KR20220131941A - 성분 로티고틴 및 적어도 1종의 비-내아민성 실리콘 접착제를 포함하는 경피 치료 시스템 - Google Patents
성분 로티고틴 및 적어도 1종의 비-내아민성 실리콘 접착제를 포함하는 경피 치료 시스템 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 로티고틴, 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제 및 파라핀을 함유하는 매트릭스 층으로서, 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제의 함량이 매트릭스 층의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 초과인, 매트릭스 층을 포함하는, 활성 성분 로티고틴의 투여를 위한 경피 치료 시스템(TTS), 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 파킨슨병의 치료에 특히 적합하다.
Description
본 발명은 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제를 포함하는 활성 성분 로티고틴의 투여를 위한 경피 치료 시스템(transdermal therapeutic system; TTS) 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 파킨슨병의 치료에 특히 적합하다.
로티고틴은 하기 구조식의 화합물 (-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀의 INN이다:
현재, 로티고틴의 두 가지 결정 형태가 공지되어 있다: 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II(WO 2009/068520). 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II는 각각의 물리화학적 매개변수, 예를 들면, 분말 x-선 회절 회절도, 라만 스펙트럼 및 융점에 의해 구별될 수 있다. WO 2009/068520에 기술된 바와 같이, 다형체 형태 II는 다형체 형태 I보다 열역학적으로 더 안정하고 또한 개선된 가공 특성을 갖는 것으로 공지되어 있다.
로티고틴은 파킨슨병 치료에 성공적으로 사용되는 공지된 도파민 수용체 작용제이다. 로티고틴의 약제학적 효능 및 로티고틴이 바람직하게 사용될 수 있는 질병은, 예를 들면, WO 2002/089777, WO 2005/092331, WO 2005/009424, WO 2003/092677, 및 WO 2005/063237에 기재되어 있다.
화합물 로티고틴의 경구 투여는 반감기가 짧고 초회 통과 효과(First-Pass-Effect)가 높기 때문에 복잡하다. 따라서, 다수의 문헌에서 로티고틴의 경피 투여를 제안하며, Neupro®라는 명칭의 상응하는 약물이 시판 중이다.
로티고틴의 투여를 위한 경피 치료 시스템은 WO 94/07468에 이미 앞서 기술되어 있다. 거기에 기술된 시스템에서 활성 성분은 친수성 약물 염을 흡수하기 위해 내부에 분산된 수화된 규산염과 함께 연속상으로 존재하는 소수성 중합체 물질에 의해 실질적으로 형성되는 2상 매트릭스에서 하이드로클로라이드로서 사용된다. 그러나, 거기에 기재된 경피 치료 시스템은 제조하기 어렵고 상기 시스템으로부터 활성 성분의 피부 투과가 복잡하다. 따라서, WO 94/07468에 기재된 경피 치료 시스템은 시장성이 없었다.
개선된 경피 치료 시스템을 기술하는 다수의 문헌이 있다. 따라서, WO 99/49852는 각각 아크릴레이트 또는 실리콘 기반의 비수성 중합체 접착제 시스템 기반의 매트릭스를 갖는 경피 치료 시스템을 개시하며, 이는 무기 실리케이트 입자가 실질적으로 없다. 가장 단순한 양태에서 매트릭스 시스템은 1상 매트릭스 시스템을 나타낸다. 매트릭스는 실질적으로 아크릴레이트 접착제 또는 실리콘 접착제로 이루어지며, 실리콘 접착제의 경우 매트릭스는 또한, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 글리세린의 지방산 에스테르, 또는 에틸렌 및 비닐 아세테이트의 공중합체를 함유할 수 없다.
WO 2004/012730, WO 2004/012719, 및 WO 2004/058247은 활성 성분으로 포화되고 활성 성분을 다수의 미세 저장소 또는 무정형 입자로서 각각 함유하는 자가-접착성 매트릭스를 갖는 로티고틴의 투여를 위한 경피 치료 시스템을 개시한다.
실리콘 매트릭스에 기반한 로티고틴의 투여를 위한 경피 치료 시스템은 또한 WO 02/089778에 개시되어 있다. 여기서, 경피 치료 시스템은 표면적이 10 내지 40cm2이고 0.1 내지 3.15mg/cm2의 로티고틴을 활성 성분으로 함유하는 것이 필수적이라고 여겨진다.
활성 성분 로티고틴을 갖는 경피 치료 시스템의 제형에서 중요한 측면은 경피 치료 시스템에서 활성 성분의 결정화를 방지하는 것이다. 결정화된 활성 성분은 많은 문제를 일으킬 수 있고, 한편으로는 투여 속도가 손상되고, 다른 한편으로는 접착 매트릭스의 접착 특성에도 악영향을 미칠 수 있다. 안타깝게도, 이러한 결정화는 선행 기술에서 로티고틴에 대한 일반적인 문제로 제시된다. 현재 시판 중인 유일한 경피 치료 시스템인 UCB의 "Neupro®" 제품에서, 로티고틴은 중합체 매트릭스에 매립되어 있다. 그러나, 첫 번째 제형은 안정적인 것으로 입증되지 않았고 제품에 결정이 형성되어 회수 조치를 취해야 했다.
따라서, WO 2012/072650은 활성 성분을 비접착성 매트릭스에 삽입하고 바람직하게는 자가-접착성이고 바람직하게는 "감압 접착제", 바람직하게는 내아민성 실리콘 접착제로 이루어진 비접착성 매트릭스 상에 접착층을 제공하는 것을 제안한다.
WO 2012/084969는 로티고틴을 투여하기 위한 경피 치료 시스템을 제안하며, 여기서 접착 매트릭스는 폴리스티렌, 폴리이소부틸렌 및 이들의 혼합물로 이루어지고 활성 성분에 추가해서 적어도 하나의 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 또는 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체도 함유한다.
문헌 WO 2011/076879에는 폴리비닐 피롤리돈이 로티고틴에 대해 특정 중량비로 사용되어야 한다고 기재되어 있는데, 그 이유는 이러한 중량비가 예기치 않게 로티고틴의 비결정질 형태를 안정화시킬 수 있고 고체 분산체(solid dispersion), 예를 들면, 경피 치료 시스템의 자가 접착 매트릭스에서 로티고틴이 재결정화되는 것을 방지할 수 있기 때문이다. 따라서, WO 2011/076879는 바람직하게는 적어도 1종의 감압 실리콘 접착제를 포함하는 분산제 중에서 비결정질 형태의 로티고틴의 고체 분산체를 안정화하기 위해 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 것을 제안하는데, 여기서 로티고틴 대 폴리비닐 피롤리돈의 중량비는 약 9:3.5 내지 약 9:6이다.
최종적으로, 문헌 WO 2011/057714는 중합체 필름에서 약물의 결정화를 방지하는 방법을 기술하고 있다. WO 2011/057714의 상기 중합체 필름은 경피 치료 시스템을 제조하는 데 적합하며, 여기서 2종의 바람직한 약물 중 하나는 로티고틴이다. 여기서, 중합체 필름의 제조시 펼쳐져 있고 매트릭스-형성 중합체 또는 중합체 혼합물 및 적어도 하나의 약물을 포함하는 용매-함유 코팅 매스(coating mass)는 때때로 코팅 매스에 함유된 약물의 융점보다 적어도 10℃ 더 높은 온도에서 건조되어야 한다.
경피 치료 시스템의 제형에서 또 다른 중요한 측면은 감압 접착제의 선택이다. 감압 접착제를 선택할 때 다양한 요소를 고려해야 하며, 특히 최적의 접착 강도, 분리력 및 점착성, 활성 성분의 지속적인 방출, 보관 안정성을 고려해야 할 뿐만 아니라 접착제 잔류물 및 피부 자극도 최소화해야 한다. 또한, 감압 접착제는 활성 성분과 반응하지 않아야 한다.
"접착력"(또는 "접착 강도")은 경피 치료 시스템이 부착되어 있는 시험 표면으로부터 상기 경피 치료 시스템을 박리 제거하는데 필요한 힘, 즉 표면으로부터의 박리 제거를 견디는 특성을 기술한다. "분리력"은 박리 라이너(release liner)(4)로부터 TTS를 박리제거하는데 필요한 힘을 기술한다. "점착성(tack)"은 고체 표면에 접착하는 특성, 즉 짧은 접촉 시간과 매우 약한 압력으로 고체 표면에 접착하는 특성이다.
활성 성분 로티고틴을 갖는 경피 치료 시스템에 사용하기 위한 다양한 감압 접착제, 특히 실리콘 접착제, 예를 들면, 폴리아크릴레이트, 폴리이소부틸렌 및 폴리스티렌 기반 중합체 접착제가 선행 기술에서 제안되었다.
폴리이소부틸렌 및 폴리스티렌 및 이들의 혼합물은, 예를 들면, WO 2012/084969의 로티고틴 투여를 위한 경피 치료 시스템에 사용된다. 폴리이소부틸렌은 기본적으로 많은 약제학적 활성 성분에 비해 용액 특성이 좋지 않으며, 또한 저분자 폴리이소부틸렌과의 혼합물에서만 충분한 점착성을 가지며, 또한 더 높은 소위 콜드 플로우(cold flow)를 가질 수 있다는 단점이 있다. 한편, 스티렌은 일반적으로 다량의 가소제 및 점착제를 필요로 한다.
한편, 감압 실리콘 접착제는 유연성이 높고 표면 장력이 낮으며 넓은 온도 범위에서 특성 변화가 최소화된다. 마지막으로, 실리콘 접착제는 공기 및 물 투과성이 높고 피부 내성 및 외부 영향(수분, 자외선, 산성 및 염기성 조건에서의 안정성 등)에 대한 내성이 우수하다.
경피 치료 시스템을 위한 감압 실리콘 접착제의 경우 두 가지 유형, 즉 "비-내아민성" 실리콘 접착제 및 "내아민성" 실리콘 접착제로 기본적으로 구분할 수 있다. "비-내아민성" 실리콘 접착제는 추가로 유리 실라놀 그룹을 함유한다. 상기 실라놀 그룹은 활성 성분, 예를 들면, 로티고틴 중의 아민 그룹과 약간 상호작용하며, 이로써 활성성분 분해 생성물이 발생할 수 있다. 더욱이, 상기 반응은, 예를 들면, 점착성을 감소시키고/시키거나 보관 동안 건조하게 함으로써 경피 치료 시스템에서 접착층의 특성을 상당히 손상시킬 수 있다(예를 들면, 미국 인쇄된 특허 명세서 U.S. RE35,474 및 U.S. 4,591,622를 참조한다).
이러한 이유로, 활성 성분 로티고틴을 갖는 실리콘 접착제 기반 경피 치료 시스템에 대한 선행 기술에서는 일반적으로 내아민성 실리콘 접착제만을 사용하고 비-내아민성이 실리콘 접착제는 사용하지 않는다. "내아민성" 실리콘 접착제에서, 실라놀 그룹은 보호 그룹, 예를 들면, 트리메틸실릴, 약칭하면 (TMA) 그룹에 의해 보호된다.
따라서, 예를 들면, 현재 시판 중인 유일한 경피 치료 시스템 Neupro®에서는 전적으로 내아민성 실리콘 접착제만이 사용된다. 이는 고체 분산체 형태의 2상 시스템으로서 매트릭스 층(matrix layer)을 갖는 단층 적층물(laminate)로서, 내부 상은 중합체 중의 활성 성분에 의해 용해되고 외부 상은 분산제인 내아민성 실리콘 접착제에 의해 형성된다.
