PT1392256E - SISTEMA TERAP—UTICO TRANSDéRMICO MELHORADO PARA O TRATAMENTO DA DOENÃA DE PARKINSON - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO MELHORADO PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON"

Campo da Invenção A presente invenção relaciona-se com um Sistema Terapêutico Transdérmico (TTS) para o fornecimento do agonista do receptor de dopamina, rotigotina, numa quantidade suficiente e a uma taxa suficiente para providenciar um tratamento terapeuticamente eficaz ou o alivio dos sintomas da doença de Parkinson.

Fundamentos Técnicos

Acredita-se que a doença de Parkinson seja causada fundamentalmente pela degeneração dos neurónios dopaminérgicos da substância nigra. Isto, com efeito, resulta na perda da secreção tónica da dopamina e modulação relacionada com dopamina da actividade neuronal no núcleo caudado, e assim numa deficiência de dopamina em certas regiões do cérebro. 0 desequilíbrio resultante dos neurotransmissores acetilcolina e dopamina resulta eventualmente nos sintomas relacionados com a doença. Embora usualmente se considere como uma patologia do sistema motor, a doença de Parkinson é agora considerada ser uma patologia mais complexa que envolve ambos os -2- PE 1392256 sistemas motor e não motor. Esta doença debilitante é caracterizada por caracteristicas clinicas principais incluindo, tremor, bradiquinésia, rigidez, disquinésia, distúrbios da marcha, e transtornos da fala. Em alguns pacientes, a demência poderá acompanhar esses sintomas. 0 envolvimento do sistema nervoso autónomo poderá produzir hipotensão ortostática, rubor paroxistico, problemas com a regulação térmica, obstipação, e perda do controlo da bexiga e do esfincter. As patologias fisiológicas tais como a perda de motivação e a depressão poderão também acompanhar a doença de Parkinson. A doença de Parkinson é principalmente uma doença da meia-idade e acima desta, e afecta igualmente ambos o homem e a mulher. A taxa mais elevada de ocorrência da doença de Parkinson é no grupo etário dos 70 anos de idade, onde a doença de Parkinson existe em 1,5 a 2,5 % da população. A idade média de início está entre os 58 e 62 anos de idade, a maioria dos pacientes desenvolvem a doença de Parkinson entre as idades de 50 e 79. Só nos Estados Unidos da América existem aproximadamente 800 000 pessoas com a doença de Parkinson.

As deficiências motoras iniciais da doença de Parkinson podem ser atribuídas à degeneração incipiente das células nigras que libertam a dopamina. Esta degeneração neuronal produz uma deficiência na via dopaminérgica que conecta a substância nigra ao estriado. À medida que a doença progride, podem desenvolver-se anomalias motoras -3- PE1392256 refractárias, autonômicas, e mentais, que implicam que exista uma degeneração progressiva dos mecanismos receptores do corpo estriado. 0 diagnóstico clinico da doença de Parkinson é baseado na presença de sinais físicos característicos. A doença é conhecida por ser gradual no começo, lentamente progressiva, e variável na manifestação clínica. As evidências sugerem que o teor de dopamina no corpo estriado diminui até 20 % abaixo dos níveis encontrados em controlos com a mesma idade antes de os sintomas aparecerem. O tratamento da doença de Parkinson foi tentado com, entre outros, L-dopa (levodopa), que ainda é o padrão de ouro para a terapia da doença de Parkinson. A levodopa atravessa a barreira hemato-encefálica como um precursor da dopamina e é seguidamente convertida em dopamina no cérebro. A L-dopa melhora os sintomas da doença de Parkinson mas poderá causar efeitos secundários graves. Além disso, o fármaco tende a perder a sua eficácia após os primeiros dois a três anos de tratamento. Após cinco a seis anos, só 25 % a 50 % dos pacientes mantêm a melhoria.

Adicionalmente, um inconveniente importante das terapias utilizadas para a doença de Parkinson é a manifestação eventual do "síndrome de flutuação", resultando em estados de "tudo-ou-nada" estados caracterizados por períodos "ligados" alternantes de com mobilidade com disquinésias e períodos "desligados" -4- PE 1392256 hipoquinésia ou aquinésia. Os pacientes que exibem fenómenos imprevisíveis ou erráticos de "ligado-desliqado" com a terapia oral anti-Parkinson têm uma resposta benéfica previsível relativamente à administração i.v. de L-dopa e outros agonistas de dopamina, sugerindo que as flutuações na concentração de fármaco no plasma são responsáveis pelo fenómeno "ligado-desligado". A frequência das flutuações "ligado-desliqado" foi também melhorada através de infusões contínuas dos agonistas dos receptores de dopamina, apomorfina e lisurida. Contudo, este modo de administração é inconveniente. Por conseguinte, outros modos de administração providenciando um nível no plasma mais constante, tal como a administração tópica, são benéficos e foram sugeridos no passado.

Como mencionado acima, uma abordagem para o tratamento da doença de Parkinson envolve agonistas do receptor de dopamina. Os agonistas do receptor de dopamina (algumas vezes também referidos como agonistas de dopamina) são substâncias que, enquanto estruturalmente diferentes da dopamina, se ligam a diferentes subtipos de receptores de dopamina e desencadeiam um efeito que é comparável ao da dopamina. Devido aos reduzidos efeitos secundários, é vantajoso quando as substâncias se ligam selectivamente a um subgrupo de receptores de dopamina, i.e. os receptores D2.

