ES2966170T3

ES2966170T3 - Sistema terapéutico transdérmico que comprende rotigotina y al menos un adhesivo de silicona no resistente a las aminas

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Publication number: ES2966170T3
Application number: ES20153621T
Authority: ES
Inventors: Christian Benda; Ulrike Kolling; Björn Schurad; Gabriel Wauer
Original assignee: Luye Pharma Switzerland AG
Current assignee: Luye Pharma Switzerland AG
Priority date: 2020-01-24
Filing date: 2020-01-24
Publication date: 2024-04-18
Anticipated expiration: 2040-01-24
Also published as: CO2022011900A2; WO2021148634A1; CN115279351A; EP4093383A1; PL3854388T3; EP3854388A1; FI3854388T3; AU2021210611A1; BR112022014665A2; DK3854388T3; CL2022001988A1; JP2023511964A; MX2022009114A; KR20220131941A; US20230218539A1; CA3165453A1; EP3854388B1; PT3854388T

Abstract

La invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS) para administrar el ingrediente activo rotigotina, que comprende una capa de matriz que contiene rotigotina, uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50% en peso, basado en el total peso de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz, y contiene parafina, así como procesos para su producción. El sistema terapéutico transdérmico según la invención es especialmente adecuado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema terapéutico transdérmico que comprende rotigotina y al menos un adhesivo de silicona no resistente a las aminas

La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (STT) para la administración del principio activo rotigotina que comprende uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas, y a procedimientos para su preparación. El sistema terapéutico transdérmico según la invención es particularmente adecuado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Antecedentes de la invención

Rotigotina es la DCI del compuesto (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]-1-naftalenol de la siguiente fórmula estructural:

Actualmente se conocen dos formas cristalinas de rotigotina: la forma polimórfica I y la forma polimórfica II (WO 2009/068520). La forma polimórfica I y la forma polimórfica II pueden distinguirse por sus respectivos parámetros fisicoquímicos, como el difractograma de difracción de rayos X en polvo, el espectro Raman y el punto de fusión. Como en el documento WO 2009/068520 la forma polimórfica II es termodinámicamente más estable que la forma polimórfica I y también se dice que tiene mejores propiedades de procesamiento.

La Rotigotina es un conocido agonista del receptor de dopamina que se utiliza con éxito para tratar la enfermedad de Parkinson. La eficacia farmacéutica de la rotigotina y las enfermedades para las que se puede utilizar preferentemente la rotigotina se describen por ejemplo en el documento WO 2002/089777, el documento WO 2005/092331, el documento WO 2005/009424, el documento WO 2003/092677 y el documento WO 2005/063237 .

Debido a su corta vida media y a su elevado efecto de primer paso, la administración oral del compuesto rotigotina es problemática. Por ello, varios artículos impresos sugieren la administración transdérmica de rotigotina y existe un fármaco correspondiente en el mercado con el nombre de Neupro®.

Un sistema terapéutico transdérmico para la administración de rotigotina fue descrito tempranamente en WO 94/07468 descrito. En el sistema descrito, el principio activo se utiliza como clorhidrato en una matriz bifásica formada esencialmente por un material polimérico hidrófobo presente como fase continua con un silicato hidratado disperso en ella para mantener la sal hidrófila del fármaco. Sin embargo, los sistemas terapéuticos transdérmicos allí descritos son difíciles de fabricar y la permeación cutánea del principio activo de este sistema es problemática. Por tanto, los sistemas terapéuticos transdérmicos descritos en el documento WO 94/07468 no eran comercializables.

Existen varios artículos impresos que describen sistemas terapéuticos transdérmicos mejorados. Así El documento WO 99/49852 divulga sistemas terapéuticos transdérmicos con una matriz basada en un sistema adhesivo polimérico no acuoso a base de acrilato o silicona, que está esencialmente libre de partículas de silicato inorgánico. En su forma más simple, los sistemas matriciales son sistemas matriciales monofásicos. La matriz consiste esencialmente en un adhesivo acrílico o un adhesivo de silicona y, en el caso de un adhesivo de silicona, la matriz también puede contener, por ejemplo, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, polietilenglicol, glicerol, ésteres de ácidos grasos de glicerol o copolímeros de etileno y acetato de vinilo.

El documento WO 2004/012730, el documento WO 2004/012719 y el documento WO 2004/058247 divulgan sistemas terapéuticos transdérmicos para la administración de rotigotina con una matriz autoadhesiva saturada con el principio activo y que contiene el principio activo como una pluralidad de microreservorios o partículas amorfas. Se trata de una matriz autoadhesiva a base de adhesivo de silicona.

Un sistema terapéutico transdérmico para la administración de rotigotina basado en una matriz de silicona también se describe en WO 02/089778 divulgado. En este caso, se considera esencial que el sistema terapéutico transdérmico tenga una superficie de 10-40 cm2 y contenga 0,1-3,15 mg/cm2 de rotigotina como principio activo.

Un aspecto importante en la formulación de sistemas terapéuticos transdérmicos con el principio activo rotigotina es la prevención de la cristalización del principio activo en el sistema terapéutico transdérmico. La cristalización del ingrediente activo puede causar una serie de problemas, por un lado la tasa de suministro se ve afectada, por otro lado las propiedades adhesivas de la matriz adhesiva también pueden verse afectadas negativamente. Desafortunadamente, dicha cristalización se presenta como un problema común en la técnica anterior para la rotigotina. En el único sistema terapéutico transdérmico comercializado actualmente, el producto "Neupro®" de UCB, la rotigotina está embebida en una matriz polimérica. Sin embargo, una formulación inicial resultó no ser estable y provocó la cristalización del producto, por lo que hubo que proceder a su retirada.

El documento WO 2012/072650 propone por lo tanto incorporar el principio activo en una matriz no adhesiva y proporcionar sobre la matriz no adhesiva una capa adhesiva que es preferentemente autoadhesiva y preferentemente consiste en un adhesivo polimérico sensible a la presión, preferentemente un adhesivo de silicona resistente a las aminas.

El documento WO 2012/084969 propone sistemas terapéuticos transdérmicos para la administración de rotigotina, en los que la matriz adhesiva consiste en poliestireno, poliisobutileno y mezclas de los mismos y contiene, además del principio activo, al menos una polivinilpirrolidona reticulada o un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo.

La publicación WO 2011/076879 describe que la polivinilpirrolidona debe utilizarse en una determinada proporción de peso con respecto a la rotigotina, ya que dicha proporción de peso es inesperadamente capaz de estabilizar la forma no cristalina de la rotigotina y evitar que la rotigotina recristalice en una dispersión sólida, tal como una matriz autoadhesiva de un sistema terapéutico transdérmico, la publicación WO 2011/076879 propone por tanto utilizar polivinilpirrolidona para estabilizar una dispersión sólida de la forma no cristalina de rotigotina en un dispersante, que comprende preferentemente al menos un adhesivo de silicona sensible a la presión, en una proporción en peso de rotigotina a polivinilpirrolidona de aproximadamente 9: 3,5 a aproximadamente 9: 6 a utilizar.

Por último, la publicación WO 2011/057714 describe un procedimiento para evitar la cristalización de un fármaco en una película polimérica. Estas películas poliméricas del documento WO 2011/057714 son adecuadas, entre otras cosas, para la preparación de sistemas terapéuticos transdérmicos, siendo uno de los dos fármacos preferentes la rotigotina. La composición de revestimiento que contiene disolvente y que comprende un polímero formador de matriz o una mezcla de polímeros y al menos un fármaco, que se extiende durante la preparación de la película polimérica, debe secarse a temperaturas que estén temporalmente al menos 10 °C por encima de la temperatura de fusión del fármaco contenido en la composición de revestimiento.

Otro aspecto importante en la formulación de sistemas terapéuticos transdérmicos es la elección de adhesivos sensibles a la presión. A la hora de seleccionar adhesivos sensibles a la presión, deben tenerse en cuenta diversos factores, en particular una fuerza de adhesión, una fuerza de desprendimiento y una adherencia óptimas, una liberación constante del ingrediente activo, la estabilidad de almacenamiento, así como unos residuos de adhesivo y una irritación de la piel mínimos. Además, los adhesivos sensibles a la presión no deben reaccionar con el principio activo.

La "fuerza de adhesión" (o "fuerza de adhesión") describe la fuerza necesaria para despegar un sistema terapéutico transdérmico de una superficie de prueba a la que se ha aplicado el sistema terapéutico transdérmico, es decir, la propiedad de resistirse a despegarse de una superficie. La "fuerza de desprendimiento" describe la fuerza necesaria para separar un TTS de la lámina protectora (4). La "adherencia" (o "tack") es la propiedad de formar enlaces con superficies sólidas, es decir, la propiedad de adherirse a una superficie sólida con un tiempo de contacto corto y una presión muy ligera.

En la técnica anterior se han propuesto diversos adhesivos sensibles a la presión para su uso en sistemas terapéuticos transdérmicos que contienen el principio activo rotigotina, en particular adhesivos de silicona, pero también, por ejemplo, adhesivos de poliacrilato, poliisobutileno y polímeros a base de poliestireno.

El poliisobutileno y el poliestireno y sus mezclas se utilizan, por ejemplo, en los sistemas terapéuticos transdérmicos de administración de rotigotina del documento WO 2012/084969 se utilizan. Los poliisobutilenos tienen propiedades de disolución fundamentalmente pobres en comparación con muchos principios activos farmacéuticos y también tienen la desventaja de que sólo tienen suficiente adhesividad cuando se mezclan con poliisobutilenos de peso molecular más bajo y entonces también tienen un s.s. más alto. Se puede poseer el flujo frío. Los estirénicos, por su parte, suelen requerir grandes cantidades de plastificantes y adhesivos.

Por el contrario, los adhesivos de silicona sensibles a la presión presentan alta flexibilidad, baja tensión superficial y cambios mínimos de propiedades en un amplio intervalo de temperaturas. Por último, los adhesivos de silicona tienen una alta permeabilidad al aire y al agua, buena compatibilidad con la piel y resistencia a las influencias externas (humedad, rayos UV, estabilidad en condiciones ácidas y alcalinas, etc.).

En el caso de los adhesivos de silicona sensibles a la presión para sistemas terapéuticos transdérmicos, se puede hacer una distinción básica entre dos formas, a saber, los adhesivos de silicona "no resistentes a las aminas" y los adhesivos de silicona "resistentes a las aminas". Los adhesivos de silicona "no resistentes a las aminas" siguen conteniendo grupos silanol libres. Estos grupos silanol interactúan fácilmente con los grupos amina de principios activos como la rotigotina, dando lugar a productos de degradación del fármaco. Además, esta reacción puede perjudicar significativamente las propiedades de la capa adhesiva en los sistemas terapéuticos transdérmicos, por ejemplo reduciendo la adhesividad y/o secándose durante el almacenamiento (véanse, por ejemplo, las especificaciones de patente de EE.UU. U<s>RE35.474 y US 4.591.622).

Por esta razón, en el estado de la técnica sólo se utiliza generalmente adhesivo de silicona resistente a la amina y no resistente a la amina para los sistemas terapéuticos transdérmicos basados en adhesivo de silicona con el principio activo rotigotina. En los adhesivos de silicona "resistentes a las aminas", los grupos silanol están protegidos por grupos protectores, por ejemplo por grupos trimetilsililo, abreviado (TMS).

Por ejemplo, el único sistema terapéutico transdérmico disponible actualmente en el mercado, Neupro®, utiliza únicamente adhesivos de silicona resistentes a las aminas. Se trata de un laminado monocapa, en el que la capa matriz es un sistema bifásico en forma de dispersión sólida, donde una fase interna está formada por el principio activo disuelto en un polímero y una fase externa está formada por adhesivos de silicona resistentes a las aminas como dispersantes.

Del mismo modo, en WO 99/49852 se utilizan adhesivos resistentes a la amina para un adhesivo de silicona que contiene este principio activo debido a la naturaleza básica de la rotigotina. Como el WO 99/49852 describe, dichos adhesivos de silicona resistentes a las aminas se caracterizan por no tener funciones silanol libres (es decir, grupos silanol).

También según el documento WO 02/089778 el sistema terapéutico transdérmico a base de silicona allí divulgado debe contener al menos un compuesto de silicona resistente a la amina como ingrediente principal. El compuesto de silicona suele ser un adhesivo sensible a la presión o una mezcla de ellos y forma una matriz en la que se incrustan los demás componentes del sistema terapéutico transdérmico.

Según el documento WO 2004/012730 (y también según el documento WO 2004/012719 y el documento WO 2011/076879), los adhesivos sensibles a la presión particularmente preferentes para su uso en los sistemas terapéuticos transdérmicos allí divulgados son del tipo que forma una red de polidimetilsiloxano (PDMS)/resina soluble policondensada en la que los grupos hidroxi están protegidos, por ejemplo, con grupos trimetilsililo (TMS).

Según el documento WO 2004/058247 en una realización preferente de la invención, el polímero matriz es una silicona, preferentemente una silicona resistente a la amina o una mezcla de siliconas. Del mismo modo, según el documento WO 2004/058247 el polímero matriz es una silicona resistente a las aminas o una mezcla de siliconas resistentes a las aminas. Por último, también según WO 2011/057714 se prefieren especialmente los polisiloxanos resistentes a las aminas.

Sin embargo, estos adhesivos de silicona resistentes a las aminas, como los utilizados en el producto Neupro® comercializado, suelen dar resultados insatisfactorios, especialmente en términos de adherencia y adhesividad.

Así, a pesar de todos los sistemas terapéuticos transdérmicos conocidos que contienen el principio activo rotigotina, existe la necesidad de un sistema terapéutico transdérmico para la administración del principio activo rotigotina que tenga una adherencia y adherencia satisfactorias y una excelente estabilidad de almacenamiento, es decir, en el que el principio activo no cristalice durante el periodo de almacenamiento. No obstante, el sistema terapéutico transdérmico debe garantizar una permeación cutánea suficiente para el principio activo, ser lo más sencillo posible de fabricar y permitir una administración uniforme del principio activo durante el periodo de administración deseado de al menos un día. Además, por razones de coste y en relación con los requisitos de determinadas autoridades nacionales de medicamentos (por ejemplo, para evitar el uso indebido), el contenido residual del principio activo en el sistema terapéutico transdérmico tras su uso no debe ser demasiado elevado.

Resumen de la invención

Para resolver este problema, la invención propone sistemas terapéuticos transdérmicos tal como se definen en las reivindicaciones.

Los autores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que en los sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) que contienen el principio activo rotigotina, la adición de una pequeña cantidad de parafina a la capa matriz, a pesar del uso de adhesivos de silicona que todavía tienen una cantidad relevante de grupos silanol libres (es decir, adhesivos de silicona no resistentes a las aminas), da como resultado propiedades mejoradas, es decir, adhesivos de silicona no resistentes a las aminas), pueden conseguirse propiedades mejoradas en comparación con un TTS en el que se utilicen adhesivos de silicona resistentes a las aminas, en particular una fuerza y adherencia adhesivas significativamente mayores y una estabilidad de almacenamiento mejorada.