동일한 방식으로, WO 99/49852에서, 로티고틴의 기본 성질로 인해, 내아민성 접착제가 상기 활성 성분을 함유하는 실리콘 접착제에 사용된다. WO 99/49852에 기술된 바와 같이, 이러한 내아민성 실리콘 접착제는 유리 실라놀 작용기(즉, 실라놀 그룹)를 갖지 않는 것을 특징으로 한다.
WO 02/089778에 따르면 또한 여기에 개시된 실리콘에 기반한 경피 치료 시스템은 주성분으로서 적어도 하나의 내아민성 실리콘 화합물을 함유해야 한다. 여기서, 실리콘 화합물은 일반적으로 감압 접착제 또는 이들의 혼합물이며, 경피 치료 시스템의 다른 성분이 매립된 매트릭스를 형성한다.
WO 2004/012730(및 또한 WO 2004/012719 및 WO 2011/076879)에 따라 여기에 개시된 경피 치료 시스템에 사용하기 위한 특히 바람직한 감압 접착제는 가용성 중축합 폴리디메틸실록산(PDMS)/수지의 네트워크를 형성하는 유형이며, 여기서 하이드록시 그룹은, 예를 들면, 트리메틸실릴(TMS) 그룹에 의해 보호된다.
WO 2004/058247에 따르면, 발명의 바람직한 양태에서 매트릭스 중합체는 실리콘, 바람직하게는 내아민성 실리콘 또는 실리콘 혼합물이다. 동일한 방식으로, WO 2004/058247에 따르면 매트릭스 중합체는 내아민성 실리콘 또는 내아민성 실리콘의 혼합물이다. 마지막으로, WO 2011/057714에 따르면 역시 내아민성 폴리실록산이 특히 바람직하다.
그러나, 이러한 내아민성 실리콘 접착제, 예를 들면, 시판 제품 Neupro®에 사용되는 것은 특히 접착 강도 및 점착성의 관점에서 종종 불만족스러운 결과를 초래한다.
따라서, 활성 성분 로티고틴을 갖는 모든 공지된 경피 치료 시스템에도 불구하고, 접착 강도 및 점착성이 만족스럽고 보관 안정성이 우수한, 즉 활성 성분이 유통 기간 동안 결정화되지 않는, 활성 성분 로티고틴의 투여를 위한 경피 치료 시스템이 필요하다. 그럼에도 불구하고 경피 치료 시스템은 활성 성분에 대한 충분한 피부 투과를 보장해야 하며, 가능한 한 간단하게 제조되어야 하며 동시에 최소 하루의 원하는 투여 기간 동안 활성 성분을 투여할 수 있어야 한다. 또한, 비용으로 인해, 그리고 특정 국가 약물 규제 당국의 요구 사항을 고려할 때(예를 들면, 남용 방지) 경피 치료 시스템에서 활성 성분의 잔류 함량은 사용 후 너무 높지 않아야 한다.
이 문제를 해결하기 위해 본 발명은 청구범위에 정의된 경피 치료 시스템을 제안한다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 내아민성 실리콘 접착제가 사용되는 경피 치료 시스템(TTS)과 비교하여, 적절한 양의 유리 실라놀 그룹을 갖는 실리콘 접착제(즉, 비-내아민성 실리콘 접착제)를 사용하였음에도 불구하고 매트릭스 층에 소량의 파라핀을 첨가함으로써 활성 성분 로티고틴을 갖는 TTS에서 개선된 특성, 특히 현저하게 증가된 접착 강도 및 점착성과 개선된 보관 안정성이 달성될 수 있음을 발견하였다.
더욱이, 본 발명자들은, 활성 성분인 로티고틴 및 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제를 매트릭스 층(2)의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 초과의 양으로 갖는 이러한 경피 치료 시스템에서 고체 분산체의 분산 상으로 매트릭스 층 중에 로티고틴 및 폴리비닐 피롤리돈을 9:6.4, 특히 9:7 이하의 중량비로 사용하는 경우 활성 성분의 결정화가 없음을 발견하였다. 한편, 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 더 높은, 예를 들면, 9:5 이상인 경우, 유통기한 연장 후 25℃ 이상의 온도에서 결정이 형성될 위험이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 폴리비닐 피롤리돈에 대한 로티고틴의 이러한 높은 중량비는 확실히 가능하지만 바람직하지는 않다.
마지막으로, 놀랍게도, 로티고틴의 추후 결정화를 방지하기 위해 코팅 작업에서 로티고틴의 융점보다 적어도 10℃ 더 높은 건조 온도가 본 발명에 따른 경피 치료 시스템에서 필요하지 않다는 것이 발견되었다.
결과적으로, 본 발명은 지지층(backing layer)(1), 약물을 함유하는 매트릭스 층(2) 및 사용 전 제거될 박리 라이너(4)를 포함하는 경피 치료 시스템을 제공하며, 여기서 약물은 로티고틴이고, 매트릭스 층(2)은 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제(non-amine-resistant pressure sensitive silicone adhesive)를, 매트릭스 층(2)의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 초과의 양으로 함유하고, 파라핀을, 매트릭스 층(2)의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 0.1 중량%의 양으로 함유한다.
본 발명은 또한 로티고틴의 경피 투여가 필요한 질병의 치료, 특히 파킨슨병의 치료를 위한 경피 치료 시스템의 용도에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 제조방법에 관한 것이다.
도 1: (A) 지지층(1), 매트릭스 층(2) 및 박리 라이너(4)를 갖는 경피 치료 시스템의 단층 제형. (B) 지지층(1), 매트릭스 층(2), 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3) 및 박리 라이너(4)를 갖는 경피 치료 시스템의 이중층 제형.
도 2: 40 ℃/ 75 % rh(상대 습도)에서 0 내지 3개월 보관하는 동안 다양한 단층 및 이중층 제형의 분리력.
도 3: 40 ℃/ 75 % rh(상대 습도)에서 0 내지 3개월 보관하는 동안 다양한 단층 및 이중층 제형의 접착 강도.
도 4: (A) 박리력, 접착 강도 및 점착성을 고려한, 실라놀 감소된 실리콘 접착제 BIO-PSA SRS7-4501(중간 점착성(medium tack)) : SRS7-4601(높은 점착성(high tack))의 최적 중합체 접착제 비의 결정. (B) 분리력, 접착 강도 및 점착성을 고려한, 비-실라놀 감소된 실리콘 접착제 BIO-PSA SRS7-4501(중간 점착성) : 7-4601(높은 점착성)의 최적 중합체 접착제 비의 결정.
도 5: 40 ℃/ 75 % rh(상대 습도)에서 0 내지 3개월 보관하는 동안 다양한 단층 및 이중층 제형의 점착성.
도 6: A) 일정한 함량의 로티고틴과 가변적인 함량의 PVP K90을 갖는 단층 제형에서 24시간에 걸친 로티고틴의 누적 투과량. B) 일정한 로티고틴 및 PVP K90 함량에서 BIO-PSA SRS7-4501 대 BIO-PSA SRS7-4601(Dow Corning®)의 혼합비가 상이한 단층 제형의 24시간에 걸친 로티고틴의 누적 투과량.
도 7: (A) 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제 및 2중량%의 파라핀을 갖는 단층 제형에서 24시간에 걸친 로티고틴의 누적 투과량. (B) 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 갖고 파라핀의 양이 1 내지 2중량%인 단층 제형에서 24시간에 걸친 로티고틴의 누적 투과량.
도 8: A) 이중층 제형에서 24시간에 걸친 로티고틴의 누적 투과량. B) 단층 제형에서 6시간에 걸친 로티고틴의 누적 투과량.
도 9: 시험관내 용해당 이중층 제형에서 6시간에 걸친 로티고틴의 누적 방출량(활성 성분의 시험관내 방출)으로서, 각각 약 50 g/m2로 각각의 코팅 전 활성 성분 함유 매트릭스 층(2)의 매스가 교반만 되고 약 50 g/m2로 각각의 코팅 전 동일한 매스가 추가로 균질화된다. 618_617ROTTDS: 이중층 제형; 589ROTTDS: 단층 제형; 교반됨:교반만 됨; 균질화됨: 교반되고 균질화됨.
도 2: 40 ℃/ 75 % rh(상대 습도)에서 0 내지 3개월 보관하는 동안 다양한 단층 및 이중층 제형의 분리력.
도 3: 40 ℃/ 75 % rh(상대 습도)에서 0 내지 3개월 보관하는 동안 다양한 단층 및 이중층 제형의 접착 강도.
도 4: (A) 박리력, 접착 강도 및 점착성을 고려한, 실라놀 감소된 실리콘 접착제 BIO-PSA SRS7-4501(중간 점착성(medium tack)) : SRS7-4601(높은 점착성(high tack))의 최적 중합체 접착제 비의 결정. (B) 분리력, 접착 강도 및 점착성을 고려한, 비-실라놀 감소된 실리콘 접착제 BIO-PSA SRS7-4501(중간 점착성) : 7-4601(높은 점착성)의 최적 중합체 접착제 비의 결정.
도 5: 40 ℃/ 75 % rh(상대 습도)에서 0 내지 3개월 보관하는 동안 다양한 단층 및 이중층 제형의 점착성.
도 6: A) 일정한 함량의 로티고틴과 가변적인 함량의 PVP K90을 갖는 단층 제형에서 24시간에 걸친 로티고틴의 누적 투과량. B) 일정한 로티고틴 및 PVP K90 함량에서 BIO-PSA SRS7-4501 대 BIO-PSA SRS7-4601(Dow Corning®)의 혼합비가 상이한 단층 제형의 24시간에 걸친 로티고틴의 누적 투과량.
도 7: (A) 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제 및 2중량%의 파라핀을 갖는 단층 제형에서 24시간에 걸친 로티고틴의 누적 투과량. (B) 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 갖고 파라핀의 양이 1 내지 2중량%인 단층 제형에서 24시간에 걸친 로티고틴의 누적 투과량.
도 8: A) 이중층 제형에서 24시간에 걸친 로티고틴의 누적 투과량. B) 단층 제형에서 6시간에 걸친 로티고틴의 누적 투과량.
도 9: 시험관내 용해당 이중층 제형에서 6시간에 걸친 로티고틴의 누적 방출량(활성 성분의 시험관내 방출)으로서, 각각 약 50 g/m2로 각각의 코팅 전 활성 성분 함유 매트릭스 층(2)의 매스가 교반만 되고 약 50 g/m2로 각각의 코팅 전 동일한 매스가 추가로 균질화된다. 618_617ROTTDS: 이중층 제형; 589ROTTDS: 단층 제형; 교반됨:교반만 됨; 균질화됨: 교반되고 균질화됨.
가장 단순한 설계에서, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 지지층(1), 지지층(1) 다음에 활성 성분을 함유하는 매트릭스 층(2), 및 매트릭스 층(2) 다음에 사용 전 제거될 박리 라이너(4)를 포함한다(참조, 도 1의 (A)). 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 개별 층들 사이, 즉 지지층(1)과 매트릭스 층(2) 사이 및/또는 매트릭스 층(2)과 박리 라이너(4) 사이에 하나 이상의 추가의 층들이 각각 존재할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2)과 박리 라이너(4) 사이에 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스 층(2)은 활성 성분 로티고틴을 함유하는 감압 접착층이고, 본 발명에 따르면 상기 감압 접착층은 매트릭스 층(2)의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 초과의 양으로 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 및 매트릭스 층(2)의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 0.1 중량%의 양으로 파라핀을 함유하는 것이 필수적이다.