Um agonista do receptor de dopamina que foi utilizado para tratar os sintomas da doença de Parkinson é -5- PE 1392256 a rotigotina. Esta foi principalmente utilizada na forma de cloridrato. A rotigotina é o Nome Não-Patentado Internacional (INN) do composto (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]-1-naftalenol possuindo a estrutura mostrada adiante.

Até agora, foram descritos diversos sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) para a administração da rotigotina. A WO 94/07468 revela um sistema terapêutico transdérmico contendo cloridrato de rotigotina como substância activa numa matriz de duas fases que é essencialmente formada por um material polimérico hidrofóbico como a fase continua e uma fase hidrofílica dispersa contida nela e contendo principalmente o fármaco e sílica hidratada. A sílica melhora a carga máxima possível do TTS com o sal hidrofílico. Além disso, a formulação de WO 94/07468 contém usualmente solventes hidrofóbicos adicionais, substâncias que promovem a permeação, agentes dispersantes e, em particular, um emulsionante que é requerido para emulsionar a solução aquosa do princípio activo na fase polimérica lipofílica. Um TTS, preparado através da utilização de tal sistema, foi testado em sujeitos saudáveis e pacientes com -6- PE 1392256

Parkinson. Os níveis médios de fármaco no plasma obtidos pela utilização deste sistema foram à volta de 0,15 ng/mL com um emplastro com 20 cm2 contendo 10 mg de rotigotina. Este nível tem que ser considerado como muito baixo para se atingir um tratamento verdadeiramente eficaz ou o alivio dos sintomas relacionados com a doença de Parkinson.

Foram descritos diversos sistemas terapêuticos transdérmicos adicionais em WO 99/49852. O TTS utilizado neste pedido de patente compreende uma camada de reforço, inerte com respeito aos constituintes da matriz, uma camada de matriz auto-adesiva contendo uma quantidade efectiva de rotigotina ou de cloridrato de rotigotina e um filme protector que é para ser removido antes de se utilizar. O sistema de matriz é composto por um sistema adesivo de polímero não aquoso, baseado em acrilato ou silicone, com uma solubilidade de rotigotina de pelo menos 5 % p/p. A referida matriz está essencialmente isenta de partículas de silicato inorgânico. Nos Exemplos 1 e 2 e na Figura 1 de WO 99/49852 são comparados dois sistemas terapêuticos transdérmicos. Estes estão baseados em adesivos de acrilato ou silicone, respectivamente. A Figura 1 de WO 99/49852 mostra que um emplastro de silicone liberta cerca da mesma quantidade de princípio activo através da pele que um emplastro de acrilato. Isto foi demonstrado através das taxas de fluxo do fármaco praticamente idênticas num modelo in vitro, independentes do sistema de teste de adesivo empregue. Por conseguinte, foi esperada uma taxa de fluxo idêntica através da pele humana. -7- PE 1392256

Deve salientar-se que o teor de fármaco do emplastro de silicone utilizado em WO 99/49852 foi inferior ao teor de fármaco do emplastro de acrilato. Contudo, isto reflecte meramente a diferença na solubilidade do fármaco nos respectivos adesivos de acrilato e silicone polimérico utilizados nos Exemplos 1 e 2, respectivamente. 0 TTS utilizado em ambos os exemplos continha o fármaco a cerca da sua solubilidade de saturação nos sistemas de adesivo respectivos. Enquanto que o sistema de acrilato é capaz de dissolver mais fármaco que o sistema de silicone, o silicone por sua vez permite uma melhor libertação do fármaco para a pele. Como estes dois efeitos se compensam um ao outro, foi entendido que os sistemas de acrilato e de silicone como utilizados em WO 99/49852 são aproximadamente equivalentes nos niveis obteníveis de fármaco no plasma e, por conseguinte, na eficácia terapêutica.

Considerando as experiências bastante desencora-jantes realizadas com a formulação de silicone de WO 94/07568, o TTS baseado em acrilato do Exemplo 1 de WO 99/49852 foi sujeito a testes clínicos (estudos de segurança e farmacocinéticos) . A taxa do fluxo estacionário médio através da pele humana in vitro deste TTS ascendeu a 15,3 μρ/αη2/ϊι. Contudo, resultou que os níveis no plasma obtidos utilizando este TTS foram ainda insatisfatórios e muito baixos para permitir um tratamento realmente eficaz da doença de Parkinson. Um emplastro de 30 mg (20 cm2) só originou uma concentração média no plasma máxima de 0,12 o ng/mL, enquanto que um emplastro de 5 cm contendo 7,5 mg - 8- PE 1392256 originou uma concentração média no plasma máxima de 0,068 ng/mL. Novamente, tais valores foram considerados muito baixos para providenciar um progresso terapêutico real no tratamento da doença de Parkinson. Assim, resumidamente, ambos o emplastro de silicone com 20 cm2 da WO 94/07468 e o emplastro de acrilato com 20 cm2 de WO 99/49852 não conseguiram atingir os níveis de fármaco no plasma suficientes para providenciar uma eficácia terapêutica satisfatória.

