CN111870593A - 反式甲基异丁香酚在制备抗抑郁症药物中的应用 - Google Patents

反式甲基异丁香酚在制备抗抑郁症药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种反式甲基异丁香酚在制备抗抑郁症药物中的应用。反式甲基异丁香酚治疗抑郁症具有显著效果。本发明是将反式甲基异丁香酚制成用于治疗抑郁症的口服给药等。

Description

反式甲基异丁香酚在制备抗抑郁症药物中的应用
技术领域
本发明属于药物技术领域,涉及反式甲基异丁香酚的医药用途,具体涉及一种反式甲基异丁香酚在有效治疗抑郁症的药物中的应用。
背景技术
抑郁症是一类以显著而持久的情绪低落为主要特点的心境障碍,是世界四大疾病之一。近年来其患病率呈全球性增加,已成为仅次于冠心病的人类第二大疾患。我国抑郁症的发病率大约为4%,抑郁症患者无法适应社会,是自杀、自残、自虐的高危人群,构成社会重大健康危机。临床研究发现,抑郁症还是多种疾病如帕金森症、糖尿病等的并发症,给患者带来严重的神经精神负担。因此,抑郁症已成为一个凸显的社会问题,抑郁症的研究成为国内外关注的热点。
现代研究表明抑郁症的发病机制复杂,与遗传、环境、社会等因素有关。主要涉及以下几种假说:1 神经递质假说,中枢5-羟色胺神经系统功能紊乱、突触间隙5-羟色胺(Serotonin, 5-HT)、去甲肾上腺素(Norepinephrine, NE)、多巴胺(Dopamine, DA)水平降低是导致抑郁症的主要发病机制之一。2 神经营养因子假说,神经生长因子(Nerve growthfactor, NGF)、脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(Glial-derived neurotrophic factor, GDNF)等对神经元的生长、分化和神经环路形成具有重要作用。海马区神经营养因子表达水平降低,影响神经发生和神经元存活,引发了抑郁症状;上调神经营养因子表达,可缓解抑郁症状。3神经炎症假说,中枢炎性因子如白细胞介素1β(Interleukin-1β, IL-1β)、白细胞介素6(Interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α, TNF-α)等水平升高,影响与情绪情感调节相关的神经递质、神经营养因子或神经环路,产生了抑郁症状;降低炎性因子表达,可缓解抑郁症状。
临床上以提升突触间隙神经递质水平为抑郁症治疗的主要策略。代表的抗抑郁药物主要有:三环类抗抑郁药(Tricyclic antidepressant, TCAs),如丙咪嗪等;选择性五羟色胺重摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI),如氟西汀等;单胺氧化酶抑制剂(Monoamine oxidase inhibitor, MAOI),如苯乙肼等。这些药物具有多种副作用和较高的耐受性,且在治疗时间上存在延迟,提示仅通过调节神经递质水平防治抑郁症难以达到良好的效果。神经营养因子和神经炎症假说认为抑郁症的发病与炎症、神经发生等密切相关,降低炎性因子表达,上调神经营养因子表达,改善炎症与神经发生,可有效缓解抑郁症,这也有助于解释抗抑郁药需要数周以改善炎症与神经发生才能发挥疗效。因此,需以神经递质、神经营养因子和炎性因子为靶点,寻找新的抗抑郁药物以有效的防治抑郁症。
反式甲基异丁香酚(trans-Methyl isoeugenol)是一种苯丙素类化合物,主要分布于天南星科植物石菖蒲中,但石菖蒲的主要有效成分为β-细辛醚、α-细辛醚、甲基丁香酚等,反式甲基异丁香酚在石菖蒲中含量较少。反式甲基异丁香酚为油状液体,分子式:C11H14O2,分子量:178.23,其结构如下,具有镇静、催眠、改善记忆等作用。目前尚未有见将反式甲基异丁香酚用于制备抗抑郁症药物中的应用。
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发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供反式甲基异丁香酚在制备抗抑郁症药物中的应用。所述的反式甲基异丁香酚具有如下结构:
Figure 149816DEST_PATH_IMAGE001
本发明涉及反式甲基异丁香酚抗抑郁症的应用,其可显著提高神经递质水平、上调神经营养因子表达及下调炎性因子表达。因此,反式甲基异丁香酚可在制备抗抑郁症药物中应用,该药物具有治疗抑郁症的用途。
反式甲基异丁香酚可来源于市售或采用现有技术制备得到。
本发明应用的反式甲基异丁香酚可以和药学上允许的任意一种辅料或药物赋形剂制成药物,其制剂可以是药学上允许的任意一种剂型,包括但不限于颗粒剂、片剂、冲剂、软胶丸、软胶囊或滴丸剂。
本发明提供的药物,其给药形式主要包括口服给药等。
本发明中反式甲基异丁香酚的给药量,因患者的状态、体重、给药方式等不同而异。比如在非口服情况下,肌肉、肠内给药0.1-5 mg/(kg•d),口服情况下0.4-20 mg/(kg•d)。
与现有技术比较本发明的有益效果:反式甲基异丁香酚可显著缩短正常小鼠强迫游泳和悬尾累积不动时间,对慢性应激抑郁小鼠具有显著的抗抑郁作用,可显著提高抑郁小鼠海马区5-羟色胺、去甲肾上腺素、5-羟吲哚乙酸/5-羟色胺水平和纹状体多巴胺水平,上调海马区神经营养因子及下调炎性因子表达。因此,反式甲基异丁香酚可在制备抗抑郁症药物中应用。本发明为反式甲基异丁香酚提供了临床新用途,扩大了其应用范围。
附图说明
图1为小鼠强迫游泳试验结果图。
图2为小鼠悬尾试验结果图。
图3为慢性应激抑郁小鼠体重检测结果图。
图4为慢性应激抑郁小鼠糖水偏嗜度试验结果图。
图5为慢性应激抑郁小鼠强迫游泳试验结果图。
图6为慢性应激抑郁小鼠神经递质检测结果图。
图7为慢性应激抑郁小鼠海马区神经营养因子检测结果图。
图8为慢性应激抑郁小鼠海马区炎性因子检测结果图。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明做进一步阐述,这些实例仅用于说明目的,而不用于限制本发明范围。本发明的实验动物,购自常州卡文斯实验动物有限公司(生产许可证号:SCXK(苏)2016-0010),选用临床具有较好疗效的丙咪嗪为阳性对照,另设抗帕金森症药物左旋多巴和抗老年痴呆药物加兰他敏组。反式甲基异丁香酚对照品自制,纯度≥98%,溶于水配制成给药浓度(3.3,10,30 mg/mL)。
[实施例一] 反式甲基异丁香酚对小鼠强迫游泳累积不动时间的影响
采用ICR小鼠,雄性,饲养7日以适应新环境。小鼠分为空白对照组、反式甲基异丁香酚组[16.6,50,150 mg/(kg•d)]、丙咪嗪组[30 mg/(kg•d)]、左旋多巴组[60 mg/(kg•d)]和加兰他敏组[1.5 mg/(kg•d)],每组各12只,每日上午10:00灌胃给药,持续7日。末次给药1 h后,进行强迫游泳试验。该试验分2天进行:第1天让小鼠在22±2 ℃的深水中预游泳15min,24 h后在同样的条件下进行强迫游泳6 min,统计后4 min内游泳累积不动时间(即小鼠停止挣扎或小鼠呈漂浮状态、四肢有轻微动作以保持头部在水面),结果见图1。结果显示阳性药、反式甲基异丁香酚[16.6,50,150 mg/(kg•d)]作用后小鼠强迫游泳累积不动时间与模型组有显著性差异(p<0.05)。
[实施例二] 反式甲基异丁香酚对小鼠悬尾累积不动时间的影响
采用ICR小鼠,雄性,饲养7日以适应新环境。小鼠分为空白对照组、反式甲基异丁香酚组[16.6,50,150 mg/(kg•d)]、丙咪嗪组[30 mg/(kg•d)]、左旋多巴组[60 mg/(kg•d)]和加兰他敏组[1.5 mg/(kg•d)],每组各12只,每日上午10:00灌胃给药,持续7日。末次给药1 h后,进行悬尾试验。距小鼠尾尖部约1 cm处用胶布贴于悬尾箱(25×25×30 cm)支架上,使小鼠呈倒挂状态,悬挂时间为6 min,统计小鼠6 min内悬尾累积不动时间(即小鼠停止挣扎不动或无任何活动),结果见图2。结果显示阳性药、反式甲基异丁香酚[16.6,50,150 mg/(kg•d)]、左旋多巴、加兰他敏作用后小鼠悬尾累积不动时间与模型组有显著性差异(p<0.05)。
