태를 위한 만성 투여용 1일 용량은 0.1 내지 0.3 mg/kg/일 (따라서 70 kg 사람의 경우 면역억제제 용량일 수 있는 7 내지 21 mg)이었다.

WO 2000/15208은 타크롤리무스가 특정 질환의 치료에 사용될 수 있음을 개시하고 만성적 사용을 위한 1일 용량이 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg이어서 70 kg 사람의 경우 1일 용량은 7.5 mg 내지 210 mg일 것임을 언급한다. 이 범위는 적어도 면역억제제로서의 타크롤리무스의 사용을 위해 제안된 정상 용량 만큼 높다. US 2004/007767은 타크롤리무스에 존재하는 프로페닐 기 대신에 C₂₁에서 메틸 기를 갖는 변형 타크롤리무스의 용도에 관한 것이고 이는 또한 만성적 사용을 위한 1일 용량이 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg임을 개시한다.

US 2010/0081681 및 US 2013/0102569는 TOR, 예컨대 라파마이신 및 유사체의 억제제를 사용하여 연령 관련 질환을 억제할 수 있음을 개시하고 라파마이신, 시클로스포린 A 및 타크롤리무스의 면역억제 효과를 언급한다. 실험 데이터는 라파마이신에 국한되었으며 면역억제제 용량 미만인 용량이 요법에서 사용될 수 있다는 어떤 시사도 이루어지지 않았다.

WO 2010/056754는 다양한 연령 관련 장애에 사용될 수 있을 mTOR, 특히 라파마이신의 미세캡슐화 억제제를 개시하였다. 0.001 mg 내지 100 mg 또는 그 초과의 범위 내에 있는 개개 용량이 개시되었고 5 mg/kg 내지 100 mg/kg의 특정화된 용량 범위를 언급하였다. 단지 라파마이신의 효과를 예시하였다. 라파마이신 사용으로 인해 글루코스 조절 및 당뇨병을 개선할 수 있다는 것이 공지되어 있다.

출원인에 의해 수행된 연구의 결과로서, 놀랍게도 매우 저 용량에서 타크롤리무스가 유해한 지방 축적 및 면역억제와 관련된 그와 연관된 병태를 치료하는데 유익할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 이러한 매우 저 용량 범위에서 타크롤리무스가 상이한 메카니즘을 이용하여 그의 새로이 발견된 유익한 효과를 유도하도록 하기 때문이다. 이 메카니즘은 더 고 용량의 타크롤리무스를 사용하는 경우 활동되지는 않는 것으로 보인다.

출원인에 의해 수행된 연구는 타크롤리무스 및 그의 밀접한 구조적 유사체가 면역억제제 특성을 야기하는 것과 관련된 임의의 메카니즘을 통해 본원에 기재된 유익한 효과를 생성하지 않는다는 것을 시사한다. 연구는 특정 구체적 농도에서의 타크롤리무스 및 그의 밀접한 구조적 유사체가 특정 유전자를 조절함으로써 작용한다는 것을 나타낸다. 임의의 작용 메카니즘에 국한되기를 바라지 않으면서, 이러한 후성적 효과는 타크롤리무스가 어떻게 작용하여 유해한 지방 축적을 감소시키고/거나 근육감소증을 치료하고/거나 대사 증후군 및 그의 구성성분을 치료하는지에 관여하는 것으로 상정된다. 이는 산화성 스트레스의 감소를 야기할 수 있는 산화 효소의 상이한 수준을 야기하는 것으로 보인다.

발명의 간단한 개요

본 발명은 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 전혈 최저 수준을 생성하는 유효량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 1일 1회 이하로 투여하는 것을 포함하는, (i) 유해한 지방 축적; (ii) 근육감소증; (iii) 고혈당증 또는 제II형 당뇨병; (iv) 고 콜레스테롤; (v) 고 트리글리세리드; 또는 (vi) 대사 증후군 중 하나 이상의 병태의 치료를 필요로 하는 인간에서 상기 하나 이상의 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

적절하게는 본 발명은 이러한 작용제의 0.0007 mg/kg 내지 0.03 mg/kg의 1일 1회 용량을 사용한다.

본 발명은 산화성 스트레스의 감소 및/또는 후성적 변형을 야기할 수 있으며 이는 축적 지방의 소실, 고 콜레스테롤 수준의 감소, 트리글리세리드 수준의 감소 및/또는 상기 제시된 기타 병태의 감소를 야기할 수 있다.

도 1은 타크롤리무스의 투여로부터 생긴 에스. 세레비지아에(S. Cerevisiae) 의 수명 프로파일에 대한 연장을 도시한다.
도 2는 타크롤리무스에 기인한 Bu8 배경에서의 웜 수명에 대한 연장을 도시한다.
도 3은 타크롤리무스에 기인한, 최대 지질이 씨. 엘레간스(C. elegans)에서 일어난 시간의 지연을 도시한다.
도 4는 노화 래트에서 타크롤리무스에 기인한 감소를 나타낸 사용된 모델을 설명한다.
도 5는 타크롤리무스의 투여에 기인한 노화 래트의 체중에서의 감소를 도시한다.
도 6은 타크롤리무스가 지방 대사물 및 다양한 생화학적 마커에 미치는 효과를 나타내는 데이터를 제시한다.
도 7은 타크롤리무스 및 그의 밀접한 구조적 유사체 아스코마이신이 웜 수명에 미치는 효과를 도시한다.
도 8은 타크롤리무스 및 그의 밀접한 구조적 유사체 디히드로타크롤리무스가 웜 수명에 미치는 효과를 도시한다.
도 9는 Bus8 웜 건강수명 및 평균 수명에 대한 타크롤리무스의 용량 반응을 도시한다.
도 10은 Bus5 웜 건강수명 및 평균 수명에 대한 타크롤리무스의 용량 반응을 도시한다.

따라서 본 발명은 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 전혈 최저 수준을 생성하는 유효량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 1일 1회 이하로 투여하는 것을 포함하는, 유해한 지방 축적의 치료를 필요로 하는 인간에서 유해한 지방 축적을 치료하는 방법을 제공한다.

유사하게, 본 발명은 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 전혈 최저 수준을 생성하는 용량을 1일 1회 이하로 투여함으로써 유해한 지방 축적을 치료하는데 사용하기 위한 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 제공한다.

유사하게, 본 발명은 1일 1회 이하 투여에 의해 유해한 지방 축적을 치료하기 위한, 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 전혈 최저 수준을 생성하는 의약의 제조에서 사용하기 위한 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 제공한다.

최저 전혈 수준은 적절하게는 적어도 0.075 ng/mL, 예를 들어 적어도 0.2 ng/mL, 예컨대 적어도 0.3 ng/mL일 수 있다.

면역억제를 피하기 위해 최저 혈액 수준은 타크롤리무스를 면역억제제로서 사용하는 경우 면역억제제로서 간주되는 것의 3분의 1 미만일 것이다. 일반적으로, 이는 이식 거부를 예방하기 위해 사용된 4 ng/mL의 3분의 1 미만, 즉, 1.3 ng/mL 이하임을 의미한다.

타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체에 의해 제공된 치료 범위로부터 가장 유익하기 위해 전혈 최저 수준은 1.2 ng/mL 미만, 예를 들어 1.1 ng/mL, 예컨대 1.0 ng/mL 미만이어야 하는 것으로 여겨진다.