Em vista destas experiências, foi muito surpreendente que um sistema terapêutico transdérmico contendo rotigotina na forma de base livre numa matriz de silicone pudesse não só providenciar níveis no plasma de rotigotina inesperadamente elevados mas também um progresso terapêutico significativo no tratamento transdérmico da doença de Parkinson. Em particular, foi inesperado que um sistema terapêutico transdérmico possuindo um tamanho tão pequeno como 10 ou 2 0 cm2 pudesse providenciar um tratamento eficaz da doença de Parkinson num estudo clínico controlado com placebo, como indicado por uma melhoria na Escala de Classificação Unificada da Doença de Parkinson (UPDRS) de 2 ou mais comparado com um tratamento de placebo. No contexto deste pedido, o "tratamento com placebo" refere-se a um tratamento com um sistema terapêutico transdérmico de composição qualitativa idêntica e de acordo com o mesmo regime de terapia mas onde o componente activo (rotigotina) no sistema terapêutico transdérmico foi omitido. -9- PE 1392256

Entender-se-á que o termo "tratamento" no contexto deste pedido pretende designar um tratamento ou o alivio dos sintomas da doença de Parkinson, em vez de um tratamento causal real da doença de Parkinson conduzindo a uma cura completa.

Sumário da Invenção A presente invenção providencia um sistema terapêutico transdérmico à base de silicone compreendendo a mistura de pelo menos um adesivo de contacto de silicone de aderência elevada e pelo menos um de aderência média que possui a área de 10 a 40 cm2 e contendo 0,1 a 3,15 mg/cm2 de rotigotina na forma de base livre como componente activo em que o sistema terapêutico transdérmico à base de silicone é adequado para efectuar um melhoramento, comparado com um tratamento com placebo, do estado de pacientes humanos de Parkinson, medido de acordo com a Escala de Classificação Unificada da Doença de Parkinson (UPDRS) partes II e III, de 2 unidades ou mais após a administração durante um periodo de tempo de pelo menos 7 semanas, preferencialmente pelo menos 11 semanas. O sistema terapêutico transdérmico à base de silicone da presente invenção contém uma mistura de pelo menos um adesivo de contacto de silicone de elevada aderência e pelo menos um de aderência média como componente principal. Usualmente, o composto de silicone irá formar uma matriz na qual estão embebidos os outros componentes do TTS. Além disso, o(s) adesivo(s) deverá(ão) - 10- PE 1392256 preferencialmente ser farmaceuticamente aceitável(eis) no sentido de que é compatível biologicamente, não sensibilizante e não irritante para a pele. Os adesivos de silicone particularmente vantajosos para a utilização na presente invenção deverão cumprir adicionalmente os seguintes requisitos: propriedades adesivas e coesivas retidas na presença de humidade ou transpiração, sob variações normais de temperatura, boa compatibilidade com a rotigotina bem como com os excipientes adicionais utilizados na formulação; em particular, o adesivo não deverá reagir com o grupo amino contido na rotigotina.

Foi demonstrado que os adesivos de contacto do tipo que forma uma rede solúvel policondensada de polidimetilsiloxano (PDMS)/resina, em que os grupos terminais hidroxi são protegidos terminalmente com e.g. grupos trimetilsililo (TMS), são particularmente úteis na prática da presente invenção. Os adesivos preferidos deste tipo são adesivos de contacto de silicone BIO-PSA fabricados pela Dow Corning, particularmente as qualidades Q7-4201 e Q7-4301. Contudo, poderão igualmente ser utilizados outros adesivos de silicone.

Uma tal mistura de adesivos de silicone compreendo pelo menos um adesivo de elevada aderência e pelo menos um de aderência média proporciona o balanço óptimo entre a - 11 - PE 1392256 adesão satisfatória e o fluxo a frio pequeno. 0 fluxo a frio excessivo poderá resultar num emplastro muito macio que adere facilmente à embalagem ou às roupas do paciente. Além disso, tal mistura de adesivos é particularmente útil para a obtenção de um sistema terapêutico transdérmico eficaz. Uma mistura dos adesivos de contacto de silicone resistentes às aminas Q7-4201 (aderência média) e Q7-4301 (aderência elevada) anteriormente mencionados em quantidades aproximadamente iguais demonstrou ser particularmente útil na prática desta invenção.

Numa concretização preferida adicional, o sistema terapêutico à base de silicone inclui adicionalmente um solubilizante. Poderão ser utilizadas diversas substâncias semelhantes a tensioactivos ou anfifilicas. Deverão ser farmaceuticamente aceitáveis e aprovadas para utilização em medicamentos. É vantajoso se o solubilizante também actuar para melhorar a coesão do sistema terapêutico transdérmico. Um exemplo particularmente preferido de tal solubilizante é a polivinilpirrolidona. A polivinilpirrolidona está disponível comercialmente, e.g. sob a marca comercial Kollidon® (Bayer AG). Outros exemplos incluem co-polímeros de polivinilpirrolidona e acetato de vinilo, polietileno-glicol, polipropilenoglicol, glicerol e ésteres de ácidos gordos de glicerol ou co-polímeros de etileno e acetato de vinilo. - 12- PE 1392256 0 sistema terapêutico transdérmico à base de silicone para utilização de acordo com a presente invenção contém preferencialmente menos de 1 % em peso de silicatos inorgânicos, mais preferencialmente está completamente isento de silicatos inorgânicos. 0 teor em água em sistemas terapêuticos transdérmicos para utilização na presente invenção é preferencialmente o suficiente baixo para que não seja necessária qualquer evaporação de água durante a preparação do TTS. Tipicamente, o teor em água num emplastro recém preparado é inferior a 2 %, mais preferencialmente 1% em peso ou inferior.

Numa concretização particularmente preferida da presente invenção, o sistema terapêutico transdérmico tem uma área superficial de 10 a 30 cm2, mais preferencialmente 20 a 30 cm2. Não é necessário dizer que um TTS possuindo uma area superficial de, diga-se, 20 cm e farmacologicamente equivalente a e poderá ser trocado por dois emplastros de 10 cm2 ou de quatro emplastros de 5 cm2 possuindo o mesmo conteúdo de fármaco por cm2. Assim, as áreas superficiais como indicado neste pedido entender-se-ão como referindo-se à superfície total de todos os TTS administrados simultaneamente a um paciente.

