RU2273477C2

RU2273477C2 - Улучшенная чрескожная терапевтическая система для лечения болезни паркинсона

Info

Publication number: RU2273477C2
Application number: RU2003128642/14A
Authority: RU
Inventors: Томас ЛАУТЕРБАХ (DE); Томас Лаутербах; Дитрих Вильхельм ШАХТ (DE); Дитрих Вильхельм ШАХТ; Ханс-Микаэль ВОЛЬФ (DE); Ханс-Микаэль ВОЛЬФ; Вальтер МЮЛЛЕР (DE); Вальтер Мюллер
Original assignee: Шварц Фарма Аг; Лтс Ломанн Терапи-Зюстеме Аг
Priority date: 2001-05-08
Filing date: 2002-05-06
Publication date: 2006-04-10
Also published as: EP1392256A1; HK1049448B; SI1256340T1; ES2344782T3; KR20030025941A; HK1061194A1; ATE246919T1; RU2003128642A; DE60100595T2; CY1111880T1; DK1256340T3; ATE464886T1; DE60236078D1; WO2002089777A1; CN1462185A; DK1392256T3; HUP0302897A2; EP1325742A1; AU2002310805B8; HK1049448A1

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению болезни Парконсона. Используют чрескожную терапевтическую систему (ЧТС) на основе силикона, содержащую смесь по меньшей мере одного эффективного под прессом силиконового клея, имеющего высокую клейкость, и по меньшей мере одного эффективного под прессом силиконового клея, имеющего среднюю клейкость, в качестве основных клейких компонентов. ЧТС имеет площадь от 10 до 40 см² и содержит от 0,1 до 3,15 мг/см²ротиготина в форме свободного основания в качестве активного ингредиента для приготовления противопаркинсонического лекарства. По сравнению с лечением плацебо, данное изобретение позволяет улучшать состояние пациента с болезнью Паркинсона, оцениваемого по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS), части II и III, в 2 единицы или более, в течение по меньшей мере 7 недель после введения, за счет улучшения параметров высвобождения ротиготина, обеспечения оптимального соотношения доза-активность ротиготина. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 2 ил.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к эффективному способу лечения или облегчения симптомов болезни Паркинсона и к применению чрескожной терапевтической системы (TTS) для доставки агониста дофаминовых рецепторов ротиготина (rotigotine) в достаточном количестве и с достаточной скоростью для обеспечения терапевтически эффективного лечения или облегчения симптомов болезни Паркинсона.

Предшествующий уровень техники

Полагают, что болезнь Паркинсона главным образом вызвана дегенерацией дофаминергических нейронов в черной субстанции. Это в действительности ведет к снижению тонической секреции дофамина и связанной с дофамином модуляции нейронной активности в хвостатом ядре и, таким образом, к дефициту дофамина в некоторых областях головного мозга. Получаемый в результате дисбаланс нейротрансмиттеров ацетилхолина и дофамина в итоге ведет к симптомам, связанным с заболеванием. Обычно рассматриваемая как расстройство моторной системы болезнь Паркинсона в настоящий момент считается более сложным расстройством, которое вовлекает как моторную, так и немоторную системы. Это изнуряющее заболевание характеризуется основными клиническими признаками, включающими в себя тремор, брадикинезию, ригидность, дискинезию, расстройства походки и расстройства речи. У некоторых пациентов эти симптомы могут сопровождаться деменцией. Поражение вегетативной нервной системы может вызывать ортостатическую гипотензию, пароксизмальную гиперемию, проблемы с терморегуляцией, запор и потерю контроля над мочевым пузырем и сфинктером. Психологические расстройства, такие как потеря мотивации и депрессия, также могут сопровождать болезнь Паркинсона.

Болезнь Паркинсона представляет собой главным образом заболевание среднего возраста и старше, и оно затрагивает в равной степени как мужчин, так и женщин. Наибольший процент появления болезни Паркинсона имеет место в возрастной группе старше 70 лет, где болезнь Паркинсона имеется у 1,5-2,5% в этой группе населения. Средний возраст начала заболевания находится между 58 и 62 годами, и у большей части населения болезнь Паркинсона развивается в возрасте от 50 до 79 лет. Только в Соединенных Штатах Америки приблизительно 800000 людей страдают болезнью Паркинсона.

Можно проследить связь ранних недостатков двигательных функций при болезни Паркинсона с начинающейся дегенерацией нигральных дофаминвысвобождающих клеток. Эта дегенерация нейронов приводит к дефекту дофаминергического пути, который соединяет черную субстанцию с полосатым телом. По мере развития болезни могут развиваться трудноизлечимые двигательные, автономные и психические отклонения, которые означают, что происходит прогрессирующая дегенерация стриарных рецепторных механизмов.

Клинический диагноз болезни Паркинсона основан на наличии характерных физических признаков. Известно, что это заболевание вначале является постепенным, медленно прогрессирующим и изменчивым в клиническом проявлении. Данные наводят на мысль, что содержание дофамина в полосатом теле снижается до 20% ниже уровней, определенных в подобранных по возрасту контрольных группах до появления симптомов.

Предпринимали попытки лечить болезнь Паркинсона, в частности, L-дофа (3,4-дигидроксифенилаланин) (леводопа), который является до сих пор золотым стандартом для терапии болезни Паркинсона. Леводопа проходит через гематоэнцефалический барьер в виде предшественника дофамина и затем в головном мозге превращается в дофамин. L-дофа облегчает симптомы болезни Паркинсона, но может оказывать тяжелые побочные действия. Кроме того, это лекарственное средство имеет тенденцию терять свою эффективность после первых двух-трех лет лечения. Через 5-6 лет только у 25-50% пациентов сохраняется улучшение.