[实施例三] 反式甲基异丁香酚对慢性应激抑郁小鼠体重的影响
采用C57/BL6小鼠,雄性,饲养7日以适应新环境。除空白对照组动物外,其余各组动物随机给予以下一系列慢性应激刺激:(1)噪声2 h;(2)身体束缚1 h;(3)湿笼15 h(笼内加200 mL水);(4)笼倾斜(45°)15 h;(5)频闪 2 h;(6)禁食6 h;(7)8 ℃下强迫游泳6 min;(8)悬尾6 min;(9)昼夜颠倒。以上应激刺激随机被安排在一周内完成,重复6周,建立慢性应激抑郁症模型。模型小鼠分为模型组、反式甲基异丁香酚组[16.6,50,150 mg/(kg•d)]、丙咪嗪组[30 mg/(kg•d)]、左旋多巴组[60 mg/(kg•d)]和加兰他敏组[1.5 mg/(kg•d)],每组各12只,每日上午10:00灌胃给药,持续6周。建模完成和给药结束后进行各组小鼠的体重测定,结果见图3。结果显示模型组与正常对照组有显著性差异(p<0.01),灌服阳性药、左旋多巴、反式甲基异丁香酚[16.6,50,150 mg/(kg•d)]6周后体重与模型组有显著性差异(p<0.05)。
[实施例四] 反式甲基异丁香酚对慢性应激抑郁小鼠糖水偏嗜度的影响
糖水偏嗜度=蔗糖水消耗量/总液体消耗×100%。
给药完成后,糖水偏嗜度试验前72 h,对小鼠进行培训,以适应1%的蔗糖水溶液(重量/体积):2瓶1%蔗糖水溶液置于每个笼子,并在24 h后,其中1个瓶子1%的蔗糖水换为饮用水24 h。适应培训完成之后,将小鼠剥夺水和食物24 h。糖水偏嗜试验在上午9:00开始,每笼1只小鼠,小鼠可以自由地选择2个水瓶(分别含有100 mL蔗糖溶液(1%,重量/体积)和100 mL的饮用水)。3 h后,记录小鼠所消耗的蔗糖水和饮用水的体积。糖水偏嗜度计算公式如下:糖水偏嗜度=1%蔗糖水消耗体积/(水消耗体积+1%蔗糖水消耗体积)×100%,结果见图4。结果显示模型组与正常对照组有显著性差异(p<0.01),灌服阳性药、反式甲基异丁香酚[16.6,50,150 mg/(kg•d)]6周后糖水偏嗜度与模型组有显著性差异(p<0.05)。
[实施例五] 反式甲基异丁香酚对慢性应激抑郁小鼠强迫游泳累积不动时间的影响
给药完成后,进行小鼠强迫游泳试验。该试验分2天进行:第1天让小鼠在22±2 ℃的深水中预游泳15 min,24 h后在同样的条件下进行强迫游泳6 min,统计后4 min内游泳累积不动时间(即小鼠停止挣扎或小鼠呈漂浮状态、四肢有轻微动作以保持头部在水面),结果见图5。结果显示模型组与正常对照组有显著性差异(p<0.01),灌服阳性药、反式甲基异丁香酚[16.6,50,150 mg/(kg•d)]6周后强迫游泳累积不动时间与模型组有显著性差异(p<0.05或p<0.01)。
[实施例六] 反式甲基异丁香酚对慢性应激抑郁小鼠神经递质水平的影响
行为学评价后,处死动物,取海马、纹状体组织样品,检测去甲肾上腺素、5-羟色胺、5-羟吲哚乙酸/5-羟色胺和多巴胺水平。样品经组织裂解液(0.6 mol/L高氯酸、0.5 mmol/LNa2EDTA、0.1 g/L L-半胱氨酸的混合水溶液)处理后,冷冻离心得到上清液;上清液中加入高氯酸沉淀剂(1.20 mol/L K2HPO4、2.00 mmol/L Na2EDTA的混合水溶液)处理后,冷冻离心、过滤。色谱条件和荧光检测参数如下:Agilent HPLC 1260,Shim-pack C18柱(250 mm×4.6 mm, 5 μm)(日本岛津公司);流动相为柠檬酸-乙酸钠缓冲液(50 mmol/L柠檬酸、50mmol/L乙酸钠、0.5 mmol/L 1-庚烷磺酸钠、5 mmol/L三乙胺、0.5 mmol/L Na2EDTA)-甲醇(83:13,v/v)(pH8.3);流速为1.0 mL/min;进样量为10 μL;发射波长为330 nm,激发波长为280 nm,结果见图6。结果显示模型组与正常对照组有显著性差异(p<0.05或p<0.01),灌服反式甲基异丁香酚[16.6,50,150 mg/(kg•d)]6周后5-羟色胺、去甲肾上腺素和5-羟吲哚乙酸/5-羟色胺和多巴胺水平与模型组有显著性差异(p<0.05或p<0.01)。