Además, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que en dicho sistema terapéutico transdérmico que comprende el principio activo rotigotina y uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50% en peso en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2), cuando la rotigotina y una polivinilpirrolidona se utilizan en la capa matriz en la fase dispersa de una dispersión sólida en una proporción en peso de 9 : 7 o inferior, no se produce la cristalización del principio activo. Con una mayor proporción en peso de rotigotina y polivinilpirrolidona, por ejemplo de 9 : 5 o superior, en cambio, se encontraron cristales tras tiempos de almacenamiento más largos, a temperaturas de 25 °C o superiores.

Por último, se descubrió sorprendentemente que no se requiere una temperatura de secado durante el proceso de revestimiento de al menos l0 °C por encima del punto de fusión de la rotigotina para evitar la cristalización posterior de la rotigotina para los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención.

Así, la invención proporciona sistemas terapéuticos transdérmicos que comprenden una capa de soporte (1), una capa matriz (2) que contiene un fármaco, y una película protectora (4) que se retira antes del uso, en los que el fármaco es rotigotina, y en los que la capa matriz (2) contiene uno o más adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2) y parafina en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso en base al peso total de la capa matriz (2)% en peso en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2), y parafina en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso en base al peso total de la capa matriz (2), en la que la capa de soporte comprende una película de poliéster con un espesor inferior a 35 pm o consiste en una película de poliéster con un espesor inferior a 70 pm, y en la que la rotigotina está presente en la capa matriz (2) sustancialmente en forma no cristalina en la fase dispersa de una dispersión sólida que comprende una polivinilpirrolidona.

La invención también se refiere al uso de los sistemas terapéuticos transdérmicos para el tratamiento de enfermedades en las que se induce la administración transdérmica de rotigotina, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Por último, la invención se refiere a procedimientos para producir los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención.

Breve descripción de las ilustraciones

Fig. 1: (A) Formulación monocapa del sistema terapéutico transdérmico con una capa desoporte(1), unacapa matriz(2) y unapelícula protectora(4). (B) Formulación bicapa del sistema terapéutico transdérmico con unacapa de soporte(1), unacapa matriz(2), al menos unacapa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3)y unapelícula protectora(4).

Fig. 2 : Fuerza de desprendimiento de varias formulaciones monocapa y bicapa cuando se almacenan de 0 a 3 meses a 40 °C / 75% HR (o rh, humedad relativa).

Fig. 3 : Fuerza de adhesión de varias formulaciones monocapa y bicapa cuando se almacenan de 0 a 3 meses a 40 °C / 75% HR (o rh, humedad relativa).

Fig. 4: (A) Determinación de la proporción óptima de adhesivo polimérico de los adhesivos de silicona reducidos en silanol BIO-PSA SRS7-4501 (adherencia media) : SRS7-4601 (alta adherencia) teniendo en cuenta la fuerza de desprendimiento, fuerza de adhesión y la adherencia. (B) Determinación de la relación adhesiva polimérica óptima de los adhesivos de silicona sin reducción de silanol BIO-PSA 7-4501 (adherencia media): 7-4601 (alta adherencia) teniendo en cuenta la fuerza de desprendimiento, la adherencia y la adherencia.

Fig. 5 : Adherencia de varias formulaciones monocapa y bicapa cuando se almacenan de 0 a 3 meses a 40 °C / 75% HR (o rh, humedad relativa).

Fig. 6: A)) Cantidad acumulada permeada de rotigotina a lo largo de 24 h, para formulaciones monocapa con contenido constante de rotigotina y contenido variable de PVP K90. B) Cantidad acumulada permeada de rotigotina durante 24 h, de formulaciones monocapa con diferentes proporciones de mezcla de BIO-PSA SRS7-4501 a BIO-PSA SRS7-4601 (Dow Corning®) a contenido constante de rotigotina y PVP K90.

Fig. 7: (A) Cantidad acumulada permeada de rotigotina a lo largo de 24 h, en una formulación monocapa con adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido en silanol y parafina al 2 % en peso. (B) Cantidad acumulada permeada de rotigotina a lo largo de 24 h, para formulaciones monocapa con adhesivos de silicona no resistentes al silanol ni a las aminas, con una cantidad de parafina de 1-2 % en peso.

Fig. 8: A) Cantidad acumulada permeada de rotigotina durante 24 h, para formulaciones bicapa. B) Cantidad acumulada de rotigotina liberada durante 6 h en formulaciones monocapa.

Fig. 9 Cantidad acumulada de rotigotina liberada a lo largo de 6 h, con formulación bicapa por disoluciónin vitro (liberación de principio activoin vitro), en la que la masa de la capa matriz que contiene el principio activo (2) sólo se agitó en cada caso hasta aproximadamente 50g/m2y la misma masa se homogeneizó adicionalmente hasta 50g/m2 antes del revestimiento respectivo. 618_617ROTTDS: Formulación en bicapa; 589ROTTDS: Formulación monocapa; agitada: sólo agitada; homogeneizada: agitada y homogeneizada.

Descripción detallada de la invención

En su realización más sencilla, el sistema terapéutico transdérmico según la invención comprende una capa de soporte (1), la capa de soporte (1) va seguida de una capa matriz (2) que contiene el principio activo y la capa matriz (2) va seguida de una película protectora (4) que debe retirarse antes del uso (cf. Fig. 1 (A)). Entre las capas individuales del sistema terapéutico transdérmico según la invención, es decir, entre la capa de soporte (1) y la capa matriz (2) y/o entre la capa matriz (2) y la película protectora (4), puede haber una o más capas adicionales en cada caso. Por ejemplo, en una realización preferente de la presente invención, entre la capa matriz (2) y la película protectora (4) se encuentra al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3).

La capa matriz (2) de los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención es una capa adhesiva sensible a la presión que contiene el ingrediente activo rotigotina, y según la invención es esencial que esta capa adhesiva sensible a la presión contenga uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso en peso, en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2), y parafina en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso, en base al peso total de la capa matriz (2), y que la rotigotina en la capa matriz (2) esté presente esencialmente en forma no cristalina en la fase dispersa de una dispersión sólida que comprende una polivinilpirrolidona.

Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que añadiendo una pequeña cantidad de parafina a la capa matriz (2), a pesar del uso simultáneo de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y del ingrediente activo rotigotina en la capa matriz (2), se puede conseguir un aumento significativo de la adhesividad y adherencia y una mejora de la vida útil, especialmente en términos de adhesividad y adherencia, en comparación con un sistema terapéutico transdérmico que utiliza adhesivos de silicona resistentes a las aminas y rotigotina.

Los términos "peso total" y "cantidad total" utilizados en el presente documento se refieren al peso seco, es decir, al peso de los ingredientes a los que se refiere el término "peso total" o "cantidad total" en el contexto respectivo, en el sistema terapéutico transdérmico en su forma lista para el uso, a menos que se indique lo contrario.

El término "adhesivos sensibles a la presión" de un sistema terapéutico transdérmico, y/o adhesivos sensibles a la presión" de una capa de un sistema terapéutico transdérmico, por ejemplo la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), en el sentido de la presente invención, deben entenderse como todos aquellos componentes, en particular adhesivos poliméricos, que se añaden al sistema terapéutico transdérmico, o a la capa o capas del sistema terapéutico transdérmico, debido a su propiedad inherente como adhesivos/adhesivos sensibles a la presión. Tales adhesivos sensibles a la presión son conocidos por el experto. El ingrediente activo, la parafina, un inhibidor de la cristalización como la polivinilpirrolidona, los potenciadores de la penetración y otros aditivos como plastificantes y antioxidantes no se consideran adhesivos sensibles a la presión. Los términos "adhesivo de silicona" y "adhesivo de silicona sensible a la presión" utilizados en el presente documento son intercambiables.

La capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico según la invención comprende uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50% en peso en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2). Así pues, la capa matriz (2) puede comprender uno, dos, tres, cuatro, etc. adhesivos de silicona no resistentes a las aminas.

El experto sabe lo que significan los términos adhesivo de silicona "no resistente a las aminas" y adhesivo de silicona "resistente a las aminas". Los adhesivos de silicona resistentes a la amina o los procedimientos para la producción de dichos adhesivos de silicona resistentes a la amina se describen, por ejemplo, en las especificaciones de patentes de EE.UU. US RE35.474 y US 4.591.622 se describen. Un adhesivo de silicona "no resistente a las aminas" se caracteriza, por ejemplo, por ser un adhesivo de silicona sensible a la presión que, a diferencia de un adhesivo de silicona "resistente a las aminas", tiene una cantidad relevante de grupos silanol libres (grupos OH no protegidos por grupos protectores), de modo que en circunstancias normales existe riesgo de interacción con principios activos que contienen aminas.. Una protección incompleta, la denominada protección terminal o boqueo terminal o la eliminación sólo parcial de estos grupos silanol libres da lugar a los denominados adhesivos de silicona reducidos en silanol. Los adhesivos de silicona reducidos en silanol y no resistentes a las aminas o los procedimientos para producir dichos adhesivos de silicona reducidos en silanol y no resistentes a las aminas son conocidos por los expertos y se describen, por ejemplo, en la especificación de patente de EE.UU. US 6.337.086 descrita. Éstos siguen perteneciendo al grupo de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas.

Preferentemente, el término adhesivo de silicona "no resistente a las aminas" tal como se utiliza en la presente invención significa un adhesivo de silicona sensible a la presión que tiene un contenido de grupo silanol libre (contenido de grupo OH libre o contenido de hidroxilo unido a silicona) de, por ejemplo, al menos 7700 ppm o más, preferentemente al menos alrededor de 8000 ppm o más, y preferentemente no más de 13000 ppm.

El contenido (o concentración) de grupos silanol libres en los adhesivos de silicona puede medirse por procedimientos comúnmente utilizados por los expertos en la materia, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (espectroscopia RMN) y/o la espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (espectroscopia FTIR) (véase, por ejemplo. US 6.337.086). El contenido de silanol puede determinarse mediante espectroscopia de resonancia magnéticanuclear 29Si (espectroscopia de RMN 29Si RMN) y la correlación de los datos con muestras de referencia normalizadas, mientras que la espectroscopia FTIR proporciona directamente una relación entre las funciones de silanol libre y protegido.

El contenido de silanol puede así determinarse, por ejemplo como se describe en US 6.337.086 mediante espectroscopia FTIR a través de la relación de área de pico A1/(A2 * 100), donde el área A1 corresponde al pico de la vibración de estiramiento dimérica del enlace O-H de los grupos silanol y el área A2 corresponde al área de un pico de sobretono de la deformación del hidrógeno del grupo metilo del polidimetilsiloxano (PDMS). En esta realización, un adhesivo de silicona no resistente a las aminas se caracteriza porque su relación entre funciones de silanol no protegidas y protegidas es, por ejemplo, superior a 0,45, preferentemente al menos 0,46, más preferentemente al menos 0,5 o superior.

En una realización preferente de la presente invención, un adhesivo de silicona no resistente a las aminas se caracteriza porque, después de haber reaccionado con el ingrediente activo rotigotina durante al menos dos horas, preferentemente de dos a cuatro horas, a aproximadamente 50°C, en un disolvente adecuado y en una proporción de mezcla de adhesivo de silicona a rotigotina de, por ejemplo, 20:1 a 4:1, preferentemente, por ejemplo, 10:1, una proporción no despreciable de la rotigotina, por ejemplo al menos 0,5 % en peso en peso, preferentemente al menos el 1,0 % en peso, más preferentemente al menos el 2,5 % en peso, reacciona con el adhesivo de silicona y se degrada o convierte. Los disolventes adecuados son conocidos por el experto y dependen en particular del adhesivo de silicona; algunos ejemplos son el heptano, el etanol y el acetato de etilo. La cantidad de rotigotina degradada o convertida puede determinarse de una manera conocida por el experto.

Con respecto a la elección de uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas, la invención no está particularmente limitada. En el estado de la técnica se conocen adhesivos de silicona no resistentes a las aminas.

En una realización de la invención, el uno o más adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas se selecciona del grupo que consiste en adhesivos sensibles a la presión de silicona de adherencia media no resistentes a las aminas tales como Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, Dow Corning® BIO-PSA 7-4502, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4502, adhesivos de silicona sensibles a la presión de alta adherencia no resistentes a las aminas, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-PS<a>7-4602, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4602 y combinaciones de los mismos. Desde el punto de vista químico, estos adhesivos también se conocen como polímero cruzado de dimeticonol trimetil siloxisilicato. En otra realización de la invención, el uno o más adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas se selecciona del grupo que consiste en adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a la adhesión media no reducidos en silanol, adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas reducidos en no-silanol, adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol, adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol y combinaciones de los mismos. Ejemplos de adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a la amina preferentes de acuerdo con la presente invención incluyen Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, y combinaciones de los mismos.

La capa matriz (2) de los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención, contiene uno o más adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50% en peso en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2). Es decir, la capa matriz (2) contiene un porcentaje en peso total de adhesivo sensible a la presión de silicona no resistente a las aminas superior al 50% en peso, en base al peso total de adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2).

En una realización preferente de la presente invención, la capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico contiene un porcentaje en peso de adhesivo sensible a la presión de silicona no resistente a las aminas de más del 60% en peso, preferentemente más del 70% en peso, más preferentemente más del 75% en peso, más preferentemente más del 85% en peso, aún más preferentemente más del 90% en peso, aún más preferentemente más del 93% en peso, aún más preferentemente más del 95% en peso, más preferentemente más del 80 % en peso, más preferentemente más del 85 % en peso, más preferentemente más del 90 % en peso, más preferentemente más del 93 % en peso, más preferentemente más del 95 % en peso, más preferentemente al menos el 99 % en peso, en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2). En una realización preferente adicional de la presente invención, la capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico contiene exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas como adhesivos sensibles a la presión; es decir, en particular, la capa matriz (2) no contiene ningún otro adhesivo polimérico sino exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas.

Si la capa adhesiva o en las capas adhesivas del TTS mencionadas (por ejemplo, la capa de matriz (2) o una capa adhesiva adicional inicialmente libre de ingredientes activos (3)) contiene exactamente una sustancia no -adhesivo de silicona resistente a aminas, la proporción en peso de este adhesivo de silicona no resistente a aminas, en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa o capas de adhesivo sensible a la presión del TTS a que se hace referencia se elabora, más del 50% en peso; Si en la capa de adhesivo sensible a la presión o en las capas de adhesivo sensible a la presión del TTS al que se hace referencia están contenidos exactamente dos adhesivos de silicona no resistentes a las aminas, la proporción en peso total de estos dos adhesivos de silicona no resistentes a las aminas , basado en el peso total del adhesivo sensible a la presión de la capa adhesiva sensible a la presión o capas adhesivas sensibles a la presión del TTS a la que se hace referencia, será más del 50% en peso; etc. Si hay varias capas de adhesivo sensible a la presión, cada una de estas capas debe contener una proporción en peso de más del 50% en peso, con respecto al peso total del adhesivo sensible a la presión de la capa respectiva.

La capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico según la invención contiene parafina, también conocida como aceite blanco, en una cantidad de al menos 0,1% en peso, basada en el peso total de la capa matriz (2). Se conocen especialmente dos parafinas, a saber, por un lado, la parafina espesa, que en la Ph. Eur. se denomina parafina líquida 0 Paraffinum liquidum, en la USP como aceite mineral, en el JP como parafina líquida y en la literatura común también como paraffinum subliquidum y un líquido aceitoso con una densidad relativa según Ph. Eur. en el intervalo de 0,827 a 0,890 (procedimiento 2.2.5), según USP en el intervalo de 0,845 a 0,905 (procedimiento <841>), y según JP en el intervalo de 0,860 a 0,890 y una viscosidad según Ph. Eur. en el intervalo de 110-230 mPas (procedimiento 2.2.9), según USP en el intervalo de 34,5 a 150,0 mm2/s-1 (procedimiento<911>viscosímetro capilar a 40 ± 0,1°) y según JP en el intervalo no inferior a (nlt) 37mm2/s (procedimiento 1, 37,8°C).

Por otra parte, se conoce la parafina de baja viscosidad, que en la Ph. Eur. se denomina parafina líquida ligera o Paraffinum perliquidum, en la USP como aceite mineral ligero y en la JP como parafina líquida ligera y es un aceite oleoso. Líquido con una densidad según Ph. Eur. en el intervalo de 0,810 a 0,875 (procedimiento 2.2.5), según USP en el intervalo de 0,818 a 0,880 (procedimiento <841 >) y según JP en el intervalo de 0,830 a 0,870 y una viscosidad según Ph. Eur. en el intervalo de 25-80 mPas (procedimiento 2.2.9), según USP en el intervalo de 3,0 a 34,4mm2V 1 (procedimiento<911>viscosímetro capilar a 40 ± 0,1°) y según JP en el intervalo de menos de (It) 37mm2/s (procedimiento 1, 37,8°C).

Se prefiere la parafina viscosa. En otra realización, la parafina es parafina líquida fina.

La cantidad de parafina en la capa matriz (2) de los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención puede ser, por ejemplo, de hasta el 50% en peso con respecto al peso total de la capa matriz (2) de los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención, preferentemente de hasta el 40% en peso, más preferentemente de hasta el 30% en peso, aún más preferentemente de hasta el 20% en peso, aún más preferentemente de hasta el 15% en peso, aún más preferentemente de hasta el 10% en peso.

En una realización preferente de la presente invención, la parafina está presente en la capa matriz (2) en una cantidad de al menos 0,2 % en peso, preferentemente al menos 0,3 % en peso, más preferentemente al menos 0,5 % en peso, más preferentemente al menos 0,8 % en peso, aún más preferentemente al menos 1,0 % en peso, en base al peso total de la capa matriz (2). En otra realización preferente de la invención, la parafina está presente en la capa matriz (2) en una cantidad de al menos 0,1 - 30,0 % en peso, preferentemente 0,1 - 20,0 % en peso, más preferentemente 0,2 - 20,0%, más preferentemente 0,5 - 10,0 % en peso, aún más preferentemente 0,8 - 5,0 % en peso, aún más preferentemente 1,0 - 5,0 % en peso, aún más preferentemente 1,0 - 3,0 % en peso, en base al peso total de la capa matriz (2).

Dado que la capa matriz en los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención es adhesiva sensible a la presión, generalmente no es necesario que haya una capa adhesiva sensible a la presión adicional sobre la capa matriz (2), como es el caso, por ejemplo, de WO 2012/072650 es necesario. Sin embargo, tampoco se excluye según la invención que, por ejemplo, se proporcione al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) para mejorar la fuerza de adhesión y la adherencia. En una realización preferente de la invención, el sistema terapéutico transdérmico según la invención no contiene una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) entre la capa matriz (2) y la película protectora (4) que debe retirarse antes del uso. Según esta realización, la capa matriz (2) es suficientemente pegajosa para garantizar una adhesión beneficiosa a la piel durante el periodo de aplicación deseado.

En otra realización preferente de la invención, el sistema terapéutico transdérmico según la invención contiene al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) entre la capa matriz (2) y la película protectora (4) que debe retirarse antes del uso (cf. Fig. 1 B). La al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) adicional puede, en particular en el caso de una capa matriz (2) con varias fases, conducir a una mayor robustez con respecto a diferentes distribuciones de tamaño de esfera de la fase interna que contiene principio activo durante la disolución in vitro, ya que la ruta de difusión desde la capa matriz que contiene principio activo (2) en dirección a la piel se lleva a un espesor de capa fijo mediante la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3).

En otra realización preferente, el sistema terapéutico transdérmico según la invención comprende, por lo tanto, entre la capa matriz (2) y la película protectora (4) que debe retirarse antes del uso, al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), en la que la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) comprende uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50% en peso, en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), y parafina en una cantidad de al menos el 0,1% en peso, preferentemente el 0,2% en peso, en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), y parafina en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso, preferentemente del 0,2 - 20,0 % en peso, más preferentemente del 1,0 - 5,0 % en peso, en base al peso total de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3). La al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) puede, por lo tanto, comprender uno, dos, tres, cuatro, etc. adhesivos de silicona no resistentes a las aminas.

En otra realización preferente de la presente invención, la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) del sistema terapéutico transdérmico tiene un porcentaje en peso de adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas de más del 60 % en peso, preferentemente más del 70 % en peso, más preferentemente más del 75 % en peso, incluso más preferentemente más del 80 % en peso, incluso más preferentemente más del 85 % en peso, incluso más preferentemente más del 90 % en peso, incluso más preferentemente más del 93 % en peso, incluso más preferentemente más del 95 % en peso en peso, aún más preferentemente más del 80 % en peso, aún más preferentemente más del 85 % en peso, aún más preferentemente más del 90 % en peso, aún más preferentemente más del 93 % en peso, aún más preferentemente más del 95 % en peso, aún más preferentemente al menos el 99 % en peso, en base al peso total del adhesivo sensible a la presión de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3). En otra realización de la presente invención, la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) del sistema terapéutico transdérmico comprende exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas como adhesivos sensibles a la presión; es decir, en particular, que la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) no contiene otros adhesivos poliméricos, sino exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas.

En otra realización preferente, el sistema terapéutico transdérmico según la invención tiene un porcentaje en peso de adhesivo sensible a la presión de silicona no resistente a las aminas de más del 50 % en peso, preferentemente más del 60 % en peso, más preferentemente más del 70 % en peso, aún más preferentemente más del 75 % en peso, aún más preferentemente más del 80 % en peso, aún más preferentemente más del 85 % en peso, aún más preferentemente más del 90 % en peso, más preferentemente más del 93 % en peso, más preferentemente más del 95 % en peso, más preferentemente al menos el 99 % en peso, en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión del sistema terapéutico transdérmico (en el que el sistema terapéutico transdérmico puede comprender un único adhesivo sensible a la presión de silicona no resistente a las aminas, o una mezcla de dos, tres, cuatro, etc. adhesivos de silicona no resistentes a las aminas). En otra realización, el sistema terapéutico transdérmico comprende exclusivamente adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistente a las aminas como adhesivos sensibles a la presión; es decir, en particular, el sistema terapéutico transdérmico no comprende ningún otro adhesivo polimérico sino exclusivamente adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistente a las aminas.

En otra realización preferente, el sistema terapéutico transdérmico tiene al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), en la que la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), o la capa matriz (2) y la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), tienen una proporción en peso de adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas de más del 60 % en peso, más preferentemente más del 70 % en peso, aún más preferentemente más del 75 % en peso, aún más preferentemente más del 80 % en peso, aún más preferentemente más del 85 % en peso, aún más preferentemente más del 90 % en peso, aún más preferentemente más del 93 % en peso, aún más preferentemente más del 95 % en peso más preferentemente más del 80 % en peso, más preferentemente más del 85 % en peso, más preferentemente más del 90 % en peso, más preferentemente más del 93 % en peso, más preferentemente más del 95 % en peso, más preferentemente al menos el 99 % en peso, en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), o en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2) y de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3).

El peso por unidad de superficie de la capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico según la invención no está particularmente limitado. En una realización general de la invención, la capa matriz (2) tiene un peso por unidad de superficie de 30-70g/m2, preferentemente de 30-60g/m2. El término "peso por unidad de superficie" en relación con una capa del sistema terapéutico transdérmico según la invención, como la capa matriz (2) o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), se refiere al peso por unidad de superficie de la capa seca, es decir, el peso por unidad de superficie de la capa una vez eliminado el disolvente por secado durante la fabricación del STT.

En una realización preferente en la que el sistema terapéutico transdérmico no contiene ninguna otra capa adhesiva sensible a la presión aparte de la capa matriz (2), la capa matriz (2) tiene un peso por unidad de superficie de 40-70g/m2, preferentemente 45-65g/m2, más preferentemente alrededor de 50-60g/m2, incluso más preferentemente 50-60g/m2. En otra realización preferente, en la que el sistema terapéutico transdérmico no contiene ninguna capa adhesiva sensible a la presión distinta de la capa matriz (2), la capa matriz (2) tiene un peso por unidad de superficie de aproximadamente 50g/m2, o de aproximadamente 60g/m2.

El término "aproximadamente", tal como se utiliza en el presente documento antes de valores numéricos y intervalos numéricos, significa que un valor o intervalo designado de este modo incluye cualquier valor que esté dentro de ± 10% del valor o intervalo especificado, o dentro de ± 5% del valor o intervalo, o en algunas realizaciones dentro de ± 1% del valor o intervalo.

En una realización de la invención, en la que el sistema terapéutico transdérmico comprende, además de la capa matriz (2), al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), la capa matriz (2) tiene un peso por unidad de superficie de 30-70g/m2, más preferentemente 40-70g/m2, aún más preferentemente 45-65g/m2, aún más preferentemente alrededor de 50-60g/m2, aún más preferentemente 50-60g/m2, por ejemplo por 50g/m2, o por 60g/m2; y la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) tiene un peso por unidad de superficie de 15-40g/m2, preferentemente de 20-40 g/m2, más preferentemente de 20-35g/m2, aún más preferentemente de 25-35g/m2, aún más preferentemente de 30g/m2

En los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención, la capa matriz (2) y, si está presente al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) contiene uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso en peso, en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2), y, si está presente al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2) o en base al peso total de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3).

En una realización preferente, la capa matriz (1) y/o la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión sin agente activo inicial (3), si está presente una capa adicional de adhesivo sensible a la presión sin agente activo inicial (3), comprende precisamente un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas. Es decir, en esta realización, hay exactamente un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas en la capa matriz (2), en la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), o en la capa matriz (2) así como en la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3). En otra realización preferente, los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2) y/o de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) adicional, si está presente, consisten exclusivamente en exactamente un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas.

En una realización preferente adicional, el uno o más adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) y/o de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), comprende dos o más, o tres o más, o cuatro o más, etc., diferentes adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas, en los que, preferentemente, al menos uno (es decir, uno o más) de los adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas tiene una adherencia media y al menos uno (es decir, uno o más) de los adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas tiene una adherencia alta. En otra realización preferente, la capa matriz (2), y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), contiene exactamente dos, o exactamente tres, o exactamente cuatro, etc., diferentes adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas. En otra realización preferente, la capa matriz (2) contiene exactamente uno, y la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión inicialmente sin agente activo (3), si está presente, contiene exactamente dos adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas.

En otra realización preferente, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas sensibles a la presión de la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva de silicona inicialmente libre de activos sensible a la presión (3) adicional, si está presente al menos una capa adhesiva de silicona inicialmente libre de activos sensible a la presión (3) adicional, comprende al menos o exactamente dos, al menos o exactamente tres, al menos o exactamente cuatro, etc., adhesivos de silicona no resistentes a las aminas sensibles a la presión, con diferentes pesos moleculares.

En una realización preferente del sistema terapéutico transdérmico de la invención, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2), y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente, una mezcla de al menos un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas de adherencia media, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, y al menos un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas de adherencia alta, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4601. En otra realización preferente del sistema terapéutico transdérmico de la invención, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2), y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente, una mezcla de un adhesivo sensible a la presión de silicona no resistente a las aminas de adherencia media, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, y un adhesivo sensible a la presión de silicona no resistente a las aminas de adherencia alta, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4601.

En una variante preferente de las anteriores realizaciones de la invención, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2), y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente, comprende una mezcla de un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas con adherencia media, tal como Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, como, por ejemplo, Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, y un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas con alta adherencia, como, por ejemplo, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, en el que la capa matriz (2), y/o la al menos una capa adicional adhesiva sensible a la presión sin agente activo inicial (3), si está presente, no comprenden ningún otro adhesivo sensible a la presión.

En una realización preferente de la presente invención, en la que el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión inicialmente libre de agente activo (3), si está presente, comprende una mezcla de al menos un adhesivo de silicona sensible a la presión de adherencia media no resistente a las aminas y al menos un adhesivo de silicona sensible a la presión de alta adherencia no resistente a las aminas, o consiste en una mezcla de este tipo, el adhesivo de silicona de adherencia media no resistente a las aminas está en un intervalo de peso de preferentemente 0,0-55,0 % en peso en peso, más preferentemente 0,0-45,0 % en peso, aún más preferentemente en torno a 0,0-35,0 % en peso, aún más preferentemente 0,0-25,0 % en peso, y el adhesivo de silicona de alta adherencia no resistente a las aminas se encuentra en un intervalo de peso de preferentemente 45,0-100,0 % en peso, más preferentemente 55,0-100,0 % en peso en peso, más preferentemente 65,0-100,0 % en peso, incluso más preferentemente 75,0-100,0 % en peso, en base al peso total del adhesivo de silicona en la capa matriz (2) y/o en la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente. En presencia de una capa matriz (2) y al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) en el TTS, la proporción en peso de adhesivo de silicona no resistente a las aminas con adherencia media y adhesivo de silicona no resistente a las aminas con alta adherencia puede ser la misma o diferente en ambas capas.

Los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas en el sentido de la presente invención pueden ser adhesivos de silicona no reducidos en silanol (es decir, adhesivos de silicona no resistentes a las aminas, en los que los grupos silanol no están protegidos por grupos protectores) o adhesivos de silicona reducidos en silanol (es decir, adhesivos de silicona no resistentes a las aminas, en los que los grupos silanol sólo están parcialmente protegidos por grupos protectores). Tales adhesivos de silicona no reducidos en silanol o sólo parcialmente reducidos en silanol son conocidos en la técnica anterior. Los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas preferentes son los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas sin reducción de silanol, como Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-PSA 7-4502, Dow Corning® BIO-PSA 7-4602 o los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol que siguen perteneciendo a los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas debido a su baja reducción de silanol, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501 y Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601. Particularmente preferentes son los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501 y Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, aún más preferentes son Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501 y Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601.