따라서 사용된 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 용량은 유리하게는 기관 거부 또는 질환, 예컨대 관절염 또는 중증 근무력증을 치료하는 경우 그의 임상적 면역억제제 효과를 나타내는데 사용된 것 미만이다.

타크롤리무스 또는 밀접한 구조적 유사체가 본 발명에서 바람직한 효과를 제공하는 메카니즘은 면역억제를 달성하는 메카니즘과 관련이 없다. 사실, 통상적인 면역억제제 용량에서의 사용은 기껏해야 효과가 저조한 것으로 여겨진다. 타크롤리무스 및 그의 밀접한 구조적 유사체는 본 발명에 이르러 본원에 개시된 병태에 대하여 통상적인 면역억제제 용량 훨씬 미만의 상부 컷 오프를 갖는 확연한 종 형상을 갖는 용량 반응 곡선을 갖는 것으로 밝혀졌다.

이러한 방식으로 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 개시된 용량을 이용한 치료가 (아마도 산화 효소, 예컨대 SOD1 및 SOD2에 대한 효과를 통해) 산화성 스트레스를 감소시키는 후성적 변화를 유도하는 것으로 여겨진다. 이는 지방 축적에서의 감소의 원인일 수 있는 기초 대사율을 유지하는 근육 세포의 능력을 증진시킨다.

예를 들어 열량 제한에 의한 지방 감소의 다른 방법과 달리, 바람직한 제지방 근육량의 손실은 동반되는 유의한 부작용이 아니라는 점이 본 발명의 이점이다.

본원에 개시된 용량으로의 타크롤리무스 (또는 밀접한 구조적 유사체)의 사용은, 젊은 세대의 그 환자와 연관된 것에 대해 환자에서의 지방 축적의 상당한 초기 감소를 야기할 수 있다. 그 다음에 타크롤리무스 (또는 밀접한 구조적 유사체)의 후속 투여를 사용하여 그 감소된 지방 축적을 유지하거나 유지에 도움을 줄 수 있다.

따라서 상기 사용은 외관상으로 더 젊어 보이는 실루엣을 야기할 수 있다. 때때로 이는 제지방 조직에서의 적은 손실을 동반하며 이는 또한 더 젊어 보이는 상태의 환자와 연관될 수 있는 바와 같다 (그러나 근육감소증에서 일어나는 바와 같은 근육 낭비가 아님).

따라서, 본 발명은 연령 관련 지방 축적이 대사율의 감소의 결과로서 일어난 나이 많은 환자에게 적용하기에 특히 적합하다. 따라서 본 발명은 30세가 넘은 환자와 특히 관련이 있으며, 40세가 넘은 환자와 특히 더 관련이 있으며, 50세가 넘은 환자와 더 더욱 특히 관련이 있다.

추가의 이점은 본 발명에 따른 치료에 의해 생성된 산화성 스트레스를 취급하는 능력이 증진된 근육 세포가 근위축증을 예방하고 재생을 촉진하는데 도움을 줄 수 있다는 점이다. 이는 세포가 과도한 열량 섭취를 지방으로서 저장할 필요를 감소시킬 뿐만 아니라, 연령 관련 근육 손실에 대응하도록 도움을 준다.

따라서, 본 발명은 또한 근육감소증을 치료하는데 있어서 역할을 한다.

따라서 본 발명은 근육감소증의 치료를 필요로 하는 인간에게 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 최저 전혈 수준을 생성하는 유효량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 1일 1회 이하로 투여하는 것을 포함하는, 근육감소증을 치료하는 방법을 제공한다.

유사하게, 본 발명은 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체가 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 최저 전혈 수준을 생성하는 용량으로 1일 1회 이하로 투여되는, 근육감소증을 치료하기 위한 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 제공한다.

유사하게, 본 발명은 근육감소증을 치료하기 위한, 1일에 1회 투여되는 경우에 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 최저 전혈 수준을 갖는 양의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 함유하는 의약의 제조에 있어서 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 용도를 제공한다.

원하는 경우 본 발명은 동일 용량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 투여함으로써 유해한 지방 축적 및 근육감소증을 치료할 수 있게 한다.

타크롤리무스를 면역억제를 유발하기에 충분한 용량으로 사용하는 경우 이는 고혈당증 및 제II형 당뇨병을 야기할 수 있다. 따라서 매우 저 용량으로 사용하는 경우 타크롤리무스가 글루코스 수준을 안정화시키고 제II형 당뇨병을 치료하는데 사용될 수 있다는 점은 특히 놀라운 일이다.

따라서, 본 발명은 제II형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 인간에게 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 최저 전혈 수준을 생성하는 유효량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 1일 1회 이하로 투여하는 것을 포함하는, 제II형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.

유사하게, 본 발명은 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 최저 전혈 수준을 생성하는 양으로 제II형 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 제공한다.

유사하게, 본 발명은 1일 1회 투여하는 경우에 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 최저 전혈 수준을 갖는 양의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 함유하는 의약의 제조에서 사용하기 위한 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 제공한다.

제II형 당뇨병의 치료는 유해한 지방 축적 및/또는 근육감소증에 대해 치료 중인 환자뿐만 아니라 치료하고 있지 않은 환자에 대해서도 수행할 수 있다. 그러나, 본 발명의 특정의 이점은 유해한 지방 축적 및/또는 근육감소증을 치료하기 위해 사용되는 동일한 매우 저 용량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체로 환자를 치료할 수 있다는 점이다.

또한 매우 저 용량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체가 혈액 지방 수준, 특히 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 혈액 수준에 대해 유익한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 높은 혈액 지방 수준의 치료를 필요로 하는 인간에게 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 최저 전혈 수준을 생성하는 유효량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 1일 1회 이하로 투여하는 것을 포함하는, 높은 혈액 지방 수준을 치료하는 방법을 제공한다.

유사하게, 본 발명은 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 최저 전혈 수준을 생성하는 양으로 높은 혈액 지방 수준의 치료에서 사용하기 위한 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 제공한다.

적절하게는 치료되는 혈액 지방은 콜레스테롤이다. 적절하게는 치료되는 혈액 지방은 트리글리세리드이다. 적절하게는 치료되는 혈액 지방은 콜레스테롤 및 트리글리세리드이다.

본 발명의 추가 이점은 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 중 어느 하나 또는 둘 다의 높은 수준에 대해 치료 중인 환자가 유해한 지방 축적, 근육감소증 및 제II형 당뇨병 중 하나 이상에 대해 동시에 치료될 수 있다는 점이다.

대사 증후군은 (일반적으로 유해한 지방 축적을 가지며 빈번히 비만인) 환자가 높은 혈액 지방 수준을 동반하는 제II형 당뇨병 (또는 제II형 당뇨병에 잘 걸리는 글루코스 수준의 불량한 제어)을 나타내는 병태이다. 이러한 병태는 주요 임상적 사건, 예컨대 뇌졸증, 심근 경색, 동맥경화증 등을 야기할 수 있다. 따라서 대사 증후군의 증상을 완화하기 위해 이러한 환자를 치료하는 것이 중요하다. 본원에 기재된 바와 같은 저 용량의 타크롤리무스를 이용한 치료가 지방 감소 및 제II형 당뇨병의 제어 및 상승된 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준의 제어에 도움이 될 수 있기 때문에, 이러한 치료는 대사 증후군을 갖는 환자를 돕는데 적합하다.

