CN115279351A

CN115279351A - 具有活性成分罗替戈汀和至少一种非耐胺性硅酮胶粘剂的透皮治疗体系

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Publication number: CN115279351A
Application number: CN202180021203.7A
Authority: CN
Inventors: C.本达; U.科林; B.舒拉德; G.沃尔
Original assignee: Greenleaf Pharmaceuticals Switzerland Ag
Current assignee: Greenleaf Pharmaceuticals Switzerland Ag
Priority date: 2020-01-24
Filing date: 2021-01-22
Publication date: 2022-11-01
Also published as: ES2966170T3; CO2022011900A2; WO2021148634A1; EP4093383A1; PL3854388T3; EP3854388A1; FI3854388T3; AU2021210611A1; BR112022014665A2; DK3854388T3; CL2022001988A1; JP2023511964A; MX2022009114A; KR20220131941A; US20230218539A1; CA3165453A1; EP3854388B1; PT3854388T

Abstract

本发明涉及用于活性成分罗替戈汀的给药的透皮治疗体系(TTS)及其制备方法，所述透皮治疗体系(TTS)包括基质层，所述基质层包含：罗替戈汀；一种或多种非耐胺硅酮胶粘剂，其量大于50重量％，基于所述基质层的压敏胶粘剂的总重量；和石蜡。根据本发明的透皮治疗体系特别适用于治疗帕金森病。

Description

具有活性成分罗替戈汀和至少一种非耐胺性硅酮胶粘剂的透皮治疗体系

发明内容

本发明涉及用于活性成分罗替戈汀的给药的透皮治疗体系(TTS)及其制备方法，所述透皮治疗体系(TTS)包括一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂。根据本发明的透皮治疗体系特别适用于治疗帕金森病。

背景技术

罗替戈汀是以下结构式的化合物(-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-氨基]-1-萘酚的INN：

目前，已知两种晶型的罗替戈汀：多晶型I和多晶型II(WO 2009/068520)。多晶型I和多晶型II可通过它们各自的物理化学参数来区分，例如粉末X射线衍射图、拉曼光谱和熔点。如WO 2009/068520中所述，多晶型II在热力学上比多晶型I更稳定，并且据说还具有改进的加工性能。

罗替戈汀是一种已知的多巴胺受体激动剂，其已成功用于治疗帕金森病。罗替戈汀的药效和可优选使用罗替戈汀的疾病描述于例如WO 2002/089777、WO 2005/092331、WO2005/009424、WO 2003/092677和WO 2005/063237中。

复方罗替戈汀的口服给药由于其半衰期短和首过效应高而存在问题。因此，一些出版物建议罗替戈汀透皮给药，并且市场上有一种名为

的相应药物。

在WO 94/07468中已经很早就描述了一种用于给药罗替戈汀的透皮治疗体系。在那里描述的体系中，活性成分用作两相基质中的盐酸盐，该基质基本上由作为连续相存在的疏水性聚合物材料形成，水合硅酸盐分散在其中以吸收亲水性药物盐。然而，那里描述的透皮治疗体系难以制备并且活性成分从这种体系渗透皮肤是成问题的。因此，WO 94/07468中描述的透皮治疗体系不适于销售。

有许多出版物描述了改进的透皮治疗体系。例如，WO 99/49852公开了如下的透皮治疗体系，其具有基于丙烯酸酯或硅酮基础物的非水性聚合物胶粘剂体系的基质，其基本上不含无机硅酸盐颗粒。基质体系在其最简单的实施方式中代表单相基质体系。基质基本上由丙烯酸酯胶粘剂或硅酮胶粘剂组成，并且在硅酮胶粘剂的情况下，基质还可包含例如聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙二醇、甘油、甘油的脂肪酸酯，或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。

WO 2004/012730、WO 2004/012719和WO 2004/058247公开了用于给药罗替戈汀的透皮治疗体系，其具有自胶粘的基质，所述基质被活性成分饱和并包含作为许多微储层或无定形颗粒的活性成分。所述基质是基于硅酮胶粘剂的自胶粘的基质。

WO 02/089778中还公开了一种基于硅酮基质的用于给药罗替戈汀的透皮治疗体系。在此，重要的是透皮治疗体系具有10-40cm²的表面积并包含0.1-3.15mg/cm²罗替戈汀作为活性成分。

用活性成分罗替戈汀配制透皮治疗体系的重要方面是避免活性成分在透皮治疗体系中结晶。结晶的活性成分会引起许多问题，一方面给药速率受损，另一方面胶粘剂基质的胶粘性能也会受到不利影响。不幸的是，这种结晶是现有技术中罗替戈汀的常见问题。在目前市场上唯一的透皮治疗体系，UCB公司的产品

中，罗替戈汀嵌入聚合物基质中。然而，第一配制物并没有被证明是稳定的，并导致产品中形成晶体，这就是为什么必须进行召回的原因。

因此，WO 2012/072650建议将活性成分引入非胶粘性的基质中，并在非胶粘性的基质上提供胶粘剂层，该胶粘剂层优选是自胶粘的并且优选由“压敏性的聚合物胶粘剂”、优选由耐胺性的硅酮胶粘剂组成。

WO 2012/084969提出了用于给药罗替戈汀的透皮治疗体系，其中胶粘剂基质由聚苯乙烯、聚异丁烯及其混合物组成，并且除活性成分外还包含至少一种交联的聚乙烯吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。

出版物WO 2011/076879描述了聚乙烯吡咯烷酮以与罗替戈汀的一定的重量比使用，因为这种重量比出乎意料地能够稳定罗替戈汀的非结晶形式并防止罗替戈汀在固体分散体例如透皮治疗体系的自胶粘基质中重结晶。因此，WO 2011/076879建议以约9:3.5至约9:6的罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比使用聚乙烯吡咯烷酮，以稳定罗替戈汀的非结晶形式在分散剂中的固体分散体，所述分散剂优选包含至少一种压敏性的硅酮胶粘剂。

最后，出版物WO 2011/057714描述了一种用于防止药物在聚合物膜中结晶的方法。WO 2011/057714的这种聚合物膜尤其适用于制备透皮治疗体系，其中两种优选的药物之一是罗替戈汀。在此，在聚合物膜的制备过程中，铺展的、含形成基质的聚合物或聚合物混合物和至少一种药物的、含溶剂的涂层物质(包衣物质)在有时比涂层物质中所含药物的熔化温度高至少10℃的温度下进行干燥。

透皮治疗体系的配制物中的另一个重要方面是压敏胶粘剂的选择。在选择压敏胶粘剂时，必须考虑各种因素，特别是最佳粘合强度、分离力和胶粘性(粘性)、活性成分的持续释放、储存稳定性以及最小的胶粘剂残留和皮肤刺激。此外，压敏胶粘剂不得与活性成分发生反应。

“粘合强度”(或“粘附强度”)描述了从在其上已附着透皮治疗体系的测试表面剥离透皮治疗体系所需的力，即抵抗从表面剥离的特性。“分离力”是指将TTS从保护膜(4)剥离所需的力。“胶粘剂性”(或“粘性”)是与固体表面粘合的特性，即以短接触时间和非常轻微的压力粘附至固体表面的特性。

在现有技术中已经提出了用于具有活性成分罗替戈汀的透皮治疗体系的各种压敏胶粘剂，特别是硅酮胶粘剂，但例如还有聚丙烯酸酯、聚异丁烯和基于聚苯乙烯的聚合物胶粘剂。

聚异丁烯和聚苯乙烯及其混合物例如用于WO 2012/084969的用于给药罗替戈汀的透皮治疗体系中。与许多药物活性成分相比，聚异丁烯基本上具有较差的溶液性质，此外，它们具有如下缺点：它们仅在与较低分子聚异丁烯的混合物中才具有足够的胶粘性，然后还可具有较高的所谓的冷流动性(Cold Flow)。同时，苯乙烯通常需要大量的增塑剂和增粘剂(Tackifiern)。

相对地，压敏性的硅酮胶粘剂具有高柔性、低表面张力，并且在很宽的温度范围内性能变化很小。最后，硅酮胶粘剂具有高透气性和透水性、良好的皮肤耐受性以及对外界影响(水分、紫外线、酸性和碱性条件下的稳定性等)的抵抗力。

在用于透皮治疗体系的压敏硅酮胶粘剂的情况下，原则上可在两种形式之间进行区分，即“非耐胺性”硅酮胶粘剂和“耐胺性”硅酮胶粘剂。“非耐胺性”硅酮胶粘剂还包含游离的硅烷醇基团。所述硅烷醇基团与活性成分如罗替戈汀中的胺基团轻微地相互作用，由此可出现活性成分降解产物。此外，所述反应可显著损害透皮治疗体系中胶粘剂层的性质，例如通过降低粘性和/或通过在储存期间干燥(参见例如美国专利申请US RE35,474和US4,591,622)。

出于这个原因，在现有技术中用于具有活性成分罗替戈汀的基于硅酮胶粘剂的透皮治疗体系通常仅使用耐胺性而不使用非耐胺性的硅酮胶粘剂。在“耐胺性”的硅酮胶粘剂中，硅烷醇基团受到保护基团例如三甲基甲硅烷基(缩写(TMS))基团的保护。

因此，例如在目前市场上仅有的透皮治疗体系

中，仅使用耐胺性的硅酮胶粘剂。在此，它是一种单层层压板，基质层为固体分散体形式的双相体系，其中内相由活性成分溶解在聚合物中形成，并且外相由作为分散剂的耐胺性硅酮胶粘剂形成。

同样，在WO 99/49852中，由于罗替戈汀的基本性质，耐胺性胶粘剂被用于包含这种活性成分的硅酮胶粘剂。如WO 99/49852中所述，这种耐胺性硅酮胶粘剂的特征在于它们没有游离的硅烷醇官能团(即，硅烷醇基团)。

根据WO 02/089778，其中公开的基于硅酮的透皮治疗体系也必须包含至少一种耐胺性的硅酮化合物作为主要组分。在此，硅酮化合物通常是压敏胶粘剂或其混合物，并形成其中嵌入透皮治疗体系的其他组分的基质。

根据WO 2004/012730(以及根据WO 2004/012719和WO 2011/076879)，用于其中公开的透皮治疗体系的特别优选的压敏胶粘剂是形成由可溶性聚缩合聚二甲基硅氧烷(PDMS)/树脂构成的网络的类型，其中羟基被保护，例如用三甲基甲硅烷基(TMS)基团。

根据WO 2004/058247，在该发明的优选的实施方式中，基质聚合物是硅酮，优选耐胺性硅酮或硅酮混合物。同样，根据WO 2004/058247，基质聚合物是耐胺性硅酮或耐胺性硅酮的混合物。最后，同样根据WO2011/057714，特别优选耐胺性聚硅氧烷。

然而，这种耐胺性硅酮胶粘剂，例如在市售产品中使用的，通常导致不令人满意的结果，特别是在粘合强度和胶粘性方面。

因此，尽管具有活性成分罗替戈汀的所有已知的透皮治疗体系，仍需要如下的用于给药活性成分罗替戈汀的透皮治疗体系，其具有令人满意的粘合强度和胶粘性(粘性)以及优异的储存稳定性，即，其中活性成分在储存期间不会结晶。然而，透皮治疗体系应确保对于活性成分来说足够的皮肤渗透性，尽可能简单地制造，并且同时允许活性成分在至少一天的所需给药持续时间内给药。此外，出于成本原因并且鉴于某些国家药品监管部门的要求(例如，为了避免滥用)，透皮治疗体系中的活性成分在其使用后的残留含量不应过高。