Кроме того, главным недостатком используемого в настоящее время лечения болезни Паркинсона является возможное проявление "синдрома флуктуации", приводящего к состояниям "все-или-ничего", отличающимся чередованием периодов "включения", подвижности с дискинезиями и периодов "выключения" с гипокинезией или акинезией. Пациенты, у которых наблюдаются непредсказуемые или непостоянные явления "включения-выключения" при пероральной противопаркинсонической терапии, проявляют предсказуемый благотворный ответ на внутривенное введение L-дофа и других агонистов дофамина, что позволяет предположить, что колебания концентраций лекарственных средств в плазме отвечают за явления "включения-выключения". Частоту флуктуации "включения-выключения" также уменьшали путем длительных инфузий агонистов дофаминовых рецепторов апоморфина и лизурида. Однако этот способ введения неудобен. Следовательно, другие способы введения, обеспечивающие более постоянный уровень в плазме, такие как местное введение, являются полезными и предлагались ранее.

Как указано выше, один подход к лечению болезни Паркинсона включает в себя агонисты дофаминовых рецепторов. Агонисты дофаминовых рецепторов (иногда также упоминаемые как агонисты дофамина) представляют собой вещества, которые, структурно отличаясь от дофамина, связываются с разными подтипами дофаминовых рецепторов и инициируют действие, которое сравнимо с действием дофамина. Для уменьшения побочных действий полезно, чтобы вещества селективно связывались с подгруппой дофаминовых рецепторов, то есть D2 рецепторов.

Одним агонистом дофаминовых рецепторов, который использовали для лечения симптомов болезни Паркинсона, является ротиготин (rotigotine). Его обычно использовали в форме гидрохлорида. Ротиготин является международным непатентованным названием (INN) соединения (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]-амино]-1-нафталенола, имеющего структуру, изображенную ниже

До настоящего времени были описаны различные чрескожные терапевтические системы (TTS) для введения ротиготина. В WO 94/07468 раскрыта чрескожная терапевтическая система, содержащая гидрохлорид ротиготина в качестве активного вещества в двухфазной матрице, которая по существу образована гидрофобным полимерным материалом, в качестве непрерывной фазы, и дисперсной гидрофильной фазой, содержащейся в нем, и главным образом содержащая лекарственное средство и гидратированный диоксид кремния. Диоксид кремния увеличивает максимально возможную нагрузку TTS гидрофильной солью. Кроме того, препарат из WO 94/07468 обычно содержит дополнительные гидрофобные растворители, вещества, увеличивающие проницаемость, диспергирующие агенты и, в частности, эмульгатор, который требуется для эмульгирования водного раствора действующего начала в липофильной полимерной фазе. TTS, приготовленные с использованием такой системы, испытывали на здоровых субъектах и пациентов с болезнью Паркинсона. Средние уровни лекарственного средства в плазме, полученные при использовании такой системы, составляли приблизительно 0,15 нг/мл при использовании пластыря 20 см², содержащего 10 мг ротиготина. Этот уровень следует рассматривать как уровень, слишком низкий для достижения действительно эффективного лечения или облегчения симптомов, связанных с болезнью Паркинсона.

Другие различные чрескожные терапевтические системы были описаны в WO 99/49852. TTS, используемые в этой заявке на патент, содержат защитный слой, инертный по отношению к составляющим матрицы, самоклеющийся слой матрицы, содержащий эффективное количество ротиготина или гидрохлорида ротиготина, и защитную пленку, которую следует удалять перед использованием. Матричная система состоит из неводной полимерной адгезионной системы на основе акрилата или силикона, при этом растворимость ротиготина составляет по меньшей мере 5% масс./масс. Указанная матрица по существу свободна от неорганических силикатных частиц. В примерах 1 и 2 и на Фиг.1 из WO 99/49852 сравнивают две чрескожные терапевтические системы. Их основами являются акрилатный или силиконовый клей, соответственно. На Фиг.1 WO 99/49852 показано, что силиконовый пластырь высвобождает приблизительно такое же количество действующего вещества через кожу, как акрилатный пластырь. На это указывают практически одинаковые скорости выделения лекарственного средства в in vitro модели, независимо от используемой адгезионной испытываемой системы. Следовательно, ожидали такую же скорость выделения через кожу человека.

Следует отметить, что содержание лекарственного средства в силиконовом пластыре в WO 99/49852 было ниже, чем содержание лекарственного средства в акрилатном пластыре. Однако это отражает только различие в растворимости лекарственного средства в соответствующем полимерном силиконовом и акрилатном клеях, используемых в примерах 1 и 2, соответственно. TTS, используемые в обоих примерах, содержат лекарственное средство приблизительно при его насыщенной растворимости в соответствующих адгезионных системах. В то время как акрилатная система может растворить больше лекарственного средства, чем силиконовая система, силикон, в свою очередь, позволяет получить лучшее высвобождение лекарственного средства в кожу. Поскольку эти два эффекта компенсируют друг друга, полагали, что акрилатная и силиконовая системы, такие как использовали в WO 99/49852, почти эквивалентны по достигаемым уровням лекарственного средства в плазме и, следовательно, по терапевтической эффективности.