본 발명자들은 놀랍게도, 내아민성 실리콘 접착제 및 로티고틴이 사용되는 경피 치료 시스템과 비교하여, 매트릭스 층(2)에 비-내아민성 실리콘 접착제 및 활성 성분 로티고틴을 동시에 사용함에도 불구하고 소량의 파라핀을 매트릭스 층(2)에 첨가함으로써 접착 강도 및 점착성의 현저한 증가 및 특히 접착 강도 및 점착성과 관련하여 보관 안정성의 개선이 달성될 수 있음을 발견하였다.
본원에서 사용되는 용어 "총 중량" 및 "총량"은 각각 건조 중량이다. 즉, 달리 명시하지 않는 한, 바로 사용 가능한 형태의 경피 치료 시스템에서 "총 중량" 또는 "총량"이라는 용어가 관련되는 구성 성분의 중량이다.
본 발명의 의미에서, 경피 치료 시스템의 "감압 접착제" 또는 경피 치료 시스템의 층, 예를 들면, 매트릭스 층(2) 및/또는 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 "감압 접착제"는 감압 접착 촉진제/접착제로서의 고유한 특성으로 인해 경피 치료 시스템 또는 경피 치료 시스템의 층(들)에 첨가되는 모든 구성 성분, 특히 중합체 접착제를 의미한다. 이러한 감압 접착제는 당업자에게 공지되어 있다. 따라서, 활성 성분, 파라핀, 결정화 억제제(예: 폴리비닐 피롤리돈), 투과 향상제 및 추가의 첨가제(예: 가소제 및 항산화제)는 감압 접착제에 포함되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "실리콘 접착제"와 "감압 실리콘 접착제"는 상호교환 가능하다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스 층(2)은 매트릭스 층의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 초과의 양으로 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제를 포함한다. 즉, 매트릭스 층(2)은 1종, 2종, 3종, 4종 등의 비-내아민성 실리콘 접착제를 포함할 수 있다.
당업자들은 용어 "비-내아민성" 실리콘 접착제 및 "내아민성" 실리콘 접착제가 의미하는 바를 알고 있다. 내아민성 실리콘 접착제 및 이러한 내아민성 실리콘 접착제의 제조방법은 각각, 예를 들면, 공개된 미국 특허 명세서 U.S. RE35,474 및 U.S. 4,591,622에 기재되어 있다. 예를 들면, "비-내아민성" 실리콘 접착제는, 감압 실리콘 접착제로서 '내아민성' 실리콘 접착제와 달리 적절한 양의 유리 실라놀 그룹(보호 그룹으로 보호되지 않는 OH 그룹)을 갖고 있어 일반적인 상황에서 아민 함유 활성 성분과의 상호작용 위험이 있음을 특징으로 한다. 상기 유리 실라놀 그룹의 불완전한 보호, 소위 캡핑(capping) 또는 (말단) 차단 또는 단지 부분적 제거로 인해 소위 실라놀 감소된 실리콘 접착제가 생성된다. 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제 및 이러한 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제의 제조방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들면, 공개된 미국 특허 명세서 U.S. 6,337,086에 기재되어 있다. 그들은 여전히 비-내아민성 실리콘 접착제 그룹에 속한다.
바람직하게는, 본 발명의 의미에서 "비-내아민성" 실리콘 접착제는 유리 실라놀 그룹의 함량(유리 OH 그룹의 함량 또는 규소 결합 하이드록실 함량)이, 예를 들면, 적어도 7,700 ppm 이상, 바람직하게는 적어도 약 8,000 ppm 이상, 바람직하게는 13,000 ppm 이하인 감압 실리콘 접착제를 의미한다. 실리콘 접착제에서 유리 실라놀 그룹의 함량(또는 농도)은 당업자에게 익숙한 방법, 예를 들면, 핵 자기 공명 분광법(NMR 분광법) 및/또는 푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR 분광법)으로 측정할 수 있다(예를 들면, U.S. 6,337,086을 참조한다). 여기에서 실라놀 함량은 29Si 핵 자기 공명 분광법(29Si-NMR 분광법) 및 표준화된 기준 샘플에 대한 데이터의 상관 관계에 의해 결정될 수 있으며, FTIR 분광법은 보호된 실라놀 작용기에 대한 유리 실라놀 작용기의 비를 직접 제공한다.
따라서, 예를 들면, U.S. 6,337,086에 기술된 바와 같이, 실라놀 함량은 피크 면적비 A1/(A2 * 100)을 통해 FTIR 분광법에 의해 계산될 수 있으며, 여기서 A1 면적은 실라놀 그룹으로부터 O-H 결합의 이량체 팽창 모드에 대한 피크에 해당하고, A2 면적은 폴리디메틸실록산(PDMS) 메틸 그룹의 수소 변형의 오버톤 피크 면적에 해당한다. 이 양태에서, 비-내아민성 실리콘 접착제는, 예를 들면, 보호된 실라놀 작용기에 대한 보호되지 않은 실라놀 작용기의 비가 0.45 초과, 바람직하게는 적어도 0.46, 보다 바람직하게는 적어도 0.5 이상임을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 비-내아민성 실리콘 접착제는, 이를 활성 성분 로티고틴과 약 50 ℃에서 적어도 2시간, 바람직하게는 2 내지 4시간 동안 적합한 용매 중에서 실리콘 접착제 대 로티고틴의 혼합비를, 예를 들면, 20:1 내지 4:1, 바람직하게는 예를 들면 10:1로 하여 반응시킨 후, 로티고틴의 중요하지 않은 부분, 예를 들면, 적어도 0.5 중량%, 바람직하게는 적어도 1.0 중량%, 바람직하게는 적어도 2.5 중량%가 실리콘 접착제와 반응하여 각각 분해되거나 전환됨을 특징으로 한다. 적합한 용매는 당업자에게 공지되어 있고 특히 실리콘 접착제에 의존하며; 예를 들면, 헵탄, 에탄올 및 에틸 아세테이트이다. 분해되거나 전환된 각각의 로티고틴의 비율은 당업자에게 공지된 방식으로 결정될 수 있다.
1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제의 선택의 관점에서 달리 본 발명은 특별히 제한되지 않는다. 비-내아민성 실리콘 접착제는 선행 기술로부터 공지되어 있다.
본 발명의 한 양태에서, 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제는 중간 점착성의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, Dow Corning® BIO-PSA 7-4502, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4502, 높은 점착성의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-PSA 7-4602, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4602 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되어야 한다. 화학적으로 이러한 접착제는 디메티코놀 트리메틸 실록시실리케이트 교차 중합체라고도 한다. 본 발명의 추가 양태에서, 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제는 중간 점착성의 비-실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 높은 점착성의 비-실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 중간 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 높은 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되어야 한다. 본 발명의 의미에서 바람직한 비-내아민성 감압 실리콘 접착제의 예는 Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, 및 이들의 조합이다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스 층(2)은 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를, 매트릭스 층(2) 중의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 초과의 양으로 함유한다. 즉, 매트릭스 층(2)은 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를, 매트릭스 층(2)의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 초과의 총 중량%로 함유한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스 층(2)은 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를, 매트릭스 층(2) 중의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 60 중량% 초과, 바람직하게는 70 중량% 초과, 보다 바람직하게는 75 중량%, 보다 바람직하게는 80 중량% 초과, 보다 바람직하게는 85 중량% 초과, 보다 바람직하게는 90 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 93 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 95 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 99 중량%의 중량%로 함유한다. 본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 감압 접착제로서 경피 치료 시스템의 매트릭스 층(2)은 오직 비-내민성 감압 실리콘 접착제만을 함유한다; 즉, 특히 매트릭스 층(2)은 어떠한 다른 중합체 접착제도 함유하지 않고, 오직 비-내아민성 감압 실리콘 접착제만을 함유한다.
언급된 TTS의 감압 접착층 또는 감압 접착층들(예를 들면, 매트릭스 층(2) 또는 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3))이 정확히 1종의 비-내아민성 실리콘 접착제를 함유하는 경우, 상기 비-내아민성 실리콘 접착제의 중량 %는 언급된 TTS의 감압 접착층 또는 감압 접착층들의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 초과이고; 언급된 TTS의 감압 접착층 또는 감압 접착층들이 정확히 2종의 비-내아민성 실리콘 접착제를 함유하는 경우, 상기 2종의 비-내아민성 실리콘 접착제의 총 중량 %는 언급된 TTS의 감압 접착층 또는 감압 접착층들의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 초과이고; 기타 경우도 이와 같다. 여기서, 이들 층 각각에 여러 개의 감압 접착층이 있는 경우, 각 층의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 각각 50 중량% 초과의 중량%가 존재해야 한다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스 층(2)은 화이트 오일이라고도 하는 파라핀을, 매트릭스 층(2)의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 0.1 중량%의 양으로 함유한다. 특히, 2종의 파라핀이 공지되어 있으며, 즉 한편으로는 점성 파라핀인데, 이는 유럽 약전에서 액상 파라핀(paraffinum liquidum)으로 지칭되고 미국 약전에서는 미네랄 오일로 지칭되며 일본 약전에서는 액상 파라핀으로 지칭되고 일반적인 문헌에서도 고점성 파라핀으로 지칭되며, 유럽 약전에 따른 상대 밀도가 0.827 내지 0.890(방법 2.2.5)의 범위이고 미국 약전에 따른 상대 밀도가 0.845 내지 0.905(방법 <841>)의 범위이고 일본 약전에 따른 상대 점도가 0.860 내지 0.890의 범위이고 유럽 약전에 따른 점도가 110 내지 230 mPas(방법 2.2.9)의 범위이고 미국 약전에 따른 점도가 34.5 내지 150.0 mm2*s-1(방법 <911> 40 ± 0.1°에서 모세관 점도계)의 범위이고 일본 약전에 따른 점도가 37 mm²/s 이상(방법 1, 37.8 ℃)인 유성 액체를 나타낸다.
다른 한편에 저점도 파라핀이 알려져 있으며, 이는 유럽 약전에서 경량 액상 파라핀(paraffinum perliquidum)으로 지칭되고 미국 약전에서 경량 미네랄 오일로 지칭되며 일본 약전에서 경량 액상 파라핀으로 지칭되고 유럽 약전에 따른 밀도가 0.810 내지 0.875(방법 2.2.5)의 범위이고 미국 약전에 따른 밀도가 0.818 내지 0.880(방법 <841>)의 범위이고 일본 약전에 따른 점도가 0.830 내지 0.870의 범위이고 유럽 약전에 따른 점도가 25 내지 80 mPas(방법 2.2.9)의 범위이고 미국 약전에 따른 점도가 3.0 내지 34.4 mm2*s-1(방법 <911> 40 ± 0.1°에서 모세관 점도계)의 범위이고 일본 약전에 따른 점도가 37 mm²/s 미만(방법 1, 37.8 ℃)인 유성 액체를 나타낸다.