发明内容

为了解决这个问题，本发明提出了如权利要求中所定义的透皮治疗体系。

本发明的发明人惊奇地发现，在具有活性成分罗替戈汀的透皮治疗体系(TTS)中，通过向基质层中添加少量石蜡，尽管使用仍然具有相关量的游离硅烷醇基团的硅酮胶粘剂(即，非耐胺性硅酮胶粘剂)，与其中使用耐胺性硅酮胶粘剂的TTS相比，仍可实现改善的性能，特别是显着增加的粘合力和胶粘性以及改善的储存稳定性。

此外，本发明人已经惊讶地发现，在这样的所含活性成分罗替戈汀和一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂的量超过50重量％(基于基质层(2)的压敏胶粘剂的总重量)的透皮治疗体系中，当在固体分散体的分散相中的基质层中使用重量比为9:6.4、特别是9:7或更小的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮时，没有发生活性成分的结晶。相对地，在较大的例如9:5或更大的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮的重量比下，经过长时间的储存，在25℃或更高的温度下可出现晶体形成的风险。因此，根据本发明的这种高的罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比当然是可能的，但不是优选的。

最后，令人惊讶地发现，在根据本发明的透皮治疗体系中，不需要在涂层操作中将干燥温度提高到比罗替戈汀的熔点高至少10℃以防止罗替戈汀随后结晶。

结果，本发明提供一种透皮治疗体系，包括背衬层(1)、含有药物的基质层(2)和在使用前要移除的保护箔(4)，其中药物是罗替戈汀并且其中基质层(2)以超过50重量％的量包含一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂，基于基质层(2)的压敏胶粘剂总重量，并且以至少0.1重量％的量包含石蜡，基于基质层(2)的总重量。

本发明还涉及透皮治疗体系用于治疗需要透皮给药罗替戈汀的疾病、特别是用于治疗帕金森病的用途。最后，本发明涉及制备根据本发明的透皮治疗体系的方法。

附图说明

图1：(A)具有背衬层(1)、基质层(2)和保护箔(4)的透皮治疗体系的单层配制物。(B)具有背衬层(1)、基质层(2)、至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)和保护箔(4)的透皮治疗体系的双层配制物。

图2：各种单层和双层配制物在40℃/75％rh(相对湿度)下储存0至3个月期间的分离力。

图3：各种单层和双层配制物在40℃/75％rh(相对湿度)下储存0至3个月期间的粘合力(粘合强度)。

图4：(A)在考虑分离力、粘合力和胶粘性的情况下，确定硅烷醇减少(silanolreduziert)的硅酮胶粘剂BIO-PSA SRS7-4501(中等胶粘性)：SRS7-4601(高胶粘性)的最佳聚合物胶粘剂比例。(B)在考虑分离力、粘合强度和胶粘剂的情况下，确定非硅烷醇减少的硅酮胶粘剂BIO-PSA 7-4501(中等胶粘剂性)：7-4601(高胶粘性)的最佳聚合物胶粘剂比例。

图5：在40℃/75％rh(相对湿度)下储存0至3个月期间的各种单层和双层配制物的胶粘性(粘性)。

图6：A)在具有恒定的罗替戈汀含量和可变的PVP K90含量的单层配制物中，罗替戈汀在24小时内的累积渗透量。B)在恒定的罗替戈汀和PVP K90含量下，BIO-PSA SRS7-4501与BIO-PSA SRS7-4601(Dow

)的混合比不同的单层配制物的罗替戈汀在24小时内的累积渗透量。

图7：(A)在具有硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂和2重量％的石蜡的单层配制物中，罗替戈汀在24小时内的累积渗透量。(B)在具有非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂的单层配制物中，在1-2重量％的石蜡量下，罗替戈汀在24小时内的累积渗透量。

图8：A)在双层配制物中，罗替戈汀在24小时内的累积渗透量。B)在单层配制物中，罗替戈汀在6小时内的累积释放量。

图9：在双层配制物中，每次体外溶出(活性成分的体外释放)，罗替戈汀在6小时内的累积释放量，其中在相应地包衣至50g/m²之前分别仅搅拌含活性成分的基质层(2)的物料，并且在相应地包衣至50g/m²之前将相同的物料另外均质化。618_617ROTTDS：双层配制物；589ROTTDS：单层配制物；搅拌：仅搅拌；均质化：搅拌并且均质化。

具体实施方式

在其最简单的实施方式中，根据本发明的透皮治疗体系包括背衬层(1)，背衬层(1)之后的包含活性成分的基质层(2)、和基质层(2)之后的在使用前要移除的保护箔(4)(参见图1(A))。在根据本发明的透皮治疗体系的各个层之间，即在背衬层(1)和基质层(2)之间和/或在基质层(2)和保护箔(4)之间可相应地设置一个或多个另外的层。例如，在本发明的优选的实施方式中，至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)可存在于基质层(2)和保护箔(4)之间。

根据本发明的透皮治疗体系的基质层(2)是包含活性成分罗替戈汀的压敏胶粘剂层，并且根据本发明，所述压敏胶粘剂层必须包含超过50重量％的量的一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂和至少0.1重量％的量的石蜡，基于基质层(2)的总重量。

本发明人惊奇地发现，通过将少量石蜡添加到基质层(2)中，尽管同时在基质层(2)中使用非耐胺性硅酮胶粘剂和活性成分罗替戈汀，但与使用耐胺性硅酮胶粘剂和罗替戈汀的透皮治疗体系相比，可实现粘合力和胶粘性的显着提高以及改善的储存稳定性，特别是在粘合力和胶粘性方面。

如本文中所用，术语“总重量”和“总量”在各自的情况下涉及干重，即，术语“总重量”或“总量”在相应的上下文中在即用型透皮治疗体系中所涉及的成分的重量，除非另有明确说明。

透皮治疗体系的“压敏胶粘剂”或透皮治疗体系的层的“压敏胶粘剂”，例如基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏粘合剂层(3)在本发明的意义上是指所有那些如下的成分，特别是聚合物胶粘剂：它们由于其固有的特性而被添加到透皮治疗体系或透皮治疗体系的层中作为压敏性的胶粘促进剂/胶粘剂。这种压敏胶粘剂是本领域技术人员已知的。因此，活性成分、石蜡、结晶抑制剂如聚乙烯吡咯烷酮、渗透促进剂和另外的添加剂如增塑剂和抗氧化剂不在压敏胶粘剂之列。如本文中所用，术语“硅酮胶粘剂”和“压敏硅酮胶粘剂”是可互换的。

根据本发明的透皮治疗体系的基质层(2)包括超过50重量％的量的一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂，基于基质层(2)的压敏胶粘剂的总重量。也就是说，基质层(2)可包括一种、两种、三种、四种等非耐胺性硅酮胶粘剂。

本领域技术人员知道术语“非耐胺性”硅酮胶粘剂和“耐胺性”硅酮胶粘剂。耐胺性硅酮胶粘剂或制备这种耐胺性硅酮胶粘剂的方法例如描述于美国出版的U.S.RE35,474和U.S.4,591,622专利说明书中。例如，“非耐胺性”硅酮胶粘剂的特征在于它是压敏硅酮胶粘剂，与“耐胺性”硅酮胶粘剂不同，它具有相关量的游离硅烷醇基团(不受保护基团保护的OH基团)，从而在一般情况下存在与含胺的活性成分相互作用的风险。不完全保护(所谓的封端或(末端)封闭)或仅部分去除所述游离硅烷醇基团导致所谓的硅烷醇减少的硅酮胶粘剂。硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂和制备这种硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂的方法是本领域技术人员已知的并且例如在美国出版的US6,337,086专利说明书中描述。它们仍然属于非耐胺性硅酮胶粘剂。

优选地，在本发明的意义上，术语“非耐胺性”硅酮胶粘剂是指如下的压敏硅酮胶粘剂，其游离硅烷醇基团的含量(游离OH基团的含量或与硅结合的羟基含量)为例如至少7700ppm或更多、优选至少约8000ppm或更多、优选不超过13000ppm。硅酮胶粘剂中游离的硅烷醇基团的含量(或浓度)可通过本领域技术人员熟悉的方法测量，例如通过核磁共振光谱(NMR光谱)和/或傅里叶变换红外光谱(FTIR光谱))(参见，例如US6,337,086)。在这里，可通过²⁹Si核磁共振光谱(²⁹Si-NMR光谱)和数据与标准化参考样品的相关性来确定硅烷醇含量，而FTIR光谱直接提供游离的与受保护的硅烷醇官能的比率。

因此，例如如US6,337,086中所述，可通过FTIR光谱通过峰面积比A1/(A2*100)计算硅烷醇含量，其中A1面积对应于来自硅烷醇基的O-H键的二聚膨胀模式峰，并且A2面积对应于聚二甲基硅氧烷(PDMS)甲基的氢的变形的泛音峰面积。在该实施方式中，非耐胺性硅酮胶粘剂的特征在于其未受保护的硅烷醇官能团与受保护的硅烷醇官能团的比率例如大于0.45、优选至少0.46、更优选至少0.5或更大。

在本发明的优选的实施方式中，非耐胺性硅酮胶粘剂的特征在于，在其与活性成分罗替戈汀在约50℃下反应至少2小时，优选2至4小时后，在合适的溶剂中并且在例如20:1至4:1、优选例如10:1的硅酮胶粘剂与罗替戈汀的混合比下，罗替戈汀的不可忽视的部分，例如至少0.5重量％、优选至少1.0重量％、优选至少2.5重量％与硅酮胶粘剂反应并因此降解或转化。合适的溶剂是本领域技术人员已知的并且尤其取决于硅酮胶粘剂；例如庚烷、乙醇和乙酸乙酯。降解或转化的罗替戈汀的比例可以本领域技术人员已知的方式确定。

本发明对一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂的选择没有特别限制。非耐胺性硅酮胶粘剂是现有技术已知的。

在本发明的实施方式中，一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂选自中等胶粘性的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA 7-4501、Dow

BIO-PSA 7-4502、Dow

BIO-PSA SRS7-4501、Dow

BIO-PSA SRS7-4502，高胶粘性的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA 7-4601、Dow

BIO-PSA 7-4602、Dow

BIO-PSA SRS7-4601、Dow

BIO-PSA SRS7-4602及其组合。这些胶粘剂在化学上也称为二甲基硅氧烷醇三甲基硅氧基硅酸盐交联聚合物。在本发明的另一实施方式中，一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂选自中等胶粘性的非硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂、高胶粘性的非硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂、中等胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂、高胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂及其组合。在本发明的意义上，优选的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂的实例是Dow

BIO-PSA 7-4501、Dow

BIO-PSA 7-4601、Dow

BIO-PSASRS7-4501、Dow

BIO-PSA SRS7-4601及其组合。

根据本发明的透皮治疗体系的基质层(2)包含超过50重量％的量的一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂，基于基质层(2)的压敏胶粘剂的总重量。也就是说，基质层(2)包含的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂的总重量百分比大于50重量％，基于基质层(2)的压敏胶粘剂的总重量。

在本发明的优选的实施方式中，透皮治疗体系的基质层(2)包含重量百分比超过60重量％、优选超过70重量％、更优选超过75重量％、更优选超过80重量％、更优选超过85重量％、更优选超过90重量％、进一步优选超过93重量％、进一步优选超过95重量％、进一步优选至少99重量％的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂，基于基质层(2)的压敏胶粘剂的总重量。在本发明的进一步优选的实施方式中，透皮治疗体系的基质层(2)仅包含非耐胺性压敏硅酮胶粘剂作为压敏胶粘剂；即，特别地，基质层(2)不包含其他聚合物胶粘剂，而是仅包含非耐胺性压敏硅酮胶粘剂。