[实施例七] 反式甲基异丁香酚对慢性应激抑郁小鼠海马区神经营养因子表达的影响
行为学评价后,处死动物,取海马组织样品,检测海马区神经生长因子、脑源性神经营养因子和胶质细胞源性神经营养因子表达水平。样品经RNA分离试剂盒提取总RNA,Nanodrop检测RNA含量。取1 μgRNA样品,经逆转录试剂盒逆转录成cDNA,采用SYBR Green I嵌合荧光法进行实时定量PCR试验,结果见图7。结果显示模型组与正常对照组有显著性差异(p<0.05或p<0.01),灌服阳性药、反式甲基异丁香酚[16.6,50,150 mg/(kg•d)]6周后神经营养因子表达水平与模型组有显著性差异(p<0.05)。
[实施例八] 反式甲基异丁香酚对慢性应激抑郁小鼠海马区炎性因子表达的影响
行为学评价后,处死动物,取海马组织样品,检测海马区白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α表达水平。样品经RNA分离试剂盒提取总RNA,Nanodrop检测RNA含量。取1 μgRNA样品,经逆转录试剂盒逆转录成cDNA,采用SYBR Green I嵌合荧光法进行实时定量PCR试验,结果见图8。结果显示模型组与正常对照组有显著性差异(p<0.01),灌服阳性药、反式甲基异丁香酚[16.6,50,150 mg/(kg•d)]6周后炎性因子表达水平与模型组有显著性差异(p<0.05或p<0.01)。
[实施例九] 反式甲基异丁香酚胶囊
反式甲基异丁香酚100 g,淀粉80 g,羧甲基淀粉钠24 g,糊精17 g,70%乙醇适量,按照常规方法制成1000粒胶囊(每粒含反式甲基异丁香酚100 mg)。
[实施例十] 反式甲基异丁香酚胶囊
反式甲基异丁香酚15 g,淀粉10 g,羧甲基淀粉钠4 g,糊精12 g,70%乙醇适量,按照常规方法制成1000粒胶囊(每粒含反式甲基异丁香酚15 mg)。
[实施例十一] 反式甲基异丁香酚片
反式甲基异丁香酚20 g,乳糖6 g,可压性淀粉3 g,羟丙纤维素3 g,硬脂酸镁1 g,70%乙醇适量,按照常规压片方法制成1000片(每片含反式甲基异丁香酚20 mg)。
[实施例十二] 反式甲基异丁香酚胶囊
反式甲基异丁香酚20 g,淀粉13 g,羧甲基淀粉钠5 g,糊精5 g,70%乙醇适量,按照常规方法制成1000粒胶囊(每粒含反式甲基异丁香酚20 mg)。
[实施例十三] 反式甲基异丁香酚胶囊
反式甲基异丁香酚40 g,淀粉17 g,羧甲基淀粉钠17 g,糊精5 g,70%乙醇适量,按照常规方法制成1000粒胶囊(每粒含反式甲基异丁香酚40 mg)。
[实施例十四] 反式甲基异丁香酚片
反式甲基异丁香酚150 g,乳糖55 g,可压性淀粉15 g,羟丙纤维素10 g,硬脂酸镁5 g,70%乙醇适量,按照常规压片方法制成1000片(每片含反式甲基异丁香酚150 mg)。
[实施例十五] 反式甲基异丁香酚颗粒剂
反式甲基异丁香酚6 g,乳糖粉800 g,硬脂酸镁194 g,70%乙醇适量,按照常规颗粒剂的制备方法制成1000克颗粒(每g颗粒制中含反式甲基异丁香酚6 mg)。
[实施例十六] 反式甲基异丁香酚软胶囊
反式甲基异丁香酚20 g,大豆油10 g,明胶5 g,甘油5 g,蒸馏水7 g,按照常规软胶囊的制备方法制成1000粒(每粒含反式甲基异丁香酚20 mg)。

Claims (5)

1.反式甲基异丁香酚在制备抗抑郁症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述应用,其特征在于所述的反式甲基异丁香酚用于提高神经递质水平、上调神经营养因子及下调炎性因子表达。
3.根据权利要求1所述应用,其特征是所述的反式甲基异丁香酚与药学上允许的任意一种辅料或药物赋形剂制成药学上允许的任意一种药物剂型。
4.根据权利要求3所述应用,其特征是所述的剂型包括颗粒剂、片剂、冲剂、软胶丸、胶囊剂、软胶囊或滴丸剂等。
5.根据权利要求3所述应用,其特征是所述药物含有0.1-1200 mg的反式甲基异丁香酚。
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