점성 파라핀이 바람직하다. 추가의 양태에서, 파라핀은 저점도 파라핀이다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스 층(2)에서 파라핀의 양은, 예를 들면, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스 층(2)의 총 중량을 기준으로 하여, 최대 50 중량%, 바람직하게는 최대 40 중량%, 또는 바람직하게는 최대 30 중량%, 보다 바람직하게는 최대 20 중량%, 보다 바람직하게는 최대 15 중량%, 보다바람직하게는 최대 10 중량%일 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2) 중의 파라핀은, 매트릭스 층(2)의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 0.2 중량%, 바람직하게는 적어도 0.3 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 0.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 0.8 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 1.0 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 파라핀은 매트릭스 층(2) 중에, 매트릭스 층(2)의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 0.1 내지 30.0 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.2 내지 20.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 10.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 5.0 중량%, 보다 바람직하게는 1.0 내지 5.0 중량%, 보다 바람직하게는 1.0 내지 3.0 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템에서 매트릭스 층은 자가-접착제이기 때문에 WO 2012/072650에서 요구되는 바와 같이 매트릭스 층(2) 상에 추가의 자가-접착 층이 존재하는 것이 일반적으로 요구되지 않는다. 그러나, 본 발명에 따르면, 예를 들어 접착 강도 및 점착성을 개선시키기 위해 적어도 하나의 이러한 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 제공되는 것도 배제되지 않는다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 매트릭스 층(2)과 사용 전에 제거될 박리 라이너(4) 사이에 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)을 포함하지 않는다. 상기 양태에 따르면, 매트릭스 층(2)은 원하는 도포(application) 기간 동안 피부에 유리한 접착을 보장하기에 충분한 점착성이 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 매트릭스 층(2)과 사용 전에 제거될 박리 라이너(4) 사이에 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)을 포함한다(참조, 도 1의 (B)). 상기 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 특히 여러 상의 매트릭스 층(2)의 경우 시험관 내 용해 동안 활성 성분 함유 내부 상의 다양한 구형 크기 분포에 대해 더 높은 견고성을 초래할 수 있는데, 그 이유는 활성 성분-함유 매트릭스 층(2)으로부터 적어도 하나의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)을 통해 피부를 향하는 확산 거리가 고정된 층 두께를 초래하기 때문이다.
따라서, 추가의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 매트릭스 층(2)과 사용 전에 제거될 박리 라이너(4) 사이에 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)을 포함하며, 상기 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 총 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 이상의 양으로 함유하고, 파라핀을, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 0.1 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 20.0 중량%, 보다 바람직하게는 1.0 내지 5.0 중량%의 양으로 함유한다. 즉, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 경피 치료 시스템의 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 60 중량% 초과, 바람직하게는 70 중량% 초과, 보다 바람직하게는 75 중량%, 보다 바람직하게는 80 중량% 초과, 보다 바람직하게는 85 중량% 초과, 보다 바람직하게는 90 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 93 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 95 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 99 중량%의 중량 퍼센트로 함유한다. 본 발명의 추가 양태에서, 경피 치료 시스템의 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 감압 접착제로서 전적으로 비-내아민성 감압 실리콘 접착제만을 갖는다. 즉, 특히 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 어떠한 다른 중합체 접착제도 함유하지 않고, 오직 비-내아민성 감압 실리콘 접착제만을 함유한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를, 경피 치료 시스템의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 초과, 바람직하게는 60 중량% 초과, 보다 바람직하게는 70 중량% 초과, 보다 바람직하게는 75 중량%, 보다 바람직하게는 80 중량% 초과, 보다 바람직하게는 85 중량% 초과, 보다 바람직하게는 90 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 93 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 95 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 99 중량%의 중량 퍼센트로 함유한다(상기 경피 치료 시스템은 1종의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제만을 갖거나 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제의 혼합물을 가질 수 있다). 추가의 양태에서, 경피 치료 시스템은 감압 접착제로서 전적으로 비-내아민성 감압 실리콘 접착제만을 갖는다. 즉, 특히 상기 경피 치료 시스템은 어떠한 다른 중합체 접착제도 함유하지 않고, 오직 비-내아민성 감압 실리콘 접착제만을 함유한다.
추가의 바람직한 양태에서, 경피 치료 시스템은 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)을 가지며, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3), 또는 매트릭스 층(2) 및 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 또는 매트릭스 층(2) 및 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 감압 접착제의 총중량을 기준으로 하여, 60 중량% 초과, 보다 바람직하게는 70 중량% 초과, 보다 바람직하게는 75 중량%, 보다 바람직하게는 80 중량% 초과, 보다 바람직하게는 85 중량% 초과, 보다 바람직하게는 90 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 93 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 95 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 99 중량%의 중량 퍼센트로 함유한다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스 층(2)의 단위 면적당 중량은 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 일반적인 양태에서, 매트릭스 층(2)은 단위 면적당 중량이 30 내지 70 g/m2, 바람직하게는 30 내지 60 g/m2이다. 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 층, 예를 들면, 매트릭스 층(2) 또는 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)과 관련하여 용어 "단위 면적당 중량"은 건조 층의 단위 면적당 중량, 즉 TTS의 제조시 건조에 의해 용매가 제거된 후 층의 단위 면적당 중량을 지칭한다.
경피 치료 시스템이 매트릭스 층(2)을 제외한 다른 감압 접착층을 함유하지 않는 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2)은 단위 면적당 중량이 40 내지 70 g/m2, 바람직하게는 45 내지 65 g/m2, 보다 바람직하게는 약 50 내지 60 g/m2, 보다 바람직하게는 50 내지 60 g/m2이다. 경피 치료 시스템이 매트릭스 층(2)을 제외한 다른 감압 접착층을 함유하지 않는 추가의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2)은 단위 면적당 중량이 약 50 g/m2, 또는 약 60 g/m2이다.
수치 및 수치 범위 앞에 사용된 용어 "약"은 지정된 값 또는 범위가 주어진 값 또는 범위의 ± 10 % 이내 또는 상기 값 또는 범위의 ± 5 % 이내, 또는 일부 양태에서 상기 값 또는 범위의 ± 1 % 이내에 있는 모든 값도 포함함을 의미한다.
경피 치료 시스템이 매트릭스 층(2) 이외에 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)을 포함하는 본 발명의 한 양태에서, 매트릭스 층(2)은 단위 면적당 중량이 30 내지 70 g/m2, 보다 바람직하게는 40 내지 70 g/m2, 보다 바람직하게는 45 내지 65 g/m2, 보다 바람직하게는 약 50 내지 60 g/m2, 보다 바람직하게는 50 내지 60 g/m2, 예를 들면, 약 50 g/m2 또는 약 60 g/m2이고; 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 단위 면적당 중량이 15 내지 40 g/m2, 바람직하게는 20 내지 40 g/m2, 보다 바람직하게는 20 내지 35 g/m2, 보다 바람직하게는 약 25 내지 35 g/m2, 더욱 바람직하게는 약 30 g/m2이다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템에서, 매트릭스 층(2), 및 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를, 매트릭스 층(2)의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 그리고, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하는 경우, 각각, 매트릭스 층(2)의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여 또는 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 총 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 초과의 양으로 함유한다.
바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2), 및/또는 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 정확하게 1종의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를 갖는다. 즉, 상기 양태에서, 정확하게 1종의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제가 매트릭스 층(2)에, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)에, 또는 매트릭스 층(2) 뿐만 아니라 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)에 함유된다. 추가의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2), 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 감압 접착제는 정확하게 1종의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제로만 전적으로 이루어진다.
추가의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2), 및/또는 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제는 2종 이상, 또는 3종 이상, 또는 4종 이상 등의 상이한 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를 포함하며, 바람직하게는 적어도 1종(즉, 1종 이상)의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제는 중간 점착성을 가지며, 적어도 1종(즉, 1종 이상)의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제는 높은 점착성을 가진다. 추가의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2), 및/또는 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 정확하게 2종, 또는 정확하게 3종, 또는 정확하게 4종 등의 상이한 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를 함유한다. 추가의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2)은 적어도 1종의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를 함유하고, 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 정확하게 2종의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를 함유한다.
추가의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2), 및/또는 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 내-아민성 감압 실리콘 접착제는 적어도 또는 정확하게 2종, 또는 적어도 또는 정확하게 3종, 또는 적어도 또는 정확하게 4종 등의 상이한 분자량의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를 포함한다.
본 발명의 경피 치료 시스템의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2), 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제는 중간 점착성의 적어도 1종의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA 7-4501와 높은 점착성의 적어도 1종의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 경피 치료 시스템의 추가의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2), 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제는 중간 점착성의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA 7-4501와 높은 점착성의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601의 혼합물로 이루어진다.
본 발명의 상기 양태의 바람직한 변형에서, 매트릭스 층(2), 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제는 중간 점착성의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA 7-4501과 높은 점착성의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601의 혼합물로 이루어지며, 여기서 매트릭스 층(2), 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 어떠한 다른 감압 접착제도 갖지 않는다.
매트릭스 층(2), 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제가 중간 점착성의 적어도 1종의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제와 높은 점착성의 적어도 1종의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제의 혼합물을 함유하거나 이러한 혼합물로 이루어지는 본 발명의 바람직한 양태에서, 중간 점착성의 비-내아민성 실리콘 접착제는, 매트릭스 층(2) 중의, 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3) 중의 실리콘 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.0 내지 55.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.0 내지 45.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.0 내지 35.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.0 내지 25.0 중량%의 중량 범위로 존재하고, 높은 점착성의 비-내아민성 실리콘 접착제는 바람직하게는 45.0-100.0 중량%, 보다 바람직하게는 55.0-100.0 중량%, 보다 바람직하게는 65.0 내지 100.0 중량%, 보다 바람직하게는 75.0-100.0 중량%의 중량 범위로 존재한다. 여기서, TTS에 매트릭스 층(2) 및 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하는 경우, 중간 점착성의 비-내아민성 실리콘 접착제 대 높은 점착성의 비-내아민성 실리콘 접착제의 중량비는 상기 두 층에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 의미에서 비-내아민성 실리콘 접착제는 비-실라놀 감소된 실리콘 접착제(즉, 실라놀 그룹이 보호 그룹에 의해 보호되지 않는 비-내아민성 실리콘 접착제) 또는 실라놀 감소된 실리콘 접착제(즉, 실라놀 그룹이 보호 그룹에 의해 부분적으로만 보호된 비-내아민성 실리콘 접착제)일 수 있다. 이러한 비-실라놀 감소되거나 단지 부분적으로 실라놀 감소된 실리콘 첨가제는 선행 기술로부터 공지되어 있다. 바람직한 비-내아민성 실리콘 접착제는 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-PSA 7-4502, Dow Corning® BIO-PSA 7-4602, 또는 낮은 실라놀 감소로 인해 여전히 비-내아민성 실리콘 접착제에 속하는 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501 및 Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601이다. 비-내아민성 실리콘 접착제 Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, 및 Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, 보다 바람직하게는 Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, 및 Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601이 특히 바람직하다.
추가로, 본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제 대신 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 사용함으로써 생성된 경피 치료 시스템의 접착 강도가 증가될 수 있음을 발견하였다. 본 발명의 의미에서 용어 "실라놀 감소된"은, 소위 비-내아민성 실리콘 접착제에서 실라놀 그룹의 일부가 보호 그룹에 의해 보호됨을 의미한다. 즉, 이러한 실라놀 감소된 실리콘 접착제는 본 발명의 의미에서 여전히 비-내아민성 실리콘 접착제이다. 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제는 선행 기술로부터 공지되어 있으며, 예를 들면, 공개된 미국 특허 명세서 U.S. 6,337,086에 기술되어 있다. Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4502, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4602는 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제의 예이다. 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제 Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501, 및 Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제의 실라놀 함량(ppm)은 바람직하게는 약 8000 ppm 내지 13000 ppm이고, 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제의 실라놀 함량은 바람직하게는 13000 ppm 초과이고, 예를 들면, U.S. 6,337,086에 기술된 바와 같이, 예를 들면, 29Si-NMR 분광법 및/또는 FTIR 분광법에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2)의 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제는 하나 이상의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 포함하며, 바람직하게는 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제의 중량%는, 매트릭스 층(2)의 비-내아민성 실리콘 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 초과, 보다 바람직하게는 60 중량% 초과, 보다 바람직하게는 75 중량% 초과, 보다 바람직하게는 85 중량% 초과, 보다 바람직하게는 90 중량% 초과, 보다 바람직하게는 95 중량% 초과, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%이다.