当在所提及的TTS的一个或多个压敏胶粘剂层(例如基质层(2)或另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂(3))中恰好包含一种非耐胺性硅酮胶粘剂时，所述非耐胺性硅酮胶粘剂的重量百分比大于50重量％，基于所述TTS的一个或多个压敏胶粘剂层的压敏胶粘剂的总重量；当在所提及的TTS的一个或多个压敏胶粘剂层中恰好包含两种非耐胺性硅酮胶粘剂时，所述两种非耐胺性硅酮胶粘剂的总重量百分比大于50重量％，基于所述TTS的一个或多个压敏胶粘剂层的压敏胶粘剂的总重量；等等。在此，在多个压敏胶粘剂层的情况下，在这些层的每一个中存在大于50重量％的重量百分比，基于相应层的压敏胶粘剂的总重量。

根据本发明的透皮治疗体系的基质层(2)包含至少0.1重量％的量的石蜡，也称为白油，基于基质层(2)的总重量。特别地，已知两种石蜡，即，一方面，粘稠的石蜡，其在Ph.Eur.中被称为石蜡、液体石蜡或石蜡液，在USP中被称为矿物油，在JP中称为液体石蜡，并且在普通文献中也称为石蜡亚液体(paraffinum subliquidum)，并且代表具有根据Ph.Eur在0.827至0.890的范围内(方法2.2.5)、根据USP在0.845至0.905的范围内(方法<841>)、根据JP在0.860至0.890范围内的相对密度；根据Ph.Eur.在110-230mPas的范围内(方法2.2.9)、根据USP在34.5至150.0mm²*s^-1的范围内(方法<911>，毛细管粘度计，在40±0.1°)和根据JP在不小于37mm²/s的范围内(方法1，37.8℃)的粘度的油性液体。

另一方面，已知低粘度石蜡，其在Ph.Eur中被称为石蜡、轻质液体石蜡或超液体石蜡、在USP中被称为轻质矿物油并且在JP中被称为轻质液体石蜡，并且代表具有根据Ph.Eur.在0.810至0.875的范围内(方法2.2.5)、根据USP在0.818至0.880的范围内(方法<841>)和根据JP在0.830至0.870的范围内的密度；根据Ph.Eur.在25-80mPas的范围内(方法2.2.9)、根据USP在3.0至34.4mm²*s^-1的范围内(方法<911>，毛细管粘度计，在40±0.1°)和根据JP在小于37mm²/s的范围内(方法1，37.8℃)的粘度的油状液体。

优选粘稠的石蜡。在另外的实施方式中，石蜡是低粘度石蜡。

根据本发明的透皮治疗体系的基质层(2)中的石蜡的量例如可为至多50重量％、优选至多40重量％、更优选至多30重量％、更优选至多20重量％、更优选至多15重量％、更优选至多10重量％，基于根据本发明的透皮治疗体系的基质层(2)的总重量。

在本发明的优选的实施方式中，基质层(2)中的石蜡的量为至少0.2重量％、优选至少0.3重量％、更优选至少0.5重量％、更优选至少0.8重量％、更优选至少1.0重量％，基于基质层(2)的总重量。在本发明的另一优选的实施方式中，石蜡以至少0.1-30.0重量％、优选0.1-20.0重量％、更优选0.2-20.0重量％、更优选0.5-10.0重量％、更优选0.8-5.0重量％、更优选1.0-5.0重量％、更优选1.0-3.0重量％的量存在于基质层(2)中，基于基质层(2)的总重量。

由于根据本发明的透皮治疗体系中的基质层是粘附性的，因此通常不需要另外的粘附性层存在于基质层(2)上，如WO 2012/072650中所要求的那种。然而，根据本发明也不排除例如为了提高粘合力和胶粘性而提供至少一个这样的另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)。在本发明的优选的实施方式中，根据本发明的透皮治疗体系在基质层(2)和在使用前要移除的保护箔(4)之间不包含另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)。根据所述实施方式，基质层(2)具有足够的胶粘性以确保在期望的施用期间在皮肤上的有利粘附。

在本发明的另一优选的实施方式中，根据本发明的透皮治疗体系在基质层(2)和在使用前要移除的保护箔(4)之间包含至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(参见图1B)。至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)，尤其是在具有多相的基质层(2)的情况下，可在体外溶出过程中导致对含活性成分的内相的不同球尺寸分布的更高的稳健性，因为从含活性成分的基质层(2)通过至少一个初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)向皮肤的扩散距离达到固定的层厚度。

在进一步优选的实施方式中，根据本发明的透皮治疗体系因此在基质层(2)和在使用前要移除的保护箔(4)之间包含至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)，其中所述至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)包含一种或多种超过50％的量的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂，基于至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的压敏胶粘剂的总重量；和至少0.1重量％、优选0.2-20.0重量％、更优选1.0-5.0重量％的量的石蜡，基于至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的总重量。也就是说，至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)可包含一种、两种、三种、四种等非耐胺性硅酮胶粘剂。

在本发明的另一优选的实施方式中，透皮治疗体系的至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)具有超过60％、优选超过70重量％、更优选超过75重量％、更优选超过80重量％、更优选超过85重量％、更优选超过90重量％、进一步优选超过93重量％、进一步优选超过95重量％、进一步优选至少99重量％的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂的重量百分比，基于至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的压敏胶粘剂的总重量。在本发明的另一实施方式中，透皮治疗体系的至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)仅具有非耐胺性压敏硅酮胶粘剂作为压敏胶粘剂；即，尤其是至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)不包含另外的聚合物胶粘剂，而是仅包含非耐胺性压敏硅酮胶粘剂。

在进一步优选的实施方案中，根据本发明的透皮治疗体系具有超过50％、优选超过60重量％、更优选超过70重量％、更优选超过75重量％、更优选超过80重量％、更优选超过85重量％、更优选超过90重量％、进一步优选超过93重量％、进一步优选超过95重量％、进一步优选至少99重量％的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂的重量百分比，基于透皮治疗体系的压敏胶粘剂的总重量(其中透皮治疗体系可具有单一的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂，或者两种、三种、四种等非耐胺性硅酮胶粘剂的混合物)。在另一实施方式中，透皮治疗体系仅具有非耐胺性压敏硅酮胶粘剂作为压敏胶粘剂；即，特别是透皮治疗体系不包含另外的聚合物胶粘剂，而仅包含非耐胺性压敏硅酮胶粘剂。

在进一步优选的实施方式中，透皮治疗体系具有至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)，其中至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)或基质层(2)和至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)具有超过60重量％、更优选超过70重量％、更优选超过75重量％、更优选超过80重量％、更优选超过85重量％、更优选超过90重量％、进一步优选超过93重量％、进一步优选大于95重量％、进一步优选至少99重量％的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂的重量百分比，基于至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的压敏胶粘剂的总重量，或基于基质层(2)的压敏胶粘剂和至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)。

根据本发明的透皮治疗体系的基质层(2)的单位面积重量(基重)没有特别限制。在本发明的一般实施方式中，基质层(2)的单位面积重量为30-70g/m²、优选30-60g/m²。关于根据本发明的透皮治疗体系的层例如基质层(2)或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的术语“单位面积重量”是指干燥的层的单位面积重量，即，在TTS的制备中通过干燥除去溶剂后的层的单位面积重量。

在其中透皮治疗体系不包含除基质层(2)之外的其他压敏胶粘剂层的优选的实施方式中，基质层(2)具有40-70g/m²、优选45-65g/m²、更优选约50-60g/m²、更优选50-60g/m²的单位面积重量。在其中透皮治疗体系不包含除基质层(2)之外的其他压敏胶粘剂层的进一步优选的实施方式中，基质层(2)具有约50g/m²或约60g/m²的单位面积重量。

此处在数值和数值范围之前使用的术语“约”是指由它指定的值或范围还包括在给定值或范围的±10％内或在该值或范围的±5％内的所有值，或者在一些实施方式中在值或范围的±1％内。

在本发明的其中透皮治疗体系除基质层(2)之外还包含至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的实施方式中，基质层(2)具有30-70g/m²、更优选40-70g/m²、更优选45-65g/m²、更优选约50-60g/m²、更优选50-60g/m²、例如约50g/m²或约60g/m²的单位面积重量；并且至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)具有15-40g/m²、优选20-40g/m²、更优选20-35g/m²、更优选25-35g/m²、进一步优选约30g/m²的单位面积重量。

在根据本发明的透皮治疗体系中，基质层(2)，如果存在至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的话，则和至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)包含一种或多种超过50重量％的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂，基于基质层(2)的压敏胶粘剂的总重量，并且如果存在至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)，则基于基质层(2)的压敏胶粘剂的总重量或基于至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂(3)的总重量。

在优选的实施方式中，基质层(1)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)，如果存在另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的话，具有恰好一种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂。也就是说，在该实施方式中，基质层(2)中、至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)中、或基质层(2)以及至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)中恰好包含一种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂。在进一步优选的实施方式中，基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在的话)的压敏胶粘剂仅由恰好一种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂组成。

在进一步优选的实施方式中，基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3))的一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂包含两种或更多种、或者三种或更多种、或者四种或更多种等不同的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂，其中，优选地，至少一种(即一种或多种)非耐胺性压敏硅酮胶粘剂具有中等胶粘性并且至少一种(即一种或多种)非耐胺性压敏硅酮胶粘剂具有高粘性。在进一步优选的实施方式中，基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在至少一个另外的初始不含活性成分的压敏粘合剂层(3))包含恰好两种、或恰好三种、或恰好四种等不同的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂。在又一优选的实施方式中，基质层(2)包含恰好一种，并且至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在的话)包含恰好两种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂。

在又一优选的实施方式中，基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3))的一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂包含至少或恰好两种、至少或恰好三种、至少或恰好四种等具有不同分子量的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂。

在本发明的透皮治疗体系的优选的实施方式中，基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)的一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂包含至少一种具有中等胶粘性的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA 7-4501和至少一种具有高胶粘性的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA 7-4601的混合物。在本发明的透皮治疗体系的进一步优选的实施方式中，基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)的一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂由具有中等胶粘性的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA7-4501和具有高胶粘性的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA 7-4601的混合物组成。

在本发明的上述实施方式的优选变型中，基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)的一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂由具有中等胶粘性的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA 7-4501和具有高胶粘性的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA 7-4601的混合物组成，其中基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)不具有另外的压敏胶粘剂。

在本发明的其中基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)的一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂包含至少一种具有中等胶粘性的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂和至少一种具有高胶粘性的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂的混合物、或者由这种混合物组成的优选的实施方式中，具有中等胶粘性的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂以优选0.0-55.0重量％、更优选0.0-45.0重量％、更优选约0.0-35.0重量％、更优选0.0-25.0重量％的重量范围存在，并且具有高胶粘性的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂以优选45.0-100.0重量％、更优选55.0-100.0重量％、更优选65.0-100.0重量％、更优选75.0-100.0重量％的重量范围存在，基于在基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)中的硅酮胶粘剂的总重量。在此，如果在TTS中存在基质层(2)和至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)，则具有中等胶粘性的非耐胺性硅酮胶粘剂与具有高胶粘性的非耐胺性硅酮胶粘剂的重量比在两层中可相同或不同。

本发明意义上的非耐胺性硅酮胶粘剂可以是非硅烷醇减少的硅酮胶粘剂(即，非耐胺性硅酮胶粘剂，其中硅烷醇基团不受保护基团保护)或硅烷醇减少的硅酮胶粘剂(即，非耐胺性硅酮胶粘剂，其中硅烷醇基团仅部分被保护基团保护)。这种非硅烷醇减少或仅部分硅烷醇减少的硅酮胶粘剂是现有技术已知的。优选的非耐胺性硅酮胶粘剂是非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂，例如Dow