Los inventores de la presente invención también han descubierto sorprendentemente que al utilizar adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol, en lugar de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas no reducidos en silanol, se puede aumentar la adherencia de los sistemas terapéuticos transdérmicos resultantes. El término "silanol reducido" en el sentido de la presente invención significa que en el adhesivo de silicona no resistente a las aminas así designado, algunos de los grupos silanol están protegidos por grupos protectores, es decir, dicho adhesivo de silicona silanol reducido sigue siendo un adhesivo de silicona no resistente a las aminas en el sentido de la presente invención. Los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y reducidos en silanol son conocidos en el estado de la técnica y se describen, por ejemplo, en la especificación de patente de EE.UU. US 6.337.086 . Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4502, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4602 son ejemplos de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol. Los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y reducidos en silanol preferentes son Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501 y Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601. Según una realización preferente de la presente invención, el contenido de silanol de un adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido con silanol en ppm está preferentemente entre aproximadamente 8000 ppm y 13000 ppm y el contenido de silanol de un adhesivo de silicona no resistente a las aminas no reducido con silanol está preferentemente por encima de 13000 ppm, y puede, por ejemplo como se describe en US 6.337.086 por ejemplo como se describe en el documento US 6.337.086, mediante espectroscopia 29Si-RMN y/o espectroscopia FTIR.

En una realización preferente de la presente invención, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) comprende uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol, preferentemente con un porcentaje en peso de adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido en silanol de más del 50 % en peso, más preferentemente más del 60 %, aún más preferentemente más del 75 %, aún más preferentemente más del 85 %, aún más preferentemente más del 90 %, aún más preferentemente más del 95 %, aún más preferentemente al menos el 99 % en peso, en base al peso total de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2).

En una realización preferente de la presente invención, en la que el sistema terapéutico transdérmico comprende al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a la amina de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) comprende uno o más adhesivos de silicona no resistentes a la amina reducidos con silanol, preferentemente con una fracción en peso de adhesivo de silicona no resistente a la amina reducido con silanol de más del 50 % en peso en peso, más preferentemente más del 60 % en peso, aún más preferentemente más del 75 % en peso, aún más preferentemente más del 85 % en peso, aún más preferentemente más del 90 % en peso, aún más preferentemente más del 95 % en peso, aún más preferentemente al menos el 99 % en peso, en base al peso total de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3).

Por ejemplo, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) también puede comprender dos, tres, cuatro, etc. adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol, preferentemente con las proporciones en peso descritas anteriormente del peso total de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2). Del mismo modo, por ejemplo, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) también puede comprender dos, tres, cuatro, etc. adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol, preferentemente con las proporciones en peso descritas anteriormente pero basadas en el peso total del adhesivo de silicona no resistente a las aminas de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3).

Como han observado los inventores de la presente invención, el uso de un adhesivo de silicona de alta adherencia no resistente a las aminas y reducido en silanol, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, incluso cuando se utiliza con una película protectora fluorosiliconada (4) como Scotchpak 9709 (3M Corporation), puede dar lugar a un aumento significativo de la fuerza de desprendimiento durante el almacenamiento. Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que utilizando una mezcla de un adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido en silanol de adherencia media, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, y un adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido en silanol de alta adherencia, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, se puede reducir significativamente dicho aumento de la fuerza de desprendimiento durante el almacenamiento.

Por lo tanto, en una realización según la invención, en la que el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) comprende o consiste exclusivamente en adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol, la capa matriz (2) comprende preferentemente una mezcla de uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas y reducidos en silanol de adherencia media, tales como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, y uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas y reducidos en silanol de alta adherencia, tales como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601.

En otra realización de la presente invención, en la que el sistema terapéutico transdérmico comprende al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), y en la que el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) comprenden o consisten exclusivamente en adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos con silanol, la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) comprende preferentemente una mezcla de uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol con adherencia media, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, y uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol con alta adherencia, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601.

En una realización preferente de la presente invención, en la que el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a la amina de la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión sin agente activo inicial (3), si está presente, comprende o consiste en una mezcla de uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a la amina reducidos en silanol con adherencia media y uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión, no resistentes a las aminas y reducidos en silanol, de alta adherencia, o consiste en una mezcla de este tipo; el adhesivo de silicona no resistente a las aminas y reducido en silanol, de adherencia media, se encuentra en un intervalo de peso de preferentemente 10,0-40,0 % en peso, más preferentemente 15,0-35,0 % en peso, más preferentemente en torno a 17,5-30,0 % en peso, más preferentemente 17,5-30,0 % en peso, y el adhesivo de silicona no resistente a las aminas y reducido en silanol con alta adherencia está en un intervalo de peso de preferentemente 60,0-90,0 % en peso, más preferentemente 65,0-85,0 % en peso en peso, más preferentemente en un 70,0-82,5 % en peso, aún más preferentemente en un 70,0-82,5 % en peso, en base al peso total de adhesivo de silicona en la capa matriz (2) y/o en la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente. En presencia de una capa matriz (2) y al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) en el TTS, la proporción en peso de adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido en silanol con adherencia media con respecto al adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido en silanol con alta adherencia puede ser la misma o diferente en ambas capas.

En una variante preferente de las realizaciones anteriores del sistema terapéutico transdérmico con adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas y reducido en silanol, el uno o más adhesivos de silicona sensible a la presión no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) adicional, si está presente, consiste exclusivamente en adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas y reducido en silanol. En otra variante preferente de las realizaciones anteriores, la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente sin agente activo (3) adicional, si están presentes, comprenden exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas reducidos con silanol como adhesivos sensibles a la presión.

En otra variante preferente de las realizaciones anteriores del sistema terapéutico transdérmico con adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas y reducidos en silanol, los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión sin agente activo inicial (3), si están presentes, consisten exclusivamente en una mezcla de un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas y reducido en silanol con adherencia media, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, y un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas y reducido en silanol con alta adherencia, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601.

En una realización preferente de una formulación bicapa según la invención, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) consiste exclusivamente en un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas reducido con silanol con adherencia media, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, y uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) consiste exclusivamente en una mezcla de un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas reducido en silanol con adherencia media, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, y un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas reducido en silanol con alta adherencia, como Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601. En otra realización preferente de una formulación bicapa según la invención, los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2) consisten exclusivamente en un adhesivo de silicona sensible a la presión, no resistente a las aminas, reducido en silanol, con adherencia media, y los adhesivos sensibles a la presión de al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) consisten exclusivamente en una mezcla de un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas y reducido en silanol con adherencia media y un adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas y reducido en silanol con alta adherencia.

En una variación preferente de las realizaciones anteriores que utilizan uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol, se utilizan uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol en lugar de uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol. Es decir, por ejemplo, en una realización preferente de la presente invención, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2), y/o de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente, comprende uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas no reducidos en silanol, preferentemente con una proporción en peso de adhesivo de silicona no resistente a las aminas no reducido en silanol de más del 50 % en peso en peso, más preferentemente más del 60 % en peso, aún más preferentemente más del 75 % en peso, aún más preferentemente más del 85 % en peso, aún más preferentemente más del 90 % en peso, aún más preferentemente más del 95 % en peso, aún más preferentemente al menos el 99 % en peso, en base al peso total de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas no reducidos en silanol de la capa matriz (2), y/o de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente. O, por ejemplo, en una variante preferente de las realizaciones preferentes antes mencionadas, el uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si están presentes, consisten exclusivamente en adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas no reducido en silanol.

Por ejemplo, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2), y/o el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente al menos una de dichas capas adhesivas adicionales sensibles a la presión inicialmente libres de principio activo (3), pueden comprender también dos, tres, cuatro, etc., adhesivos de silicona no resistentes a las aminas no reducidos en silanol. adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y no reducidos en silanol, preferentemente con las proporciones en peso anteriormente descritas del peso total de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2), o de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3). El profesional dispone de adhesivos de silicona sin reducción de silanol y no resistentes a las aminas. Los adhesivos de silicona sin reducción de silanol y no resistentes a las aminas preferentes son Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-PSA 7-4502 y Dow Corning® BIO-PSA 7-4602.

Todas las realizaciones anteriores pueden configurarse preferentemente de manera que la capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico, y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente, y/o todo el sistema terapéutico transdérmico contenga exclusivamente adhesivo de silicona como adhesivo sensible a la presión. Todas las realizaciones anteriores también pueden diseñarse preferentemente de tal manera que la capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico, y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente, y/o todo el sistema terapéutico transdérmico contenga exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas como adhesivos de silicona sensibles a la presión; es decir, en particular que la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente, y/o todo el sistema terapéutico transdérmico no contenga adhesivos de silicona sensibles a la presión resistentes a las aminas, es decir, en particular, que la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente, y/o todo el sistema terapéutico transdérmico no contiene adhesivos de silicona sensibles a la presión resistentes a las aminas, sino exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas.

La duración de la aplicación del sistema terapéutico transdérmico según la invención es preferentemente de un día, es decir, el sistema terapéutico transdérmico según la invención se retira de la piel al cabo de un día. Dado que los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención se utilizan generalmente para tratamientos a largo plazo (varios meses o incluso varios años), un nuevo sistema terapéutico transdérmico según la invención se aplica a la piel después de un día tras la retirada de un sistema terapéutico transdérmico.

Sin embargo, los sistemas terapéuticos transdérmicos de la invención también pueden utilizarse durante más de un día, por ejemplo, 2 días o 3 días. En estos casos, la sustitución de un sistema terapéutico transdérmico según la invención por un nuevo sistema terapéutico transdérmico tiene lugar al cabo de 2 ó 3 días.

En el lado de la matriz adhesiva opuesto a la piel humana durante el uso, hay una capa de soporte (1) que, en una realización preferente, es oclusiva al principio activo, es decir, no permeable. También es especialmente preferente que la capa de soporte sea en gran medida opaca. En una realización, dichas capas de soporte pueden ser de poliéster, poliolefinas, en particular polietileno, o poliuretanos. También se pueden utilizar capas posteriores que contengan varios polímeros diferentes dispuestos unos encima de otros. Preferentemente, la capa de soporte tiene una alta impermeabilidad al vapor de agua.

Un material preferente para la capa de soporte es el poliéster en forma de película compuesta con poliéster en el interior, una barrera central de aluminio y polietileno pigmentado en el exterior. Los soportes especialmente preferentes son, por ejemplo, las películas a base de poliéster comercializadas por la empresa 3M bajo la denominación Scotchpak 1109 o Scotchpak 9738 o las películas a base de poliéster comercializadas por la empresa Mitsubishi Polyester Film bajo la denominación Hostaphan® MN19, Hostaphan®MN 19 Med y Hostaphan® MN 15 Med; especialmente preferente para una formulación monocapa es, por ejemplo, Scotchpak 9738 y para una formulación bicapa, por ejemplo, Hostaphan® MN 19 Med.

Otros materiales adecuados son el celofán, el acetato de celulosa, la etilcelulosa, los copolímeros plastificados de acetato de vinilo y cloruro de vinilo, los copolímeros de acetato de vinilo y etileno, el tereftalato de polietileno, el nailon, el polietileno, el polipropileno, el cloruro de polivinilideno, el copolímero de metacrilato de etileno, el papel, que opcionalmente puede estar revestido, los tejidos textiles como las películas de tereftalato de polietileno, las láminas de aluminio y los compuestos de polímero y metal.

La capa de soporte de la invención comprende una película de poliéster con un espesor inferior a 35 pm o consiste en una película de poliéster con un espesor inferior a 70 pm. En una realización preferente, la capa de soporte (1) comprende una película de poliéster, con un espesor de 5-30 pm, preferentemente de 10-25 pm, más preferentemente de 15-23 pm. En otra realización, la capa de soporte (1) comprende una película de poliéster, con un espesor de 15 -65 pm, preferentemente de 25 - 60 pm, más preferentemente de 30 - 60 pm, alternativamente especialmente preferente de 49 - 60 pm, alternativamente especialmente preferente de 31 - 37 pm.

La capa de soporte (1) de la escayola puede tener aún una capa de revestimiento, destinada en particular a evitar que la escayola se pegue al envase en caso de escape de pequeñas cantidades del material matriz. Preferentemente, la capa de revestimiento descansa libremente sobre la capa de soporte y se mantiene en su lugar mediante fuerzas electrostáticas. Tales capas de revestimiento son conocidas en el estado de la técnica, por ejemplo a partir del PE 1 097 090 al que se hace referencia en su totalidad a este respecto. La capa de revestimiento tiene un revestimiento antiadherente, por ejemplo fluorado o fluorosiliconizado, al menos en el lado que descansa sobre la capa de soporte.

Además, el sistema terapéutico transdérmico según la invención comprende una película protectora (4) (forro de liberación) que debe retirarse antes del uso. La película protectora (4) sigue a la capa matriz (2) o, si está presente al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), a la al menos una capa adicional adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (véase, por ejemplo, la figura 1 (A) o (B)). En este caso, la película protectora (4) que debe retirarse antes de su uso es preferentemente la capa exterior del TTS, de modo que un lado de la película protectora (4) que debe retirarse antes de su uso forma una cara exterior. Si no hay una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), la película protectora (4) que debe retirarse antes del uso está preferentemente en contacto directo con la capa matriz (2), de modo que el lado opuesto de la película protectora (4) que debe retirarse antes del uso representa el lado exterior del TTS. Si hay una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), la capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) está situada entre la capa matriz (2) y la película protectora (4) que se va a retirar antes de su uso y, preferentemente, está en contacto directo con la capa matriz (2) y/o la película protectora (4) que se va a retirar antes de su uso. Si hay más de una capa adhesiva adicional (3) sensible a la presión inicialmente libre de actividad, las varias capas adhesivas adicionales (3) sensibles a la presión inicialmente libres de actividad están situadas entre la capa matriz (2) y la película protectora (4) que se va a retirar antes de su uso, de modo que la película protectora (4) que se va a retirar antes de su uso está preferentemente en contacto directo con la capa adhesiva adicional (3) sensible a la presión inicialmente libre de actividad que está más alejada de la capa matriz (2).

La película protectora (4) que debe retirarse antes de su utilización es preferentemente de material polimérico, que también puede ser metalizado. Ejemplos de materiales poliméricos preferentes son el poliéster, el poliuretano, el acetato de polivinilo, el cloruro de polivinilideno, el polipropileno, el policarbonato, el poliestireno, el polietileno, el tereftalato de polietileno, el tereftalato de polibutileno y, opcionalmente, el papel revestido superficialmente con los polímeros correspondientes. Preferentemente, se trata de una película protectora (4) fluorosiliconada por una o ambas caras. Se prefieren especialmente las películas de poliéster fluorosiliconadas disponibles en el mercado, como el producto comercial fluorosiliconizado Scotchpak 9709 (empresa 3M). En una realización preferente, el sistema terapéutico transdérmico comprende además una película protectora (4) que debe retirarse antes de su uso y que comprende una película fluorosiliconada, preferentemente una película de poliéster fluorosiliconada.