Providenciando e aplicando um ou diversos sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a invenção tem a vantagem farmacológica sobre a terapia oral que o clinico - 13 - PE 1392256 assistente pode dosear a dosagem óptima para o paciente individual relativamente rapidamente e precisamente, e.g. simplesmente através do aumento do número ou do tamanho dos emplastros administrados ao paciente. Assim, a dosagem individual óptima pode frequentemente ser determinada após um período de tempo de apenas cerca de 3 semanas com efeitos secundários baixos.

Um teor preferido de rotigotina por emplastro está no intervalo de 0,1 a 2,0 mg/cm2. Ainda mais preferidos são 0,4 a 1,5 mg de rotigotina por cm2. Se for desejado um emplastro de 7 dias, será geralmente requerido um elevado teor de fármaco. Descobriu-se que um teor de rotigotina no intervalo de cerca de 0,4 a 0,5 % em peso é particularmente vantajoso em que é providenciada a utilização óptima do fármaco contido no TTS, i.e. existe apenas um teor residual muito pequeno de fármaco no TTS após a administração. A dose aparente administrada pela utilização de tal TTS é usualmente 50 % ou mais e poderá ser tão elevada como 80-90 % de uma quantidade de fármaco contida originalmente no TTS. tem que ser O facto que um sistema terapêutico transdérmico à base de silicone de acordo com esta invenção ser capaz de providenciar um efeito terapêutico significativo contra os sintomas da doença de Parkinson mesmo em áreas superficiais de 10 a 30 cm2 e particularmente pequenas como 10 ou 20 cm2 e com um baixo conteúdo de fármaco de cerca de 0,4 a 0,5 mg/cm2, particularmente cerca de 0,45 g/cm2, - 14- PE1392256 considerado como um benefício particular adicional providenciado pela presente invenção. 0 sistema terapêutico transdérmico da presente invenção é usualmente um emplastro possuindo uma matriz adesiva contínua pelo menos na sua porção central contendo o fármaco. Contudo, os equivalentes transdérmicos de tais emplastros são compreendidos da mesma forma pela presente invenção, e.g. uma concretização onde o fármaco está numa matriz inerte mas não adesiva na porção central de TTS e está rodeado por uma porção adesiva ao longo dos bordos do emplastro.

Num aspecto adicional, esta invenção relaciona-se com a utilização de um sistema terapêutico transdérmico à base de silicone possuindo uma área de 10 a 40 cm2 e contendo 0,1 a 3,15 mg/cm2 de rotigotina como componente activo, para a preparação como medicamento anti-Parkinson que melhora o estado do paciente, medido de acordo com a Escala de Classificação Unificada da Doença de Parkinson (UPDRS) partes II e III, em relação ao tratamento com placebo, em cerca de 2 unidades ou mais durante um período de tempo de pelo menos 7 semanas de administração. Foi também mostrada a manutenção deste melhoramento de classificação UPDRS durante até 7 semanas. Assim, o melhoramento da classificação UPDRS (partes II+III) sobre o placebo em pelo menos 2 unidades a seguir à administração durante 7, preferencialmente 11 semanas forma um aspecto particularmente benéfico da presente invenção. - 15- PE 1392256 A menos que seja expressamente indicado o contrário, quaisquer referências a rotigotina no contexto desta invenção e nas reivindicações deste pedido significam rotigotina na forma da sua base livre. Em alguns casos poderão estar contidos vestígios de cloridrato de rotigotina na rotigotina mas estes vestígios tipicamente não excedem 5 % em peso, baseado na quantidade de base livre. Mais preferencialmente o teor de impurezas de cloridrato deverá ser inferior a 2 % em peso, mesmo mais preferencialmente inferior a 1 %, e mais preferencialmente a rotigotina utilizada na presente invenção contém menos de 0,1 % em peso ou não contém qualquer impureza de cloridrato.

Os testes clínicos extensivos utilizando o sistema terapêutico transdérmico descrito aqui mostraram que é surpreendentemente possível atingir e garantir uma estimulação constante dos receptores de dopamina de pacientes com Parkinson, resultando numa melhoria notável na UPDRS clinicamente relevante durante um período de tempo de pelo menos 7 semanas. Mais especificamente, os estudos clínicos utilizando um emplastro de acordo com o exemplo de preparação como dado aqui resultaram nos seguintes melhoramentos nas classificações de FAS UPDRS (parte II e III) após a administração durante 11 semanas:

Tamanho do Quantidade de Melhoria na UPDRS sobre o p (de um só emplastro rotigotina Tratamento com Placebo lado) 10 cm2 4,5 mg - 2,148 0,0393 - 16- PE 1392256 2 0 cm2 9,0 mg - 3,123 0,0063 3 0 cm2 13,5 mg - 4,909 0,0000 4 0 cm2 18,0 mg - 5,035 0,0000 A abreviatura FAS significa "Full Analysis Set" (“Conjunto Completo da Análise") e assim designa uma análise incluindo todos os pacientes que foram incluídos no estudo. A classificação de UPDRS e a concepção do estudo são explicados com maior detalhe no Exemplo de Testes Clínicos adiante. A Fig. 1 é um gráfico que ilustra a variação média relativamente à linha de base nas classificações totais de UPDRS (II + III) desde o dia 0 até ao final do tratamento neste estudo. Esta figura compara os efeitos de um tratamento de acordo com a presente invenção com um tratamento com placebo. Os melhoramentos estatisticamente significativos podem ser observados particularmente para emplastros possuindo uma área de 20 cm ou mais, embora mesmo o efeito do emplastro com 10 cm deva ser considerado como um melhoramento. O valor indicado como p na tabela acima representa o valor p de um só lado obtido a partir da avaliação estatística dos dados do estudo.