Принимая во внимание достаточно обескураживающие опыты, проведенные с силиконовым препаратом из WO 94/07568, TTS на основе акрилата из Примера 1 WO 99/49852 подвергали клиническим испытаниям (исследования безопасности и фармакокинетики). Средняя постоянная скорость выделения через кожу человека in vitro этой TTS составляла 15,3 мкг/см²/ч. Однако оказалось, что уровни в плазме, полученные с использованием этой TTS, были все же неудовлетворительными и слишком низкими, чтобы сделать возможным действительно эффективное лечение болезни Паркинсона. 30 мг (20 см²) пластырь давал в результате только среднюю максимальную концентрацию в плазме 0,12 нг/мл, в то время как 5 см²пластырь, содержащий 7,5 мг, давал в результате среднюю максимальную концентрацию в плазме 0,068 нг/мл. И снова такие значения нужно расценивать как слишком низкие для обеспечения действительного терапевтического успеха в лечении болезни Паркинсона. Таким образом, в заключение, как 20 см²силиконовый пластырь из WO 94/07468, так и 20 см² акрилатный пластырь из WO 99/49852 не смогли обеспечить достаточные уровни лекарственного средства в плазме для обеспечения удовлетворительной терапевтической эффективности.

Принимая во внимание эти эксперименты, было очень неожиданным, что чрескожная терапевтическая система, содержащая ротиготин в форме свободного основания в силиконовой матрице, могла не только обеспечить неожиданно высокие уровни ротиготина в плазме, но также и значительный терапевтический успех при чрескожном лечении болезни Паркинсона. В частности, было неожиданным, что чрескожная терапевтическая система, имеющая размер всего лишь 10 или 20 см², могла обеспечить эффективное лечение болезни Паркинсона в плацебо-контролируемом клиническом испытании, на что указывает улучшение по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) в 2 единицы или более, по сравнению с лечением плацебо. Применительно к этой заявке "лечение плацебо" относится к лечению при помощи чрескожной терапевтической системы с аналогичной качественной композицией и с такой же схемой лечения, но где активный ингредиент (ротиготин) был изъят из чрескожной терапевтической системы.

Следует понимать, что термин "лечение" применительно к этой заявке означает лечение или облегчение симптомов болезни Паркинсона, а не действительное причинно-обусловленное лечение болезни Паркинсона, ведущее к полному излечению.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно настоящему изобретению предложено применение чрескожной терапевтической системы на основе силикона, имеющей площадь от 10 до 40 см² и содержащей от 0,1 до 3,15 мг/см² Ротиготина (Rotigotine) в качестве активного ингредиента, для приготовления противопаркинсонического лекарства, которое вызывает улучшение, по сравнению с лечением плацебо, состояния пациентов - людей с болезнью Паркинсона, оцениваемого по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS), части II и III, в 2 единицы или более, после введения в течение промежутка времени по меньшей мере 7 недель, предпочтительно по меньшей мере 11 недель.

Чрескожная терапевтическая система на основе силикона, как используется в настоящем изобретении, должна содержать по меньшей мере одно силиконовое соединение, устойчивое к аминам, в качестве основного компонента. Обычно силиконовое соединение представляет собой клей, эффективный под прессом, или его смесь и образует матрицу, в которую введены другие компоненты TTS. Кроме того, клей(и) предпочтительно должен(ы) быть фармацевтически приемлемым(и) в том смысле, что он должен быть биосовместимым, несенсибилизирующим и нераздражающим по отношению к коже. Особенно предпочтительные силиконовые клеи для использования в настоящем изобретении дополнительно должны удовлетворять следующим требованиям:

- сохранять адгезионные и когезионные свойства в присутствии влаги или пота, при обычных колебаниях температуры,

- обладать хорошей совместимостью с ротиготином, а также с другими эксципиентами, используемыми в препарате; в частности, клей не должен взаимодействовать с аминогруппой, имеющейся у ротиготина.

Было показано, что клеи, эффективные под прессом, определенного типа, образующие растворимую поликонденсированную полидиметилсилоксановую (PDMS)/на основе смолы сетку, где концевые гидроксигруппы накрыты, например, триметилсилильными (TMS) группами, особенно полезны в практической части настоящего изобретения. Предпочтительные клеи такого типа представляют собой BIO-PSA силиконовые клеи, эффективные под прессом, выпускаемые Dow Corning, в частности марки Q7-4201 и Q7-4301. Однако также можно использовать другие силиконовые клеи.

В других и предпочтительных аспектах настоящего изобретения также предложена чрескожная терапевтическая система на основе силикона, содержащая два или более чем два силиконовые клея в качестве основных клейких компонентов для такого применения. Может быть полезным, если такая смесь силиконовых клеев содержит по меньшей мере один клей, имеющий высокую клейкость, и по меньшей мере один клей, имеющий среднюю клейкость, для обеспечения оптимального баланса между хорошей адгезией и небольшой текучестью на холоде. Результатом избыточной текучести на холоде может стать слишком мягкий пластырь, который легко прилипает к упаковке или одежде пациента. Кроме того, представляется, что такая смесь клеев особенно полезна для получения эффективной чрескожной терапевтической системы. Показано, что смесь указанных выше Q7-4201 (средняя клейкость) и Q7-4301 (высокая клейкость) силиконовых клеев, эффективных под прессом и устойчивых к аминам, в приблизительно равных количествах особенно полезна в практической части данного изобретения.

В еще одном предпочтительном воплощении чрескожная терапевтическая система на основе силикона дополнительно содержит солюбилизатор. Некоторые подобные поверхностно-активным веществам или амфифильные вещества можно использовать в качестве солюбилизаторов. Они должны быть фармацевтически приемлемыми и должны быть одобрены для использования в лекарствах. Предпочтительно, чтобы солюбилизатор также оказывал действие по улучшению когезии чрескожной терапевтической системы. Особенно предпочтительным примером такого солюбилизатора является растворимый поливинилпирролидон.