BIO-PSA 7-4501、Dow

BIO-PSA7-4601、Dow

BIO-PSA 7-4502、Dow

BIO-PSA 7-4602，或硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂由于其硅烷醇减少量低而仍属于非耐胺性硅酮胶粘剂，例如Dow

BIO-PSA SRS7-4501和Dow

BIO-PSA SRS7-4601。特别优选的是以下非耐胺性硅酮胶粘剂Dow

BIO-PSA7-4501、Dow

BIO-PSA 7-4601、Dow

BIO-PSA SRS7-4501和Dow

BIO-PSA SRS7-4601，更优选Dow

BIO-PSA SRS7-4501和Dow

BIO-PSA SRS7-4601。

此外，本发明的发明人惊奇地发现，通过使用硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂代替非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂，可以提高所得透皮治疗体系的粘合力。在本发明的意义上，术语“硅烷醇减少(的)”是指在所谓的非耐胺性硅酮胶粘剂中，一部分硅烷醇基团被保护基团保护，即这种硅烷醇减少的硅酮胶粘剂仍然是本发明意义上的非耐胺性硅酮胶粘剂。硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂在现有技术中是已知的并且例如描述在美国出版物US6,337,086中。Dow

BIO-PSA SRS7-4501、Dow

BIO-PSA SRS7-4601、Dow

BIO-PSA SRS7-4502、Dow

BIO-PSA SRS7-4602是硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂的实例。优选地，硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂是Dow

BIO-PSA SRS7-4501和Dow

BIO-PSA SRS7-4601。根据本发明的优选的实施方式，以ppm计的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂的硅烷醇含量优选在约8000ppm和13000ppm之间，并且非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂的硅烷醇含量优选大于13000ppm，并且例如如US6,337,086中所述，可以通过例如²⁹Si-NMR光谱和/或FTIR光谱测定。

在本发明的优选的实施方式中，基质层(2)的一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂包含一种或多种硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂，优选具有超过50重量％、更优选超过60重量％、更优选超过75重量％、更优选超过85重量％、更优选超过90重量％、更优选超过95重量％、更优选至少99重量％的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂的重量百分比，基于基质层(2)的非耐胺性硅酮胶粘剂的总重量。

在其中透皮治疗体系包含至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的本发明的优选的实施方式中，至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)中的一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂包含一种或多种硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂，优选具有超过50重量％、更优选超过60重量％、更优选超过75重量％、更优选超过85重量％、更优选超过90重量％、更优选超过95重量％、更优选至少99重量％的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂的重量百分比，基于至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的非耐胺性硅酮胶粘剂的总重量。

例如，基质层(2)的一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂还可包括两种、三种、四种等硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂，优选地以上述占基质层(2)的非耐胺硅酮胶总重量的重量百分比。同样地，例如至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂也可包含两种、三种、四种等硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂，优选地以上述重量百分比，但基于至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的非耐胺性硅酮胶粘剂的总重量。

正如本发明的发明人所观察到的，即使在使用由氟硅化箔制成的保护箔(4)例如Scotchpak 9709(3M Corporation)的情况下，使用具有高胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA SRS7-4601也可导致储存期间分离力的显著增加。出人意料地，本发明人发现，通过使用具有中等胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA SRS7-4501和具有高胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA SRS7-4601可显著降低储存期间的这种分离力增加。

因此，在其中基质层(2)的一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂包括硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂或仅由其组成的根据本发明的实施方式中，基质层(2)优选包括具有中等胶粘性的一种或多种硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA SRS7-4501和具有高胶粘性的一种或多种硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA SRS7-4601的混合物。

在其中透皮治疗体系包含至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)并且其中至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的至少一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂包含硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂或仅由其组成的本发明的另一实施方式中，至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)优选包括具有中等胶粘性的一种或多种硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA SRS7-4601的混合物。

在其中基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)的一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂包含具有中等胶粘性的一种或多种硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂和具有高胶粘性的一种或多种硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂的混合物或由这种混合物组成的本发明的优选的实施方式中，具有中等胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂以优选10.0-40.0重量％、更优选15.0-35.0重量％、更优选约17.5-30.0重量％、更优选17.5-30.0重量％的重量范围存在，并且具有高胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂以优选60.0-90.0重量％、更优选65.0-85.0重量％、更优选约70.0-82.5重量％、更优选70.0-82.5重量％的重量范围存在，基于在基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)中的硅酮胶粘剂的总重量。在此，如果在TTS中存在基质层(2)和至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)，则具有中等胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂与具有高胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂的重量比在两个层中可相同或不同。

在具有硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂的透皮治疗体系的上述实施方式的优选变型中，基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)的一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂仅由硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂组成。在上述实施方式的进一步优选变型中，基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)仅具有硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂作为压敏胶粘剂。

在具有硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂的透皮治疗体系的上述实施方式的又一优选变型中，基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)的压敏粘合剂仅由具有中等胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA SRS7-4501和具有高胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA SRS7-4601的混合物组成。

在根据本发明的双层配制物的优选的实施方式中，基质层(2)的一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂仅由具有中等胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA SRS7-4501组成，并且至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂仅由具有中等胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂例如Dow

BIO-PSA SRS7-4601的混合物组成。在根据本发明的双层配制物的另一优选的实施方式中，基质层(2)的压敏胶粘剂仅由具有中等粘性的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂组成，并且至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的压敏胶粘剂仅由具有中等胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂和具有高胶粘性的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂的混合物组成。

在具有一种或多种硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂的上述实施方式的优选变型中，使用一种或多种非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂代替一种或多种硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂。也就是说，例如在本发明的优选的实施方式中，基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)的一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂包含一种或多种非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂，优选地以超过50重量％、更优选超过60重量％、更优选超过75重量％、更优选超过85重量％、更优选超过90重量％、更优选超过95重量％、更优选至少99重量％的非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂的重量百分比，基于基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)的非耐胺性硅酮胶粘剂的总重量。或者例如，在上述实施方式的优选变型中，基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)的一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂仅由非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂组成。

例如，基于基质层(2)的一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果至少一个这样的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)存在)的一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂还可包含两种、三种、四种等非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂，优选地以占基质层(2)或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的非耐胺性硅酮胶粘剂的总重量的上述重量百分比。非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂是本领域技术人员已知的。优选的非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂是Dow

BIO-PSA 7-4501、Dow

BIO-PSA 7-4601、Dow

BIO-PSA 7-4502和Dow

BIO-PSA 7-4602。

所有上述实施方式可优选地设计成使得透皮治疗体系的基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)和/或整个透皮治疗体系仅包含硅酮胶粘剂作为压敏胶粘剂。此外，所有上述实施方式可优选地设计成使得透皮治疗体系的基质层(2)，和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)，和/或整个透皮治疗体系仅包含非耐胺性压敏硅酮胶粘剂作为压敏硅酮胶粘剂；即，特别是基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)和/或整个透皮治疗体系不包含耐胺性压敏硅酮胶粘剂，而是仅限于非耐胺性压敏硅酮胶粘剂。

根据本发明的透皮治疗体系的给药期优选为一天，即，根据本发明的透皮治疗体系在一天后从皮肤上移除。由于根据本发明的透皮治疗体系通常用于长期治疗(几个月或甚至几年)，因此在一天后移除透皮治疗体系后将根据本发明的新型透皮治疗体系粘附到皮肤上。

然而，本发明的透皮治疗体系也可使用超过一天，例如2天或3天。在这些情况下，根据本发明的透皮治疗体系分别在2天或3天后被新的透皮治疗体系替换。

胶粘剂基质的在使用中背离人体皮肤的一侧上有背衬层(1)，在更优选的实施方式中，背衬层(1)对于活性成分是封闭的，即，不可渗透的。还特别优选的是，背衬层很大程度上不透光。在一种实施方式中，这种背衬层可由聚酯、聚烯烃、特别是聚乙烯或聚氨酯组成。也可以有利地使用包含布置在彼此之上的多种不同聚合物的背衬层。优选地，背衬层具有高的水蒸气不透性。

用于背衬层的优选材料是聚酯，例如呈复合箔形式，其具有内部聚酯，中央铝阻挡层和外部有色聚乙烯。特别优选的背衬层例如是由3M公司以名称Scotchpak 1109或Scotchpak 9738出售的基于聚酯的箔或由Mitsubishi Polyester Film公司以名称

MN19、

MN 19Med和

出售的基于聚酯的箔；对于单层配制物，特别优选的是例如Scotchpak 9738，并且对于双层配制物，例如

MN19Med。

其他合适的材料包括玻璃纸、乙酸纤维素、乙基纤维素、带有增塑剂的乙酸乙烯酯氯乙烯共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、尼龙、聚乙烯、聚丙烯、聚偏氯乙烯、乙烯甲基丙烯酸酯共聚物、可任选地经涂布的纸、纺织品织物，如聚对苯二甲酸乙二醇酯箔、铝箔和高分子金属复合材料。

根据本发明的透皮治疗体系的背衬层(1)的厚度没有特别限制。在优选的实施方式中，背衬层(1)包括聚酯箔，优选厚度低于35μm、更优选5-30μm、更优选10-25μm、特别优选15-23μm。在另一实施方式中，背衬层(1)由聚酯箔组成，优选厚度低于70μm、更优选15-65μm、更优选25-60μm、特别优选30-60μm，或者特别优选49-60μm，或者进一步特别优选31-37μm。

在贴片的背衬层(1)上也可存在覆盖层，特别是为了防止在少量基质材料逸出时贴片粘附到包装上。覆盖层优选地位于背衬层上并且由静电力保持。这种类型的覆盖层在现有技术中是已知的，例如从EP 1 097 090中已知，在所有方面都对其进行了充分参考。覆盖层至少在位于背衬层上的一侧上是经抗粘涂覆的，例如经氟化的或经氟硅化的。

此外，根据本发明的透皮治疗体系包括在使用前要移除的保护箔(4)(隔离衬垫)。保护箔(4)紧随基质层(2)，或者如果存在至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)，则紧随至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(参见例如图1(A)和(B))。在此，使用前要移除的保护箔(4)优选是TTS的外层，使得使用前要移除的保护箔(4)的一侧形成外侧。如果不存在另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)，则在使用前要移除的保护箔(4)优选与基质层(2)直接接触，使得使用前要移除的保护箔(4)的相反侧代表TTS的外层。如果存在另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)，则另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)位于基质层(2)和使用前要移除的保护箔(4)之间，并优选与基质层(2)和/或使用前要移除的保护箔(4)直接接触。如果存在多于一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)，则该多个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)位于基质层(2)和使用前要移除的保护箔(4)之间，从而使用前要移除的保护箔(4)优选与离基质层(2)最远的那个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)直接接触。

使用前要移除的保护箔(4)优选地由聚合物材料制成，该聚合物材料也可任选地被金属化。优选使用的聚合物材料的实例是聚酯、聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯以及任选地表面涂有相应聚合物的纸。优选地，它是在一侧或两侧被氟硅化的保护箔(4)。特别优选的是市售的氟硅化聚酯箔，例如氟硅化贸易产品Scotchpak 9709(3M公司)。在优选的实施方式中，透皮治疗体系还包括如下的在使用前要移除的保护箔(4)，其由氟硅化箔、优选氟硅化聚酯箔组成。