따라서, 본 발명은 대사 증후군의 치료를 필요로 하는 인간에게 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 최저 전혈 수준을 생성하는 유효량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 1일 1회 이하로 투여하는 것을 포함하는, 대사 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.

유사하게, 본 발명은 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 최저 전혈 수준을 생성하는 양으로 대사 증후군의 치료에서 사용하기 위한 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 제공한다.

유사하게, 본 발명은 1일 1회 투여하는 경우에 면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 최저 전혈 수준을 갖는 양의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 함유하는 대사 증후군 치료용 의약의 제조에서 사용하기 위한 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 제공한다.

지방의 유해한 축적 및 본원에 기재된 다른 병태는 노화의 일부로서 일어나는 것일 수 있다. 따라서, 본 발명의 이러한 방법은 유리하게 40, 50, 60 또는 70세가 넘은 사람에게 적용될 수 있다 (더 낮은 연령인 사람에게도 또한 유익할 수 있긴 하지만).

본 발명의 이점은 그것이 노인에서 건강한 체중을 유지하는데 도움이 될 수 있다는 점에 있다.

본 발명은 체지방의 감소가 흔히 임상적으로 주로 중요한 것으로 간주되는 경우, 예를 들어 체질량 지수 (BMI)가 40 초과인 경우 임상적 비만의 치료에 특히 유용할 수 있다.

본 발명은 환자가 예를 들어 25 내지 40의 BMI를 가져 과잉 비만으로 간주되는 경우 유사하게 상당히 유용할 것이다.

본 발명의 방법 및 용도의 이점은 유해한 지방 축적에서의 감소가 근육 낭비 없이 일어난다는 점이다. 사실, 제지방 근육량은 지방이 손실됨과 동시에 개선될 수 있다. 이러한 바람직한 효과에 도움이 되기 위해 적당한 단백질이 환자의 식이에 존재하여야 한다. 저항 운동이 또한 환자에게 추가로 유익할 수 있을 가능성이 있다. 비록 통상 체중 감량을 야기할 식이 제한이 필요하지 않긴 하지만, 유사하게 환자는 건강한 체중을 유지하기 위해 필요한 것보다 더 많은 열량을 섭취하지 않도록 권장되어야 한다. 일어날 수 있는 제지방 근육의 증가는 기초 대사율을 증가시켜 결국 유해한 지방 수준의 감소에 도움이 되는 이점이 있다.

따라서 본 발명의 방법 및 용도는 특히 유익하게 40세가 넘은, 적절하게는 50세가 넘은, 더 적절하게는 60세가 넘은 환자, 예컨대 70세가 넘은 환자에게 적용될 수 있음이 분명하다.

최저 전혈 수준은 적절하게는 적어도 0.1 ng/mL, 예를 들어 적어도 0.2 ng/mL일 수 있다.

면역억제를 피하기 위해 최저 혈액 수준은 타크롤리무스를 면역억제제로서 사용하는 경우 면역억제제로 간주되는 것의 4분의 1 미만일 것이다. 일반적으로, 이는 이식 거부를 예방하기 위해 사용된 4 ng/mL의 3분의 1 미만, 즉, 1.3 ng/mL 이하임을 의미한다.

타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체에 의해 제공된 치료 범위로부터 가장 유익하기 위해 최저 전혈 수준은 1.2 ng/mL 미만, 예를 들어 1.1 ng/mL 미만이어야 하는 것으로 여겨진다.

본 발명의 치료는 예방적으로 또는 치료적으로 사용될 수 있다.

본 발명에서 타크롤리무스를 사용하는 것이 현재 바람직하다. 그러나, 또한 타크롤리무스의 밀접한 구조적 유사체를 사용할 수 있다. 이러한 유사체는 C₁ 내지 C₁₇, C₁₉, C₂₀ 및 C₂₂ 내지 C₃₄의 타크롤리무스의 구조를 보유하나 C₁₈ 및/또는 C₂₁에서 변형될 수 있게 한다. 이러한 변형은 C₁₈ 또는 C₂₁ 중 어느 하나 상의 하나의 수소 원자가 C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, 히드록실 또는 메톡실 기에 의해 치환될 수 있게 하는 것을 포함하고 또한 C₂₁프로페닐 기를 수소 원자, C_1-6 알킬 기, 기타 C_2-6 알케닐 기, 히드록실 기 또는 메톡실 기로 대체하는 것을 포함한다. 특정 적절한 화합물은 C₂₁ 위치가 변형되는, 예를 들어 C₂₁ 프로페닐 기가 메틸 기, 에틸 기 또는 프로필 기로 대체되는 타크롤리무스의 유사체를 포함한다. 기타 적절한 화합물은 C₁₈ 수소 원자가 히드록실 기에 의해 대체되는 유사체를 포함한다. 특정의 이들 화합물, 예를 들어 C₂₁ 프로페닐 기가 메틸 기에 의해 대체되는 유사체 또는 C₁₈ 수소가 히드록실 기에 의해 대체되는 유사체 (예를 들어 C₂₁프로페닐 기가 변화되지 않거나 메틸, 에틸 또는 프로필 기에 의해 대체되는 유사체)는 타크롤리무스보다는 덜 면역억제성이다. 미국 특허 번호 5,376,663은 타크롤리무스의 유사체의 제조 방법을 개시한다. 타크롤리무스의 C₂₁프로페닐 기는 또한 플루오로 C_1-6 알킬 기, 예컨대 2-플루오로에틸 기에 의해 또는 상이한 프로페닐 기, 예컨대 1-메틸 에테닐 기에 의해 대체될 수 있다.

용어 "면역억제를 유발하지 않는"은 면역억제의 주된 부작용이 통상 일어나지 않음을 나타낸다. 이는 환자에서 TNFα 수준을 실질적으로 저하시키지 않는 타크롤리무스 또는 밀접한 구조적 유사체의 용량을 사용함으로 인한 것이다. 70 kg 성인에서 이러한 화합물의 1일에 1.2 mg 미만의 용량 (다른 체중에 대해 비례하는)은 면역억제를 야기하지 않는 것으로 간주될 수 있다고 여겨진다.

그러나, 70 kg 환자에 대해 사용될 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 최대 1일 용량은 본원에 개시된 치료의 이익을 최대화하는 것일 것이고, 이는 0.9 mg 이하의 용량, 유리하게는 0.75 mg 이하의 용량이 70 kg 환자 (다른 체중에 대해 비례하는)에게 사용될 것이며, 임의의 날에 사용되어 목적하는 효과 및 부작용 간의 더 넓은 분리를 제공할 것이다.

연구는 일부 경우에 (후성적 메카니즘으로부터 생긴 종 형상의 반응 곡선 때문에) 70 kg 환자에 대해 1일에 0.6 mg 이하의 용량 (및 다른 체중에 대해 비례하는), 예를 들어 70 kg 환자에 대해 1일에 0.5 mg 미만의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체 (및 다른 체중에 대해 비례하는)를 사용하는 것이 유리할 수 있음을 시사한다.

출원인의 연구는 1일에 0.05 mg 이상의 용량의 타크롤리무스 또는 밀접한 구조적 유사체가 적절할 것이고 1일에 0.1 mg 이상의 용량이 일부 경우에 유리할 수 있고, 예를 들어 1일에 0.15 mg 이상의 용량이 사용될 수 있음을 시사한다.