Поливинилпирролидон имеется в продаже, например, под товарным знаком Kollidon® (Bayer AG). Другие примеры включают в себя сополимеры поливинилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин и сложные эфиры глицерина и жирных кислот или сополимеры этилена и винилацетата.

Чрескожная терапевтическая система на основе силикона для применения по настоящему изобретению предпочтительно содержит менее 1% масс. неорганических силикатов, более предпочтительно она полностью свободна от неорганических силикатов.

Содержание воды в чрескожных терапевтических системах для применения по настоящему изобретению предпочтительно достаточно низкое для того, чтобы не требовалось выпаривание воды во время приготовления TTS. Обычно содержание воды в только что приготовленном пластыре составляет менее 2%, более предпочтительно 1% масс. или ниже.

В особенно предпочтительном воплощении по настоящему изобретению чрескожная терапевтическая система имеет площадь поверхности от 10 до 30 см², более предпочтительно от 20 до 30 см². Совершенно очевидно, что TTS, имеющая площадь поверхности, например 20 см², является фармакологически эквивалентной двум 10 см² пластырям или четырем 5 см² пластырям, имеющим то же самое содержание лекарственного средства на см², и ее можно заменить ими. Таким образом, следует понимать, что площадь поверхности, как указано в данной заявке, относится к суммарной поверхности всех TTS, одновременно вводимых пациенту.

Обеспечение и применение одной или нескольких чрескожных терапевтических систем по изобретению имеет фармакологическое преимущество перед пероральной терапией в том, что штатный врач больницы может определить оптимальную дозу для конкретного пациента относительно быстро и точно, например, путем простого увеличения числа или размера пластырей, назначаемых пациенту. Таким образом, оптимальную индивидуальную дозировку часто можно определить через промежуток времени всего около 3 недель с незначительными побочными действиями.

Предпочтительное содержание ротиготина на пластырь находится в пределах от 0,1 до 2,0 мг/см². Еще более предпочтительным является диапазон от 0,4 до 1,5 мг ротиготина на см². Если желателен 7-суточный пластырь, обычно требуется более высокое содержание лекарственного средства. Было обнаружено, что содержание ротиготина в пределах от приблизительно 0,4 до 0,5% масс. является особенно предпочтительным, поскольку оно обеспечивает оптимальное использование лекарственного средства, содержащегося в TTS, то есть после введения в TTS остается только очень небольшое остаточное содержание лекарственного средства. Обнаруживаемая доза, вводимая посредством такой TTS, обычно составляет 50% или более, и может составлять 80-90% от количества лекарственного средства, исходно содержавшегося в TTS.

Тот факт, что чрескожная терапевтическая система на основе силикона, описанная в данном изобретении, способна обеспечить значительное терапевтическое действие в отношении симптомов болезни Паркинсона даже при площади поверхности от 10 до 30 см² и, в частности, всего лишь 10 или 20 см² и при низком содержании лекарственного средства от приблизительно 0,4 до 0,5 мг/см², в частности, приблизительно 0,45 г/см², следует рассматривать как еще одно конкретное преимущество, обеспечиваемое настоящим изобретением.

Чрескожная терапевтическая система, используемая в настоящем изобретении, обычно представляет собой пластырь, имеющий непрерывную клейкую матрицу, содержащую по меньшей мере в своей центральной части лекарственное средство. Однако чрескожные эквиваленты таких пластырей также включены в объем настоящего изобретения, например воплощение, где лекарственное средство находится в инертной, но неклейкой силиконовой матрице в центральной части TTS и окружено клейкой частью вдоль краев пластыря.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения болезни Паркинсона путем наложения на пациента, нуждающегося в этом, чрескожной терапевтической системы на основе силикона, имеющей площадь от 10 до 40 см² и содержащей от 0,1 до 3,15 мг/см² ротиготина в качестве активного ингредиента, причем улучшением является то, что состояние пациента, оцениваемое по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS), части II и III, улучшается, по сравнению с лечением плацебо, на приблизительно 2 единицы или более при введении в течение промежутка времени по меньшей мере 7 недель. Также было показано, что данное улучшение по UPDRS оценке сохраняется до 7 недель. Таким образом, улучшение UPDRS (части II+III) оценки, по сравнению с плацебо, по меньшей мере на 2 единицы после введения в течение 7, предпочтительно 11, недель, представляет собой особенно полезный аспект настоящего изобретения.

Если не указано иначе, любые ссылки на ротиготин в контексте данного изобретения и формулы изобретения данной заявки означают ротиготин в форме свободного основания. В некоторых случаях в ротиготине могут содержаться очень малые количества гидрохлорида ротиготина, но они обычно не превышают 5% масс., исходя из количества свободного основания. Более предпочтительно содержание примесей гидрохлорида должно быть менее 2% масс., более предпочтительно менее 1%, и наиболее предпочтительно ротиготин, используемый в настоящем изобретении, содержит менее 0,1% масс. или не содержит вообще примесей гидрохлорида.