En una realización preferente, el sistema terapéutico transdérmico según la invención comprende la capa de soporte (1) ; la capa matriz (2) situada sobre la capa de soporte; y la película protectora (4), que debe retirarse antes del uso, situada sobre la capa matriz.

En otra realización preferente, el sistema terapéutico transdérmico comprende la capa de soporte (1); la capa matriz (2) situada sobre la capa de soporte; la al menos una capa adicional adhesiva sensible a la presión libre de agente inicialmente activo (3) situada entre la capa matriz y la película protectora (4) que debe retirarse antes del uso; y la película protectora (4) que debe retirarse antes del uso situada sobre la al menos una capa adicional adhesiva sensible a la presión libre de agente inicialmente activo.

Según la invención, el principio activo se encuentra en la capa matriz (2). El principio activo es la rotigotina o una sal farmacéuticamente aceptable de la rotigotina, preferentemente la rotigotina. En cuanto a las formas polimórficas de la rotigotina que pueden utilizarse, la invención no está limitada, pero por razones de estabilidad, la rotigotina de la forma polimórfica II, tal como se describe en laWO 2009/068520 es la preferente. Con respecto a la preparación y caracterización de la rotigotina de la forma polimórfica II, se hace referencia en su totalidad a WO 2009/068520 Al que se remite.

Preferentemente, el principio activo está completamente disuelto en la capa matriz (la matriz adhesiva), es decir, la capa matriz no contiene partículas sólidas de principio activo el contenido de rotigotina en la capa matriz (2) se sitúa preferentemente entre el 5 % en peso y el 25 % en peso, más preferentemente entre el 6 % en peso y el 20 % en peso, aún más preferentemente entre el 6 % en peso y el 15 % en peso, aún más preferentemente entre el 6,5 % en peso y el 11,5 % en peso, por ejemplo entre el 6,875 % y el 9 % en peso, en particular entre el 7,5 % y el 9 % en peso, de rotigotina en relación con el peso total de la capa matriz (2).

Según la invención, la rotigotina está presente en la capa matriz (la matriz adhesiva) esencialmente en la fase dispersa de una dispersión sólida en forma no cristalina, el uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas así como otros posibles adhesivos poliméricos formando preferentemente el dispersante. Según la invención, la fase dispersa comprende una polivinilpirrolidona además de rotigotina no cristalina.

La Rotigotina es muy poco soluble en adhesivos de silicona, pero fácilmente soluble en un inhibidor de la cristalización como la polivinilpirrolidona. En los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención, la capa matriz (2) tiene por lo tanto polivinilpirrolidona dispersa en ella además de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas. Preferentemente, la rotigotina está completamente disuelta en la capa matriz, es decir, el contenido de rotigotina en el adhesivo de silicona es tan bajo que preferentemente no precipita/cristaliza rotigotina y la mayor parte de la rotigotina está preferentemente presente disuelta (o al menos en forma no cristalina) en la polivinilpirrolidona dispersa.

La polivinilpirrolidona (PVP) es un polímero del monómero N-vinilpirrolidona. Se sabe que aumenta la cohesión de los adhesivos de silicona. La polivinilpirrolidona también puede servir como inhibidor de la cristalización del principio activo rotigotina. El peso molecular de la polivinilpirrolidona puede estar en el intervalo de 2.000 a 2.500.000 daltons (g/mol) (expresado como peso medio), preferentemente en el intervalo de 700.000 a 1.500.000 daltons, más preferentemente en el intervalo de 900.000 a 1.500.000 daltons. Existen varios grados de PVP disponibles comercialmente, por ejemplo de BASF AG, Ludwigshafen, Alemania, bajo el nombre de Kollidon. Por ejemplo, los siguientes colidones son formas hidrosolubles de PVP: K-12 PF (peso molecular = 2.000 - 3.000 daltons); K-17 PF (peso molecular = 7.000 - 11.000 daltons); K-25 (peso molecular = 28.000 - 34.000 daltons); K-30 (peso molecular = 44.000 - 54.000 daltons); y K-90 (peso molecular = 900.000 - 1.500.000 daltons). En una realización preferente, el peso molecular de la polivinilpirrolidona está en el intervalo de. 28.000 a 1.500.000 daltons (g / mol).

Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que en un sistema terapéutico transdérmico que comprende el principio activo rotigotina y uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas en la capa matriz en una cantidad superior al 50% en peso en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2), cuando la rotigotina y una polivinilpirrolidona se utilizan en la capa matriz en la fase dispersa de una dispersión sólida en una proporción en peso de 9 : 7 o inferior no se produce cristalización, ni siquiera tras largos períodos de almacenamiento a 25 °C o más. Con una mayor proporción en peso de rotigotina y polivinilpirrolidona, por ejemplo de 9 : 5 o superior, en cambio, se encontraron cristales tras tiempos de almacenamiento más largos a temperaturas de 25 °C o superiores.

En una realización preferente de los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención, la rotigotina en la capa matriz está por tanto presente sustancialmente en una forma no cristalina en la fase dispersa de una dispersión sólida que comprende una polivinilpirrolidona (PVP), siendo la relación en peso de la rotigotina respecto a la polivinilpirrolidona como máximo de 9 : 7, preferentemente 9 : 7 a 9 : 10, asciende a. Con esta relación de peso, la capa matriz puede contener, por ejemplo, 5,14-12,86%en peso de rotigotina y 4-10%en peso de polivinilpirrolidona, o 6,88-9 % en peso de rotigotina y 5,35-7 % en peso de polivinilpirrolidona, en base al peso total de la capa matriz. En otras realizaciones preferentes de la presente invención, al menos el 70% en peso, al menos el 80% en peso, al menos el 85% en peso, al menos el 90% en peso, al menos el 95% en peso, al menos el 97,5% en peso, de la rotigotina en la capa matriz está presente en una forma no cristalina en la fase dispersa de una dispersión sólida que comprende una polivinilpirrolidona (PVP).

Las polivinilpirrolidonas adecuadas para su uso junto con la rotigotina en la capa matriz de un sistema terapéutico transdérmico son conocidas en la técnica anterior. Tales polivinilpirrolidonas se describen, por ejemplo, en WO 2011/076879 descrito. Las polivinilpirrolidonas preferentes en relación con la presente invención son PVP K90 (BASF SE) Particularmente preferente es la polivinilpirrolidona tipo K-90 (PVP K90).

La capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) pueden contener otros adhesivos poliméricos (es decir, adhesivos sensibles a la presión) que no sean adhesivos de silicona resistentes a la amina. La proporción en peso de otros adhesivos poliméricos que no son adhesivos de silicona resistentes a la amina en la capa matriz (2) es inferior al 50% en peso, preferentemente inferior al 40% en peso, más preferentemente inferior al 30% en peso, aún más preferentemente inferior al 20% en peso, aún más preferentemente inferior al 10% en peso, aún más preferentemente inferior al 5% en peso, en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2). Si en el TTS está presente al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), la proporción en peso de otros adhesivos poliméricos que no son adhesivos de silicona resistentes a la amina en la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) es inferior al 50 % en peso, preferentemente inferior al 40 % en peso, más preferentemente inferior al 30 % en peso, aún más preferentemente inferior al 20 % en peso, aún más preferentemente inferior al 10 % en peso, aún más preferentemente inferior al 5 % en peso en peso, preferentemente inferior al 40 % en peso, más preferentemente inferior al 30 % en peso, aún más preferentemente inferior al 20 % en peso, aún más preferentemente inferior al 10 % en peso, aún más preferentemente inferior al 5 % en peso, en base al peso total de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3). Tales adhesivos poliméricos adicionales son, por ejemplo, poliacrilatos, polimetacrilatos, copolímeros en bloque SBS y poliisobutilenos.

Los poliacrilatos y polimetacrilatos son conocidos en el estado de la técnica (cf. Por ejemplo US 2002/0077437) y se utilizan de diversas maneras para sistemas terapéuticos transdérmicos. Los poliacrilatos o polimetacrilatos suelen producirse por polimerización radical de derivados del ácido acrílico o metacrílico, en particular ésteres del ácido acrílico o metacrílico, aunque también pueden copolimerizarse otros compuestos adecuados, como el acetato de vinilo, como monómeros adicionales. Es posible reticular los poliacrilatos o metacrilatos con, por ejemplo, iones metálicos polivalentes para modificar las propiedades de los poliacrilatos o metacrilatos. Los poliacrilatos o metacrilatos reticulados y no reticulados están disponibles en el mercado. Uno de los principales proveedores es Henkel (o National Starch), que comercializa los poliacrilatos y metacrilatos con el nombre de "DURO-TAK".

Son ejemplos de poliacrilatos o Polimetacrilatos copolímeros o terpolímeros de monómeros compuestos, por ejemplo, de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metoxietilo, acrilato de etilo, metacrilato de etilo, acrilato de butilo Metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de losoctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo, metacrilato de tridecilo, acrilato de hidroxietilo, Acrilato de hidroxipropilo, acrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de terbutilaminoetilo, metacrilato de terbutilaminoetilo, acrilato de metoxietilo, metacrilato de metoxietilo, etc. etc. En su caso, también pueden utilizarse como comonómeros la acrilamida, la dimetilamida, el acrilonitrilo y el acetato de vinilo.

Se dan más ejemplos de adhesivos acrílicos adecuados, por ejemplo, en Satas, "Acrylic Adhesives, Handbook of Pressure Sensitive Adhesives Technology, 2a edición, pp. 396-456 (D. Satas, editor) van Nostrand Reinhold, Nueva York (1989) citado. Cuando se mencionan poliacrilatos en el presente documento, se hace referencia también a los correspondientes polimetacrilatos.

Los poliisobutilenos son conocidos en la técnica anterior y están disponibles comercialmente. Por ejemplo, los productos Oppanol, distribuidos por BASF, Ludwigshafen, Alemania. Los poliisobutilenos adecuados son, por ejemplo, Oppanol B50, N50, B80, N80, B100, N100, B150, N150, B200 y N200 u Oppanol B10SFN u Oppanol B15SFN B10, B15. Por ejemplo, también pueden utilizarse mezclas de un poliisobutileno seleccionado, por ejemplo, entre Oppanol B80, Oppanol B100, Oppanol B150 y Oppanol B200, preferentemente Oppanol B80 u Oppanol B100, con un segundo poliisobutileno seleccionado entre los productos Oppanol B10SFN y Oppanol B15SFN.

Cuando se hace referencia al peso molecular de los polímeros en el contexto de la presente invención, se trata siempre del peso molecular medio en peso Mw, a menos que se mencione expresamente lo contrario o resulte obvio por el contexto. El peso molecular medio ponderal Mw puede determinarse mediante GPC, por ejemplo, como sabe el experto.

En los sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención, la capa matriz que contiene el principio activo puede contener opcionalmente otros componentes además de los adhesivos sensibles a la presión mencionados, la rotigotina y opcionalmente la polivinilpirrolidona.

Por ejemplo, puede añadirse un potenciador de la penetración a la capa matriz para garantizar una permeación suficiente del principio activo a través de la piel. Se conocen potenciadores de la penetración adecuados. Se trata, por ejemplo, de alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, amidas de ácidos grasos, glicerol y derivados del glicerol, n-metilpirrolidona, terpeno y derivados del terpeno, como D-limoneno, a-pineno, a-terpineol, carvona, carveol, óxido de limoneno, óxido de pineno, 1,8-eucaliptol. Preferentemente, sin embargo, el sistema terapéutico transdérmico según la invención no contiene tales potenciadores de la penetración.

Además, pueden añadirse uno o más plastificantes a la capa matriz (2), si es necesario. Los plastificantes adecuados también son conocidos en la técnica anterior, y aquí, por ejemplo, se pueden mencionar los plastificantes basados en aceite mineral o polibuteno.

En una realización, la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente, contiene uno o más aditivos, preferentemente un plastificante

En una realización preferente de la invención, la capa matriz (2) comprende además uno o más aditivos para mejorar la estabilidad química de la rotigotina, por ejemplo antioxidantes tales como tocoferol y sus derivados, en particular ésteres, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico y sus derivados, en particular ésteres y/o metabisulfito sódico. En una realización, la capa matriz (2) comprende tocoferol, palmitato de ascorbilo y metabisulfito de sodio, por ejemplo en 0,05-0,125 % en peso de tocoferol, 0,0-0,1 % en peso de palmitato de ascorbilo y 0,0-0,0021 % en peso de metabisulfito de sodio en base al peso total de la capa matriz (2). Preferentemente, no se añaden antioxidantes ni metabisulfito sódico a la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3).

El sistema terapéutico transdérmico según la invención puede utilizarse para el tratamiento de todas las enfermedades en las que esté indicada la administración del principio activo rotigotina. En particular, sin embargo, el sistema terapéutico transdérmico según la invención se utiliza preferentemente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

El sistema terapéutico transdérmico según la invención puede prepararse de una manera conocida per se. Para una formulación monocapa, por ejemplo, todos los componentes de la capa matriz del sistema terapéutico transdérmico se añaden juntos en un disolvente adecuado y se agitan hasta conseguir la homogeneidad deseada. A continuación, la masa de revestimiento homogeneizada se aplica a la capa de soporte (1) o, preferentemente, a una película protectora (4) y el disolvente se elimina por secado. Por último, la capa restante, es decir, la película protectora (4) o, preferentemente, la capa de soporte (1), se lamina sobre la capa matriz (2) y se perforan sistemas terapéuticos transdérmicos de tamaño adecuado.

Así, según una realización preferente, la presente invención se dirige además a un proceso para preparar un sistema terapéutico transdérmico como formulación monocapa según una de las realizaciones del sistema terapéutico transdérmico según la invención descrita anteriormente, que comprende a) preparar una masa de revestimiento homogeneizada combinando todos los componentes de la capa matriz (2) del sistema terapéutico transdérmico en un disolvente adecuado y mezclando hasta conseguir la homogeneidad deseada; b) aplicar la masa de revestimiento homogeneizada a una capa de soporte (1) o preferentemente a una película protectora (4) y eliminar el disolvente mediante secado; y c) laminar la capa restante, es decir, una película protectora (4) o preferentemente una capa de soporte (1), a la capa matriz (2) y perforar sistemas terapéuticos transdérmicos de tamaño adecuado.