따라서, 70 kg 환자에 적절한 1일 용량 (다른 체중에 비례하는 용량으로)은 0.05 mg, 0.075 mg, 0.1 mg, 0.125 mg, 0.15 mg, 0.175 mg, 0.2 mg, 0.225 mg, 0.25 mg, 0.275 mg, 0.3 mg, 0.325 mg, 0.35 mg, 0.375 mg, 0.4 mg, 0.425 mg, 0.45 mg, 0.475 mg, 0.5 mg, 0.525 mg, 0.55 mg, 0.575 mg 및 0.6 mg의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체 (예를 들어 타크롤리무스)를 포함한다.

뉴런 세포에서의 단백질 응집체 침착을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 그의 유익한 효과를 제공하는 타크롤리무스 및 그의 밀접한 구조적 유사체의 후성적 작용 메카니즘 때문에, 1일에 1회 미만의 투여 빈도, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일 또는 그 초과일 마다 1회에 의해 유익한 결과를 얻을 수 있다. 매일과 별로도 환자 사용의 용이함에 특히 적합한 간격은 격일로, 1주에 1회, 10일마다 1회, 1개월에 3회, 2주에 1회 또는 1개월에 1회를 포함할 수 있다.

용량에 대한 이전 논의로부터, 통상의 기술자는 본 발명은 상기 언급된 병태 중 어느 하나 이상의 병태의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 1일 1회 이하로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 용량은 0.007 mg/kg 내지 0.03 mg/kg인, 상기 언급된 병태 중 어느 하나 이상의 병태를 치료하는 방법을 제공한다는 것을 이해할 것이다.

유사하게, 본 발명은 0.007 mg/kg 내지 0.03 mg/kg의 용량으로 1일 1회 이하로 투여되는, 상기 언급된 병태 중 어느 하나 이상의 병태를 치료하기 위한 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 제공한다.

유사하게 본 발명은 1일 1회 이하의 투여에 의해 상기 언급된 병태 중 어느 하나 이상의 병태를 치료하기 위한, 0.007 mg/kg 내지 0.03 mg/kg의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 함유하는 의약의 제조에 있어서 타크롤리무스 또는 밀접한 구조적 유사체의 용도를 제공한다.

일반적으로 0.1 mg/kg 이하의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 사용할 것이고 적절하게는 0.085 mg/kg 이하, 예컨대 0.007 mg/kg 이하를 사용할 것이다.

일반적으로 0.0014 mg/kg 초과의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체, 예를 들어 0.002 mg/kg 초과를 사용할 것이다.

0.0014 mg/kg 내지 0.0085 mg/kg, 예를 들어 0.002 mg/kg 내지 0.007 mg/kg의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 사용하는 것이 특히 적합한 것으로 현재 간주된다.

이러한 용도로 타크롤리무스를 적절하게 사용할 수 있다.

이러한 용량은 면역억제를 제공하기 위해 환자에서 사용되는 용량과 매우 상이함을 인식할 것이다.

본 발명은 상기 언급된 병태 중 어느 하나 이상의 병태의 치료를 필요로 하는 인간에게, 예를 들어 SOD1 및/또는 SOD2 발현의 변형에 의해 산화성 스트레스의 감소를 야기하는 후성적 변형을 가져오는 유효량의 타크롤리무스 또는 밀접한 구조적 유사체를 1일 1회 이하로 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 병태 중 어느 하나 이상의 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

유사하게, 본 발명은 예를 들어 SOD1 및/또는 SOD2 발현의 변형에 의해 산화성 스트레스의 감소를 야기하는 후성적 변형을 가져오는 양의 1일 1회 이하의 투여에 의해 상기 언급된 병태 중 어느 하나 이상의 병태를 치료하는데 사용하기 위한 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 제공한다.

유사하게, 본 발명은 1일에 1회 이하의 투여에 의해 상기 언급된 병태 중 어느 하나 이상의 병태를 치료하기 위한, 예를 들어 SOD1 및/또는 SOD2 발현의 변형에 의해 산화성 스트레스의 감소를 야기하는 후성적 변형을 가져오는 양의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 함유하는 의약의 제조에 있어서 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 용도를 제공한다.

사용되는 용량 및 용량 일정은 상기에 명시된 바와 같을 수 있다. 이러한 용도에 현재 바람직한 화합물은 타크롤리무스이다.

추가 측면에서 본 발명은 상기 언급된 병태 중 어느 하나 이상의 병태의 치료에서 (유해한 지방 축적, 및/또는 근육감소증, 및/또는 제II형 당뇨병, 및/또는 고 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준, 및/또는 대사 증후군을 치료하는데) 사용하기 위한 0.05 mg 내지 0.8 mg의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체 및 그의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 단위 용량 제약 조성물을 제공한다.

사용하기 위한 단위 용량은 0.75 mg 이하, 예를 들어 0.6 mg 이하, 예컨대 0.5 mg 이하 용량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체, 바람직하게는 타크롤리무스를 함유할 수 있다.

단위 용량은 0.05 mg 이상, 유리하게는 0.1 mg 이상, 예를 들어 0.15 mg 이상의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체, 바람직하게는 타크롤리무스를 함유할 수 있다.

이러한 단위 용량은 적절하게는 타크롤리무스를 사용한다.

따라서 이러한 사용을 위한 유리한 단위 용량은 0.1 mg 내지 0.6 mg의 타크롤리무스, 예를 들어 0.1 mg 내지 0.5 mg의 타크롤리무스를 함유할 수 있다.

타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체는 용매화물, 예컨대 수화물 또는 알코올레이트일 수 있다. 적절하게는 타크롤리무스는 수화물, 예컨대 1수화물로서 사용될 수 있다 (중량이 본원에서 언급되는 경우, 이들은 용매화 분자의 중량을 포함하지는 않는다).

단위 용량은 상기에 설명된 특정의 양 중 어느 하나를 함유할 수 있다.

현재는 단위 용량이 타크롤리무스를, 예를 들어 타크롤리무스 1수화물로서 함유하는 것이 바람직하다.

원하는 경우 기존 시판품, 예컨대 프로그라프®를 구매할 수 있고 그의 함량을 목적하는 용량을 생성하도록 분할한 다음에 이를 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐에 위치시킬 수 있다.

단위 용량은 주사에 의한 투여에 적합할 수 있지만 바람직하게는 단위 용량은 경구 투여에 적합하다. 단위 용량은 액체, 예를 들어 용기 중의 용액 또는 현탁액일 수 있지만, 비-액체 중 단위 용량인 것이 바람직한 것으로 간주된다. 적합한 고체 단위 투여 형태는 정제 및 캡슐을 포함하며 이중에 캡슐이 더 적절하다. 숙련된 제약 화학자는 단위 용량의 기본 제제에 대해 타크롤리무스를 함유하는 제약 조성물을 수십년간 연구하였다.