Всесторонние клинические испытания с использованием чрескожной терапевтической системы, описанные здесь, показали, что неожиданно возможно достичь и гарантировать постоянное стимулирование дофаминовых рецепторов у пациентов с болезнью Паркинсона, приводящее к заметному улучшению клинически релевантной UPDRS в течение промежутка времени по меньшей мере 7 недель. Конкретнее, клинические испытания с использованием пластыря из примера получения, приведенного в описании, привели в результате к следующим улучшениям FAS UPDRS (часть II и III) оценки после введения в течение 11 недель. (табл.1)

Таблица 1
Размер пластыря	Количество ротиготина	Улучшение UPDRS по сравнению с лечением плацебо	р (односторонний)
10 см²	4,5 мг	-2,148	0,0393
20 см²	9,0 мг	-3,123	0,0063
30 см²	13,5 мг	-4,909	0,0000
40 см²	18,0 мг	-5,035	0,0000

Аббревиатура FAS обозначает "полная анализируемая группа" и, таким образом, обозначает анализ, включающий всех пациентов, которые были включены в данное исследование. UPDRS оценка и план исследования подробно пояснены в примере клинических испытаний ниже. На Фиг.1 представлена диаграмма, иллюстрирующая среднее изменение от исходного уровня UPDRS (II+III) общих оценок, начиная с 0 суток до окончания лечения в этом исследовании. На Фиг.1 сравниваются результаты лечения по настоящему изобретению с лечением плацебо. Статистически значимые улучшения можно, в частности, наблюдать для пластырей, имеющих площадь 20 см² или более, хотя действие 10 см² пластыря должно расцениваться как улучшение. Величина, обозначенная как p в приведенной выше таблице, представляет собой одностороннюю величину p, полученную из статистической оценки данных испытания.

В то время как улучшение UPDRS оценки, равное 2, по сравнению с плацебо, можно уже называть успешным, улучшение, равное 3, 4 или даже 5 или более единицам, будет представлять собой еще больший терапевтический успех и, как таковое, представляет собой предпочтительный аспект настоящего изобретения.

Дополнительные испытания, включающие в себя фармакокинетику, соотношение доза-активность, соответствие и безопасность лекарственного средства, подтвердили терапевтическую пригодность чрескожной терапевтической системы на основе силикона, используемой в заявке.

Данное изобретение и наилучший способ его осуществления более подробно будут объяснены в следующих неограничивающих примерах.

Пример приготовления

Чрескожную терапевтическую систему с использованием комбинации клеев силиконового типа, эффективных под прессом, приготавливали следующим образом.

Гидрохлорид (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]-амино]-1-нафталенола (гидрохлорид ротиготина, 150 г) добавляли к раствору 17,05 г NaOH в 218 г этанола (96%). Полученную в результате смесь перемешивали в течение приблизительно 10 минут. Затем добавляли 23,7 г натрийфосфатного буферного раствора (8,35 г Na₂HPO₄х2Н₂O и 16,07 г NaH₂PO₄×2H₂O в 90,3 г воды). Нерастворимые или выпавшие в осадок твердые вещества отделяли от смеси путем фильтрации. Фильтр промывали 60,4 г этанола (96%) с получением этанольного раствора ротиготина в форме свободного основания, свободного от частиц.

Раствор свободного основания ротиготина (346,4 г) в этаноле (35% масс./масс.) смешивали с 36,2 г этанола (96%). Полученный в результате раствор смешивали до гомогенности с 109 г этанольного раствора, содержащего 25% масс. поливинилпирролидона (KOLLIDON® 90F), 0,077% масс. водного раствора бисульфита натрия (10% масс.), 0,25% масс. аскорбилпальмитата и 0,63% масс. DL-альфа-токоферола. К смеси добавляли 817,2 г силиконового клея, устойчивого к аминам, имеющего высокую клейкость (BIO-PSA® Q7-4301, изготовленного Dow Corning) (74% масс. раствор в гептане), 851,8 г силиконового клея, устойчивого к аминам, имеющего среднюю клейкость (BIO-PSA® Q7-4201, изготовленного Dow Corning) (71% масс. раствор в гептане) и 205,8 г петролейного эфира (гептана), и все компоненты перемешивали до получения гомогенной дисперсии.

Эту дисперсию наносили на подходящую полиэфирную высвобождающую подкладку (SCOTCHPACK® 1022) подходящей раклей, и растворители непрерывно удаляли в сушильном шкафу при температурах до 80°С в течение приблизительно 30 минут для получения содержащей лекарственное средство клейкой матрицы с массой покрытия 50 г/м². Высушенную матричную пленку расслаивали пленкой-подкладкой полиэфирного типа (SCOTCHPACK® 1109). Отдельные пластыри желаемых размеров выдавливали из полученного слоистого материала (например 10 см², 20 см², 30 см²) и герметично упаковывали в пакеты в атмосфере азота.

В следующей таблице 2 приведен состав в мг/20 см² чрескожной терапевтической системы по настоящему изобретению, содержащей комбинацию двух клеев силиконового типа, эффективных под прессом (PSA).

Таблица 2
Компоненты композиции	Количество (мг)
Ротиготин (основание)	9,00
Поливинилпирролидон	2,00
Silicone BIO-PSA® Q7-4301	44,47
Silicone BIO-PSA® Q7-4201	44,46
Аскорбилпальмитат	0,02
DL-альфа-токоферол	0,05
Метабисульфит натрия	0,0006
Масса покрытия матрицы	50 г/м²

Клинические испытания

Методы:

TTS с ротиготином, приготовленную в приведенном выше примере, испытывали в многоцентровых, плацебо-контролируемых, двойных слепых, рандомизированных клинических испытаниях, охватывающих более 300 пациентов с болезнью Паркинсона, и подтверждали получение эффективного облегчения симптомов болезни Паркинсона у пациентов, страдающих этим заболеванием при продолжительном времени введения (11 недель, из которых 4 недели являлись периодом определения и 7 недель были периодом поддержания) при введении один раз в сутки. В это время пациенты не получали других дофаминергических лекарств.