Para una formulación bicapa o multicapa, por ejemplo, todos los componentes de la capa matriz que contiene el principio activo (2) del sistema terapéutico transdérmico se añaden juntos en un disolvente adecuado y se agitan hasta alcanzar la homogeneidad deseada. Posteriormente, esta primera masa de revestimiento agitada u homogeneizada se aplica a la capa de soporte (1), o preferentemente a una película protectora temporal (4), y el disolvente se elimina por secado. Por último, la capa restante, es decir, la película protectora temporal (4) o, preferentemente, la capa de soporte (1) se lamina sobre la capa matriz (2) (primera etapa preliminar de t Ts ). A continuación, los componentes de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) del sistema terapéutico transdérmico se combinan en un disolvente adecuado y se agitan hasta alcanzar la homogeneidad deseada. Posteriormente, esta masa de revestimiento adicional se aplica a una película protectora (4) y el disolvente se elimina por secado (segunda etapa preliminar del TTS). Por último, la película protectora temporal (4) se retira de la primera etapa preliminar del TTS y se lamina junto con la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) junto con la película protectora (4) (segunda etapa preliminar del TTS) para formar un laminado total que comprende, o consiste en este orden, en capa de soporte (1), capa matriz que contiene principio activo (2), al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) y película protectora (4). en el laminado global se perforan sistemas terapéuticos transdérmicos de tamaño adecuado.

Así, según una segunda realización preferente, la presente invención se dirige además a un procedimiento para preparar un sistema terapéutico transdérmico, que comprende a) preparar un primer precursor del sistema terapéutico transdérmico, que comprende a1) preparar una primera masa de revestimiento homogeneizada combinando todos los componentes de la capa matriz (2) en un disolvente adecuado y mezclando hasta conseguir la homogeneidad deseada; a2) aplicar la primera masa de revestimiento homogeneizada a una capa de soporte (1), o preferentemente a una película protectora temporal (4), y eliminar el disolvente por secado y a3) laminar la capa restante, es decir, una película protectora temporal (4) o preferentemente una capa de soporte (1), sobre la capa matriz (2); b) preparar una segunda etapa preliminar del sistema terapéutico transdérmico, que comprende b1) preparar una composición de revestimiento homogeneizada adicional combinando todos los constituyentes de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) en un disolvente adecuado y mezclar hasta conseguir la homogeneidad deseada; b2) aplicar la composición de revestimiento homogeneizada adicional a una película protectora (4) y eliminar el disolvente por secado; y c) retirar la película protectora temporal (4) del primer precursor del sistema terapéutico transdérmico de a), cubrir (laminar) el primer precursor y el segundo precursor del sistema terapéutico transdérmico para formar un laminado general, o que consiste de, en este orden de capas, una capa de soporte (1), una capa de matriz que contiene ingrediente activo (2), al menos una capa adicional de adhesivo sensible a la presión inicialmente libre de fármaco (3) y una película protectora (4), y Perforación de sistemas terapéuticos transdérmicos de tamaño adecuado.

En los procesos descritos anteriormente para la producción de un sistema terapéutico transdérmico, se pueden insertar más capas mediante otros pasos de proceso intermedios de una manera conocida per se. Por ejemplo, se puede insertar una membrana entre la capa matriz y la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) para regular la liberación del principio activo. O bien puede producirse un TTS que comprenda al menos dos capas adhesivas sensibles a la presión (3) inicialmente libres de agente activo adicionales, por ejemplo, retirando la película protectora (4) de, por ejemplo, una formulación bicapa del TTS producida según la anterior segunda realización preferente del procedimiento para producir el TTS según la invención, y laminando esta formulación bicapa con un segundo precursor adicional del TTS, por ejemplo tal como se ha producido en el paso b) (de la anterior segunda realización preferente del procedimiento para producir el TTS según la invención). laminar esta formulación bicapa con otro segundo precursor del TTS, por ejemplo tal como se preparó en el paso b) (de la anterior segunda realización preferente del procedimiento para la preparación del TTS según la invención), para formar un laminado total que comprenda, en esta secuencia de capas, una capa de soporte (1), una capa matriz que contiene principio activo (2), una primera y una segunda capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) y una película protectora (4), y troquelar sistemas terapéuticos transdérmicos de tamaño adecuado. De este modo, se pueden añadir más capas al TTS.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Los porcentajes siempre significan porcentaje en peso.

EJEMPLO 1 a: Monocapa (producción de las formulaciones de prueba utilizando el ejemplo de 616ROTTS)

Se preparó una solución acuosa de metabisulfito de sodio al 1% (en peso). Se preparó una solución etanólica de 25% (% en peso)-PVP K90. La cantidad correspondiente de solución de metabisulfito sódico se pesó con la cantidad correspondiente de solución de PVP en un recipiente de vidrio adecuado y se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Se añadieron palmitato de ascorbilo y tocoferol y se agitó. A continuación, se añadió lentamente el ingrediente activo rotigotina mientras se agitaba y calentaba en un baño de agua y se agitó a aproximadamente 60°C hasta que la solución estuvo completa. Una vez enfriada de nuevo la masa, se añadieron las colas de silicona una tras otra y se mezclaron brevemente. A continuación se añadió el disolvente de nivelación heptano y se agitó. Por último, se añade parafina. El compuesto de revestimiento se agitó hasta que todo se distribuyó visualmente de forma homogénea. A continuación, la masa de revestimiento se procesó durante, por ejemplo, aproximadamente 3 minutos a aprox. 10000 rpm con un dispositivo de dispersión adecuado (Ultra-Turrax). El compuesto de revestimiento homogeneizado de este modo se extendió como una película fina sobre una lámina revestida de flúor, por ejemplo Scotchpak™ 9709 /1022 / 9744, y después se calentó durante, por ejemplo, 10 min a 85°C para que los disolventes se eliminaran casi por completo. La matriz seca era de aproximadamente 60g/m2 y se laminaba con una película protectora, por ejemplo de tereftalato de polietileno (PET) de un grosor de 19 pm o de poliéster de aluminio y polietileno.

EJEMPLO 1 b: Monocapa (preparación de las formulaciones de prueba utilizando el ejemplo de IMPD 631 ROTTDS)

Se preparó una solución acuosa de metabisulfito de sodio al 1% (en peso). Se preparó una solución etanólica de 25% (% en peso)-PVP K90. La cantidad correspondiente de solución de metabisulfito sódico se pesó con la cantidad correspondiente de solución de PVP en un recipiente de vidrio adecuado y se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Se añadieron palmitato de ascorbilo y tocoferol y se agitó. A continuación, se añadió lentamente el ingrediente activo rotigotina mientras se agitaba y calentaba en un baño de agua y se agitó a aproximadamente 60°C hasta que la solución estuvo completa. Una vez enfriada de nuevo la masa, se añadieron las colas de silicona una tras otra y se mezclaron brevemente. A continuación se añadió el disolvente de nivelación heptano y se agitó. Por último, se añadió parafina. El compuesto de revestimiento se agitó hasta que todo se distribuyó visualmente de forma homogénea. A continuación, la masa de revestimiento se procesó durante, por ejemplo, aproximadamente 3 minutos a aprox. 10000 rpm con un dispositivo de dispersión adecuado (Ultra-Turrax). El compuesto de revestimiento homogeneizado de este modo se extendió como una película fina sobre una película revestida de flúor, por ejemplo Scotchpak™ 9709, y después se calentó en un túnel de secado de aproximadamente 52 cm de longitud con 4 secciones separadas a aproximadamente 45, 60, 80, 99°C cada una a una velocidad de aproximadamente 0,16 m/min, de modo que los disolventes se eliminaron casi por completo. La matriz seca era de aproximadamente 50g/m2 y estaba laminada con una película protectora, por ejemplo de tereftalato de polietileno (PET) de un grosor de 19 pm.

EJEMPLO 2 a: Bicapa (producción de formulaciones de prueba utilizando el ejemplo de 618_617ROTTDS)

En primer lugar, se produjo la capa matriz (2). Para ello, se prepararon una solución acuosa de metabisulfito sódico al 1% (en peso) y una solución etanólica de PVP K90 al 25% (en peso).

Se pesó la cantidad adecuada de solución de metabisulfito sódico con la cantidad adecuada de solución de PVP en un recipiente de vidrio adecuado y se agitó durante al menos 15 minutos. Se añadieron palmitato de ascorbilo y tocoferol y se agitó. A continuación, se añadió lentamente el ingrediente activo rotigotina mientras se agitaba y calentaba en un baño de agua y se agitó a aproximadamente 60°C hasta que la solución estuvo completa. Una vez enfriada de nuevo la masa, se añadieron las colas de silicona una tras otra y se mezclaron brevemente. A continuación se añadió el disolvente de nivelación heptano y se agitó. El compuesto de revestimiento se agitó hasta que todo se distribuyó visualmente de forma homogénea. Posteriormente, el compuesto de revestimiento se extiende como una película fina sobre una película revestida de flúor, por ejemplo Scotchpak™ 9709 / 1022 / 9744, y luego se calienta durante, por ejemplo, 10 min a 85 °C para que los disolventes se hayan eliminado casi por completo. La matriz seca tenía un peso aproximado de 50g/m2y estaba laminada con una película protectora, por ejemplo, de tereftalato de polietileno (PET) con un grosor de 19 |jm.

Para la preparación de la capa adhesiva inicialmente libre de principio activo (3), se pesaron los adhesivos de silicona en un recipiente de vidrio adecuado y se agitaron brevemente. A continuación, se añadieron, uno tras otro, parafina y el disolvente equilibrante heptano y se agitó. El compuesto de revestimiento se agitó hasta que todo pareció visualmente homogéneo. A continuación, el compuesto de revestimiento se extendió como una película fina sobre una lámina revestida de flúor, por ejemplo Scotchpak™ 9709 / 1022 / 9744, y después se calentó, por ejemplo a 85°C durante 10 min, para que los disolventes se eliminaran casi por completo. La capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de activos (3) secada tenía un peso de matriz en el intervalo de 25 - 30g/m3 y se laminó con la capa matriz, con eliminación de su revestimiento de liberación, sobre la matriz abierta de la capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de activos (3).

EJEMPLO 2 b: Bicapa (producción de formulaciones de prueba utilizando el ejemplo de 629_628ROTTDS)

En primer lugar, se produjo la capa matriz (2). Para ello, se prepararon una solución acuosa de metabisulfito sódico al 1% (en peso) y una solución etanólica de PVP K90 al 25% (en peso). La cantidad correspondiente de solución de metabisulfito sódico se pesó con la cantidad correspondiente de solución de PVP en un recipiente de vidrio adecuado y se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Se añadieron palmitato de ascorbilo y tocoferol y se agitó. A continuación, se añadió lentamente el ingrediente activo rotigotina mientras se agitaba y calentaba en un baño de agua y se agitó a aproximadamente 60°C hasta que la solución estuvo completa. Una vez enfriada de nuevo la masa, se añadieron las colas de silicona una tras otra y se mezclaron brevemente. A continuación se añadió el disolvente de nivelación heptano y se agitó. El compuesto de revestimiento se agitó hasta que todo se distribuyó visualmente de forma homogénea. Posteriormente, el compuesto de revestimiento se extendió como una película fina sobre una película revestida de flúor, por ejemplo Scotchpak™ 9709, y después se calentó en un túnel de secado de aproximadamente 52 cm de longitud con 4 secciones, cada una a aproximadamente 45-60-80-99°C a una velocidad de 0,16 m/min, de modo que los disolventes se eliminaron casi por completo. La matriz seca tenía un peso aproximado de 50g/m2 y estaba laminada con una película protectora, por ejemplo, de tereftalato de polietileno (p Et ) con un grosor de 19 |jm.

Para la preparación de la capa adhesiva inicialmente libre de principio activo (3), se pesaron los adhesivos de silicona en un recipiente de vidrio adecuado y se agitaron brevemente. A continuación, se añadieron, uno tras otro, parafina y el disolvente equilibrante heptano y se agitó. El compuesto de revestimiento se agitó hasta que todo pareció visualmente homogéneo. A continuación, el compuesto de revestimiento se extendió como una película fina sobre una lámina revestida de flúor, por ejemplo Scotchpak™ 9709, y después se calentó, por ejemplo a 80°C durante 5 min, para que los disolventes se eliminaran casi por completo. La capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) secada tenía un peso de matriz entre aprox. 25 - 30g/m2 y se laminó a la matriz abierta de la capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) con la capa matriz, con deducción de su forro de liberación.

FG [g/m2]: Peso por unidad de superficie

PVP K90: Polivinilpirrolidona K-90 (BASF SE)

Rh (o hr): humedad relativa

RSD: desviación típica relativa

RS: Capa matriz

HS: capa adhesiva inicial sin ingredientes activos

mon: Meses

RT: Temperatura ambiente

Los sistemas terapéuticos transdérmicos así preparados tienen, por ejemplo, la siguiente composición general:

Formulaciones monocapa que tienen una capa matriz que contiene un ingrediente activo que comprende rotigotina y PVP K90 en proporciones de peso y fracciones de peso específicas basadas en el peso total de la capa matriz; 0-3 % en peso de parafina viscosa; varias combinaciones de uno o dos adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol o no reducidos en silanol (Dow Corning®); al menos un antioxidante, por ejemplo tocoferol 0,05 0,1 % en peso, palmitato de ascorbilo 0,02-0,1 % en peso y Na-metabisulfito 0,0006-0,0021 % en peso; y un peso de matriz de aproximadamente 50-60 g/m2.

Formulaciones bicapa que tienen una capa matriz que contiene un ingrediente activo que comprende rotigotina y PVP K90 en proporciones de peso y fracciones de peso específicas basadas en el peso total de la capa matriz; adhesivos de silicona no resistentes a las aminas no reducidos en silanol o reducidos en silanol BIO-PSA 7-4501 o BIO-PSA SRS7-4501 (Dow Corning®); al menos un antioxidante, por ejemplo tocoferol 0,05-0,1 % en peso, y/o palmitato de ascorbilo 0,02-0,1 % en peso y 0,0006-0,0021 % en peso Na-metabisulfito; un peso de matriz de aproximadamente 2550g/m2; y una capa adhesiva adicional sensible a la presión (3) inicialmente sin ingrediente activo que comprende diversas combinaciones de uno o dos adhesivos de silicona no resistentes a las aminas sin silanol (Dow Corning®) y 0-3 % en peso de parafina viscosa.

Se prepararon las siguientes formulaciones específicas monocapa y bicapa:

A) Formulaciones monocapa con diferentes proporciones de mezcla de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas sin parafina

Se prepararon diferentes formulaciones monocapa sin parafina con diferentes proporciones de mezcla de BIO-PSA SRS7-4501 a BIO-PSA SRS7-4601 y BIO-PSA 7-4501 a BIO-PSA 7-4601 en la capa matriz. Para estas formulaciones monocapa, se utilizaron varias combinaciones de capas de soporte Scotchpak 1109 (3M Corporation) y Hostaphan® MN19 (Mitsubishi Polyester Film) y revestimientos antiadherentes Scotchpak 1022, Scotchpak 9744 y Scotchpak 9709 (3M Corporation). Los TTS resultantes se almacenaron a 25 °C y 40 °C durante diferentes periodos de tiempo y se investigó la fuerza de desprendimiento, la adherencia y la adherencia (adherencia). Además, se determinó la permeabilidadin vitrode algunas formulaciones en epidermis humana separada por calor (HSE).