Embora uma melhoria na escala de 2 da UPDRS, comparado com placebo, possa já ser chamado de sucesso, um melhoramento de 3, 4 ou mesmo 5 ou mais unidades seria ainda mais representativo de um progresso terapêutico e, como tal, forma um aspecto preferido da presente invenção. - 17 - PE 1392256

Os testes adicionais incluindo farmacocinéticos, relação dose-actividade, aceitação, e segurança do fármaco confirmaram a utilidade terapêutica do sistema terapêutico transdérmico à base de silicone aqui utilizado. A invenção e a melhor maneira de realização da mesma serão explicadas com maior detalhes nos seguintes exemplos não limitadores.

Exemplo de Preparação

Um sistema terapêutico transdérmico utilizando uma combinação de adesivos de contacto do tipo de silicone como se segue:

Foi adicionado cloridrato de (-)-5,6,7,8-tetrahidro-β-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]-1-naftalenol (cloridrato de rotigotina, 150 g) a uma solução de 17,05 g de NaOH em 218 g de etanol (96 %). A mistura resultante foi agitada durante aproximadamente 10 minutos. Seguidamente foi adicionado 23,7 g de solução tampão de fosfato de sódio (8,35 g de Na2HPOP4 x 2H2O e 16,0 7 g de NaíEPCh x 2H2O em 90,3 g de água). Os sólidos insolúveis ou precipitados foram separados da mistura por filtração. O filtro foi lavado com 60,4 g de etanol (96 %) para se obter uma solução de rotigotina etanólica isenta de partículas na forma de uma base livre. - 18- PE 1392256 A solução da base livre de rotigotina (346,4 g) em etanol (35 % p/p) foi misturada com 36,2 g de etanol (96 %) . A solução resultante foi misturada com 109 g de uma solução etanólica contendo 25 % em peso de polivinilpirrolidona (KOLLIDON® 90F), 0,077% em peso de solução de bissulfito de sódio aquoso (10 % em peso), 0,25 % em peso de palmitato de ascorbilo, e 0,63 % em peso de DL-alfatocoferol até ficar homogénea. À mistura, foram adicionados, 817,2 g de um adesivo de silicone de aderência elevada resistente a amina (BIO-PSA® Q7-4301 fabricado por Dow Corning) (solução a 74 % em peso em heptano), 851,8 g de um adesivo de silicone de aderência média resistente a amina (BIO-PSA® Q7-4201 fabricado pela Dow Corning) (solução a 71 % em peso em heptano), e 205, 8 g de éter de petróleo (heptano), e todos os componentes foram agitados até que foi obtida uma dispersão homogénea. A dispersão foi revestida num revestimento separável de poliéster adequado (SCOTCHPAK® 1022) com uma lâmina raspadora e os solventes foram removidos continuamente num forno de secagem a temperaturas até 80 °C durante cerca de 30 min para se obter uma matriz adesiva contendo o fármaco com um peso de revestimento de 50 g/m2. O filme de matriz seco foi revestido com uma película de suporte tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Os emplastros individuais foram recortados do laminado completo nos tamanhos desejados (e.g. 10 cm2, 20 cm2, 30 cm2) e selados em carteiras sob corrente de azoto. - 19- PE 1392256

As seguintes tabelas mostram a composição em mg/20 cm2 de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a presente invenção contendo uma combinação de dois PSA tipo silicone.

Componentes da Composição Quantidade (mg) Base de Rotigotina O O 05 Polivinilpirrolidona 2,00 Silicone BIO-PSA® Q7-4301 44, 47 Silicone BIO-PSA® Q7-4201 44, 46 Palmitato de ascorbilo 0, 02 DL-alfa Tocoferol 0,05 Metabissulfito de sódio 0,0006 Peso do revestimento da matriz 50 g/m2

Testes Clínicos Métodos: 0 TTS de rotigotina como preparado no exemplo de preparação acima foi testado em testes clínicos aleatórios, de multicentro, controlados por placebo, do tipo duplamente cegos, envolvendo mais de 300 pacientes com Parkinson, e demonstrou originar um alívio eficaz dos sintomas da doença de Parkinson em pacientes sofrendo deste tipo de doenças após tempos de administração prolongados (11 semanas, das quais 4 semanas foram um período de titulação e 7 semanas foram o período de manutenção), administração uma vez ao -20- PE 1392256 dia. Nessa altura, os pacientes não receberam outra medicação dopaminérgica.

Após um período de ensaio com placebo não cego de 4-7 dias, 329 pacientes foram submetidos aleatoriamente ao placebo ou a uma das quatro dosagens diárias com rotigotina (teor de fármaco no emplastro 4,5 mg, 9,0 mg, 13,5 mg ou 18 mg) , e seguido por um período de titulação da dosagem durante 4 semanas, um período de manutenção de 7 semanas, um período de diminuição progressiva da dosagem de 1 semana e um período de seguimento de segurança de 2 semanas numa modalidade duplamente cego. 0 planeamento do estudo (plano da terapia) é ilustrado com mais detalhe na Fig. 2. O resultado da eficácia primária previamente especificada foi uma mudança nas componentes das actividades da vida diária e motoras da Escala de Classificação Unificada da Doença de Parkinson (UPDRS II/III) entre a linha de base e última classificação durante o tratamento (semana 11).