Через 4-7 суток подготовительного открытого плацебо-периода 329 пациентов рандомизировали на плацебо или одну из четырех суточных дозировок ротиготина (содержание лекарственного средства в пластыре 4,5 мг, 9,0 мг, 13,5 мг или 18 мг) с последующим 4-недельным периодом определения доз, 7-недельным периодом поддержания доз, 1-недельным периодом уменьшения доз и 2-недельным периодом наблюдения за безопасностью двойным слепым методом. План исследования (план терапии) более подробно проиллюстрирован на Фиг.2.

Предварительно определенным первичным эффективным итогом явилось изменение повседневной активности и моторных компонентов общепринятой унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (UPDRS II/III) между исходным уровнем и последней оценкой при лечении (неделя 11).

В Частях II и III UPDRS оцениваются и определяются следующие клинические параметры для пациентов с болезнью Паркинсона:

II. ПОВСЕДНЕВНАЯ АКТИВНОСТЬ

А. Речь

0=Нормальная.

1=Незначительное поражение. Нет трудности в понимании.

2=Умеренное поражение. Иногда просят повторить высказывания.

3=Сильное поражение. Часто просят повторить высказывания.

4=Неразборчивая почти все время.

Б. Слюноотделение

0=Нормальное.

1=Незначительный, но определенный избыток слюны во рту; может иметь ночное слюнотечение.

2=Умеренный избыток слюны; может иметь минимальное слюнотечение.

3=Заметный избыток слюны с некоторым слюнотечением.

4=Заметное слюнотечение, требующее наличия постоянной салфетки или носового платка.

В. Глотание

0=Нормальное.

1=Изредка давится.

2=Давится время от времени.

3=Требуется мягкая пища.

4=Требуется NG (назогастральный) зонд или гастральное питание.

Г. Почерк

0=Нормальный.

1=Немного медленный или мелкий.

2=Умеренно медленный или мелкий; все слова разборчивы.

3=Сильно измененный; не все слова разборчивы.

4=Большинство слов является неразборчивым.

Д. Нарезка пищи и манипулирование посудой

0=Нормальные.

1=Немного медленные и неловкие, но помощь не требуется.

2=Может нарезать большую часть пищи, хотя и неловко и медленно, требуется некоторая помощь.

3=Пища должна быть нарезана кем-нибудь посторонним, но еще может медленно питаться.

4=Требуется кормление посторонним.

Е. Одевание

0=Нормальное.

1=Немного медленное, но помощь не требуется.

2=Требуется помощь время от времени при застегивании пуговиц, продевании рук в рукава.

3=Требуется значительная помощь, но может некоторые вещи делать сам.

4=Беспомощный.

Ж. Гигиена

0=Нормальная.

1=Немного медленная, но помощь не требуется.

2=Требуется помощь для принятия душа или ванны; или чрезвычайная медлительность при гигиеническом уходе.

3=Требуется помощь для мытья, чистки зубов, расчесывания волос, ванной.

4=Катетер-баллон Фолея или другие механические средства.

3. Поворачивание в кровати и застилание постельного белья

0=Нормальное.

1=Немного медленное и неловкое, но помощь не требуется.

2=Может повернуться самостоятельно или застелить постель, но с большим трудом.

3=Может начать, но не повернуться или не застелить простыни самостоятельно.

4=Беспомощный.

И. Падение (не связанное с застыванием)

0=Нет.

1=Редкое падение.

2=Падения от случая к случаю, менее одного раза в сутки.

3=Падение в среднем один раз в сутки.

4=Падение более одного раза в сутки.

К. Застывание при ходьбе

0=Нет.

1=Редко застывает при ходьбе; может присутствовать нерешительность.

2=Застывание при ходьбе время от времени.

3=Частое застывание. Время от времени падения при застывании.

4=Частые падения при застывании.

Л. Ходьба

0=Нормальная.

1=Незначительная затрудненность. Может не размахивать руками или может быть склонен волочить ноги.

2=Умеренная затрудненность, не требуется помощь или требуется небольшая помощь.

3=Серьезное нарушение походки, требуется помощь.

4=Не может ходить даже с помощью.

М. Тремор (симптоматические жалобы на тремор любой части тела)

0=Отсутствует.

1=Незначительный и имеется нечасто.

2=Умеренный; беспокоит пациента.

3=Серьезный; препятствует многим видам деятельности.

4=Заметный; препятствует большинству видов деятельности.

Н. Сенсорные жалобы, связанные с паркинсонизмом

0=Нет.

1=Изредка имеет место оцепенение, покалывание или незначительная боль.

2=Часто имеет место оцепенение, покалывание или боль; не беспокоит.

3=Частые болевые ощущения.

4=Мучительная боль.

III. ИССЛЕДОВАНИЯ МОТОРНЫХ ФУНКЦИЙ

О. Речь

0=Нормальная.

1=Незначительная потеря выразительности, дикции и/или полноты звука.

2=Монотонная, невнятная, но понятная; среднее поражение.

3=Заметное поражение, трудность понимания.

4=Непонятная.

П. Выражение лица

0=Нормальное.

1=Минимальная гипомимия, может быть нормальное бесстрастное, ничего не выражающее лицо.

2=Незначительное, но определенно ненормальное ослабление выразительности лица.

3=Умеренная гипомимия; губы некоторое время разъединены.

4=Маскообразные или неподвижные лица с серьезной или полной потерей выражения; губы разъединены на % дюйма (0,625 см) или более.