在优选的实施方式中，根据本发明的透皮治疗体系由背衬层(1)；位于背衬层上的基质层(2)；和位于基质层上的在使用要移除的保护箔(4)。、在进一步优选的实施方式中，透皮治疗体系由背衬层(1)；位于背衬层上的基质层(2)；位于基质层和在使用要移除的保护箔(4)之间的至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)；和位于至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)上的在使用要移除的保护箔(4)组成。

根据本发明，活性成分在基质层(2)中。活性成分是罗替戈汀或罗替戈汀的可药用的盐，优选罗替戈汀。鉴于可使用的罗替戈汀的多晶型形式，本发明不受限制，然而，出于稳定性的原因，如WO 2009/068520中所述的多晶型II的罗替戈汀是优选的。关于多晶型II的罗替戈汀的制备和表征，充分参考WO 2009/068520。

优选地，活性成分以完全溶解的形式存在于基质层(胶粘剂基质)中，即，基质层优选不含固体活性成分颗粒。基质层(2)中的罗替戈汀的含量优选地在5重量％至25重量％的范围内、更优选在6重量％至20重量％的范围内、更优选在6重量％至15重量％、更优选6.5重量％至11.5重量％，例如6.875-9重量％、尤其是约7.5-9重量％的罗替戈汀，基于基质层(2)的总重量。

根据本发明，活性成分存在于基质层(粘合剂基质)中，优选存在于基本上呈非结晶形式的固体分散体的分散相中，其中一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂以及可能的其他聚合物胶粘剂优选形成分散剂。在优选的实施方式中，除了非结晶罗替戈汀之外，分散相还包含聚乙烯吡咯烷酮。在本文中，基本上是指超过50％、尤其是超过90％、特别优选超过99％或完全。

罗替戈汀在硅酮胶粘剂中的溶解度很差，但在结晶抑制剂例如聚乙烯吡咯烷酮中溶解度很好。在根据本发明的透皮治疗体系的优选的实施方式中，基质层(2)因此除非耐胺性硅酮胶粘剂之外还具有分散在其中的聚乙烯吡咯烷酮。罗替戈汀优选完全溶解在基质层中，即，硅酮胶粘剂中罗替戈汀的含量如此之小以至于优选没有罗替戈汀沉淀/结晶，并且罗替戈汀的主要部分优选溶解(或至少以非结晶形式)在分散的聚乙烯吡咯烷酮中。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是由N-乙烯基吡咯烷酮单体形成的聚合物。已知能够增加硅酮胶粘剂的内聚力。聚乙烯吡咯烷酮还可作为活性成分罗替戈汀的结晶抑制剂。聚乙烯吡咯烷酮的分子量可在2,000至2,500,000道尔顿(g/mol)的范围内(以平均重量计)、优选在700,000至1,500,000道尔顿的范围内、更优选在900,000至1,500,000道尔顿的范围内。各种PVP品级

是市售可获得的，例如来自BASF AG,Ludwigshafen,Deutschland，例如，名称为Kollidon。例如，以下Kollidon等级是PVP的水溶性形式：K-12PF(分子量＝2,000-3,000道尔顿)；K-17PF(分子量＝7,000-11,000道尔顿)；K-25(分子量＝28,000-34,000道尔顿)；K-30(分子量＝44,000-54,000道尔顿)；和K-90(分子量＝900,000-1,500,000道尔顿)。在优选的实施方式中，聚乙烯吡咯烷酮的分子量在28,000至1,500,000道尔顿(g/mol)的范围内。

本发明人惊奇地发现，在其中活性成分罗替戈汀和一种或多种非耐胺性硅酮胶粘剂在基质层中的量超过50重量％(基于基质层(2)的压敏胶粘剂的总重量)的透皮治疗体系中，在基质层中使用罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮时，在重量比为9:6.4、尤其是9:7或更低的固体分散体的分散相中，即使在25℃或更高温度下长时间储存后也不会发生结晶。另一方面，在较大的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮的重量比，例如9:5或更大下，在25℃或更高的温度下储存较长时间后可发生结晶。因此，根据本发明，这种高的罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比当然是可能的，但不是优选的。

因此，在根据本发明的透皮治疗体系的优选的实施方式中，基质层中的罗替戈汀基本上以非结晶形式存在于包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的固体分散体的分散相中，其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为至多9:6.4、更优选至多9:6.5、尤其是至多9:7。罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比优选为至少9:11、更优选至少9:10、尤其是至少9:9。优选地，该比率在9:7至9:10的范围内。在这样的重量比下，基质层可包含例如5.14-12.86重量％的罗替戈汀和4-10重量％的聚乙烯吡咯烷酮，或6.88-9重量％的罗替戈汀和5.35-7重量％的聚乙烯吡咯烷酮，基于基质层的总重量。在本发明的进一步优选的实施方式中，基质层中的至少70重量％、至少80重量％、至少85重量％、至少90重量％、至少95重量％、至少97.5重量％的罗替戈汀以非结晶形式存在于包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的固体分散体的分散相中。

与罗替戈汀组合用于透皮治疗体系的基质层中的合适的聚乙烯吡咯烷酮在现有技术中是已知的。此类聚乙烯吡咯烷酮例如描述于WO2011/076879中。就本发明而言，优选的聚乙烯吡咯烷酮是PVP K90(BASF SE)。特别优选的是K-90型聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)。

基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)可包含不是非耐胺性硅酮胶粘剂的其他聚合物胶粘剂(即压敏胶粘剂)。基质层(2)中的不是非耐胺性硅酮胶粘剂的其他聚合物胶粘剂的重量分数小于50重量％、优选小于40重量％、更优选小于30重量％、优选小于20重量％、更优选小于10重量％、更优选小于5重量％，基于基质层(2)的压敏胶粘剂的总重量。如果在TTS中存在另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)，则在另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)中的不是非耐胺性硅酮胶粘剂的其他聚合物胶粘剂的重量分数小于50重量％、优选小于40重量％、更优选小于30重量％、更优选小于20重量％、更优选小于10重量％、更优选小于5重量％，基于至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的总重量。这种另外的聚合物胶粘剂是例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、SBS嵌段共聚物和聚异丁烯。

聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯在现有技术中是已知的(参见例如US2002/0077437)并且以多种方式用于透皮治疗体系。聚丙烯酸酯通常通过丙烯酸或甲基丙烯酸衍生物、尤其是丙烯酸或甲基丙烯酸酯的自由基聚合来制备，其中可将其他合适的化合物例如乙酸乙烯酯作为另外的单体而共聚。聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯可例如通过多价金属离子交联以改变聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯的性质。交联的和未交联的聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯都是可商购获得的，主要供应商之一是Henkel(或National Starch)公司，它以“DURO-TAK”的名称销售聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯。

实例是例如选自以下的单体的聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯共聚物或三元共聚物：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯，等。任选地，作为共聚单体可使用丙烯酰胺、二甲基酰胺、丙烯腈和乙酸乙烯酯。合适的丙烯酸胶粘剂的其他实例在例如Satas,，，Acrylic Adhesives,Handbook of Pressure Sensitive Adhesives Technology,2ndedition,396-456页(D.Satas,editor)van Nostrand Reinhold,New York(1989)中提及。在本文中提及聚丙烯酸酯时，也指相应的聚甲基丙烯酸酯。

聚异丁烯在现有技术中是已知的并且是可商购获得的。例如，BASF公司，Ludwigshafen,Deutschland销售的产品Oppanol。合适的聚异丁烯例如是Oppanol B50、N50、B80、N80、B100、N100、B150、N150、B200和N200，或者还有Oppanol B10SFN或OppanolB15SFN B10、B15。例如，也可使用选自例如Oppanol B80、Oppanol B100、Oppanol B150和Oppanol B200，优选Oppanol B80或Oppanol B100的聚异丁烯与选自产品Oppanol B10SFN和Oppanol B15SFN的第二聚异丁烯的混合物。

就本发明上下文中提到的聚合物的分子量而言，它总是重均分子量M_w，除非另有明确说明或由于上下文而明晰。如本领域技术人员已知的，重均分子量M_w例如可通过GPC确定。

在根据本发明的透皮治疗体系中，除了提到的压敏胶粘剂、罗替戈汀和任选的聚乙烯吡咯烷酮之外，包含活性成分的基质层可在必要时包含另外的组分。

例如，可将渗透促进剂添加到基质层中以确保活性成分充分渗透通过皮肤。合适的渗透促进剂是已知的。例如，这些是脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸酰胺、甘油和甘油衍生物、n-甲基吡咯烷酮、萜烯和萜烯衍生物，例如D-柠檬烯、α-蒎烯、α-萜品醇、香芹酮、香芹酚、氧化柠檬烯，氧化蒎烯、1,8-桉油精。然而，优选地，根据本发明的透皮治疗体系不包含这样的渗透促进剂。

此外，可任选将一种或多种增塑剂添加到基质层(2)中。合适的增塑剂在现有技术中也是已知的，并且在此可提及例如基于矿物油或聚丁烯的增塑剂。在一种实施方式中，基质层(2)和/或至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)(如果存在)包含一种或多种添加剂、优选增塑剂。

在本发明的优选的实施方式中，基质层(2)还包含一种或多种添加剂以提高罗替戈汀的化学稳定性，例如抗氧化剂，如生育酚及其衍生物，尤其是酯、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸及其衍生物，尤其是酯类和/或焦亚硫酸钠。在一种实施方式中，基质层(2)包含生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和焦亚硫酸钠，例如约0.05-0.125重量％的生育酚、0.0-0.1重量％的棕榈酸抗坏血酸酯和0.0-0.0021重量％的焦亚硫酸钠，基于基质层(2)的总重量。优选地，不将抗氧化剂或焦亚硫酸钠添加到至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)中。

根据本发明的透皮治疗体系可用于治疗所有需要给药活性成分罗替戈汀的疾病。然而，特别优选根据本发明的透皮治疗体系用于治疗帕金森病。

根据本发明的透皮治疗体系可以本身已知的方式制备。例如，对于单层配制物，将透皮治疗体系的基质层的所有组分添加到合适的溶剂中并搅拌至所需的均质性。随后，将均质化涂层物质施加到背衬层(1)或优选地施加到保护箔(4)上，并通过干燥除去溶剂。最后，将剩余层，即保护箔(4)或优选地将背衬层(1)层压到基质层(2)上，并且冲压出合适尺寸的透皮治疗体系。

因此，根据优选的实施方式的本发明进一步涉及将透皮治疗体系制备为根据本发明的透皮治疗体系的上述实施方式之一的单层配制物的方法，包括a)通过将透皮治疗体系的基质层(2)的所有组分一起加入到合适的溶剂中并混合至所需的均质性来制备均质化涂层物质(包衣物质)；b)将均质化涂层物质施加到背衬层(1)上或优选地施加到保护箔(4)上，并通过干燥除去溶剂；c)将剩余的层，即，保护箔(4)或优选地将背衬层(1)，层压在基质层(2)上，以及冲压出适当尺寸的透皮治疗体系。

对于双层配制物或多层配制物，分别例如将透皮治疗体系的包含活性成分的基质层(2)的所有组分一起加入到合适的溶剂中并搅拌至所需的均质性。随后，将所述第一经搅拌或均质化涂层物质施加到背衬层(1)上，或者优选地施加到临时的保护箔(4)上，并通过干燥除去溶剂。最后，将剩余的层，即临时的保护箔(4)或优选地将背衬层(1)层压到基质层(2)(TTS的第一前体)上。然后，将透皮治疗体系的至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的组分一起加入到合适的溶剂中并搅拌至所需的均质性。随后，将所述另外的涂层物质施加到保护箔(4)上并且通过干燥除去溶剂(TTS的第二前体)。最后，TTS的第一前体剥离临时的保护箔(4)并与至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)以及保护箔(4)(TTS的第二前体)一起层压成整体层压材料，该整体层压材料依次包含或由以下组成：背衬层(1)、含活性成分的基质层(2)、至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)和保护箔(4)，并且由整体层压材料冲压出合适尺寸的透皮治疗体系。