경피 치료 시스템이 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)를 포함하는 본 발명의 바람직한 양태에서, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제는 하나 이상의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 포함하며, 바람직하게는 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제의 중량%는, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 비-내아민성 실리콘 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 초과, 보다 바람직하게는 60 중량% 초과, 보다 바람직하게는 75 중량% 초과, 보다 바람직하게는 85 중량% 초과, 보다 바람직하게는 90 중량% 초과, 보다 바람직하게는 95 중량% 초과, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%이다.
예를 들면, 매트릭스 층(2)의 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제는 또한 2종, 3종, 4종 등의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 포함할 수 있고, 바람직하게는 상술한 중량%는 매트릭스 층(2)의 비-내아민성 실리콘 접착제의 총 중량을 기준으로 한다. 동등하게, 예를 들면, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제 역시 2종, 3종, 4종 등의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 상술한 중량%는 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 비-내아민성 실리콘 접착제의 총 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 발명자들이 관찰한 바와 같이, 높은 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601를 사용하면, 플루오로-실리콘화 호일의 박리 라이너(4), 예를 들면, Scotchpak 9709(3M Corporation)를 사용하는 경우에도, 보관하는 동안 분리력을 크게 증가시킬 수 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은 중간 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501과 높은 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601의 혼합물을 사용함으로써, 보관하는 동안 이러한 분리 증가가 크게 감소될 수 있음을 발견하였다.
따라서, 매트릭스(2)의 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제가 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 포함하거나 전적으로 이로 이루어지는 본 발명에 따른 한 양태에서, 매트릭스 층(2)은 바람직하게는 중간 점착성의 하나 이상의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501과 높은 점착성의 하나 이상의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601의 혼합물을 함유한다.
경피 치료 시스템이 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)을 포함하는, 그리고 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제가 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 포함하거나 전적으로 이로 이루어지는, 본 발명의 추가 양태에서, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 바람직하게는 중간 점착성의 하나 이상의 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501과 높은 점착성의 하나 이상의 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601의 혼합물을 함유한다.
매트릭스 층(2), 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제가 중간 점착성의 1종 이상의 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제와 높은 점착성의 1종 이상의 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제의 혼합물을 함유하거나 이러한 혼합물로 이루어지는 본 발명의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2), 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3) 중의 실리콘 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 중간 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제는 바람직하게는 10.0 내지 40.0 중량%, 보다 바람직하게는 15.0 내지 35.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 17.5 내지 30.0 중량%, 보다 바람직하게는 17.5 내지 30.0 중량%의 중량 범위로 존재하고, 높은 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제는 바람직하게는 60.0 내지 90.0 중량%, 보다 바람직하게는 65.0 내지 85.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 70.0 내지 82.5 중량%, 보다 바람직하게는 70.0 내지 82.5 중량%의 중량 범위로 존재한다. 여기서, TTS에 매트릭스 층(2) 및 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하는 경우, 중간 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제 대 높은 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제의 중량비는 상기 두 층에서 동일하거나 상이할 수 있다.
실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를 갖는 경피 치료 시스템의 바람직한 변형에서, 매트릭스 층(2), 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제는 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제로 전적으로 이루어진다. 상기 언급된 양태의 추가의 바람직한 변형에서, 매트릭스 층(2), 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 감압 접착제로서 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를 전적으로 갖는다.
실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를 갖는 경피 치료 시스템의 상기 언급된 양태의 추가의 바람직한 변형에서, 매트릭스 층(2), 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 감압 접착제는 중간 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501과 높은 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601의 혼합물로 전적으로 이루어진다.
본 발명에 따른 이중층 제형의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2)의 하나 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제는 중간 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501로 전적으로 이루어지며, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제는 중간 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4501과 높은 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 예를 들면, Dow Corning® BIO-PSA SRS7-4601의 혼합물로 전적으로 이루어진다. 본 발명에 따른 이중층 제형의 추가의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2)의 감압 접착제는 중간 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제로 전적으로 이루어지며, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 감압 접착제는 중간 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제와 높은 점착성의 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제의 혼합물로 전적으로 이루어진다.
하나 이상의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 갖는 상기 양태들의 바람직한 변형에서, 하나 이상의 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제가 하나 이상의 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제 대신 사용된다. 즉, 예를 들면, 본 발명의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2), 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아미성 실리콘 접착제는 하나 이상의 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 포함하며, 바람직하게는 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제의 중량%는, 매트릭스 층(2), 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 비-내아민성 실리콘 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 초과, 보다 바람직하게는 60 중량% 초과, 보다 바람직하게는 75 중량% 초과, 보다 바람직하게는 85 중량% 초과, 보다 바람직하게는 90 중량% 초과, 보다 바람직하게는 95 중량% 초과, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%이다. 또는, 예를 들면, 상기 언급된 양태의 바람직한 변형에서, 매트릭스 층(2), 및/또는 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제는 비-실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제로 전적으로 이루어진다.
예를 들면, 매트릭스 층(2)의 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제, 및/또는 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제는 또한 2종, 3종, 4종 등의 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 상술한 중량%는 매트릭스 층(2) 또는 적어도 하나의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 비-내아민성 실리콘 접착제의 총 중량을 기준으로 한다. 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제는 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제는 Dow Corning® BIO-PSA 7-4501, Dow Corning® BIO-PSA 7-4601, Dow Corning® BIO-PSA 7-4502, 및 Dow Corning® BIO-PSA 7-4602이다.
상기 모든 양태들은 바람직하게는, 경피 치료 시스템의 매트릭스 층(2), 및/또는, 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3), 및/또는 전체 경피 치료 시스템이 감압 접착제로서 전적으로 실리콘 접착제를 함유하도록 설계될 수 있다. 또한, 상기 모든 양태들은 바람직하게는, 경피 치료 시스템의 매트릭스 층(2), 및/또는, 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3), 및/또는 전체 경피 치료 시스템이 감압 접착제로서 전적으로 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를 함유하도록 설계될 수 있다. 즉, 특히 매트릭스 층(2) 및/또는, 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3), 및/또는 전체 경피 치료 시스템은 내아민성 감압 실리콘 접착제를 함유하지 않고, 비-내아민성 감압 실리콘 접착제만을 전적으로 함유한다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 도포 기간은 바람직하게는 하루이다. 즉, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 하루 후에 피부에서 제거된다. 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 일반적으로 장기간(수개월 또는 심지어 수년) 치료를 위해 사용되기 때문에, 본 발명에 따른 신규한 경피 치료 시스템은 하루 후에 경피 치료 시스템을 제거한 후 피부에 부착된다.
그러나, 본 발명의 경피 치료 시스템은 또한 하루 초과, 예를 들어 2일 또는 3일 동안 사용될 수 있다. 이 경우, 본 발명의 경피 치료 시스템은 2일 또는 3일 후 각각 신규한 경피 치료 시스템으로 대체된다.
보다 바람직한 양태에서 활성 성분을 차단하는, 즉 투과성이 아닌 사용 중인 인간의 피부와 마주보는 접착제 매트릭스의 면에 지지층(1)이 있다. 지지층은 대체로 빛에 불투과성인 것이 또한 특히 바람직하다. 한 양태에서, 이러한 지지층은 폴리에스테르, 폴리올레핀, 특히 폴리에틸렌, 또는 폴리우레탄으로 이루어질 수 있다. 서로 위에 배열된 여러 상이한 중합체를 포함하는 지지층들이 또한 유리하게 사용될 수 있다. 바람직하게는, 지지층은 수증기에 대한 높은 불투과성을 갖는다.
지지층을 위한 바람직한 재료는, 예를 들면, 내부에 폴리에스테르가 있고 중앙에 알루미늄 장벽이 있으며 외부에 착색 폴리에틸렌이 있는 복합 호일 형태의 폴리에스테르이다. 특히 바람직한 지지층은, 예를 들면, Scotchpak 1109 또는 Scotchpak 9738라는 명칭으로 3M에서 판매되는 폴리에스테르계 호일, 또는 Hostaphan® MN19, Hostaphan® MN 19 Med, 및 Hostaphan® MN 15 Med라는 명칭으로 Mitsubishi Polyester Film에 의해 판매되는 폴리에스테르계 호일이고; 단층 제형에 특히 바람직한 것은, 예를 들면, Scotchpak 9738이고, 이중층 제형에 특히 바람직한 것은, 예를 들면, Hostaphan® MN 19 Med이다.
다른 적합한 재료는 셀로판, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 셀룰로오스, 가소제가 제공된 비닐 아세테이트 비닐 클로라이드 공중합체, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 나일론, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 메타크릴레이트 공중합체, 임의로 코팅될 수 있는 종이, 직물, 예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 호일, 알루미늄 호일, 및 중합체 금속 복합 재료를 포함한다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 지지층(1)의 두께는 특별히 제한되지 않는다. 바람직한 양태에서, 지지층(1)은 폴리에스테르 호일, 바람직하게는 두께가 35 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 5 내지 30 ㎛, 보다 바람직하게는 10 내지 25 ㎛, 특히 바람직하게는 15 내지 23 ㎛인 폴리에스테르 호일을 포함한다. 추가의 양태에서, 지지층(1)은 폴리에스테르 호일, 바람직하게는 두께가 70 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 15 내지 65 ㎛, 보다 바람직하게는 25 내지 60 ㎛, 특히 바람직하게는 30 내지 60 ㎛, 또는 특히 바람직하게는 49 내지 60 ㎛, 또는 추가로 특히 바람직하게는 31 내지 37 ㎛인 폴리에스테르 호일을 포함한다.
플라스터의 지지층(1)에는 소량의 매트릭스 재료가 빠져나간 경우 특별히 플라스터가 패키지에 부착되는 것을 방지하기 위한 커버 층이 있을 수도 있다. 커버층은 바람직하게는 지지층 상에 놓이고 정전기력에 의해 유지된다. 이러한 커버 층은 선행 기술, 예를 들면, 모든 점에서 완전히 참조되는 EP 1 097 090에 공지되어 있다. 적어도 지지층 위에 놓인 면의 커버층은 비점착성이며, 예를 들면, 플루오르화 또는 플루오로-실리콘화된다.
추가로, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 사용 전 제거될 박리 라이너(4)를 포함한다. 박리 라이너(4)는 매트릭스 층(2)에 적층되거나, 또는 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하는 경우 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층에 적층된다(예를 들면, 도 1의 (A) 및 (B)를 참조하라). 여기서, 사용 전 제거될 박리 라이너(4)는 바람직하게는 TTS의 외부층이므로, 사용 전 제거될 박리 라이너(4)의 한면이 외부 표면을 형성한다. 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하지 않는 경우, 사용 전 제거될 박리 라이너(4)는 바람직하게는 매트릭스 층(2)와 직접 접촉하여, 사용 전 제거될 박리 라이너(4)의 반대면이 TTS의 외부 표면을 나타낸다. 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하는 경우, 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 매트릭스 층(2)과 사용 전 제거될 박리 라이너(4) 사이에 있고, 바람직하게는 매트릭스 층(2) 및/또는 사용 전 제거될 박리 라이너(4)와 직접 접촉한다. 1개를 초과하는 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하는 경우, 여러 개의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 매트릭스 층(2)과 사용 전 제거될 박리 라이너(4) 사이에 있어서, 사용 전 제거될 박리 라이너(4)는 바람직하게는 매트릭스 층(2)에서 가장 멀리 떨어져 있는 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)과 직접 접촉한다.