Р. Тремор при отдыхе (головы, верхних и нижних конечностей)

0=Отсутствует.

1=Незначительный и имеет место нечасто.

2=Небольшой по амплитуде и постоянный. Или умеренный по амплитуде, но имеет место только периодически.

3=Умеренный по амплитуде и имеет место большую часть времени.

4=Заметный по амплитуде и присутствует большую часть времени.

С. Тремор рук при деятельности или при определенном положении тела 0=Отсутствует.

1=Незначительный; присутствует при деятельности.

2=Умеренный по амплитуде; присутствует при деятельности.

3=Умеренный по амплитуде с задержкой положения тела, а также при деятельности.

4=Заметный по амплитуде; препятствует питанию.

Т. Ригидность (оцениваемая по пассивному движению основных суставов у пациентов, расслабленных в сидячем положении. Симптом "зубчатого колеса" следует игнорировать)

0=Отсутствует.

1=Незначительная или обнаруживаемая только при активации зеркальными или другими движениями.

2=От небольшой до умеренной.

3=Заметная, но легко достигается полный диапазон движений.

4=Тяжелая, диапазон движений достигается с трудом.

У. Удары пальцами (Пациент ударяет большой палец указательным пальцем в быстрой последовательности)

0=Нормальные.

1=Немного замедленные и/или уменьшенные по амплитуде.

2=Умеренное нарушение. Определенное и раннее утомление. Могут быть редкие остановки в движении.

3=Серьезное нарушение. Частая нерешительность в начале движений и остановки в происходящем движении.

4=Едва может выполнить задание.

Ф. Движения рук (Пациент разжимает и сжимает руки в быстрой последовательности)

0=Нормальные.

4=Едва может выполнить задание.

X. Быстрые чередующиеся движения рук (пронационно-супинационные движения рук, вертикально и горизонтально, с наибольшей возможной амплитудой, обеими руками одновременно)

0=Нормальные.

1=Незначительно замедленные и/или уменьшенные по амплитуде.

2=Умеренное нарушение. Определенное и раннее утомление. Могут быть редкие остановки движения.

4=Едва может выполнить задание.

Ц. Способности ног (Пациент топает каблуком по земле в быстрой последовательности, поднимая всю ногу. Амплитуда должна составлять по меньшей мере 3 дюйма (7,5 см).

0=Нормальные.

4=Едва может выполнить задание.

Ч. Вставание со стула (Пациент пробует подняться со стула с прямой спинкой, причем руки пациента скрещены на груди). 0=Нормальное.

1=Медленное; или может понадобиться более чем одна попытка.

2=Отталкивается от ручек сиденья.

3=Склонен падать назад и возможно должен пытаться более чем один раз, но может встать самостоятельно.

4=Не может подняться самостоятельно.

Ш. Осанка

0=Нормальная прямая.

1=Не совсем прямая, слегка сгорбленная осанка; может быть нормальной для более старого человека.

2=Умеренно сгорбленная осанка, определенно ненормальная; может быть легкий наклон в одну сторону.

3=Сильно сгорбленная осанка с кифозом; может быть умеренный наклон в одну сторону.

4=Заметный наклон с крайне ненормальной осанкой.

Щ. Походка

0=Нормальная.

1=Идет медленно, может шаркать и при этом идти короткими шагами, но не семенящая походка (ускоренные шаги) или пропульсия.

2=Идет с трудом, но помощь не требуется или требуется незначительная помощь; может быть незначительная семенящая походка, короткие шаги или пропульсия.

3=Серьезное нарушение походки, требующее помощи.

4=Вообще не может ходить, даже с помощью.

Э. Постуральная стабильность (Реакция на внезапное, сильное смещение кзади, производимое путем потягивания за плечи, когда пациент стоит прямо с открытыми глазами и слегка расставленными ногами. Пациент подготовлен.)

0=Нормальная.

1=Ретропульсия, но возвращается в исходное положение без посторонней помощи.

2=Отсутствие постуральной реакции; упадет, если не поддержит исследователь.

3=Очень нестабилен, склонен самопроизвольно терять равновесие.

4=Не может стоять без помощи.

АА. Брадикинезия и гипокинезия организма (Комбинирование медлительности, нерешительности, уменьшенного размаха рук, небольшой амплитуды и скудости движений вообще).

0=Нет.

1=Минимальная медлительность, придающая движению размеренный характер; может быть нормальной для некоторых лиц. Возможно уменьшенная амплитуда.

2=Легкая степень медлительности и скудости движений, которая определенно ненормальна. Альтернативно, немного уменьшенная амплитуда.

3=Умеренная медлительность, скудость или небольшая амплитуда движения.

4=Заметная медлительность, скудость или небольшая амплитуда движения.

Общую UPDRS оценку определяют из отдельных оценок следующим образом:

Во-первых, для каждого пациента, участвующего в исследовании, определяют исходное значение. Это делают, суммируя отдельные оценки UPDRS, части II и III, параметров на 0 сутки, то есть перед лечением. Любые определения UPDRS оценки в течение курса лечения затем будут сравнивать с этим исходным значением и записывать изменения относительно исходного значения. Наконец, среднее значение улучшения UPDRS II+III на 77 сутки (неделя 11) относительно исходного уровня определяют путем усреднения всех участвующих в испытании субъектов. Полученное в результате значение обозначают FAS (полной анализируемой группы) рандомизированное среднее изменение от исходного значения общей UPDRS оценки (II+III) и наносят на ось ординат Фиг.1. Термин "рандомизированный" относится к тому факту, что пациентов заранее рандомизировали на разные предварительно определенные дозы.