因此，根据第二优选实施方式的本发明进一步涉及制备透皮治疗体系的方法，包括a)制备透皮治疗体系的第一前体：包括a1)通过将基质层(2)的所有组分一起添加到合适的溶剂中并混合至所需的均质性来制备第一均质化涂层物质；a2)将第一均质化涂层物质施加到背衬层(1)上，或者优选地施加到临时的保护箔(4)上，并通过干燥除去溶剂；和a3)将剩余的层，即，临时的保护箔(4)或优选地将背衬层(1)层压到基质层(2)上；b)制备透皮治疗体系的第二前体，包括：b1)通过将至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的所有组分添加到合适的溶剂中并混合至所需的均质性来制备另外的均质化涂层物质；b2)将另外的均质化涂层物质施加到保护箔(4)上并通过干燥除去溶剂；和c)从来自a)的透皮治疗体系的第一前体移除临时的保护箔(4)，将透皮治疗体系的第一前体和第二前体层压成整体层压材料，该整体层压材料依次包含或由以下组成：背衬层(1)、含活性成分的基质层(2)、至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)和保护箔(4)；并且由整体层压材料冲压出合适尺寸的透皮治疗体系。

在用于制备透皮治疗体系的上述方法中，可通过其他中间工艺步骤以本身已知的方式插入其他层。例如，可将用于控制活性成分释放的膜插入基质层和至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)之间。或者，例如，包含至少两个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的TTS可通过例如如下方式来制备：从根据上述用于制备根据本发明的TTS的方法的第二优选方法制备的TTS的双层配制物移除保护箔(4)，并将所述双层配制物与例如步骤b)(上述用于制备根据本发明的TTS的方法的第二优选实施方式)中的TTS的另外的第二前体层压成整体层压材料，该整体层压材料依次包含：背衬层(1)、含活性成分的基质层(2)、第一和第二另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)和保护箔(4)；并且冲压出合适尺寸的透皮治疗体系。通过这种方式，可将另外的层插入到TTS中。

以下实施例解释了本发明。百分比总是指重量百分比。

实施例1a：单层(以616ROTTS为例制备测试配制物)

制备1％(重量/重量％)焦亚硫酸钠水溶液。制备25％(重量/重量％)PVP K90的乙醇溶液。在合适的玻璃容器中，将相应量的焦亚硫酸钠溶液加入到相应量的PVP溶液中并搅拌约15分钟。加入抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚并搅拌。然后，在搅拌下缓慢加入活性成分罗替戈汀，并在水浴中加热并在约60℃下搅拌直至完全溶解。在物料再次冷却后，依次加入硅酮胶粘剂并短暂搅拌。然后，加入平衡溶剂庚烷并搅拌。最后，加入石蜡。搅拌涂层物质直到所有物质在视觉上都均匀分布。随后，使用合适的分散仪器(Ultra-Turrax)将涂层物质在约10000rpm下处理例如约3分钟。将如此均质化涂层物质作为薄膜铺展在氟涂层箔例如Scotchpak^TM 9709/1022/9744上，然后例如在85℃下加热10分钟，使溶剂几乎完全除去。干燥后的基质约为60g/m²，并与保护箔例如厚度为19μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)或聚乙烯铝聚酯层压在一起。

实施例1b：单层(以IMPD 631ROTTDS为例制备测试配制物)

制备1％(重量％)焦亚硫酸钠水溶液。制备25％(重量％)PVP K90的乙醇溶液。在合适的玻璃容器中，将相应量的焦亚硫酸钠溶液加入到相应量的PVP溶液中并搅拌约30分钟。加入抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚并搅拌。然后，在搅拌下和在水浴中加热下缓慢加入活性成分罗替戈汀，并在约60℃下搅拌直至完全溶解。在物料再次冷却后，依次加入硅酮胶粘剂并短暂搅拌。然后，加入平衡溶剂庚烷并搅拌。最后，加入石蜡。搅拌涂层物质直到所有物质在视觉上都均匀分布。随后，使用合适的分散仪器(Ultra-Turrax)将涂层物质在约10000rpm下处理例如约3分钟。将如此均质化的涂层物质作为薄膜铺展在氟涂层箔例如Scotchpak^TM 9709，并且随后在约52cm长的具有4个单独的部分的干燥隧道中分别在45、60、80、99℃下以约0.16m/分钟的速率进行加热，使溶剂几乎完全去除。干燥后的基质约为50g/m²，并与保护箔例如厚度为19μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)层压在一起。

实施例2a：双层(以618_617ROTTDS为例制备测试配制物)

首先，制备基质层(2)。为此，制备1％(重量％)焦亚硫酸钠水溶液以及25％(重量％)PVP K90的乙醇溶液。在合适的玻璃容器中，将相应量的焦亚硫酸钠溶液加入到相应量的PVP溶液中并搅拌至少15分钟。加入抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚并搅拌。然后，在搅拌下和在水浴中加热下缓慢加入活性成分罗替戈汀，并在约60℃下搅拌直至完全溶解。在物料再次冷却后，依次加入硅酮胶粘剂并短暂搅拌。然后，加入平衡溶剂庚烷并搅拌。搅拌涂层物质直到所有物质在视觉上都均匀分布。随后，将涂层物质作为薄膜铺展在氟涂层箔例如Scotchpak^TM 9709/1022/9744上并且之后例如在85℃下加热10分钟，使溶剂几乎完全除去。干燥后的基质为约50g/m²，并与保护箔例如厚度为19μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)层压在一起。

对于制备初始不含活性成分的胶粘剂层(3)，将硅酮胶粘剂加入合适的玻璃容器中并短暂搅拌。然后，依次加入石蜡和平衡溶剂庚烷并搅拌。搅拌涂层物质直到所有物质在视觉上都均匀分布。此后，将涂层物质作为薄膜铺展在氟涂层箔例如Scotchpak^TM 9709/1022/9744上，然后例如在85℃下加热10分钟，使溶剂几乎完全除去。经干燥的初始不含活性成分的胶粘剂层(3)的基质重量为25-30g/m³，并且在剥离其剥离衬垫的情况下与基质层一起层压到初始不含活性成分的胶粘剂剂层(3)的开放基质上。

实施例2b：双层(以629_628ROTTDS为例制备测试配制物)

首先，制备基质层(2)。为此，制备1％(重量％)焦亚硫酸钠水溶液以及25％(重量％)PVP K90的乙醇溶液。在合适的玻璃容器中，将相应量的焦亚硫酸钠溶液加入到相应量的PVP溶液中并搅拌约30分钟。加入抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚并搅拌。然后，在搅拌下和在水浴中加热下缓慢加入活性成分罗替戈汀，并在约60℃下搅拌直至完全溶解。在物料再次冷却后，依次加入硅酮胶粘剂并短暂搅拌。然后，加入平衡溶剂庚烷并搅拌。搅拌涂层物质直到所有物质在视觉上都均匀分布。随后，将涂层物质作为薄膜铺展在氟涂层箔例如Scotchpak^TM 9709上，并且随后在约52cm长的具有4个部分的干燥隧道中分别在45、60、80、99℃下以约0.16m/分钟的速率进行加热，使溶剂几乎完全去除。干燥后的基质约为50g/m²，并与保护箔例如厚度为19μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)层压在一起。

对于制备初始不含活性成分的胶粘剂层(3)，将硅酮胶粘剂加入合适的玻璃容器中并短暂搅拌。然后，依次加入石蜡和平衡溶剂庚烷并搅拌。搅拌涂层物质直到所有物质在视觉上都均匀分布。此后，将涂层物质作为薄膜铺展在氟涂层箔例如Scotchpak^TM 9709，然后例如在80℃下加热5分钟，使溶剂几乎完全除去。经干燥的初始不含活性成分的胶粘剂层(3)的基质重量为25-30g/m²，并且在剥离其剥离衬垫的情况下与基质层一起层压到初始不含活性成分的胶粘剂剂层(3)的开放基质上。

FG[g/m²]：单位面积重量

PVP K90：聚乙烯吡咯烷酮K-90(BASF SE)

rh：相对空气湿度

RSD：相对标准偏差

RS：基质层

HS：初始不含活性成分的胶粘剂层

mon：月

RT：室温

如此制备的透皮治疗体系例如具有以下一般组成：

具有含有活性成分的基质层的单层配制物，包括基于基质层总重量的一定重量比和重量百分比的罗替戈汀和PVP K90；0-3重量％的粘稠的石蜡；一种或两种非硅烷醇减少或硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂(Dow

)的各种组合；至少一种抗氧化剂，例如0.05-0.1重量％的生育酚、0.02-0.1重量％的抗坏血酸棕榈酸酯和0.0006-0.0021重量％的焦亚硫酸钠；并且基质重量为约50-60g/m²。

具有含活性成分的基质层的双层配制物，包括基于基质层总重量的一定重量比和重量百分比的罗替戈汀和PVP K90；非硅烷醇减少或硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂BIO-PSA 7-4501或BIO-PSA SRS7-4501(Dow

)；至少一种抗氧化剂，例如0.05-0.1重量％的生育酚和/或0.02-0.1重量％的抗坏血酸棕榈酸酯和0.0006-0.0021重量％的焦亚硫酸钠；基质重量为约2550g/m²；和另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)，其包括一种或两种不含硅烷醇的非耐胺性硅酮胶粘剂(Dow

)和0-3重量％的粘稠的石蜡的各种组合。

已制备以下特定的单层和双层配制物：

A)不含石蜡的具有不同的非耐胺性硅酮胶粘剂混合比例的单层配制物

制备了各种不含石蜡的单层配制物，其中BIO-PSA SRS7-4501与BIO-PSA SRS7-4601和BIO-PSA 7-4501与BIO-PSA 7-4601在基质层中的混合比例不同。对于这些单层配制物，已经使用了背衬层Scotchpak 1109(3M Corporation)和

MN19(Mitsubishi Polyester Film)以及保护箔Scotchpak 1022、Scotchpak 9744和Scotchpak9709(3M Corporation)的各种组合。将所得TTS在25℃和40℃下储存不同的时间段，并研究分离力、粘合力和胶粘性(粘性)。此外，测定了一些配制物对人体热分离表皮(HSE：热分离表皮)的体外渗透性。

分离力可确定为以指定的角度并在指定的速率下将样品从其剥离衬垫分离所需的力。对于其确定，冲压出定义尺寸的TDS，例如10cm²，并在23±1℃和50±5％rh下进行调节。将具有TDS宽度的引导条附接至TDS。然后，将剥离衬垫朝下的TDS借助于双面胶带固定在工具架上。将其放置在拉伸测试仪例如Stable Micro Systems的Texture Analyzerplus中，以使TDS以90°角剥离。通常，在23±1℃和50±5％rh下以300±30mm/分钟的速率进行测量。分离力是标准化为25mm[N/25mm]样品宽度并在分离路径上测量的平均力。