사용 전에 제거될 박리 라이너(4)는 바람직하게는 임의로 금속화될 수도 있는 중합체 재료로 제조된다. 바람직하게 사용되는 중합체 재료의 예는 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 및 임의로 상응하는 중합체로 표면 코팅된 종이이다. 바람직하게는, 이는 한면 또는 양면에 플루오로-실리콘화된 박리 라이너(4)이다. 특히 바람직한 것은 시판되는 플루오로-실리콘화 폴리에스테르 호일, 예를 들면,플루오로-실리콘화된 상표명 Scotchpak 9709(3M)이다. 바람직한 양태에서, 경피 치료 시스템은, 플루오로-실리콘화된 호일, 바람직하게는 플루오로-실리콘화된 폴리에스테르 호일로 이루어진, 사용 전 제거될 박리 라이너(4)를 추가로 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 지지층(1); 지지층 상의 매트릭스 층(2); 및 매트릭스 층 상의 사용 전 제거될 박리 라이너(4)로 이루어진다.
추가의 바람직한 양태에서, 경피 치료 시스템은 지지층(1); 지지층 상의 매트릭스 층(2); 매트릭스 층과 사용 전 제거될 박리 라이너(4) 사이에 있는 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3); 및 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층 상의 사용 전 제거될 박리 라이너(4)로 이루어진다.
본 발명에 따르면, 활성 성분은 매트릭스 층(2) 중에 있다. 활성 성분은 로티고틴 또는 로티고틴의 약제학적으로 허용되는 염이고, 바람직하게는 로티고틴이다. 사용될 수 있는 로티고틴의 다형체 형태의 관점에서, 본 발명은 제한되지 않지만, 안정성의 이유로 WO 2009/068520에 기재된 바와 같은 다형체 형태 II의 로티고틴이 바람직하다. 다형체 형태 II의 로티고틴의 제조 및 특성화의 관점에서 WO 2009/068520의 전문을 참조한다.
바람직하게는, 활성 성분은 완전히 용해된 매트릭스 층(접착 매트릭스)에 존재한다. 즉, 매트릭스 층은 바람직하게는 고체 활성 성분 입자를 함유하지 않는다. 매트릭스 층(2) 중의 로티고틴 함량은 바람직하게는, 매트릭스 층(2)의 총 중량을 기준으로 하여, 5 중량% 내지 25 중량% 범위, 보다 바람직하게는 6 중량% 내지 20 중량% 범위, 보다 바람직하게는 6 중량% 내지 15 중량% 범위, 보다 바람직하게는 6.5 중량% 내지 11.5 중량% 범위, 예를 들면, 6.875 내지 9 중량%, 특히 약 7.5 내지 9 중량% 범위의 로티고틴이다.
본 발명에 따르면, 활성 성분은 매트릭스 층(접착 매트릭스)에 바람직하게는 실질적으로 비결정질 형태의 고체 분산체의 분산 상에 존재하며, 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제 뿐만 아니라 가능한 기타 중합체 접착제는 바람직하게는 분산제를 형성한다. 바람직한 양태에서, 비결정질 로티고틴 외에 분산상은 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 이러한 맥락에서, 실질적으로는 50% 초과, 특히 90% 초과, 특히 바람직하게는 99% 초과 또는 완전히를 의미한다.
로티고틴은 실리콘 접착제 중의 용해도가 매우 불량하지만 결정화 억제제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 중의 용해도가 양호하다. 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2)은 비-내아민성 실리콘 접착제에 더하여 그 내부에 분산된 폴리비닐피롤리돈도 갖는다. 로티고틴은 바람직하게는 매트릭스 층에 완전히 용해된다. 즉, 실리콘 접착제 중의 로티고틴의 함량이 너무 소량이어서 바람직하게는 로티고틴이 침전/결정화되지 않고 로티고틴의 대부분이 바람직하게는 분산된 폴리비닐피롤리돈 중에 용해된 상태로(또는 적어도 비결정질 형태로) 존재한다.
폴리비닐피롤리돈(PVP)은 단량체 N-비닐피롤리돈의 중합체이다. 이는 실리콘 접착제의 응집력을 증가시킬 수 있는 것으로 공지되어 있다. 폴리비닐피롤리돈은 또한 활성 성분 로티고틴에 대한 결정화 억제제 역할을 할 수 있다. 폴리비닐피롤리돈의 분자량은 2,000 내지 2,500,000 달톤(g/mol)(평균 중량으로 주어짐)의 범위, 바람직하게는 700,000 내지 1,500,000 달톤의 범위, 보다 바람직하게는 900,000 내지 1,500,000의 범위일 수 있다. 다양한 PVP 품질이 입수 가능하며, 예를 들면, 독일 루트비히스하펜 소재의 BASF AG로부터, 예를 들어 Kollidon이라는 명칭으로 입수가능하다. 예를 들면, 다음 Kollidon 등급은 PVP의 수용성 형태이다: K-12 PF(분자량 = 2,000-3,000 달톤); K-17 PF(분자량 = 7,000-11,000 달톤); K-25(분자량 = 28,000-34,000 달톤); K-30 (분자량 = 44,000-54,000 달톤); 및 K-90 (분자량 = 900,000-1,500,000 달톤). 바람직한 양태에서, 폴리비닐피롤리돈의 분자량은 28,000 내지 1,500,000 달톤(g/mol)의 범위이다.
본 발명자들은 놀랍게도, 매트릭스 층에 활성 성분 로티고틴, 및 매트릭스 층(2)의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 초과의 양으로 1종 이상의 비-내아민성 실리콘 접착제를 갖는 경피 치료 시스템에서, 고체 분산체의 분산 상으로 매트릭스 층 중에 로티고틴 및 폴리비닐피롤리돈을 9:6.4, 특히 9:7 이하의 중량비로 사용하는 경우, 25 ℃ 이상에서 장기간 보관해도 결정화가 일어나지 않음을 발견하였다. 한편, 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 더 큰 경우, 예를 들면, 9:5 이상인 경우, 25°C 이상의 온도에서 더 긴 보관 시간 후에 결정화가 발생할 수 있는 위험이 있다. 따라서 본 발명에 따른 폴리비닐피롤리돈에 대한 로티고틴의 이러한 높은 중량비는 확실히 가능하지만 바람직하지는 않다.
따라서, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 바람직한 양태에서, 로티고틴은 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 포함하는 고체 분산체의 분산된 상으로 실질적으로 비결정질 형태로 매트릭스 층 중에 존재하며, 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 최대 9:6.4, 보다 바람직하게는 최대 9:6.5, 특히 최대 9:7이다. 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 바람직하게는 적어도 9:11, 보다 바람직하게는 적어도 9:10, 특히 적어도 9:9이다. 바람직하게는, 상기 비는 9:7 내지 9:10의 범위이다. 이러한 중량비로 매트릭스 층은, 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 하여, 예를 들면, 5.14 내지 12.86 중량%의 로티고틴 및 4 내지 10 중량%의 폴리비닐피롤리돈, 또는 6.88 내지 9 중량%의 로티고틴 및 5.35 내지 7 중량%의 폴리비닐피롤리돈을 함유할 수 있다. 본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 적어도 70 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 85 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량%, 적어도 97.5 중량%의 로티고틴이 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 고체 분산체의 분산된 상의 비결정질 형태로 매트릭스 층에 존재한다.
경피 치료 시스템의 매트릭스 층에서 로티고틴과 조합하여 사용하기 위한 적절한 폴리비닐피롤리돈은 선행 기술로부터 공지되어 있다. 이러한 폴리비닐피롤리돈은, 예를 들면, WO 2011/076879에 기재되어 있다. 본 발명과 관련하여 바람직한 폴리비닐피롤리돈은 PVP K90(BASF SE)이다. 폴리비닐피롤리돈 유형 K-90(PVP K90)이 특히 바람직하다.
매트릭스 층(2) 및/또는 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 비-내아민성 실리콘 접착제가 아닌 추가의 중합체 접착제(즉, 감압 접착제)를 함유할 수 있다. 매트릭스 층(2)에서 비-내아민성 실리콘 접착제가 아닌 추가의 중합체 접착제의 중량%는, 매트릭스 층(2)의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 미만, 바람직하게는 40 중량% 미만, 보다 바람직하게는 30 중량% 미만, 보다 바람직하게는 20 중량% 미만, 보다 바람직하게는 10 중량% 미만, 보다 바람직하게는 5 중량% 미만이다. 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 TTS에 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)에서 비-내아민성 실리콘 접착제가 아닌 추가의 중합체 접착제의 중량%는, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 총 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 미만, 바람직하게는 40 중량% 미만, 보다 바람직하게는 30 중량% 미만, 보다 바람직하게는 20 중량% 미만, 보다 바람직하게는 10 중량% 미만, 보다 바람직하게는 5 중량% 미만이다. 이러한 추가 중합체 접착제는, 예를 들면, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, SBS 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌이다.
폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트는 선행 기술에 공지되어 있고(예를 들면, U.S. 2002/0077437 참조) 경피 치료 시스템을 위해 여러 방식으로 사용된다. 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트 각각은 일반적으로 아크릴산 또는 메타크릴산 유도체, 특히 아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르의 라디칼 중합에 의해 제조되며, 여기서 기타 적합한 화합물, 예를 들면, 비닐 아세테이트도 추가 단량체로서 공중합될 수 있다. 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트는, 예를 들면, 다가 금속 이온에 의해 가교결합되어 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트의 특성을 개질시킬 수 있다. 가교결합된 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트 및 가교결합되지 않은 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트는 모두 시판 중이며, 주요 공급업체 중 하나는 "DURO-TAK"이라는 명칭으로 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트를 판매하는 Henkel(또는 National Starch)이다.
예를 들면, 아크릴산, 메타크릴산, 메톡시 에틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 2-에틸 부틸 아크릴레이트, 2-에틸 부틸 메타크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 이소옥틸 메타크릴레이트, 2-에틸 헥실 아크릴레이트, 2-에틸 헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트리데실 아크릴레이트, 트리데실 메타크릴레이트, 하이드록시 에틸 아크릴레이트, 하이드록시 프로필 아크릴레이트, 디메틸 아미노 에틸 아크릴레이트, 디메틸 아미노 에틸 메타크릴레이트, 3급-부틸 아미노 에틸 아크릴레이트, 3급-부틸 아미노 에틸 메타크릴레이트, 메톡시 에틸 아크릴레이트, 메톡시 에틸 메타크릴레이트 등으로부터 선택된 단량체의 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트 공중합체 또는 삼원공중합체가 예시된다. 임의로, 공단량체로서 또한 아크릴아미드, 디메틸 아미드, 아크릴로니트릴 및 비닐 아세테이트를 사용할 수 있다. 적합한 아크릴 접착제의 추가 예는, 예를들면, 문헌[Satas, "Acrylic Adhesives, Handbook of Pressure Sensitive Adhesives Technology, 2nd edition, pages 396-456 (D. Satas, editor) van Nostrand Reinhold, New York (1989)]에 언급되어 있다. 폴리아크릴레이트가 본 명세서에서 언급되는 곳마다, 상응하는 폴리메타크릴레이트도 의미한다.