La fuerza de desprendimiento puede determinarse como la fuerza necesaria para desprender una muestra de su revestimiento de liberación a un ángulo y velocidad especificados. Para su determinación, se perforan TDS de un tamaño definido, por ejemplo 10cm2, y se acondicionan a 23 ± 1°C y 50 ± 5% HR. Una tira guía, de la anchura de la TDS, se fija a la TDS. A continuación, el TDS se fija con el revestimiento antiadherente hacia abajo en un portaobjetos utilizando cinta adhesiva de doble cara. Se inserta en una máquina de ensayos de tracción, por ejemplo, Texture Analyser plus de Stable Micro Systems, de tal manera que el TDS se arranca en un ángulo de 90°. La velocidad suele ser de 300 ± 30 mm/min y suele realizarse a 23 ± 1°C y 50 ± 5% hr. La fuerza media [N/25 mm], normalizada para una anchura de muestra de 25 mm, medida a lo largo de la distancia de separación es la fuerza de desprendimiento.

La fuerza de adherencia puede determinarse como la fuerza necesaria para desprender una muestra de un soporte adecuado a un ángulo y velocidad especificados. Para la determinación de la fuerza de adhesión, se perforan TDS de un tamaño definido, por ejemplo 10cm2, y se acondicionan a 23 ± 1°C y 50 ± 5% HR. En la anchura de la TDS se aplica una tira de guía, por ejemplo de cinta adhesiva de doble cara. El TDS se pega a una placa de ensayo, por ejemplo de acero, a la que se retira el revestimiento antiadherente, y se presiona entre dos placas de vidrio durante, por ejemplo, 1 minuto con un peso de 2 kg.

La placa de ensayo se fija horizontalmente en una máquina de ensayos de tracción, por ejemplo, Texture Analyser plus de Stable Micro Systems, y la tira guía se sujeta de modo que el t Ds se arranca en un ángulo de 90°. La medición se realiza a una velocidad especificada de normalmente 300 ± 30 mm/min a normalmente 23 ± 1°C y 50 ± 5% HR. La fuerza media [N/25 mm], normalizada a una anchura de probeta de 25 mm, medida sobre la distancia es la fuerza de adherencia.

[0151 ] La adherencia puede determinarse como la fuerza máxima necesaria para separar completamente una probeta de acero inoxidable de la capa adhesiva de un TDS. Para la determinación de la adherencia, se acondiciona un parche o laminado a 23 ± 1°C y 50 ± 5% HR y luego se fija a una placa portadora perforada con la matriz adhesiva abierta bajo la retirada de su película protectora. La placa se fija en una máquina de ensayos de tracción, por ejemplo, Texture Analyser plus de Stable Micro Systems. Normalmente a 23 ± 1°C y 50 ± 5% rH, el espécimen de prueba se presiona sobre la parte superior de la muestra y se retira tras un tiempo de contacto definido de normalmente 2 s. Debe completarse una serie de mediciones en los 30 minutos siguientes a la retirada del revestimiento antiadherente de la primera muestra. Se determina la fuerza máxima (Tack; [N]) para separar la unión entre la probeta de ensayo y la capa adhesiva.

Tabla 1: Formulaciones monocapa sin parafina

B) Formulaciones monocapa con diferentes proporciones de mezcla de adhesivo de silicona no resistente a las aminas con parafina

Se prepararon diferentes formulaciones monocapa análogas a A) con una pequeña cantidad de parafina con diferentes proporciones de mezcla de BIO-PSA SRS7-4501 a BIO-PSA SRS7-4601 y BIO-PSA 7-4501 a BIO-PSA 7-4601 (Dow Corning®) en la capa matriz. Para estas formulaciones monocapa, se utilizaron diferentes combinaciones de las capas de soporte Scotchpak 1109 (3M Corporation) y Hostaphan® MN19 (Mitsubishi Polyester Film) y los revestimientos antiadherentes Scotchpak 9744 y Scotchpak 9709 (3M Corporation). Los TTS resultantes se almacenaron a 25 °C y 40 °C durante diferentes periodos de tiempo y se investigó la fuerza de desprendimiento, la fuerza de adhesión y la adherencia (tack). Además, se determinó la permeabilidadin vitrode algunas formulaciones en epidermis humana separada por calor (HSE).

Tabla 2: Formulaciones monocapa con parafina

C)Formulaciones bicapa con diferentes proporciones de mezcla de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas con y sin parafina

Se prepararon diferentes formulaciones bicapa con cantidades variables de rotigotina y BIO-PSA SRS7-4501 o BIO-PSA 7-4501 (Dow Corning®) en la capa matriz. Las formulaciones bicapa también tenían una capa adhesiva adicional, inicialmente libre de ingredientes activos, en el lado de la capa matriz opuesto al lado en contacto con la capa de soporte. La capa inicial adicional de adhesivo sensible a la presión sin activos se formuló con o sin una pequeña cantidad de parafina y con cantidades de BIO-PSA SRS7-4501 y/o BIO-PSA SRS7-4601 o BIO-PSA 7-4501 (Dow Corning®).

La proporción de adhesivo de silicona con adherencia media y adhesivo de silicona con alta adherencia tuvo que ser seleccionada de tal manera que resultara tanto una buena fuerza de adhesión y adherencia (tack) como el menor flujo en frío posible y una cohesión suficientemente alta.

Se utilizaron diferentes combinaciones de capas de soporte Scotchpak 1109 (3M Corporation) yHostaphan® MN19 (Mitsubishi Polyester Film) y revestimientos antiadherentes Scotchpak 9744, Scotchpak 1022 y Scotchpak 9709 (3M Corporation) y Primeliner 100 pm 78BT, Primeliner 75 pm 78HL (Loparex International B.V.). Los TTS resultantes se almacenaron a 25 °C y 40 °C durante diferentes periodos de tiempo y se investigaron la fuerza de desprendimiento, la adherencia y la adherencia (tack). Además, se determinó la permeabilidad in vitro de algunas formulaciones en la epidermis separada por calor (HSE) de la piel humana.

En el caso de formulaciones bicapa, debe investigarse la influencia de una capa adhesiva adicional inicialmente libre de principio activo y sensible a la presión sobre la fuerza de desprendimiento, la adherencia (tack) y la permeaciónin vitro.

Tabla 3: Formulaciones bicapa con y sin parafina

D)Formulaciones monocapacon adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y diferentes concentraciones depolivinilpirrolidona

Se prepararon diferentes formulaciones monocapa con diferentes cantidades de PVP K90 a una cantidad fija de 9 % en peso de rotigotina, basada en el peso total de la capa matriz, y BIO-PSA SRS7-4501 a BIO-PSA SRS7-4601 (Dow Corning®) a una proporción de mezcla de 1:1 en la capa matriz.

Se utilizó la capa de soporte Scotchpak 1109 (3M Corporation) y el soporte antiadherente Scotchpak 9744. Los TTS resultantes se almacenaron a 25 °C y 40 °C durante diferentes periodos de tiempo y se examinó su aspecto. Además, se determinó la permeabilidadin vitrode algunas formulaciones en epidermis humana separada por calor (HSE). El objetivo era investigar la influencia de la cantidad de PVP K90 en la recristalización de la rotigotina y la permeaciónin vitro.

Tabla 4: Formulaciones monocapa con diferentes cantidades de PVP K90 con una cantidad constante de 9 % en peso de rotigotina.

EJEMPLO 2 (fuerza de desprendimiento, adherencia y adherencia)

El objetivo era investigar la influencia de las proporciones de mezcla de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas BIO-PSA SRS7-4501 con BIO-PSA SRS7-4601 y BIO-PSA 7-4501 con BIO-PSA 7-4601 (Dow Corning®) sobre la fuerza de desprendimiento, la adherencia y el tack, para poder determinar una proporción de mezcla óptima para la capa matriz. El objetivo era también investigar la influencia de la parafina en la fuerza de desprendimiento, la adherencia y la adherencia (tack).

A) Fuerza de desprendimiento

Como puede verse claramente en la Tabla 5 y en la Figura 2, las formulaciones TTS con rotigotina en combinación con uno o más adhesivos de silicona con grupos silanol principalmente libres (adhesivos de silicona no resistentes a las aminas) en la capa matriz de las formulaciones monocapa y una película protectora revestida de fluoropolímero, como Scotchpak 1022 o Scotchpak 9744 (3M Corporation) dieron lugar a un gran aumento de la fuerza de desprendimiento durante el almacenamiento.

En la formulación placebo sin rotigotina, no se observó un aumento de la fuerza de desprendimiento al utilizar adhesivos de silicona con grupos silanol todavía libres y los mismos tipos de películas protectoras.

Una película protectora revestida con fluorosilicona, como Scotchpak 9709 (3M Corporation), mostró un aumento significativamente menor de la fuerza de desprendimiento con las mismas o similares formulaciones cuando se utilizó rotigotina y uno o más adhesivos de silicona con grupos silanol todavía libres (cf. Fig. 2 y Tabla 5).

Tabla 5: Fuerza de desprendimiento de formulaciones adhesivas de silicona con adhesivos de silicona no reducidos en silanol y con adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol en diferentes proporciones de mezcla adhesiva de polímeros con o sin parafina durante el almacenamiento de 0 a 3 meses a 40 °C/ 75% rH.

Además, sorprendentemente, las formulaciones con rotigotina y mezclas de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol BIO-PSA SRS7-4501 y BIO-p Sa SRS7-4601 (Dow Corning®) mostraron un aumento aceptable de la fuerza de desprendimiento, en contraste con la rotigotina con el adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido en silanol BIO-PSA SRS7-4601 (Dow Corning®) solo.

B) Fuerza de adhesión

Además, la fuerza de adhesión de diferentes formulaciones de TTS que comprenden rotigotina y diferentes adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y mezclas adhesivas se comparó con una formulación placebo y Neupro® TTS disponible comercialmente, después de un almacenamiento de 0 a 3 meses.

Como puede observarse en la Tabla 6 y en la Figura 3, las formulaciones TTS con rotigotina en combinación con uno o más adhesivos de silicona no reducidos en silanol (BIO-PSA 7-4501 y BIO-PSA 7-4601; Dow Corning®) (adhesivos de silicona no reducidos en silanol no resistentes a las aminas) dieron como resultado una adherencia relativamente baja. Esta fuerza de adhesión relativamente baja disminuyó aún más durante los tiempos de almacenamiento de 1 y 3 meses a 40 °C/ 75% rH, de modo que después de 1 mes de almacenamiento ya resultaba en una fuerza de adhesión inferior a la del producto Neupro®. En la formulación placebo, no hubo disminución de la fuerza de adhesión a pesar del uso de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas.

Sorprendentemente, las formulaciones de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol (BIO-PSA SRS7-4501 y BIO-PSA SRS7-4601 de Dow Corning®) con rotigotina, aunque tienen menos grupos silanol libres y, por tanto, pueden interactuar menos con las superficies que los adhesivos de silicona no reducidos en silanol, una fuerza de adhesión significativamente superior y también una menor disminución relevante de la fuerza de adhesión, de modo que el valor absoluto de la fuerza de adhesión después de 0 a 3 meses de almacenamiento a 40 °C/ 75% rH seguía siendo superior al del producto Neupro® .

Además, las formulaciones con proporciones de adhesivo de silicona de aproximadamente 17,5-30,0 % en peso BIO-PSA SRS7-4501 : 82,5-70,0 % en peso de BIO-PSA SRS7-4601 en relación con el contenido total de los adhesivos de silicona BIO-PSA SRS7-4501 y BIO-PSA SRS7-4601 mostraron una elevada fuerza de adhesión y no provocaron un aumento relevante de la fuerza de desprendimiento (cf. Fig. 4 y Tabla 6), a diferencia de las formulaciones con sólo BIO-PSA SRS7-4601 (Dow Corning®) (cf. Fig. 3).

Sorprendentemente, la adición de parafina en pequeñas cantidades de aprox. 1-3 % en peso a las formulaciones dio como resultado una adherencia significativamente mayor, que mostró una disminución ligeramente menor durante el almacenamiento a lo largo de 1-3 meses (cf. Fig. 3 y Tabla 6).

Tabla 6: Fuerza de adhesión de formulaciones de adhesivos de silicona con adhesivos de silicona sin reducción de silanol y con adhesivos de silicona con reducción de silanol en diferentes proporciones de mezcla de adhesivo de polímero con o sin parafina durante el almacenamiento de 0 a 3 meses a 40 °C/ 75% rH.

C)Adherencia

[Por último, se comparó la adherencia de diferentes formulaciones de TTS con rotigotina y diferentes adhesivos de silicona no resistentes a las aminas y mezclas de adhesivos con una formulación placebo y con Neupro® , disponible en el mercado, tras un almacenamiento de 0 a 3 meses.

Como se puede ver claramente en la Tabla 7 y en la Figura 5, las formulaciones TTS con rotigotina en combinación con uno o más adhesivos de silicona no reducidos en silanol (BIO-PSA 7-4501 y BIO-PSA 7-4601 de Dow Corning®) con grupos de silanol todavía libres (adhesivos de silicona no reducidos en silanol no resistentes a las aminas) resultaron en menor tack que el producto Neupro®.

Sorprendentemente, la adherencia fue significativamente mayor cuando se utilizaron adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol, disminuyó sólo ligeramente después de 1 mes cuando se almacenaron a 40 °C/75% HR, y luego se estabilizó después de 3 meses. Además, esta adherencia podía aumentarse añadiendo una pequeña cantidad de parafina, más allá de la adherencia del producto Neupro®, y sorprendentemente la adherencia disminuía menos durante el almacenamiento cuando se utilizaba una pequeña cantidad de parafina (aprox.

2 % en peso).

Tabla 7: Adherencia de formulaciones de adhesivos de silicona con adhesivos de silicona sin reducción de silanol y con adhesivos de silicona con reducción de silanol en diferentes proporciones de mezcla de adhesivo polimérico con o sin parafina durante el almacenamiento de 0 a 3 meses a 40 °C/ 75% rH.

EJEMPLO 3 (recristalización durante el almacenamiento)

El objetivo era investigar la influencia de la cantidad de PVP K90 sobre la recristalización de la rotigotina y la permeación. Cuando se utiliza una mezcla de los adhesivos de silicona no resistentes a las aminas BIO-PSA SRS7-4501 y BIO-PSA SRS7-4601 (Dow Corning®) en la capa matriz junto con rotigotina y PVP K90, una proporción en peso de rotigotina : PVP K90 en el intervalo de 9:3,2 a 9:5 tras el almacenamiento a 25 °C y 40 °C se observó cristalización.

Sorprendentemente, el uso de la misma mezcla de adhesivos de silicona no resistentes a las aminas BIO-PSA SRS7-4501 y BIO-PSA SRS7-4601 (Dow Corning®) en la capa matriz junto con rotigotina y PVP K90, en proporciones de peso de rotigotina impidió: PVP K90 de 9:7 o inferior la formación de cristales a las mismas temperaturas de almacenamiento.