粘合力(粘合强度)可确定为将样品以指定的角度并在指定的速率下从合适的载体上分离所需的力。对于粘合力的确定，冲压出定义尺寸例如10cm²的TDS，并在23±1℃和50±5％rh下进行调节。附接具有TDS宽度的例如由双面胶带制成的引导条。将TDS粘附到例如由钢制成的测试板上，同时剥离其剥离衬垫，然后在两块玻璃板之间用2kg的重物压制例如1分钟。将测试板垂直连接在拉伸测试仪例如Stable Micro Systems的TextureAnalyzer plus中，并夹住导向条，使TDS以90°角剥离。通常，在23±1℃和50±5％rh下以300±30mm/分钟的指定速率进行测量。粘合力是标准化为25mm[N/25mm]样品宽度并在整个路径上测量的平均力。

粘性可确定为将不锈钢试样与TDS的胶粘剂层完全分离所需的最大力。为了确定粘性，将石膏或层压板在23±1℃和50±5％rh下进行调节，然后用开放的胶粘剂基质固定在穿孔的支撑板上，同时剥离其剥离衬垫。将该板连接在拉伸测试仪例如Stable MicroSystems的Texture Analyzer plus中。通常在23±1℃和50±5％rh的条件下，将测试件压在样品的顶部，并在通常2秒的规定接触时间后剥离。从第一个样品上剥离剥离衬垫后的一系列测量应在30分钟内完成。测定用于分离测试件和胶粘剂层之间的结合的最大力(粘性；[N])。

表1：不含石蜡的单层配制物

B)具有不同混合比例的非耐胺性硅酮胶粘剂与石蜡的单层配制物

与A)类似地，制备了具有少量石蜡的各种单层配制物，其中BIO-PSA SRS7-4501与BIO-PSA SRS7-4601和BIO-PSA 7-4501与BIO-PSA 7-4601(Dow

)在基质层中的混合比不同。对于这些单层配制物，已经使用了背衬层Scotchpak 1109(3M Corporation)和

MN19(Mitsubishi Polyester Film)以及保护箔Scotchpak 9744和Scotchpak 9709(3M Corporation)的各种组合。将所得TTS在25℃和40℃下储存不同的时间段，并研究分离力、粘合力和胶粘性(粘性)。此外，测定了一些配制物对人体热分离表皮(HSE：热分离表皮)的体外渗透性。

表2：具有石蜡的单层配制物

C)具有和不具有石蜡的、具有非耐胺性硅酮胶粘剂的不同混合比例的双层配制物

制备了在基质层中具有不同量的罗替戈汀和BIO-PSA SRS7-4501或BIO-PSA 7-4501(Dow

)的各种双层配制物。双层配制物另外在基质层的与接触背衬层的那侧相反的一侧上具有另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层。另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层是用或不用少量石蜡和一定量的BIO-PSA SRS7-4501和/或BIO-PSA SRS7-4601或BIO-PSA7-4501(Dow

配制的。

在此，选择具有中等胶粘性的硅酮胶粘剂和具有高胶粘性的硅酮胶粘剂的比例，使得能够导致良好的粘合力和胶粘性(粘性)以及尽可能低的冷流和足够高的内聚力。

使用了背衬层Scotchpak 1109(3M Corporation)和

MN19(Mitsubishi Polyester Film)以及保护箔Scotchpak 9744、Scotchpak 1022和Scotchpak9709(3M Corporation)和Primeliner 100μm 78BT、Primeliner 75μm 78HL(Loparexinternational B.V.)的各种组合。将所得TTS在25℃和40℃下储存不同的时间段，并研究分离力、粘合力和胶粘性(粘性)。此外，测定了一些配制物对人体热分离表皮(HSE：热分离表皮)的体外渗透性。

在双层配制物中，应研究另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层对分离力、粘合强度、粘性和体外渗透性的影响。

表3：含和不含石蜡的双层配制物

D)具有非耐胺性硅酮胶粘剂和不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮的单层配制物

制备了具有不同量的PVP K90的各种单层配制物，其中罗替戈汀的固定量为9％，基于基质层的总重量，以及基质层中BIO-PSA SRS7-450与BIO-PSA SRS7-4601(Dow

)的混合比为1:1。

使用了背衬层Scotchpak 1109(3M Corporation)和保护箔Scotchpak9744。将得到的TTS在25℃和40℃下储存不同的时间段，并研究其外观。此外，还测定了一些配制物对人体热分离表皮(HSE)的体外渗透性。目的是研究PVP K90用量对罗替戈汀重结晶及体外渗透的影响。

表4：具有不同PVP K90量和9重量％的恒定量的罗替戈汀的单层配制物。

实施例2(分离力、粘合力和胶粘性)

目的是研究非耐胺性硅酮胶粘剂BIO-PSA SRS7-4501与BIO-PSA SRS7-4601和BIO-PSA 7-4501与BIO-PSA 7-4601(Dow

)的混合比例对分离力、粘合力和胶粘性的影响，从而能够为基质层设定最佳混合比。目的还在于研究石蜡对分离力、粘附力和胶粘性的影响。

A)分离力

从表5和图2中可以清楚地看出，如下的TTS配制物在储存期间导致分离力大幅增加：具有在单层配制物的基质层中的罗替戈汀与一种或多种主要具有游离硅烷醇基团的硅酮胶粘剂(非耐胺性硅酮胶粘剂)的组合和涂有含氟聚合物的保护箔例如Scotchpak 1022或Scotchpak 9744(3M Corporation)。在没有罗替戈汀的安慰剂配制物的情况下，当使用具有仍然游离的硅烷醇基团的硅酮胶粘剂和相同的保护箔类型时，没有观察到分离力的增加。

当使用罗替戈汀和一种或多种仍具有游离硅烷醇基团的硅酮胶粘剂时，对于具有相同或相似配制物，涂有氟硅酮的保护箔例如Scotchpak 9709(3M Corporation)显示出显著较低的分离力增加(参见图2和表5)。

表5：以不同聚合物胶粘剂混合比具有非硅烷醇减少的硅酮胶粘剂和具有硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂的、含或不含石蜡的硅酮胶粘剂配制物在40℃/75％rh下储存0-3个月期间的分离力

令人惊讶的是，与单独的硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂BIO-PSA SRS7-4601(Dow

)和罗替戈汀相比，具有硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂BIO-PSA SRS7-4501和BIO-PSA SRS7-4601(Dow

)的混合物和罗替戈汀的配制物也具有较低的分离力增加。非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂BIO-PSA 7-4501和BIO-PSA 7-4601(Dow

)也显示出比单独的非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂BIO-PSA 7-4601(Dow

)更低的分离力增加。

B)粘合力

此外，已将包括不同的非耐胺性硅酮胶粘剂和胶粘剂混合物以及罗替戈汀的各TTS配制物的粘合力在储存0至3个月后与安慰剂配制物和市售可获得的

TTS进行了比较。

从表6和图3中可以清楚地看出，具有罗替戈汀与一种或多种非硅烷醇减少的硅酮胶粘剂(BIO-PSA 7-4501和BIO-PSA 7-4601；Dow

)(非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂)的组合的TTS配制物导致相对较低的粘合力。所述相对较低的粘合力甚至随着在40℃/75％rh下的1和3个月的储存时间而强烈下降，从而在储存1个月后它已经导致比

产品更低的粘合力。对于安慰剂配制物，尽管使用了非耐胺性硅酮胶粘剂，但粘合力没有降低。

令人惊讶的是，硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂(Dow

的BIO-PSASRS7-4501和BIO-PSA SRS7-4601)与罗替戈汀的配制物，尽管它们具有较少的游离硅烷醇基团并因此与表面的相互作用比非硅烷醇减少的硅酮胶粘剂更少，但显示出显著更高的粘合力和较低的粘合力相关降低，从而在40℃/75％rh下储存0至3个月后的绝对粘合力值仍高于

产品的情况。

此外，具有约17.5-30.0重量％BIO-PSA SRS7-4501：82.5-70.0重量％BIO-PSASRS7-4601(基于硅酮胶粘剂BIO-PSA SRS7-4501和BIO-PSA SRS7-4601的总份额)的硅酮胶粘剂比例的配制物具有高的粘合力并且与仅具有BIO-PSA SRS7-4601(Dow

)的配制物(参见图3)相比不会导致分离力的相关增加(参见图4和表6)。

令人惊讶的是，向配制物加入少量的约1-3重量％的石蜡导致显著提高的粘合力，在1-3个月的储存过程中，粘合力的下降略低(参见图3和表6)。

因此，根据本发明的石蜡的存在还允许使用非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂。与

产品相比，这些硅酮胶粘剂的粘合力有所改善，尽管不如使用硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂时那么强，因此使用硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂是优选的。

表6：以不同的聚合物胶粘剂混合比具有非硅烷醇减少的硅酮胶粘剂和具有硅烷醇减少的硅酮胶粘剂的、含或不含石蜡的硅酮胶粘剂配制物在40℃/75％rh下储存0-3个月期间的粘合力(粘合强度)

C)胶粘性

最后，将包括不同的非耐胺性硅酮胶粘剂和胶粘剂混合物以及罗替戈汀的各种TTS配制物的胶粘性在储存0至3个月后与安慰剂配制物和市售可获得的

进行了比较。

从表7和图5可以清楚地看出，具有罗替戈汀与一种或多种具有仍然游离硅烷醇基团的非硅烷醇减少的硅酮胶粘剂(Dow

的BIO-PSA7-4501和BIO-PSA 7-4601)(非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂)的组合的TTS配制物导致比

产品低的胶粘性(粘性)。

令人惊讶的是，使用硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂时的胶粘性明显更高，在40℃/75％rh下储存1个月后仅略有下降，并且之后在3个月后稳定下来。此外，通过添加少量石蜡可将所述胶粘性增加至高于

产品的胶粘性，并且令人惊讶的是，当使用少量石蜡(约2重量％)时，胶粘性在储存期间下降的幅度较小。

表7：以不同的聚合物胶粘剂混合比具有非硅烷醇减少的硅酮胶粘剂和具有硅烷醇减少的硅酮胶粘剂的、含或不含石蜡的硅酮胶粘剂配制物在40℃/75％rh下储存0-3个月期间的胶粘性(粘性)

实施例3(储存时重结晶)

目的是研究PVP K90的量对罗替戈汀重结晶和渗透的影响。当基质层中的非耐胺性硅酮胶粘剂BIO-PSA SRS7-4501和BIO-PSA SRS7-4601(Dow

)的混合物与罗替戈汀和PVP K90一起使用时，在25℃和40℃下储存后，在9:3.2至9:5的范围内的罗替戈汀：PVP K90的重量比下观察到出现结晶。

令人惊讶的是，将基质层中的非耐胺性硅酮胶粘剂BIO-PSA SRS7-4501和BIO-PSASRS7-4601(Dow

)的相同混合物与罗替戈汀和PVP K90一起使用在9:7或更低的罗替戈汀:PVP K90的重量比下在相同的储存温度下防止了结晶。

表8：在2-8℃、25℃/60％rh或40℃/75％rh下储存时重结晶

实施例4(体外渗透和溶解)

体外溶出实验的描述

不具有特定尺寸(例如10cm²)的剥离衬垫的样品根据Ph.Eur2.9.4(方法3)或USP<724>装置6(带适配器的圆筒)通过旋转滚筒暴露。900mL的50mM磷酸盐缓冲液(pH 4.5)用作每个样品的暴露介质。暴露温度为32℃，滚筒的旋转速度为50rpm。根据要研究的配制物进行取样，例如0.25；0.5；0.75；1；1.5；2；2.5；和3小时(单层)，并且例如0.5；1；1.5；2；2.5；3；4；和6小时(双层)。样品溶液直接通过RP-HPLC分析，简述如下：