폴리이소부틸렌은 선행 기술에서 공지되어 있으며 시판 중이다. 예를 들면, 독일 루트비히스하펜 소재의 BASF에서 판매하는 제품 Oppanol이 있다. 적합한 폴리이소부틸렌은, 예를 들면, Oppanol B50, N50, B80, N80, B100, N100, B150, N150, B200, 및 N200이거나 Oppanol B10SFN 또는 Oppanol B15SFN B10, B15이기도 하다. 일례로서, 예를 들면, Oppanol B80, Oppanol B100, Oppanol B150 및 Oppanol B200, 바람직하게는 Oppanol B80 또는 Oppanol B100으로부터 선택된 폴리이소부틸렌과 Oppanol B10SFN 및 Oppanol B15SFN 생성물로부터 선택된 또 다른 폴리이소부틸렌의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
중합체의 분자량이 본 발명의 맥락에서 언급되는 한, 이는 달리 명시적으로 언급되거나 문맥상 명백하지 않는다면 항상 중량 평균 분자량 Mw이다. 중량 평균 분자량 Mw는, 예를 들면, 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이 GPC에 의해 결정될수 있다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템에서, 언급된 감압 접착제, 로티고틴 및 임의로 폴리비닐피롤리돈 이외에 활성 성분을 함유하는 매트릭스 층은 필요하다면 기타 성분들을 함유할 수 있다.
예를 들면, 피부를 통한 활성 성분의 충분한 투과를 보장하기 위해 투과 증진제가 매트릭스 층에 첨가될 수 있다. 적합한 투과 증진제는 공지되어 있다. 예를 들면, 이들은 지방 알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드, 글리세린 및 글리세린 유도체, n-메틸 피롤리돈, 테르펜 및 테르펜 유도체, 예를 들면, D-리모넨, α-피넨, α-테르피네올, 카르본, 카르베올, 산화리모넨, 산화피넨, 1,8-유칼립톨이다. 그러나, 바람직하게는 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 이러한 투과 증진제를 함유하지 않는다.
더욱이, 임의로 하나 이상의 가소제가 매트릭스 층(2)에 첨가될 수 있다. 적합한 가소제 또한 선행 기술에 공지되어 있으며, 본원에서는, 예를 들면, 미네랄 오일 또는 폴리부텐에 기반한 가소제가 언급될 수 있다. 한 양태에서, 매트릭스 층(2) 및/또는, 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 하나 이상의 첨가제, 바람직하게는 가소제를 함유한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 매트릭스 층(2)은 또한 로티고틴의 화학적 안정성을 향상시키기 위해 하나 이상의 첨가제를 함유하며, 예를 들면, 항산화제, 예를 들면, 토코페롤 및 이의 유도체, 특히 에스테르, 부틸 하이드록시 톨루올(BHT), 부틸 하이드록시 아니솔(BHA), 아스코르브산 및 이의 유도체, 특히 에스테르 및/또는 메타중아황산나트륨을 함유한다. 한 양태에서, 매트릭스 층(2)은 토코페롤, 아스코빌 팔미테이트 및 메타중아황산나트륨을 함유하며, 예를 들면, 매트릭스 층(2)의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.05 내지 0.125 중량%의 토코페롤, 0.0 내지 1 중량%의 아스코빌 팔미테이트 및 0.0 내지 0.0021 중량%의 메타중아황산나트륨을 함유한다. 바람직하게는, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)에는 산화방지제 또는 메타중아황산나트륨이 첨가되지 않는다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 활성 성분 로티고틴의 투여가 지시되는 모든 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 그러나, 특히 바람직한 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 파킨슨병의 치료에 사용된다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 단층 제형의 경우, 경피 치료 시스템의 매트릭스 층의 모든 성분을 적합한 용매에 첨가하고 원하는 균질성을 가질 때까지 교반한다. 후속적으로, 균질화된 코팅 매스는 지지층(1) 또는 바람직하게는 박리 라이너(4)에 적용되고 용매는 건조에 의해 제거된다. 마지막으로, 나머지 층, 즉 박리 라이너(4) 또는 바람직하게는 지지층(1)이 매트릭스 층(2) 위에 적층(laminating)되고 적합한 크기의 경피 치료 시스템이 블랭킹(blanking)된다.
따라서, 바람직한 양태에 따른 본 발명은, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 상술한 양태들 중의 하나에 따른 단층 제형으로서 경피 치료 시스템을 제조하는 방법으로서, a) 경피 치료 시스템의 매트릭스 층(2)의 모든 성분을 적합한 용매에 함께 첨가하고 원하는 균질성으로 될 때까지 혼합하여 균질화된 코팅 매스를 제조하는 단계; b) 균질화된 코팅 매스를 지지층(1) 또는 바람직하게는 박리 라이너(4) 위에 도포하고 건조에 의해 용매를 제거하는 단계; 및 c) 나머지 층, 즉 박리 라이너(4) 또는 바람직하게는 지지층(1)을 매트릭스 층(2) 위에 적층시키고 적합한 크기의 경피 치료 시스템을 블랭킹하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
이중층 제형 또는 다중층 제형의 경우, 각각, 예를 들면, 경피 치료 시스템의 활성 성분-함유 매트릭스 층(2)의 모든 성분을 적합한 용매에 함께 첨가하고 원하는 균질성으로 될 때까지 교반한다. 후속적으로, 상기 첫번째 교반되거나 균질화된 코팅 매스는 지지층(1), 또는 바람직하게는 임시 박리 라이너(4)에 도포되고, 용매는 건조에 의해 제거된다. 마지막으로, 나머지 층, 즉 임시 박리 라이너(4) 또는 바람직하게는 지지층(1)이 매트릭스 층(2)위에 적층된다(TTS의 첫번째 전구체(precursor)). 이어서, 경피 치료 시스템의 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압성 접착층(3)의 성분을 적합한 용매 중에 함께 첨가하고 원하는 균질성으로 될 때까지 교반한다. 후속적으로, 상기 추가의 코팅 매스는 박리 라이너(4)에 도포되고 용매는 건조에 의해 제거된다(TTS의 두번째 전구체). 마지막으로, 임시 박리 라이너(4)를 TTS의 첫번째 전구체로부터 박리 제거하고 박리 라이너(4)(TTS의 두번째 전구체)와 함께 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)으로 적층시켜 지지층(1), 활성 성분 함유 매트릭스 층(2), 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3) 및 박리 라이너(4)를 순서대로 포함하거나 이들로 이루어진 전체 적층물을 수득하고, 적합한 크기의 경피 치료 시스템을 상기 전체 적층물로부터 블랭킹된다.
따라서, 또 다른 바람직한 양태에 따른 본 발명은 추가로, 경피 치료 시스템의 제조방법으로서, a) 경피 치료 시스템의 첫번째 전구체를 제조하는 단계로서, a1) 매트릭스 층(2)의 모든 성분을 적합한 용매에 함께 첨가하고 원하는 균질성으로 될 때까지 혼합하여 첫번째 균질화된 코팅 매스를 제조하는 단계, a2) 첫번째 균질화된 코팅 매스를 지지층(1), 또는 바람직하게는 임시 박리 라이너(4) 위에 도포하고, 건조에 의해 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 단계; b) 경피 치료 시스템의 두번째 전구체를 제조하는 단계로서, b1) 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 모든 성분을 적합한 용매에 함께 첨가하고 원하는 균질성으로 될 때까지 혼합하여 추가의 균질화된 코팅 매스를 제조하는 단계 및 b2) 추가의 균질화된 코팅 매스를 박리 라이너(4) 위에 도포하고, 건조에 의해 용매를 제거하는 단계 및 a3) 나머지 층, 즉 임시 박리 라이너(4) 또는 바람직하게는 지지층(1)을 매트릭스 층(2) 위에 적층시키는 단계를 포함하는, 단계; 및 c) 단계 a)의 경피 치료 시스템의 첫번째 전구체로부터 임시 박리 라이너(4)를 제거하고, 경피 치료 시스템의 첫번째 전구체 및 두번째 전구체를 적층시켜, 지지층(1), 활성 성분 함유 매트릭스 층(2), 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3) 및 박리 라이너(4)를 순서대로 포함하거나 이들로 이루어진 전체 적층물을 수득하고, 적합한 크기의 경피 치료 시스템을 블랭킹하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
경피 치료 시스템을 제조하기 위한 상술한 방법에서, 추가의 층들을 자체 공지된 방식으로 추가의 중간 공정 단계에 의해 삽입될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분 방출을 제어하기 위한 멤브레인은 매트릭스 층과 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3) 사이에 삽입될 수 있다. 또는, 예를 들면, 적어도 2개의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)을 포함하는 TTS는, 예를 들면, 본 발명에 따른 TTS의 제조방법의 상기 두번째 바람직한 양태에 따라 제조된 TTS의 이중층 제형으로부터 박리 라이너(4)를 제거하고, 상기 이중층 제형에, 예를 들어 (본 발명에 따른 TTS의 제조방법의 상기 두번째 바람직한 양태의) 단계 b)에 제조된 바와 같이, TTS의 추가의 두번째 전구체를 적층시켜, 지지층(1), 활성 성분 함유 매트릭스 층(2), 첫번째 및 두번째 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3) 및 박리 라이너(4)를 순서대로 포함하는 전체 적층물을 수득하고, 적합한 크기의 경피 치료 시스템을 블랭킹시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 방식으로, 추가의 층들이 TTS에 삽입될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. %는 항상 중량%를 의미한다.
실시예 1a: 단층(616ROTTS의 예를 사용하여 시험 제형의 제조)
1%(w/w%) 메타중아황산나트륨 수용액을 제조하였다. 에탄올성 25% (w/w %) PVP K90 용액을 제조하였다. 상응하는 양의 메타중아황산나트륨 용액을 적합한 유리 용기에서 상응하는 양의 PVP 용액에 첨가하고 약 15분 동안 교반하였다. 아스코빌 팔미테이트 및 토코페롤을 첨가하고 교반하였다. 이어서, 활성 성분 로티고틴을 수조에서 교반 및 가열하에 천천히 첨가하고 완전히 용해될 때까지 약 60 ℃에서 교반하였다. 매스가 다시 냉각된 후, 실리콘 접착제를 순차적으로 첨가하고 잠시 교반하였다. 이어서, 잔여량의 용매 헵탄을 첨가하고 교반하였다. 마지막에, 파라핀을 첨가한다. 코팅 매스를 모든 것이 보기에 균질하게 분포될 때까지 교반하였다. 후속적으로, 코팅 매스를 적합한 분산 기기(Ultra-Turrax)를 사용하여, 예를 들면, 대략 3분 동안 약 10,000 rpm으로 처리하였다. 이렇게 균질화된 코팅 매스를 불소 코팅된 호일, 예를 들면, ScotchpakTM 9709/1022/9744 위에 박막으로 펴고 후속적으로 예를 들어 10분 동안 85 ℃에서 가열하여 용매를 거의 완전히 제거하였다. 건조된 매트릭스는 약 60g/m²이었고, 박리 라이너, 예를 들어 19㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)의 박리 라이너 또는 폴리에틸렌 알루미늄 폴리에스테르의 박리 라이너로 적층되었다.