As partes II e III da UPDRS medem e classificam os seguintes parâmetros clínicos nos pacientes com Parkinson:

II. ACTIVIDADES DA VIDA DIÁRIA A. Fala 0= Normal. PE 1392256 -21 - 1= Ligeiramente afectada. É entendido sem qualquer dificuldade. 2= Moderadamente afectada. Às vezes é necessário pedir para repetir as afirmações. 3= Severamente afectada. Frequentemente é necessário pedir para repetir as afirmações. 4= Ininteligível a maior parte das vezes. B. Salivação 0= Normal. 1= Excesso de saliva na boca ligeiro mas definido; poderá babar-se durante a noite. 2= Saliva moderadamente excessiva; poderá haver a produção mínima de baba. 3= Excesso marcado de saliva com alguma produção de baba. 4= Produção marcada de baba, requer constantemente um lenço ou toalhete de bolso. C. Deglutição 0= Normal. 1= Asfixia rara. 2= Asfixia ocasional. 3= Requer comida mole. 4= Requer um tubo NG ou alimentação gástrica. -22- PE 1392256 D. Escrita à mão 0= Normal. 1= Ligeiramente lenta ou curta. 2= Moderadamente lenta ou curta; todas as palavras são legíveis. 3= Severamente afectada; nem todas as palavras são legíveis. 4= A maioria das palavras não é legível. E. Corte dos alimentos e manuseamento de utensílios 0= Normal. 1= Alguma lentidão e torpeza, mas sem necessidade de ajuda. 2= Pode cortar a maioria dos alimentos, embora com lentidão e torpeza, é necessária alguma ajuda. 3= A comida deverá ser cortada por alguém, mas ainda pode alimentar-se lentamente. 4= Necessita ser alimentado. F. Vestir 0= Normal. 1= Alguma lentidão, mas não é necessária ajuda. 2= Ajuda ocasional para abotoar-se, e introduzir os braços nas mangas. 3= É requerida ajuda considerável, mas pode fazer algumas coisas sozinho. -23- PE 1392256 4= Incapacitado. G. Higiene 0= Normal. 1= Alguma lentidão, mas não é necessária ajuda. 2= Necessita de ajuda para se lavar ou no duche; ou muita lentidão nos cuidados de higiene. 3= Requer assistência para se lavar, lavar os dentes, pentear-se, ir à casa de banho. 4= Cateter de Foley ou outras ajudas mecânicas. H. Deitar-se na cama e ajustar as roupas da cama 0= Normal. 1= Alguma lentidão e torpeza, mas sem necessidade de ajuda. 2= Pode virar-se sozinho ou ajustar a roupa de cama, mas com grande dificuldade. 3= Pode começar, mas não se vira ou ajusta a roupas da cama sozinho. 4= Incapacitado. I. Quedas (não relacionadas com o congelamento) 0= Nenhuma. 1= Quedas raras. 2= Quedas ocasionais, menos de uma por dia. 3= Uma queda por dia em média. -24- PE 1392256 4= Mais de uma queda por dia. J. Congelamento quando caminha 0= Nenhum. 1= Congelamento raro quando caminha; poderá haver hesitação inicial. 2= Congelamento ocasional quando caminha. 3= Congelamento frequente. Ocasionalmente queda por congelamento. 4= Quedas frequentes por congelamento. K. Andamento 0= Normal. 1= Dificuldade leve. Poderá não balançar os braços ou poderá tender a arrastar as pernas. 2= Dificuldade moderada, mas requer pouca ou nenhuma assistência. 3= Perturbação grave do andar, requer assistência. 4= Não pode caminhar de todo, mesmo com assistência. L. Tremor (queixas sintomáticas de tremor em qualquer parte do corpo.) 0 = Ausente. PE 1392256 -25- 1 = Leve e não frequentemente presente. 2 = Moderado; incómodo para o paciente. 3 = Grave; interfere com qualquer actividade. 4 = Marcado. Interfere com a maioria das actividades. M. Queixas sensoriais relacionadas com o Parkinsonismo 0= Nenhuma. 1= Ocasionalmente tem entorpecimento, formigueiro, ou dores moderadas. 2= Frequentemente tem entorpecimento, formigueiro, ou dores; não está angustiado. 3= Sensações de dor frequentes. 4= Dor insuportável.