EJEMPLO 4(permeación y disoluciónin vitro)

Descripción de los experimentos de disolución in vitro

Las muestras sin revestimiento antiadherente de cierto tamaño (por ejemplo, 10cm2) se probaron mediante cilindro giratorio según Ph. Eur. 2.9.4 (Procedimiento 3) o USP <724> aparato 6 (cilindro con adaptador). Se utilizaron 900 mL de tampón fosfato 50 mM (pH 4,5) como medio de liberación para cada muestra. La temperatura de liberación fue de 32°C, con una velocidad de rotación del cilindro de 50 rpm. Las muestras se tomaron, por ejemplo, a las 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; y 3 horas (monocapa) y, por ejemplo, a las 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; y 6 horas (bicapa) en función de la formulación que se fuera a probar. Las soluciones de muestra se analizaron directamente por RP-HPLC como se describe brevemente a continuación:

Fase estacionaria: C18 (por ejemplo, 50x3 mm, tamaño de partícula de 5 pm, temperatura del horno de 35°C). Fase móvil: tampón fosfato 70mM (pH 5,0)/metanol; 55/45 (v/v), con flujo 0,6 mL/min. Volumen de inyección: 20 pL, con detección a 223 nm, tiempo de retención rotigotina aprox. 3-6 minutos, tiempo de ejecución 8 minutos (isocrático). La evaluación se llevó a cabo mediante calibración en 1 punto utilizando una solución patrón externa. Cálculo de la liberación acumulada [%] a partir de la concentración determinada en las soluciones de muestra.

Descripción de la permeación cutánea in vitro de la rotigotina

Los estudios de permeación cutánea in vitro se llevaron a cabo con un dispositivo de permeación cutánea de NovoCell Schonbach según la directriz de ensayo 428 de la OCDE (2004) "Absorción cutánea: In vitro Method & Series on testing and assessment", n°. 28 "Documento de orientación para la realización de estudios de absorción cutánea". Una célula de medición se templó a 32 ± 1 °C durante toda la medición. La célula de medición consta de una cámara donante y una cámara receptora, separadas entre sí por una epidermis de piel humana separada por calor con una superficie de permeación efectiva de 1,05cm2 que descansa sobre una membrana de celulosa. La matriz del parche a ensayar (tamaño aprox. 1,2cm2) se pegó al estrato córneo, la superficie a liberar se orientó hacia la cámara aceptora. La célula de medición contenía un volumen total de 15 mL y se llenó con tampón fosfato fisiológico de pH 5,5. En puntos temporales definidos (por ejemplo, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24 horas), se tomaron alícuotas como muestras de la cámara receptora de actina, se determinó la concentración de rotigotina mediante análisis RP-HPLC y se sustituyó inmediatamente la alícuota tomada por tampón fresco. Se garantizó una distribución homogénea de la temperatura y la concentración de rotigotina mediante un sistema integrado de agitación magnética en la cámara aceptora.

El análisis RP-HPLC y el cálculo de las concentraciones de la muestra se realizaron como para la disolución in vitro (véase más arriba). Posteriormente, se calculó la cantidad permeada acumulada por punto temporal y se representó gráficamente en función del tiempo, calculándose entonces el flujo en estado estacionario [pg/cm2/h].

A) Monocapa: Influencia de la relación entre rotigotina y PVP K90 y de la parafina en la permeación

La permeación cutánea se investigó aplicando las formulaciones de prueba a la epidermis humana separada por calor (HSE). Se probaron diferentes proporciones en peso de rotigotina y PVP K90, con o sin parafina como sustancia para aumentar la adhesividad.

Los enfoques anteriores de formulación monocapa con adhesivos de poliacrilato, mezclas de adhesivos de silicona con poliacrilatos, formulaciones de poliisobutileno/polibutileno, estireno-butadieno o estireno-isopreno/resina, así como las formulaciones bicapa que utilizan una capa adhesiva sensible a la presión inicialmente libre de agente activo con dichos adhesivos condujeron sin excepción a una permeación relevantemente menor cuando se aplicaron a la epidermis humana separada por calor (HSE) en comparación con Neupro®.

La influencia de varios rotigotina: Se investigaron las relaciones de PVP con un contenido fijo de rotigotina del 9 % en la permeaciónin vitroal aplicar las formulaciones de prueba monocapa a la HSE humana (epidermis separada por calor).

Como puede observarse en la Fig. 6 A), la cantidad de PVP K90 utilizada estaba en el intervalo de 6,4-9,0 % para la rotigotina utilizada: Las proporciones de PVP K90 no tienen una influencia relevante en la permeaciónin v itro. Además, las formulaciones monocapa mostraron una permeabilidad análoga, e incluso mínimamente superior/más eficaz que Neupro®.

Se investigó la influencia de diferentes proporciones de mezcla de BIO-PSA SRS7-4501 con BIO-PSA SRS7-4601 a contenido fijo de rotigotina (9 % en peso) y contenido de PVP K90 (7 % en peso) en la permeaciónin vitrotras la aplicación de formulaciones de prueba monocapa a HSE humana (epidermis separada por calor).

Como puede verse en la Fig. 6 B), las proporciones de mezcla de BIO-PSA SRS7-4501 a SRS7-4601 de 1:1, 1:1,5, 1:2 y 1:3 utilizadas para las formulaciones monocapa no tuvieron influencia relevante en la permeaciónin vitrocuando las formulaciones de prueba se aplicaron a HSE humana (epidermis separada por calor). Asimismo, las formulaciones monocapa con proporciones de mezcla de BIO-PSA SRS7-4501 a SRS7-4601 de 1:1 a 1:3 mostraron una permeación análoga y mínimamente superior/más eficaz que Neupro®.

Por último, se investigó la influencia de una pequeña cantidad de parafina en la permeaciónin vitroal aplicar formulaciones de prueba monocapa a la HSE (epidermis separada por calor) humana.

La formulación monocapa con adhesivo de silicona no resistente a las aminas reducido en silanol BIO-PSA SRS7-4501, con una cantidad de parafina del 2 % en peso, mostró un efecto positivo en la permeaciónin v itro, con una permeación ligeramente mayor/efectiva en comparación con Neupro® (Fig. 7 A).

Las formulaciones monocapa con adhesivos de silicona sin reducción de silanol y no resistentes a las aminas BIO-PSA 7-4501 y/o BIO-PSA 7-4601, con una cantidad de parafina de 1-2 % en peso, mostraron un efecto positivo en la permeaciónin v itro. En comparación con el producto Neupro®, la permeación fue ligeramente mayor/más eficaz. Asimismo, las formulaciones mejoradas con parafina mostraron una mayor permeabilidad que las formulaciones con estos adhesivos de silicona no resistentes a las aminas reducidos en silanol sin parafina (Fig. 7 B).

B) Bicapa: Influencia de diferentes capas adhesivas sensibles a la presión sin fármaco en la permeación

Se investigó la influencia de diferentes capas adhesivas iniciales libres de fármaco basadas en diferentes sistemas adhesivos en combinación con una capa matriz basada en adhesivo de silicona que contiene fármaco (formulaciones bicapa) sobre la permeaciónin vitrocuando se aplican a la HSE humana (epidermis separada por calor) en comparación con Neupro®.

El uso de capas adhesivas iniciales sensibles a la presión y libres de fármacos con un revestimiento de aprox.

30g/m2 basadas en adhesivo de poliacrilato, poliisobutileno/polibutileno o una mezcla de estireno isobutatiene, resina y parafina fueron claramente inferiores a la formulación de bicapa basada en una capa adhesiva sensible a la presión y libre de fármacos de adhesivo de silicona no resistente a las aminas SRS7-4601 (cf. Fig. 8 A). En todas las formulaciones se utilizó la misma capa matriz con 15 % en peso de rotigotina, 8,5 % en peso de PVP K90 y 76,5 % en peso de adhesivo BIO-PSA SRS7-4501, con un revestimiento de aproximadamente 30g/m2. Asimismo, la bicapa con adhesivo de silicona no resistente a las aminas mostró un aumento/mejora de la permeación en la capa adhesiva inicial sin fármaco y en la capa matriz en comparación con Neupro®.

C)Disolución in vitro

Como muestra la Figura 8 B), las proporciones de mezcla utilizadas de BIO-PSA SRS7-4501 a SRS7-4601 de 1:1 y 1:3 no tuvieron influencia relevante en la liberaciónin vitro, ya que 538ROTTDS y 539ROTTDS se comportaron casi idénticamente. Sin embargo, las formulaciones con 9 % en peso de rotigotina y 7 % en peso de PVP k 90 mostraron una liberación inicialin vitroligeramente más rápida que Neupro®, lo que puede deberse al mayor contenido de PVP K90.

La figura 9 muestra la cantidad acumulada de rotigotina liberada a lo largo de 6 h en el caso de la formulación bicapa por disoluciónin vitro,en la que la masa de la capa matriz que contiene principio activo (2) sólo se agitó hasta aproximadamente 50g/m2 en cada caso antes del revestimiento respectivo y la misma masa se homogeneizó adicionalmente hasta 50g/m2 antes del revestimiento respectivo. A continuación, ambas capas matriz que contienen principio activo (2) se laminaron con la misma capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3). Como comparación adicional, se trató de forma análoga una formulación monocapa, en la que no se laminó ninguna capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3). Sólo la agitación lenta dio lugar a esferas más grandes con una distribución de tamaños más amplia en comparación con la homogeneización adicional posterior. Ambos mostraron un curso de liberación idéntico.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema terapéutico transdérmico que comprende

a) una capa posterior (1),

b) una capa matriz (2) que contiene un fármaco, y

(c) una película protectora (4) que debe retirarse antes de su uso,

en donde el fármaco es rotigotina,

en la que la capa matriz (2) contiene uno o más adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2), y parafina en una cantidad de al menos 0,1 % en peso en base al peso total de la capa matriz (2), y en la que la capa de soporte comprende una película de poliéster de un grosor inferior a 35 |jm o consiste en una película de poliéster de un grosor inferior a 70 |jm% en base al peso total de la capa matriz (2), en la que la capa de soporte comprende una película de poliéster con un espesor inferior a 35 jm o consiste en una película de poliéster con un espesor inferior a 70 jm , y en la que la rotigotina de la capa matriz (2) está sustancialmente en una forma no cristalina en la fase dispersa de una dispersión sólida que comprende una polivinilpirrolidona.

2. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, en el que la capa matriz (2) comprende parafina en una cantidad de 0,2-20,0% en peso, preferentemente 0,5-10,0% en peso, más preferentemente 1,0-4,0% en peso, en base al peso total de la capa matriz (2).

3. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la capa matriz (2) tiene un peso por unidad de superficie de 40-70 g/m2, preferentemente 50-60 g/m2

4. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) está situada entre la capa matriz (2) y la película protectora (4) que debe retirarse antes del uso, en el que la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) comprende uno o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas en una cantidad superior al 50 % en peso, en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), y parafina en una cantidad de al menos el 0,1 % en peso, preferentemente del 0,2 - 20,0 % en peso, más preferentemente del 1,0 - 5,0 % en peso, en base al peso total de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3).

5. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 4, en el que la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) tiene un peso por unidad de superficie de 20-40 g/m2, preferentemente 25-35 g/m2.

6. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la capa matriz (2) tiene un porcentaje en peso de adhesivo sensible a la presión de silicona no resistente a las aminas superior al 75% en peso, preferentemente superior al 90% en peso, en base al peso total de adhesivos sensibles a la presión de la capa matriz (2).

7. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) tiene una proporción en peso de adhesivo de silicona sensible a la presión no resistente a las aminas superior al 75% en peso, preferentemente superior al 90% en peso, en base al peso total de los adhesivos sensibles a la presión de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3).

8. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la capa matriz (2) y, si está presente, la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), comprenden exclusivamente adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas como adhesivos sensibles a la presión.

9. El sistema terapéutico transdérmico de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la relación en peso de rotigotina y polivinilpirrolidona es como máximo 9 : 7, preferentemente 9 : 7 a 9 : 10.

10. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el contenido de principio activo en la capa matriz (2) está en el intervalo de 6% a 20% en peso, preferentemente en el intervalo de 6,5% a 11,5% en peso, en base al peso total de la capa matriz (2).

11. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dichos uno o más adhesivos de silicona no resistentes a las aminas sensibles a la presión de la capa matriz (2) y/o la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), comprenden dos o más adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas, preferentemente uno o más de los adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas de adherencia media y uno o más de los adhesivos de silicona sensibles a la presión no resistentes a las aminas de adherencia alta.

12. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el uno o más adhesivos sensibles a la presión de silicona no resistentes a las aminas de la capa matriz (2) y/o de la al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), si está presente al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), consiste exclusivamente en adhesivo sensible a la presión de silicona no resistente a las aminas reducido con silanol.

13. El sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la capa matriz (2) comprende uno o más antioxidantes y/o metabisulfito sódico.

14. El sistema terapéutico transdérmico de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

15. Un procedimiento de preparación de un sistema terapéutico transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 6 y 8-14 como formulación monocapa, que comprende las etapas de

a) preparar una masa de revestimiento homogeneizada combinando todos los componentes de la capa matriz (2) en un disolvente adecuado y mezclando hasta conseguir la homogeneidad deseada;

b) aplicar la masa de revestimiento homogeneizada a una capa de soporte (1), o preferentemente a una película protectora (4), y eliminar el disolvente por secado; y

c) laminar la capa restante, es decir, una película protectora (4) o preferentemente una capa de soporte (1), sobre la capa matriz (2), y perforar sistemas terapéuticos transdérmicos de tamaño adecuado.

16. El procedimiento de preparación de un sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones 4-14, que comprende las etapas de

a) preparar un primer precursor del sistema terapéutico transdérmico, que comprende

a1) preparar una primera masa de revestimiento homogeneizada combinando todos los componentes de la capa matriz (2) en un disolvente adecuado y mezclando hasta conseguir la homogeneidad deseada;

a2) aplicar la primera masa de revestimiento homogeneizada a una capa de soporte (1), o preferentemente a una película protectora temporal (4), y eliminar el disolvente por secado; y

a3) laminar la capa restante, es decir, una película protectora temporal (4) o, preferentemente, una capa de soporte (1), sobre la capa matriz (2);

b) preparar un segundo precursor del sistema terapéutico transdérmico que comprenda

b1) preparar una composición de revestimiento homogeneizada adicional combinando todos los componentes de la capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3), como mínimo, en un disolvente adecuado y mezclar hasta conseguir la homogeneidad deseada;

b2) aplicar la masa de revestimiento homogeneizada adicional a una película protectora (4) y eliminar el disolvente por secado; y

c) retirar la película protectora temporal (4) del primer precursor del sistema terapéutico transdérmico de a), laminar el primer precursor y el segundo precursor del sistema terapéutico transdérmico para formar un laminado total que comprenda, en esta secuencia de capas, una capa de soporte (1), una capa matriz que contenga el principio activo (2), al menos una capa adhesiva adicional sensible a la presión inicialmente libre de principio activo (3) y una película protectora (4), y troquelar sistemas terapéuticos transdérmicos de tamaño adecuado.