일부 경우에, 제약 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 일부 경우에, 조성물은 적합한 비히클 중 화합물의 현탁액을 포함한다. 경구 투여용 비히클의 비제한적 예는 포스페이트-완충 염수 (PBS), 5% 수중 덱스트로스 (D5W) 및 시럽을 포함한다. 조성물을 제제화하여 저장 및 투여의 기간의 걸쳐 용량의 컨시스턴시를 안정화할 수 있다. 일부 경우에 조성물은 희석제, 예컨대 물, 염수, 및 완충제 (허용되는 가용화제를 임의로 함유)에 용해된 활성 화합물의 용액일 수 있다. 바람직한 형태로, 조성물은 고체 투여 형태를 포함한다. 일부 경우에, 고체 투여 형태는 캡슐, 캐플릿, 로젠지, 사쉐, 또는 정제를 포함한다. 일부 경우에, 고체 투여 형태는 액체-충전 투여 형태이다. 일부 경우에, 고체 투여 형태는 고체-충전 투여 형태이다. 일부 경우에, 고체 투여 형태는 고체-충전 정제, 캡슐, 또는 캐플릿이다. 일부 경우에, 고체-충전 투여 형태는 분말-충전 투여 형태이다. 일부 경우에, 고체 투여 형태는 화합물을 미분화 입자, 과립 또는 미세캡슐화제의 형태로 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 계면활성제를 함유할 수 있는 에멀젼을 포함한다. 일부 경우에, 고체 투여 형태는 락토스, 소르비톨, 말티톨, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 제약상 허용되는 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 향미제, 담체, 및 결합제 중 하나 이상을 포함한다. 일부 경우에, 고체 투여 형태는 고체 투여 형태 또는 향미제의 제조, 가공 또는 안정성을 촉진하는 하나 이상의 물질을 포함한다.

이러한 제제를 고려하는 경우 통상의 기술자는 일반적으로 저 용량 제약의 제제화의 기술 및 타크롤리무스의 제제화의 기술에서의 수년간의 경험을 요구할 수 있다.

본 발명은 또한 상기에 정의된 바와 같이 매우 저 용량의 타크롤리무스 또는 밀접한 구조적 유사체를 사용하는 것을 포함하는, 미용상의 지방 감소 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기에 정의된 바와 같이 매우 저 용량의 타크롤리무스 또는 밀접한 구조적 유사체를 사용하는 것을 포함하는, 증진된 근육 출현 방법을 제공한다. 일반적으로 이러한 방법은 임상적으로 필요하지는 않지만 대상체가 웰빙 또는 자아 존중감의 의미에서 이러한 치료로부터 득을 보게 될 경우 적용될 수 있다.

상기에 명시된 바와 같이 타크롤리무스 또는 밀접한 구조적 유사체를 1일 1회 초과로 투여하지 않는 것이 통상적이며 매우 바람직하다. 그러나, 훨씬 덜 바람직한 측면에서, 본 발명은 또한 타크롤리무스 또는 밀접한 구조적 유사체를 1일 2회 투여 (2회 분할 용량으로서)하도록 변형된 상기에 정의된 바와 같은 방법 및 용도를 제공한다.

추가 측면에서 본 발명은 유해한 지방 축적 또는 유해한 콜레스테롤 수준을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 0.05 mg 내지 1.2 mg의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체 및 그의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 단위 용량 제약 조성물을 제공한다.

적합하게는 경구 제약 조성물은 지방의 유해한 축적의 치료를 위한 것이다. 적합하게는 경구 제약 조성물은 유해한 콜레스테롤 수준의 치료를 위한 것이다.

단위 용량은 0.9 mg 또는 0.75 mg 이하, 예를 들어 0.65 mg 이하, 예컨대 0.5 mg 이하 또는 0.45 mg 이하 용량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체, 바람직하게는 타크롤리무스를 함유할 수 있다.

이러한 단위 용량은 본원에 기재된 바와 같은 투여용, 특히 경구 투여용일 수 있다.

따라서, 적절하게는 단위 용량은 0.05 mg 내지 0.9 mg, 예를 들어 0.1 mg 내지 0.75 mg, 예를 들어 0.15 mg 내지 0.6 mg 또는 0.15 mg 내지 0.5 또는 0.45 mg의 타크롤리무스를 함유할 수 있다. 이러한 단위 용량은 경구 투여용으로, 예를 들어 정제 또는 바람직하게는 캡슐로서 적합하게 할 수 있다.

유해한 지방 축적의 치료용으로 타크롤리무스의 바람직한 1일 용량은 0.05 내지 0.65 mg, 예를 들어 0.1 mg 내지 0.5 mg, 예컨대 0.15 mg 내지 0.45 mg, 예를 들어 0.3 mg인 것으로 현재 예상된다. 이러한 용량은 적절하게는 경구 투여되고, 바람직하게는 1일에 1회 이하 예를 들어, 본원에 기재된 단위 용량을 사용하여 1일 1회 투여된다.

적절하게는 본 발명을 사용하여 피하 지방 축적을 감소시킨다. 이는 미용 증진, 예를 들어 몸통 주위, 예를 들어 복부 위에 걸쳐 지방의 감소를 추구하는 이들에게 특히 유익할 것이다. 적절하게 본 발명을 사용하여, 유해한 건강 효과를 유발하는 것으로 공지된, 체강내 지방, 예를 들어 심장, 간 및 소장과 같은 내장과 연관된 지방을 감소시킨다.

약동학 분석은 출원인 및 (실시예에서 제공된 데이터를 고려하여) 이에 기초하여 본원에서 인간 용량에 의해 수행되었다.

본원에서의 실시예는 타크롤리무스의 효과가 효모, 웜 및 포유동물에서 발생하는 것을 나타내며 이는 산화성 스트레스를 가져오는 그의 능력이 진화적으로 보존됨을 나타내는 것이다. 따라서, 인간 질환이 마우스를 포함한 다른 종에서와 동일한 방식으로 타크롤리무스 (및 밀접한 구조적 유사체)로 치료가능하게 될 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 본원에서 RDC5의 언급은 타크롤리무스에 대한 것이다.

참고문헌

실시예 1 타크롤리무스는 효모 및 웜에서 노화를 방지한다

효모 바이오스크린은 노화 효모 배양물의 생활 수명 프로파일을 측정한다. 평균 수명은 소정의 집단의 50%가 사멸한 시간으로서 정의된다. 상대 생존율 (하기 차트에 표기됨)은 대조군 비히클 처리 배양물의 분율로서 배양물 생존율에 대한 처리 효과를 비교한다. RDC5는 성장 속도에 효과를 나타내지 않으면서 에스. 세레비지아에의 생활 수명 프로파일을 연장시키는 것을 가능하게 하는 것으로서 확인되었다.

RDC5 처리 효모 배양물은 대조군 처리 배양물보다 상당히 더 긴 평균 수명을 가졌다. 따라서 RDC5는 노화 및 연령-관련 질환, 예컨대 원치 않는 지방 축적의 개시를 지연시키는 것이 가능한 것으로 여겨진다. 수명에 대한 효과를 도 1에 도시하였다.

적어도 80개 웜의 웜 배양물을 수명의 지속기간 동안 수동으로 매일 평가하였다. RDC5는 또한 웜뿐만 아니라 효모의 집단의 건강수명 및 평균 수명을 연장시키는 것이 가능하였다.

타크롤리무스가 Bus8 배경에서 웜 수명에 미치는 효과를 도 2에 도시하였다.

10 ug/ml의 저 용량이 Bus8 웜에서 건강수명을 연장시키는데 가장 효과적이었다.

실시예 2 지질 축적 웜에 대한 효과

타크롤리무스는 씨. 엘레간스에서 지방 축적에서의 연령 의존적 증가를 지연시키는 것이 가능하였다. 웜은 비만의 다용도의 모델이다. 참고문헌: (Zheng & Greenway, 2012)

오일-레드-오(Oil-Red-O)는 지질을 염색하기 위해 사용되는 지용성 염료이고 색 광학 현미경검사에 의해 정량화된다.