固定相：C18(例如，50x3mm，5μm粒径，35℃炉温)。移动相：70mM磷酸盐缓冲液(pH5.0/甲醇；55/45(v/v)，流速为0.6mL/min。进样量：20μL，检测波长为223nm，罗替戈汀停留时间为约3-6分钟，运行时间8分钟(等度)。使用外标溶液通过1点校准进行评估。累积释放量[％]的计算基于样品溶液中的平均浓度。

罗替戈汀体外皮肤渗透的描述

使用NovoCell

的皮肤渗透装置根据OECD(2004)测试指南428“Skinabsorption:In vitro Method&Series on testing and assessment”，第28号“Guidancedocument for the conduct of skin absorption studies“进行体外皮肤渗透的研究。在整个测量过程中，将测量单元回火到32±1℃。测量单元由供体和受体室组成，它们由位于纤维素膜上的具有1.05cm²有效渗透表面的人体皮肤热分离表皮相互隔开。将要测试的贴片的基质(约1.2cm²大小)粘附在角质层上，待暴露的表面区域朝向受体室。测量单元的总体积为15mL，并且充满生理磷酸盐缓冲液，pH 5.5。在规定时间点(例如，1、2、3、6、9、12、15、18、21和24小时)从受体室中取出等分试样作为样品，通过RP-HPLC分析确定罗替戈汀的浓度，并立即用新鲜缓冲液替换所取的等分试样。通过受体室中的集成磁力搅拌系统确保罗替戈汀的温度和浓度的均匀分布。

执行RP-HPLC分析和计算样品浓度的方法与体外溶出度一样(见上文)。此后，计算每时间点累积的渗透量并在图表中对时间作图，然后计算稳态通量[μg/cm ²/h]。

A)单层：罗替戈汀与PVP K90的比例和石蜡对渗透的影响

通过将测试配制物应用于人体热分离表皮(HSE)来研究皮肤渗透性。在这里，已经测试了罗替戈汀与PVP K90的各种重量比，有或没有石蜡作为提高粘合力和胶粘性的物质。

以前的单层配制物方案，其具有聚丙烯酸酯胶粘剂，硅酮胶粘剂与聚丙烯酸酯的混合物，聚异丁烯/聚丁烯，苯乙烯-丁二烯或苯乙烯-异戊二烯/树脂制剂，以及使用初始不含活性成分的压敏胶粘剂层与所述胶粘剂的双层配制物，与

相比在应用于人体热分离表皮(HSE)时无一例外地导致相对较低的渗透性。

当将单层测试配制物应用于人类HSE(热分离表皮)时，研究了不同罗替戈汀：PVP比率在固定的罗替戈汀含量为9％的情况下对体外渗透的影响。

如图6A)所示，使用的在6.4-9.0％的范围内的PVP K90的量在使用的罗替戈汀：PVP K90的比率下对体外渗透没有相关影响。此外，与

相比，单层配制物显示出类似的、甚至最低程度地更高/更有效的渗透性。

当将单层测试配制物应用于人类HSE(热分离表皮)时，研究了BIO-PSA SRS7-4501与BIO-PSA SRS7-4601的不同混合比在固定的罗替戈汀含量(9重量％)和PVP K90含量(7重量％)下对体外渗透的影响。

如图6B)所示，在单层配制物的情况下，当将测试制剂应用于人类HSE(热分离表皮)时，使用的1:1、1:1.5、1:2和1:3的BIO-PSA SRS7-4501与SRS7-4601的混合比对体外渗透没有相关影响。此外，具有1:1至1:3的BIO-PSA SRS7-4501与SRS7-4601的混合比的单层配制物表现出与

相似且最低限度地更高/更有效的渗透性。

最后，当将单层测试配制物应用于人类HSE(热分离表皮)时，研究了少量石蜡对体外渗透的影响。

在具有硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂BIO-PSA SRS7-4501的单层配制物的情况下，对于2重量％的石蜡，显示出对体外渗透的积极影响，其中与

相比，渗透略微增加/更有效(图7A)。

在具有非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂BIO-PSA 7-4501和/或BIO-PSA 7-4601的单层配制物的情况下，对于1-2重量％的石蜡量，已显示出对体外渗透的积极影响。与

产品相比，渗透性略高/更有效。此外，使用石蜡改进的配制物表现出比这些不含石蜡的具有非硅烷醇减少的非耐胺性硅酮胶粘剂的配制物更高的渗透性(图7B)。

B)双层：各种不含活性成分的压敏胶粘剂层对渗透的影响

研究了基于不同胶粘剂体系的各种初始不含活性成分的压敏胶粘剂层与含活性成分的硅酮胶粘剂基基质层的组合(双层配制物)在应用于人类HSE(热分离表皮)时与

相比的对体外渗透的影响。

使用涂覆至约30g/m²的基于聚丙烯酸酯胶粘剂、聚异丁烯/聚丁烯、或由苯乙烯异丁二烯、树脂和石蜡组成的混合物的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层明显不如基于由非耐胺性硅酮胶粘剂SRS7-4601制成的无活性成分的压敏胶粘剂层的双层配制物(参见图8A)。在所有配制物中，都使用了相同的基质层，其具有15重量％的罗替戈汀、8.5重量％的PVP K90和76.5重量％的BIO-PSA SRS7-4501胶粘剂，涂布量为约30g/m²。此外，与

相比，在初始不含活性成分的压敏胶粘剂层中和在基质层中具有非耐胺性硅酮胶粘剂的双层表现出增加/改善的渗透性。

C)体外溶出度

如图8B)所示，使用的1:1和1:3的BIO-PSA SRS7-4501与SRS7-4601的混合比对体外释放没有相关影响，因为538ROTTDS和539ROTTDS的行为几乎相同。然而，具有9重量％的罗替戈汀和7重量％的PVP K90的配制物表现出比

稍快的体外释放，这可能是由于PVP K90的含量较高。

图9显示了在双层配制物的情况下通过体外溶解，罗替戈汀在6小时内的累积释放量，其中在相应的涂布至约50g/m²之前含活性成分的基质层(2)的物料分别仅被搅拌，并且在相应的涂布至50g/m²之前同一物料被另外均质化。然后，将两个含活性成分的基质层(2)与相同的初始不含活性成分的胶粘剂层(3)层压。作为进一步的比较，类似地处理单层配制物，其中没有层压初始不含活性成分的胶粘剂层(3)。与后来的额外的均质化相比，仅缓慢搅拌会导致更大的具有更宽的尺寸分布的球体。两者都表现出相同的释放过程。

Claims

1.透皮治疗体系，包括

a)背衬层(1)，

b)包含药物的基质层(2)、和

c)在使用前要移除的保护箔(4)，

其中所述药物是罗替戈汀，

其中所述基质层(2)包含超过50重量％的量的一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂，基于基质层(2)的压敏胶粘剂的总重量，和至少0.1重量％的量的石蜡，基于基质层(2)的总重量。

2.根据权利要求1所述的透皮治疗体系，其中所述基质层(2)包含0.2-20.0重量％、优选0.5-10.0重量％、更优选1.0-4.0重量％的量的石蜡，基于基质层(2)的总重量。

3.根据前述权利要求之一所述的透皮治疗体系，其中所述基质层具有40-70g/m²、优选50-60g/m²的单位面积重量。

4.根据权利要求1-3之一所述的透皮治疗体系，其中至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)位于所述基质层(2)和所述在使用前要移除的保护箔(4)之间，其中所述至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)包含超过50重量％的量的一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂，基于至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的压敏胶粘剂的总重量，和至少0.1重量％、优选0.2-20.0重量％、更优选1.0-5.0重量％的量的石蜡，基于至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的总重量。

5.根据权利要求4所述的透皮治疗体系，其中所述至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)具有20-40g/m²、优选25-35g/m²的单位面积重量。

6.根据前述权利要求之一所述的透皮治疗体系，其中所述基质层(2)具有超过75重量％、优选超过90重量％的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂的重量分数，基于基质层(2)的压敏胶粘剂的总重量。

7.根据权利要求4至6之一所述的透皮治疗体系，其中所述至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)具有超过75重量％、优选超过90重量％的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂的重量分数，基于至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的压敏胶粘剂的总重量。

8.根据前述权利要求之一所述的透皮治疗体系，其中所述基质层(2)和，如果存在的话，所述至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)，仅具有非耐胺性压敏硅酮胶粘剂作为压敏胶粘剂。

9.根据前述权利要求之一所述的透皮治疗体系，其中所述非耐胺性压敏硅酮胶粘剂是硅烷醇减少的硅酮胶粘剂。

10.根据权利要求1-8之一所述的透皮治疗体系，其中所述基质层(2)中的罗替戈汀基本上以非结晶形式存在于包括聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体的分散相中。

11.根据权利要求10所述的透皮治疗体系，其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为至多9:6.4、优选至多9:6.5、更优选至多9:7。

12.根据权利要求11所述的透皮治疗体系，其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为9:7至9:10。

13.根据权利要求1-12之一所述的透皮治疗体系，其中所述基质层(2)中的活性成分含量在6重量％至20重量％的范围内、优选在6.5重量％至11.5重量％的范围内，基于基质层(2)的总重量。

14.根据前述权利要求之一所述的透皮治疗体系，其中所述基质层(2)的和/或，如果至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)存在的话，所述至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂包括两种或更多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂，其中优选一种或多种所述非耐胺性压敏硅酮胶粘剂具有中等胶粘性并且一种或多种所述非耐胺性压敏硅酮胶粘剂具有高胶粘性。

15.根据前述权利要求之一所述的透皮治疗体系，其中所述基质层(2)和/或，如果至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)存在的话，所述至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的一种或多种非耐胺性压敏硅酮胶粘剂仅由硅烷醇减少的非耐胺性压敏硅酮胶粘剂组成。

16.根据前述权利要求之一所述的透皮治疗体系，其中所述基质层(2)包含一种或多种抗氧化剂和/或焦亚硫酸钠。

17.根据权利要求1-16之一所述的透皮治疗体系，其用于治疗帕金森病。

18.将根据权利要求1-17之一所述的透皮治疗体系制备成单层配制物的方法，包括以下步骤：

a)通过将基质层(2)的所有组分一起加入到合适的溶剂中并混合至所需的均质性来制备均质化的涂层物质；

b)将均质化的涂层物质施加到背衬层(1)上，或优选地施加到保护箔(4)上，并通过干燥除去溶剂；和

c)将剩余的层，即，保护箔(4)或优选地将背衬层(1)，层压在基质层(2)上，并且冲压出适当尺寸的透皮治疗体系。

19.制备根据权利要求4-18之一所述的透皮治疗体系的方法，包括以下步骤：

a)制备透皮治疗体系的第一前体：包括

a1)通过将基质层(2)的所有组分一起添加到合适的溶剂中并混合至所需的均质性来制备第一均质化涂层物质；

a2)将第一均质化涂层物质施加到背衬层(1)上，或者优选地施加到临时的保护箔(4)上，并通过干燥除去溶剂；和

a3)将剩余的层，即，临时的保护箔(4)或优选地将背衬层(1)层压到基质层(2)上；

b)制备透皮治疗体系的第二前体，包括：

b1)通过将至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)的所有组分添加到合适的溶剂中并混合至所需的均质性来制备另外的均质化涂层物质；

b2)将另外的均质化涂层物质施加到保护箔(4)上并通过干燥除去溶剂；和

c)从来自a)的透皮治疗体系的第一前体移除临时的保护箔(4)，将透皮治疗体系的第一前体和第二前体层压成整体层压材料，该整体层压材料以这样的层顺序包含：背衬层(1)，含活性成分的基质层(2)，至少一个另外的初始不含活性成分的压敏胶粘剂层(3)和保护箔(4)；并且冲压出合适尺寸的透皮治疗体系。