II. EXAME MOTOR N. Fala 0 = Normal. 1 = Leve perda da expressão, dicção e/ou volume. 2 = Monótono, mal articulado mas inteligível; moderadamente deteriorado. 3= Deterioração marcada, dificuldade para se entender. 4= Ininteligível. -26- PE1392256 O. Expressão facial 0= Normal. 1= Hipomimia mínima, poderia ser a "Cara de Poker" normal. 2= Diminuição ligeira mas definitivamente anormal da expressão facial. 3= Hipomimia moderada; os lábios estão separados durante algum tempo. 4= Cara de máscara ou fixa com perda grave ou completa da expressão facial; os lábios estão separados um quarto de polegada ou mais. P. Tremor em repouso (cabeça, extremidades superiores ou inferiores) 0= Ausente. 1= Ligeiro ou não frequentemente presente. 2= ligeiro em amplitude e persistente. Ou moderada em amplitude, mas só intermitentemente presente. 3= Moderado em amplitude e presente na maior parte do tempo. 4= Marcado em amplitude e presente na maior parte do tempo. Q. Tremor na acção ou de postura das mãos 0= Ausente. PE 1392256 - 27 - 1= Ligeiro; presente com a acção. 2= Moderado em amplitude; presente com a acção. 3= Moderado em amplitude com manutenção da postura bem como da acção. 4= Marcado em amplitude; interfere com a alimentação. R. Rigidez (Julgada relativamente ao movimento passivo das articulações principais com o paciente relaxado na posição sentada. Não é tomada em consideração a rigidez tipo roda dentada). 0= Ausente. 1= Ligeira ou só detectável quando activada pelo espelho ou outros movimentos. 2= Ligeira ou moderada. 3= Marcada, mas consegue uma ampla gama de movimentos. 4= Grave, gama de movimentos conseguida com dificuldade. S. Batimento dos dedos (O paciente bate suavemente o dedo polegar contra o indicador numa sucessão rápida.) 0=Normal. 1= Abrandamento e/ou redução de amplitude moderada. -28- PE 1392256 2= Moderadamente deficiente. Clara e prematuramente fatigante. Poderá haver detenções ocasionais no movimento. 3= Severamente deficiente. Hesitação frequente ao iniciar os movimentos ou paragens durante o decurso do movimento. 4= Pode apenas realizar a tarefa. T. Movimentos das mãos (0 paciente abre e fecha as mãos numa sucessão rápida.) 0= Normal. 1= Abrandamento ligeiro e/ou redução na amplitude. 2= Moderadamente deficiente. Clara e prematuramente fatigante. Poderá ter detenções ocasionais no movimento. 3= Severamente deficiente. Hesitação frequente ao iniciar os movimentos ou paragens durante o decurso do movimento. 4= Pode apenas realizar a tarefa. U. Rápido movimento alternado das mãos (movimentos de pronação - supinação das mãos, verticalmente e horizontalmente, com amplitude tão grande quanto possível, ambas mãos simultaneamente.) 0= Normal. -29- PE 1392256 1= Abrandamento ligeiro e/ou redução na amplitude. 2= Moderadamente deficiente. Clara e prematuramente fatigante. Poderá ter detenções ocasionais no movimento. 3= Severamente deficiente. Hesitação frequente ao iniciar os movimentos ou paragens durante o decurso do movimento. 4= Pode apenas realizar a tarefa. V. Aptidão das pernas (o paciente faz batimentos com o calcanhar no chão em secessão rápida levantando totalmente a perna. A amplitude deveria ser pelo menos 3 polegadas.) 0= Normal. 1= Abrandamento ligeiro e/ou redução na amplitude. 2= Moderadamente deficiente. Clara e prematuramente fatigante. Poderá ter detenções ocasionais no movimento. 3= Severamente deficiente. Hesitação frequente ao iniciar os movimentos ou paragens durante o decurso do movimento. 4= Pode apenas realizar a tarefa. W. Levantamento da cadeira (o paciente tenta levantar-se de uma cadeira de costas direitas, com os braços cruzados sobre o peito.) -30- PE 1392256 0= Normal. 1= Lento; ou poderá necessitar de mais do que uma tentativa. 2= Eleva-se ele mesmo com os braços no assento. 3= Tende a cair de costas e poderá ter que tentar mais do que uma vez, mas pode consegui-lo sem ajuda. 4= Incapaz de se levantar sem ajuda. X. Postura 0= Erecta normal. 1= Postura não totalmente erecta, poderia ser normal para pessoas mais velhas. 2= Postura moderadamente encurvada, definitivamente anormal; pode inclinar-se ligeiramente para um dos lados. 3= Postura severamente encurvada com cifósis; pode inclinar-se ligeiramente para um dos lados. 4= Flexão marcada com anormalidade extrema de postura. Y. Marcha 0= Normal. 1= Caminha lentamente, poderá arrastar os pés com passos curtos, mas sem festinação (passos acelerados) ou propulsão. -31 - PE1392256 2= Passos com dificuldade, mas requer pouca ou nenhuma assistência; poderá ter alguma festinação, passos curtos, ou propulsão. 3= Perturbação severa da marcha, requer assistência. 4= Não poder caminhar de todo, mesmo com assistência. Z. Estabilidade postural (Resposta ao deslocamento posterior brusco e forte produzido por esticão dos ombros enquanto o paciente se mantêm em pé com os olhos abertos e os pés ligeiramente separados. 0 paciente está preparado.) 0= Normal. 1= Retropropulsão, mas recupera sem ajuda. 2= Ausência de resposta postural; poderia cair se não é agarrado pelo examinador. 3= Muito instável, tende a perder o balanço espontaneamente. 4= Incapaz de se manter em pé sem ajuda. AA. Bradiquinésia e Hipoquinésia corporal (combinação de lentidão, hesitação, oscilação diminuída dos braços, pequena amplitude, e pobreza de movimentos em geral.) 0= Nenhuma. 1= Lentidão mínima, que dá um carácter deliberado ao movimento; poderia ser normal para algumas pessoas. Amplitude possivelmente reduzida. -32- PE 1392256 2= Grau moderado de lentidão e pobreza de movimento que é definitivamente anormal. Alternativamente, alguma amplitude. 3= Lentidão moderada, pobreza ou pequena amplitude de movimentos. 4= Lentidão marcada, pobreza ou pequena amplitude de movimento. A classificação da UPDRS total é determinada a partir das classificações individuais como se segue:

Primeiro, é determinado um valor de linha de base para cada paciente que participa no estudo. Isto é feito somando as classificações individuais dos parâmetros da UPDRS parte II e III ao dia 0, i.e. antes do tratamento. Quaisquer determinações da classificação da UPDRS no decurso do tratamento irão seguidamente ser comparadas com este valor de linha de base e são registadas as variações relativamente à linha de base. Finalmente o melhoramento médio na UPDRS II+III ao dia 77 (semana 11) relativamente à linha de base irá ser determinado pelas médias de todos os sujeitos testados. O valor resultante é designado como a Variação Média Aleatória com respeito ao Valor da Linha de Base FAS (Conjunto Completo da Análise) na Classificação UPDRS Total (II + III) e é representado como o eixo dos yy na Figura 1. O termo "aleatório" refere-se ao facto dos pacientes terem anteriormente sido distribuídos aleatoriamente com respeito às diferentes doses pré-definidas . -33- PE 1392256 É conhecido que os pacientes sofrendo da doença de Parkinson experimentam um efeito de placebo relativamente forte, i.e. mesmo um tratamento com placebo melhora a classificação de UPDRS de pacientes com Parkinson em certa medida. É por conseguinte importante comparar quaisquer efeitos do tratamento com fármaco com o nivel de melhoria de UPDRS conseguido por um tratamento com placebo com a mesma duração. A avaliação final do melhoramento faz-se portanto relativamente ao efeito de um tratamento com placebo com a mesma duração.

Resultados:

Existe uma melhoria significativa, relacionada com a dose nas classificações de UPDRS II/III entre a linha de base e a semana 11 quando se aplicou o TTS de acordo com a presente invenção, particularmente para os grupos de 9,0, 13,5, e 18 mg, comparado com o placebo. Este resultado é evidente a partir da Figura 1 e da tabela seguinte:

Tamanho do emplastro Quantidade de rotigotina Melhoria na UPDRS II+III Média Total sobre o Tratamento com Placebo na semana 11 p (uma lado) 10 cm2 4,5 mg -2,148 0,0393 20 cm2 9,0 mg -3,123 0,0063 30 2 cm 13,5 mg -4,909 0,0000 40 2 cm 18,0 mg -5,035 0,0000 -34- PE 1392256 A rotigotina, quando administrada utilizando o TTS da invenção, foi geralmente bem tolerada. As reacções na pele no local da aplicação foram geralmente moderadas e ocorreram com os emplastros de placebo, mas foram mais comuns entre os sujeitos atribuídos aleatoriamente aos grupos de dosagens mais elevadas. Não existiram diferenças entre os grupos em relação os sinais vitais, testes laboratoriais e os ECGs.

Conclusões :

Os resultados mostram pela primeira vez num estudo controlado com placebo que um agonista da dopamina (rotigotina), administrado transdermicamente e uma vez ao dia para um TTS específico, produz melhorias clínicas com tolerabilidade e segurança satisfatórias em pacientes com a doença de Parkinson.

Um resultado deste tipo não poderia ter sido obtido com o sistema terapêutico transdérmico acrílico da WO 99/49852 nem com o sistema terapêutico transdérmico de silicone da WO 94/07468. Perante estes antecedentes, este resultado deverá ser visto como particularmente surpreendente e benéfico para os pacientes com Parkinson.

Lisboa, 6 de Julho de 2010

Claims (8)

1. PE 1392256 - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Um sistema terapêutico transdérmico à base de silicone compreendendo uma mistura de pelo menos um adesivo de contacto de silicone de elevada aderência e pelo menos um de aderência média como os componentes aderentes principais possuindo uma área de 10 a 40 cm2 e contendo 0,1 a 3,15 mg/cm2 de rotigotina na forma de base livre como componente activo, em que o sistema terapêutico transdérmico à base de silicone é adequado para efectuar um melhoramento, em relação ao tratamento com placebo, no estado de um paciente humano com Parkinson, medido de acordo com a Escala de Classificação Unificada da Doença de Parkinson (UPDRS) partes II e III, de 2 unidades ou mais após a administração durante pelo menos 7 semanas.
2. 2. O sistema terapêutico transdérmico à base de silicone de acordo com a reivindicação 1 em que um sistema terapêutico transdérmico à base de silicone inclui adicionalmente um solubilizante.
3. 3. O sistema terapêutico transdérmico à base de silicone de acordo com a reivindicação 2 em que o solubilizante é a polivinilpirrolidona.
4. 4. O sistema terapêutico transdérmico à base de silicone de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que o sistema terapêutico transdérmico à - 2- PE 1392256 base de silicone contém menos de 1 % em peso de silicatos inorgânicos.
5. 5. 0 sistema terapêutico transdérmico à base de silicone de acordo com a reivindicação 4 em que o sistema terapêutico transdérmico à base de silicone está isento de silicatos inorgânicos.
6. 6. 0 sistema terapêutico transdérmico à base de silicone de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que o sistema terapêutico transdérmico possui uma área de 10 a 30 cm2.
7. 7. O sistema terapêutico transdérmico à base de silicone de acordo com qualquer das reivindicações precedentes em que o sistema terapêutico transdérmico contém 0,1 a 1,5 mg/cm2 de rotigotina.
8. 8. O sistema terapêutico transdérmico à base de silicone de acordo com a reivindicação 1 em que o sistema terapêutico transdérmico é um emplastro possuindo uma área de 10 a 30 cm2 e um teor de rotigotina de 0,4 a 0,5 mg/cm2 numa matriz adesiva à base de silicone. Lisboa, 6 de Julho de 2010 1/2 PE 1392256

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