DMSO (대조군) 처리 씨. 엘레간스는 제1일 내지 제4일 지질 침착에서의 상승이후에 제9일까지 안정기를 나타냈다. 그에 반해서, RDC5 처리 웜은 지질 축적에서의 더 얕은 상승을 나타냈으며, 제7일에서 피크에 달했다.

RDC5는 최대 지질 축적이 성체기 후 제4일-제7일에서 일어난 시간을 지연시켰다. 이는 RDC5가 지방 축적을 둔화시키는 작용을 하고 연령-관련 비만을 치료하는데 유용할 것임을 입증하는 것이다.

결과는 도 3에 도시하였다.

실시예 3 래트에서의 비만에 대한 효과

본 데이터는 RDC5가 래트에서 연령 의존적 지방 증가에 미치는 효과를 기재한다. 노화 래트는 후기 성체기에서 극적으로 체중에서의 증가로 알려졌다. 노화 래트를 RAT_ND_01에서의 모델로서 사용하고 있으며 체중 및 조직 샘플을 이 시험에서 래트로부터 취하였다. 래트는 6개월 시험의 시작에서 18개월령이었다. 투여량을 도 4에 도시하였다.

RAT_FAT_01 체중 데이터

본 연구를 통해 (즉 18개월령부터 계속), 대조군 및 RDC5 처리군에 대해 개개의 매주 체중을 평가하였다. (래트 체중은 제4주부터 시험 종료까지 통계학상 유의하게 상이하였다. 오차 막대는 평균의 표준 오차이다). 제1주 및 제2주 시점에서, 처리의 개시 전에, RDC5 및 대조군 처리 간의 어떤 유의한 차이도 관찰될 수 없었다. 대조군 처리 래트 체중은 시간 경과에 따라 대략 250 g 내지 320 g 초과까지 6개월 시점에서 (24개월령에서) 계속 증가되었다. 그러나 RDC5 처리 래트는 동일한 수준의 연령 관련 체중 증가를 겪지 않았다. 체중 수준이 처음에 하락하였지만 건강 연령 미만은 아니었고 (대략 230 g) 연구의 나머지에 대해 계속 일정하였다 (+/- 20 g). 이 결과는 RDC5 래트 체중이 그의 대조군 처리 연령-매칭 대조군보다 4주의 연령부터 계속 상당히 덜 나가고 연구의 종료까지 28% 더 가볍다는 것이었다. 결과를 도 5에 도시하였다.

바이오마커 데이터

대사 바이오마커

다양한 기법을 사용하여 RDC5가 비만 및 대사 장애의 혈액 바이오마커의 수준에 미치는 효과를 측정하였다.

시험된 대사 바이오마커는 다음을 포함하였다:

- 케톤체 - 효소 동역학

- 유리 지방산 - ACS-ACOD 효소법(ACS-ACOD Enzymatic)

- 글리세롤 - 열량측정법

- 트리글리세리드 - GPO-POD

- HDL 콜레스테롤 - CHO-PAP

- LDL 콜레스테롤 - 효소법

- 총 콜레스테롤 - CHO-PAP

비만의 모든 마커가 감소되었다 (그러나, 글리세롤, 유리 지방산 및 케톤체 감소는 통계상 유의하지 않음). 래트에서의 6개월 RDC5 처리는 총 콜레스테롤, HDL, LDL, 및 트리글리세리드에서 상당한 감소를 유발하였으며, 이는 RDC5가 대사 증후군의 이들 구성성분을 제어하는데 유익한 효과를 가짐을 나타내는 것이다.

실시예 4

처음 연령이 18개월인 50마리의 암컷 피셔(Fischer) 래트를 본 연구에서 사용하였다. 동물을 광 제어 환경 (7 am 내지 8 pm까지 불을 켜둠) 중에서 표준 온도 (22± 1℃)에서 음식물과 물에 무제한 접근하도록 하면서 수용하고 제17주에 더 부드러운 음식물을 도입하여 음식물 섭취를 권장시켰다. 동물의 절반은 비히클 (5 ml/kg, s.c.)로 1주 6일 처리하고 절반은 RDC5 (1 mg/kg, s.c.)로 1주 6일 처리하였다. 개개의 체중을 기준선에서 기록한 다음에 1주에 1회 연구 종료까지 기록하였다.

연구의 종료시 동물의 생존에서의 어떤 유의한 차이도 나타나지 않았다 (RDC5에 대해 약간 더 많은 래트가 생존하였다).

제1주 및 제2주 시점에서, 처리의 개시 전에, RDC5 처리 및 대조군 처리군 간에 어떤 유의한 차이도 관찰될 수 없었다. 대조군 처리 래트 체중은 시간 경과에 따라 대략 250 g 내지 320 g까지 6개월 시점에서 계속 증가되었다. 연령 관련 체중 증가는 일반적으로 절대 측면 및 % 체중 측면 둘 다에서 체지방의 증가를 나타내는 것이다.

RDC5 처리 래트는 연령 관련 체중 증가를 나타내지 않았다. 체중 수준이 처음에 하락하였지만 건강한 체중 미만은 아니었고 (대략 230 g) 연구의 나머지에 대해 대략 계속 일정하였다 (± 20 g). RDC5 처리 래트 체중이 그의 대조군 처리 연령-매칭 대조군보다 연구 개시 후 3주부터 그의 종료까지 상당히 덜 나갔고 이러한 종료 시점에서 이들은 28% 더 가벼웠다 (대략 320 g과는 대조적으로 대략 230 g).

사후 분석 MRI 스캐닝은 지방:제지방 비를 나타냈다. 도 11은 어린, 3개월 래트, 24개월령의 대조군 처리 래트, 및 24개월령의 RDC5 처리 래트로부터의 전형적 횡단면 영상을 나타낸다.

노화 래트는 어린 래트와 비교하여 피하 지방 및 내장 지방 둘 다에서 증가를 나타냈다. 그러나, RDC5 처리 래트는 24개월에서 대조군 처리 래트보다 더 적은 내장 지방에서 더 적은 피하 지방을 보유하는 것으로 나타났다.

3개월 래트는 대략 20% 체지방의 평균을 가졌고, 24개월에서 대조군 래트는 대략 40% 체지방의 평균을 가졌고, 24개월에서 RDC5 처리 래트는 대략 30% 체지방을 가졌다.

도 11은 3개월령 미처리 동물, 24개월령 대조군 처리 동물 및 24개월령 타크롤리무스 처리 동물을 비교하는 MRI 데이터를 제시한다. 24개월령 타크롤리무스 처리 동물은 3개월령 미처리 동물에 유사한 피하 지방 및 24개월령 대조군 처리 동물보다 체강 내에 훨씬 더 적은 지방을 갖는 것으로 나타났다. 이는 타크롤리무스 처리에 의해 유발되는 미용상 개선 (피하 지방에서의 감소에 대하여) 및 건강 개선 (내장 근처 지방의 감소에 대하여)과 일치되는 것이다.

MRI 영상을 표시하여 (영역 1) 내부 지방 영역을 나타냈다. 피하 지방층은 24개월령 미처리 대조군에서 단지 쉽게 보여지는 엷은 회색 외부 고리이다.