Известно, что пациенты, страдающие болезнью Паркинсона, испытывают относительно сильный эффект плацебо, то есть даже лечение плацебо улучшает до некоторой степени UPDRS оценку пациентов с болезнью Паркинсона. Следовательно, важно сравнить любые эффекты лечения лекарственным средством с уровнем UPDRS улучшения, полученного при лечении плацебо с аналогичной продолжительностью. Окончательную оценку улучшения, следовательно, делают относительно эффекта лечения плацебо с аналогичной продолжительностью.

Результаты:

Имело место значительное, зависимое от дозы улучшение UPDRS II/III оценок между исходным уровнем и 11 неделей, при применении TTS по настоящему изобретению, в частности для 9,0, 13,5 и 18 мг групп, по сравнению с плацебо. Этот результат виден из Фиг.1 и следующей таблицы:

Таблица 3
Размер пластыря	Количество ротиготина	Улучшение средней суммарной UPDRS II+III по сравнению с лечением плацебо на 11 неделе	р (односторонний)
10 см²	4,5 мг	-2,148	0,0393
20 см²	9,0 мг	-3,123	0,0063
30 см²	13,5 мг	-4,909	0,0000
40 см²	18,0 мг	-5,035	0,0000

Ротиготин, при введении с использованием TTS по изобретению, обычно хорошо переносился. Кожные реакции в месте наложения были обычно незначительными и имели место с пластырями плацебо, но были более распространенными среди субъектов, рандомизированных в группы с более высокими дозировками. Между группами в отношении показателей жизненно важных функций, лабораторных тестов и ECG не было различий.

Выводы:

Приведенные выше результаты впервые показывают в плацебо-контролируемом исследовании, что агонист дофамина (ротиготин), вводимый чрескожно и один раз в сутки посредством конкретной TTS, приводит к клиническому улучшению с удовлетворительной толерантностью и безопасностью у пациентов с болезнью Паркинсона на ранней стадии.

Такой результат не мог быть получен ни при использовании акриловой чрескожной терапевтической системы из WO 99/49852, ни при использовании силиконовой чрескожной терапевтической системы из WO 94/07468. В свете указанного предшествующего уровня техники, данный результат должен рассматриваться как чрезвычайно неожиданный и полезный для пациентов с болезнью Паркинсона.

Claims

1. Применение чрескожной терапевтической системы на основе силикона, содержащей смесь по меньшей мере одного эффективного под прессом силиконового клея, имеющего высокую клейкость, и по меньшей мере одного эффективного под прессом силиконового клея, имеющего среднюю клейкость, в качестве основных клейких компонентов, имеющей площадь от 10 до 40 см² и содержащей от 0,1 до 3,15 мг/см² ротиготина (rotigotine) в форме свободного основания в качестве активного ингредиента, для приготовления противопаркинсонического лекарства, которое вызывает улучшение, по сравнению с лечением плацебо, состояния пациента - человека с болезнью Паркинсона, оцениваемого по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS), части II и III, в 2 единицы или более, после введения в течение по меньшей мере 7 недель.

2. Применение по п.1, где чрескожная терапевтическая система на основе силикона дополнительно содержит солюбилизатор.

3. Применение по п.2, где солюбилизатор представляет собой поливинилпирролидон.

4. Применение по п.1, где чрескожная терапевтическая система на основе силикона содержит менее 1 мас.% неорганических силикатов.

5. Применение по п.4, где чрескожная терапевтическая система на основе силикона свободна от неорганических силикатов.

6. Применение по п.1, где чрескожная терапевтическая система имеет площадь от 10 до 30 см².

7. Применение по п.1, где чрескожная терапевтическая система содержит от 0,1 до 1,5 мг/см² ротиготина.

8. Применение по п.1, где чрескожная терапевтическая система представляет собой пластырь, имеющий площадь от 10 до 30 см² и содержание ротиготина от 0,4 до 0,5 мг/см² в клейкой матрице на основе силикона.

9. Способ лечения болезни Паркинсона путем наложения на пациента, страдающего этим заболеванием, чрескожной терапевтической системы на основе силикона, содержащей смесь по меньшей мере одного эффективного под прессом силиконового клея, имеющего высокую клейкость, и по меньшей мере одного эффективного под прессом силиконового клея, имеющего среднюю клейкость, в качестве основных клейких компонентов, имеющей площадь от 10 до 40 см² и содержащей от 0,1 до 3,15 мг/см²ротиготина в форме свободного основания в качестве активного ингредиента, где улучшением является то, что состояние пациента, оцениваемое по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS), части II и III, улучшается, по сравнению с лечением плацебо, на 2 единицы или более, после введения в течение промежутка времени по меньшей мере 7 недель.

10. Чрескожная терапевтическая система на основе силикона для лечения болезни Паркинсона, которая имеет размер от 10 до 30 см² и содержит от 0,4 до 0,5 мг/см² ротиготина в форме свободного основания в качестве активного ингредиента в матрице, содержащей смесь по меньшей мере одного эффективного под прессом силиконового клея, имеющего высокую клейкость, и по меньшей мере одного эффективного под прессом силиконового клея, имеющего среднюю клейкость, в качестве основных клейких компонентов.

11. Чрескожная терапевтическая система по п.10, которая содержит менее 1 мас.% неорганических силикатов.

12. Чрескожная терапевтическая система по п.10, которая дополнительно содержит солюбилизатор.

13. Чрескожная терапевтическая система по п.12, где солюбилизатор представляет собой поливинилпирролидон.