실시예 5

RDC5 처리 및 대조군 처리 동물은 조사의 종료시 그의 혈장을 프로파일링하였다. 하기 데이터는 관찰된 것의 요약이다:

이는 저 용량의 RDC5를 이용한 처리는 총 콜레스테롤에서의 유익한 40% 감소 및 트리글리세리드에서의 유익한 감소를 유발한 것을 나타낸다. 이는 뇌졸증 및 심장에 대한 유해한 효과의 감소된 가능성과 일치되는 콜레스테롤 및 트리글리세리드에 대한 바람직한 효과를 제공하는, 인간에서 사용되는 매우 저 용량의 RDC5의 이용과 일치되는 것이다.

락테이트 탈수소효소 수준에서의 50% 감소는 사용되는 매우 저 용량에서의 독성의 결여에 일치될 뿐만 아니라 고연령에서의 질환 상태 (예컨대 암 또는 HIV)에서 일어날 수 있는 근육 손실에 대해 개선된 저항성과도 일치되었다.

실시예 6

타크롤리무스의 밀접한 구조적 유사체의 효과

도 7에 도시된 수명 플롯은 아스코마이신 (21-에틸 유사체)이 타크롤리무스 만큼 효과적으로 웜의 수명을 연장시키는 것이 가능함을 나타낸다. 도 7에서의 이 플롯은 또한 타크롤리무스의 상이한 공급원이 아마도 공급원의 품질로 인해 웜에서의 수명을 연장시키는데 있어서 다양한 효능을 갖는다 (시그마(Sigma) 대 에비타(Evita))는 것을 나타낸다.

도 8에 도시된 수명 플롯은 디히드로타크롤리무스 (21-프로필 유사체)가 거의 타크롤리무스 만큼 효과적으로 웜의 수명을 연장시키는 것이 가능함을 나타낸다. 이러한 플롯은 또한 RDC5의 상이한 공급원이 웜에서의 수명을 연장시키는데 있어서 다양한 효능을 갖는다 (시그마 대 에비타)는 것을 나타낸다.

도 7 및 8에 제시된 이 데이터는 매우 저 용량의 타크롤리무스가 그의 효과를 나타내는 메카니즘이 또한 밀접한 구조적 유사체, 예컨대 디히드로타크롤리무스 및 타크롤리무스의 21-에틸 유사체에서 나타남을 입증하는 것이다.

실시예 7

단위 용량

경질 젤라틴 캡슐을 하기 조성물로 채웠다:

0.3 mg의 타크롤리무스를 함유하는 상기에서와 같은 한 경구 캡슐을 건강한 인간 지원자의 군에게 투여하였다. 투여의 결과로서 혈액 TNF-α 수준에서의 어떤 유의한 변화도 일어나지 않았다. 관찰된 타크롤리무스의 평균 최저 수준 (각각의 용량의 투여의 24시간 후의 수준)은 대략 220 pg/mL이었다. 관찰된 타크롤리무스의 평균 피크 수준은 대략 3700 pg/mL이었고 평균 곡선하 면적은 대략 AUC 0-t = 23500 (h*pg/mL)이었다.

상기 캡슐을 사용하여 상기에 기재된 처리를 제공할 수 있다.

0.6 mg의 단일 용량을 제공하는 2개의 이러한 캡슐의 사용은 약 440 pg/mL의 최저 수준을 유발할 것으로 예상될 것이다.

실시예 8

타크롤리무스에 대한 용량 최적화

이하에 개략적으로 설명된 사실은 RDC5가 웜 수명 연장에서의 종 형상의 용량 반응으로서 조골 세포의 산화성 스트레스에 대한 반응을 생성함을 나타낸다.

이들 용량은 RDC5에 대한 효과적인 용량 범위를 정의한다.

보다 저 용량의 1 ug/ml 및 10 ug/ml가 Bus5 웜에서 CLS를 연장시키는데 가장 효과적이었다. (오염된 20 ug/ml)

저 용량의 10 ug/ml가 Bus8 웜에서 건강수명을 연장시키는데 가장 효과적이었다. 더 고 용량의 20 ug/ml 및 40 ug/ml은 평균 및 최대 수명 연장에서 10 ug/ml의 효능에는 일치하나 건강수명에서는 아니었다.

(콜라이(Coli) 음식물 공급원 및 FUDR은 수명에 영향을 미칠 수 있기 때문에 배제되었음.)

도 9에 도시된 바와 같이 웜에서의 용량 반응 -> 시험된 용량의 하한치에서의 CLS에서의 효능의 좁은 범위, 10 ug/ml이 일관되게 건강수명을 개선시키기 위한 가장 효과적인 용량이며, 심지어 보다 저 용량이 때때로 또한 효과적이고 고 용량의 40 ug/ml은 항상 최소로 효과적이었다.

Bus8 웜에서 건강수명을 위한 적은 효과적인 용량 범위, 평균 수명을 고려하는 경우 용량 반응에 대한 더 큰 범위가 있지만, 건강수명 및 평균 수명 연장 둘 다를 위해 효능은 10 ug/ml에서 피크이었다. 이를 도 10에 도시하였다.

Bus8 웜에서 다시 건강수명을 위한 적은 효과적인 용량 범위 및 평균 수명을 위한 용량 반응에 대한 더 큰 범위가 있다. 효능은 건강수명 연장을 위해서는 1 ug/ml에서 및 평균 수명 연장을 위해서는 10 ug/ml에서 피크이었다.

추가 실험에서 일수의 3분의 2에서 투여하는 것은 또한 대조군과 비교하여 수명의 상당한 증가를 생성한 것으로 측정되었고 일수의 3분의 1에서 투여하는 것은 수명의 상당한 증가를 생성한 것 (투여하는 것이 수명에서 조기에 개시되지 않은 경우는 제외)으로 측정되었다. 이는 본원에 기재된 목적하는 치료 효과가 매일 투여 미만으로 달성되는 것과 일치되는 것이다.

Claims

면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 전혈 최저 수준을 생성하는 유효량의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 1일 1회 이하로 투여하는 것을 포함하는,
(i) 유해한 지방 축적;
(ii) 근육감소증;
(iii) 고혈당증 또는 제II형 당뇨병;
(iv) 고 콜레스테롤;
(v) 고 트리글리세리드; 또는
(vi) 대사 증후군
중 하나 이상의 병태의 치료를 필요로 하는 인간에서 상기 하나 이상의 병태를 치료하는 방법.
면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 전혈 최저 수준을 생성하는 용량으로
(i) 유해한 지방 축적;
(ii) 근육감소증;
(iii) 고혈당증 또는 제II형 당뇨병;
(iv) 고 콜레스테롤;
(v) 고 트리글리세리드; 또는
(vi) 대사 증후군
중 하나 이상인 병태를 치료하는데 사용하기 위한 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체.
(i) 유해한 지방 축적;
(ii) 근육감소증;
(iii) 고혈당증 또는 제II형 당뇨병;
(iv) 고 콜레스테롤;
(v) 고 트리글리세리드; 또는
(vi) 대사 증후군
중 하나 이상인 병태를 치료하기 위한,
면역억제를 유발하지 않으며 적어도 0.05 ng/mL의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 전혈 최저 수준을 생성하는 의약의 제조에 있어서 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 최저 전혈 수준이 적어도 0.1 ng/mL인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 최저 전혈 수준이 적어도 0.2 ng/mL인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 최저 전혈 수준이 1.2 ng/mL 미만인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 최저 전혈 수준이 1.1 ng/mL 미만인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 타크롤리무스를 사용하는 것인 방법.
0.007 mg/kg 내지 0.03 mg/kg인 용량의 타크롤리무스 또는 밀접한 구조적 유사체를 1일 1회 이하로 투여함으로써
(i) 유해한 지방 축적;
(ii) 근육감소증;
(iii) 고혈당증 또는 제II형 당뇨병;
(iv) 고 콜레스테롤;
(v) 고 트리글리세리드; 또는
(vi) 대사 증후군
중 하나 이상의 병태의 치료를 필요로 하는 인간에서 상기 하나 이상의 병태를 치료하는 방법.
0.007 mg/kg 내지 0.03 mg/kg의 용량으로 1일 1회 이하로 투여되는,
(i) 유해한 지방 축적;
(ii) 근육감소증;
(iii) 고혈당증 또는 제II형 당뇨병;
(iv) 고 콜레스테롤;
(v) 고 트리글리세리드; 또는
(vi) 대사 증후군
중 하나 이상의 병태를 치료하는데 사용하기 위한 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체.
1일 1회 이하의 투여에 의해
(i) 유해한 지방 축적;
(ii) 근육감소증;
(iii) 고혈당증 또는 제II형 당뇨병;
(iv) 고 콜레스테롤;
(v) 고 트리글리세리드; 또는
(vi) 대사 증후군
중 하나 이상의 병태를 치료하기 위한,
0.007 mg/kg 내지 0.03 mg/kg을 포함하는 의약의 제조에 있어서 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체의 용도.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 mg/kg, 0.085 mg/kg 또는 0.007 mg/kg 이하로 사용되는 것인 화합물.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 0.0014 mg/kg 초과 또는 0.002 mg/kg 초과로 사용되는 것인 화합물.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 0.0014 mg/kg 내지 0.0085 mg/kg, 예를 들어 0.002 mg/kg 내지 0.007 mg/kg으로 사용되는 것인 화합물.
제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 타크롤리무스인 화합물.
산화성 스트레스의 감소를 야기하는 후성적 변형을 가져오기에 충분한 유효량의 타크롤리무스 또는 밀접한 구조적 유사체를 1일 1회 이하로 투여하는 것을 포함하는,
(i) 유해한 지방 축적;
(ii) 근육감소증;
(iii) 고혈당증 또는 제II형 당뇨병;
(iv) 고 콜레스테롤;
(v) 고 트리글리세리드; 또는
(vi) 대사 증후군
중 하나 이상의 병태의 치료를 필요로 하는 인간에서 상기 하나 이상의 병태를 치료하는 방법.
산화성 스트레스의 감소를 야기하는 유전자 변형을 가져오는 양의 1일 1회 이하의 투여에 의해
(i) 유해한 지방 축적;
(ii) 근육감소증;
(iii) 고혈당증 또는 제II형 당뇨병;
(iv) 고 콜레스테롤;
(v) 고 트리글리세리드; 또는
(vi) 대사 증후군
중 하나 이상의 병태를 치료하는데 사용하기 위한 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체.
1일 1회 이하의 투여에 의해
(i) 유해한 지방 축적;
(ii) 근육감소증;
(iii) 고혈당증 또는 제II형 당뇨병;
(iv) 고 콜레스테롤;
(v) 고 트리글리세리드; 또는
(vi) 대사 증후군
중 하나 이상의 병태를 치료하기 위한,
산화성 스트레스의 감소를 야기하는 후성적 변형을 가져오는 양의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 함유하는 의약의 제조에 있어서 타크롤리무스 또는 밀접한 구조적 유사체의 용도.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 타크롤리무스를 사용하는 것인 방법, 화합물 또는 용도.
(i) 유해한 지방 축적;
(ii) 근육감소증;
(iii) 고혈당증 또는 제II형 당뇨병;
(iv) 고 콜레스테롤;
(v) 고 트리글리세리드; 또는
(vi) 대사 증후군
중 하나 이상의 치료에서 사용하기 위한, 0.05 mg 내지 0.8 mg의 타크롤리무스 또는 그의 밀접한 구조적 유사체를 포함하는 단위 용량 제약 조성물.
제20항에 있어서, 0.75 mg, 0.6 mg 또는 0.5 mg 이하를 함유하는 단위 용량 제약 조성물.
제20항 또는 제21항에 있어서, 0.05 mg, 0.1 mg 또는 0.15 mg 이상을 함유하는 단위 용량 제약 조성물.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 mg 내지 0.6 mg을 함유하는 단위 용량 제약 조성물.
제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 타크롤리무스를 함유하는 단위 용량 제약 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 유해한 지방 축적에 관한 것인 방법, 화합물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 고혈당증 또는 제II형 당뇨병에 관한 것인 방법, 조성물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 고 콜레스테롤에 관한 것인 방법, 조성물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 고 트리글리세리드에 관한 것인 방법, 화합물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대사 증후군에 관한 것인 방법, 화합물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 근육감소증에 관한 것인 방법, 화합물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 병태 중 2, 3, 4, 5 또는 6가지에 관한 것인 방법, 조성물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 40세가 넘은, 50세가 넘은, 60세가 넘은 또는 70세가 넘은 환자에 대하여 사용되는 것인 방법, 화합물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 40 초과의 체질량 지수의 환자를 위해 사용하기 위한 방법, 화합물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 25 내지 40의 체질량 지수의 환자를 위해 사용하기 위한 방법, 화합물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 미용 목적을 위한 방법과 관련된 것인 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 예방적 사용을 위한 방법, 화합물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 사용을 위한 방법, 화합물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 지방 축적의 감소 후에 지방 축적의 유지를 위한 방법, 화합물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 유해한 지방 축적을 갖는 개체가 30세 내지 50세인 방법, 화합물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 유해한 지방 축적을 갖는 개체가 25 내지 35의 BMI를 갖는 것인 방법, 화합물, 용도 또는 조성물.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 타크롤리무스의 용량이 1일에 0.1 mg 내지 0.6 mg, 예를 들어 1일에 0.2 mg 내지 0.45 mg, 예컨대 0.3 mg인 방법.
1일에 타크롤리무스 0.05 mg 내지 0.65 mg, 예를 들어 1일에 0.1 mg 내지 0.6 mg, 예컨대 0.2 내지 0.45 mg, 예를 들어 0.3 mg을 투여하는 것을 포함하는, 혈청 트리글리세리드 및/또는 콜레스테롤을 감소시키는 방법.
제42항에 있어서, 투여가 경구 투여 및/또는 1일 1회 투여인 방법.
제42항 또는 제43항에 있어서, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 방법과 함께 수행되는 방법.
제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 1일에 1회 경구 투여하기 위한 단위 용량 제약 조성물.
제45항에 있어서, 정제 또는 캡슐인 단위 용량.
제45항 또는 제46항에 있어서, 0.3 mg의 타크롤리무스를 포함하는 단위 용량.
제45항 또는 제46항에 있어서, 0.5 mg의 타크롤리무스를 포함하는 단위 용량.
제45항 또는 제46항에 있어서, 0.6 mg의 타크롤리무스를 포함하는 단위 용량.
제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 유해한 지방 축적의 치료를 위한 단위 용량.
제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 연령 관련 지방 축적의 예방을 위한 단위 용량.