실시예 1b: 단층(IMPD 631ROTTDS의 예를 사용하여 시험 제형의 제조)
1%(w/w%) 메타중아황산나트륨 수용액을 제조하였다. 에탄올성 25% (w/w %) PVP K90 용액을 제조하였다. 상응하는 양의 메타중아황산나트륨 용액을 적합한 유리 용기에서 상응하는 양의 PVP 용액에 첨가하고 약 30분 동안 교반하였다. 아스코빌 팔미테이트 및 토코페롤을 첨가하고 교반하였다. 이어서, 활성 성분 로티고틴을 수조에서 교반 및 가열하에 천천히 첨가하고 완전히 용해될 때까지 약 60 ℃에서 교반하였다. 매스가 다시 냉각된 후, 실리콘 접착제를 순차적으로 첨가하고 잠시 교반하였다. 이어서, 잔여량의 용매 헵탄을 첨가하고 교반하였다. 마지막에, 파라핀을 첨가한다. 코팅 매스를 모든 것이 보기에 균질하게 분포될 때까지 교반하였다. 후속적으로, 코팅 매스를 적합한 분산 기기(Ultra-Turrax)를 사용하여, 예를 들면, 대략 3분 동안 약 10,000 rpm으로 처리하였다. 이렇게 균질화된 코팅 매스를 불소 코팅된 호일, 예를 들면, ScotchpakTM 9709 위에 박막으로 펴고 후속적으로 각각 약 45, 60, 80, 99 ℃에서 4개의 분리 섹션을 갖는 약 52 cm 길이의 건조 터널에서 약 0.16 m/min의 속도로 가열하여 용매를 거의 완전히 제거하였다. 건조된 매트릭스는 약 50g/m²이었고, 박리 라이너, 예를 들어 19㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)의 박리 라이너로 적층되었다.
실시예 2a: 이중층(618_617ROTTDS의 예를 사용한 시험 제형의 제조)
우선, 매트릭스 층(2)를 제조하였다. 이를 위해, 1%(w/w%) 메타중아황산나트륨 수용액 뿐만 아니라 에탄올성 25% (w/w %) PVP K90 용액을 제조하였다. 상응하는 양의 메타중아황산나트륨 용액을 적합한 유리 용기에서 상응하는 양의 PVP 용액에 첨가하고 적어도 15분 동안 교반하였다. 아스코빌 팔미테이트 및 토코페롤을 첨가하고 교반하였다. 이어서, 활성 성분 로티고틴을 수조에서 교반 및 가열하에 천천히 첨가하고 완전히 용해될 때까지 약 60 ℃에서 교반하였다. 매스가 다시 냉각된 후, 실리콘 접착제를 순차적으로 첨가하고 잠시 교반하였다. 이어서, 잔여량의 용매 헵탄을 첨가하고 교반하였다. 코팅 매스를 모든 것이 보기에 균질하게 분포될 때까지 교반하였다. 후속적으로, 코팅 매스를 불소 코팅된 호일, 예를 들면, ScotchpakTM 9709/1022/9744 위에 박막으로 펴고 후속적으로 85 ℃에서, 예를 들면, 10분 동안 가열하여 용매를 거의 완전히 제거하였다. 건조된 매트릭스는 약 50g/m²이었고, 박리 라이너, 예를 들어 19㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)의 박리 라이너로 적층되었다.
초기 활성 성분이 없는 접착층(3)의 제조를 위해 실리콘 접착제를 적합한 유리 용기에 첨가하고 잠시 교반하였다. 그 다음, 파라핀과 잔여량의 용매 헵탄을 순차적으로 첨가하고 교반하였다. 코팅 매스를 모든 것이 보기에 균질하게 분포될 때까지 교반하였다. 이후, 코팅 매스를 불소 코팅된 호일, 예를 들면, ScotchpakTM 9709/1022/9744 위에 박막으로 펴고 후속적으로 예를 들어 10분 동안 85 ℃에서 가열하여 용매를 거의 완전히 제거하였다. 건조된 초기 활성 성분이 없는 접착층(3)은 25 내지 30g/m³범위의 매트릭스 중량을 갖고 이의 박리 라이너를 박리시키면서 초기 활성 성분이 없는 접착층(3)의 개방 매트릭스 위에 매트릭스 층으로 적층되었다.
실시예 2b: 이중층(629_628ROTTDS의 예를 사용한 시험 제형의 제조)
우선, 매트릭스 층(2)를 제조하였다. 이를 위해, 1%(w/w%) 메타중아황산나트륨 수용액 뿐만 아니라 에탄올성 25% (w/w %) PVP K90 용액을 제조하였다. 상응하는 양의 메타중아황산나트륨 용액을 적합한 유리 용기에서 상응하는 양의 PVP 용액에 첨가하고 약 30분 동안 교반하였다. 아스코빌 팔미테이트 및 토코페롤을 첨가하고 교반하였다. 이어서, 활성 성분 로티고틴을 수조에서 교반 및 가열하에 천천히 첨가하고 완전히 용해될 때까지 약 60 ℃에서 교반하였다. 매스가 다시 냉각된 후, 실리콘 접착제를 순차적으로 첨가하고 잠시 교반하였다. 이어서, 잔여량의 용매 헵탄을 첨가하고 교반하였다. 코팅 매스를 모든 것이 보기에 균질하게 분포될 때까지 교반하였다. 후속적으로, 코팅 매스를 불소 코팅된 호일, 예를 들면, ScotchpakTM 9709 위에 박막으로 펴고 후속적으로 각각 약 45, 60, 80, 99 ℃에서 4개의 분리 섹션을 갖는 약 52 cm 길이의 건조 터널에서 약 0.16 m/min의 속도로 가열하여 용매를 거의 완전히 제거하였다. 건조된 매트릭스는 약 50g/m²이었고, 박리 라이너, 예를 들면, 19㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)의 박리 라이너로 적층되었다.
초기 활성 성분이 없는 접착층(3)의 제조를 위해 실리콘 접착제를 적합한 유리 용기에 첨가하고 잠시 교반하였다. 그 다음, 파라핀과 잔여량의 용매 헵탄을 순차적으로 첨가하고 교반하였다. 코팅 매스를 모든 것이 보기에 균질하게 분포될 때까지 교반하였다. 이후, 코팅 매스를 불소 코팅된 호일, 예를 들면, ScotchpakTM 9709 위에 박막으로 펴고 후속적으로 예를 들어 5분 동안 85 ℃에서 가열하여 용매를 거의 완전히 제거하였다. 건조된 초기 활성 성분이 없는 접착층(3)은 25 내지 30g/m³범위의 매트릭스 중량을 갖고 이의 박리 라이너를 박리시키면서 초기 활성 성분이 없는 접착층(3)의 개방 매트릭스 위에 매트릭스 층으로 적층되었다.
WpUA [g/m2]: 단위면적당 중량
PVP K90:
폴리비닐 피롤리돈 K-90 (BASF SE)
rh:
상대 습도
RSD:
상대 표준 편차
RS:
매트릭스 층
HS:
초기 활성 성분이 없는 접착층
mon:
개월수(months)
RT:
실온
이렇게 제조된 경피 치료 시스템은, 예를 들면, 하기 일반적인 조성을 갖는다:
매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 하여 특정 중량비 및 중량%로 로티고틴 및 PVP K90을 포함하는 활성 성분-함유 매트릭스 층을 갖는 단층 제형: 0 내지 3 중량%의 점성 파라핀; 1종 또는 2종의 비-실라놀 감소되거나 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제의 다양한 조합(Dow Corning®); 적어도 하나의 항산화제, 예를 들면, 토코페놀 0.05 내지 0.1 중량%, 아스코빌 팔미테이트 0.02 내지 0.1 중량% 및 메타중아황산나트륨 0.0006 내지 0.0021 중량%; 및 매트릭스 중량 약 50 내지 60 g/m2.
매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 하여 특정 중량비 및 중량%로 로티고틴 및 PVP K90을 포함하는 활성 성분-함유 매트릭스 층을 갖는 이중층 제형: 비-실라놀 감소되거나 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제 BIO-PSA 7-4501 또는 BIO-PSA SRS7-4501(Dow Corning®); 적어도 하나의 항산화제, 예를 들면, 토코페놀 0.05 내지 0.1 중량%, 및/또는 아스코빌 팔미테이트 0.02 내지 0.1 중량% 및 메타중아황산나트륨 0.0006 내지 0.0021 중량%; 및 매트릭스 중량 약 2550 g/m2; 및 1종 또는 2종의 비-실라놀 비함유 비-내아민성 실리콘 접착제(Dow Corning®)의 다양한 조합 및 0 내지 3 중량%의 점성 파라핀을 포함하는 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3).
하기 특정한 단층 및 이중층 제형을 제조하였다:
A)
파라핀 없이 상이한 혼합비의 비-내아민성 실리콘 접착제를 갖는 단층 제형
파라핀 없이 매트릭스 층에서 상이한 혼합비의 BIO-PSA SRS7-4501 대 BIO-PSA SRS7-4601 및 BIO-PSA 7-4501 대 BIO-PSA 7-4601를 갖는 다양한 단층 제형을 제조하였다. 이러한 단층 제형의 경우 지지층 Scotchpak 1109(3M Corporation) 및 Hostaphan® MN19(Mitsubishi Polyester Film) 및 박리 라이너 Scotchpak 1022, Scotchpak 9744 및 Scotchpak 9709(3M Corporation)의 다양한 조합이 사용되었다. 생성된 TTS를 다양한 기간에 걸쳐 25 ℃ 및 40 ℃에서 보관하고 분리력, 접착 강도 및 점착성을 조사하였다. 추가로, 일부 제형의 열 분리된 인간 표피에 대한 시험관내 투과가 결정되었다.
분리력은 샘플을 지정된 각도와 정의된 속도로 박리 라이너에서 분리하는 데 필요한 힘으로 결정할 수 있다. 이를 결정하기 위해, 정의된 크기, 예를 들면, 10 cm²의 TDS를 블랭킹하고 23±1 ℃ 및 50±5 %에서 컨디셔닝하였다. TDS 너비의 가이드 스트립이 TDS에 부착된다. 이후, 박리 라이너가 아래로 향하는 TDS는 양면 접착 테이프를 사용하여 도구 캐리지에 고정된다. 이는 인장 시험기, 예를 들면, Stable Micro Systems의 Texture Analyzer plus에 배치되어 TDS가 90°의 각도로 박리 제거되도록 한다. 일반적으로, 측정은 일반적으로 23±1 ℃ 및 50±5 % rh에서 300±30mm/min의 속도로 수행된다. 분리력은 25mm[N/25mm]의 샘플 너비로 표준화되고 분리 경로에서 측정된 평균 힘이다.
접착 강도는 지정된 각도와 지정된 속도로 적합한 캐리어에서 샘플을 분리하는 데 필요한 힘으로 결정될 수 있다. 접착 강도를 결정하기 위해, 정의된 크기, 예를 들면, 10 cm²의 TDS를 블랭킹하고 23±1 ℃ 및 50±5 % rh에서 컨디셔닝하였다. TDS의 너비를 갖는 가이드 스트립, 예를 들면, 양면 접착 테이프로 이루어진 가이드 스트립이 부착된다. TDS는 박리 라이너를 박리 제거하는 동안 시험 패널, 예를 들면, 강철로 만들어진 시험 패널에 부착되며, 이후 두 개의 유리판 사이에 놓여 있으면서 2kg의 중량으로, 예를 들면, 1분 동안 프레싱된다. 시험 패널이 인장 시험기, 예를 들면, Stable Micro Systems의 Texture Analyzer plus에 수직으로 부착되고, 가이드 스트립을 고정하여, TDS가 90°각도로 박리 제거되도록 한다. 일번적으로, 측정은 전형적으로 23±1 ℃ 및 50±5 % rh에서 300±30mm/min의 지정된 속도로 수행된다. 분리력은 25mm[N/25mm]의 샘플 너비로 표준화되고 분리 경로에서 측정된 평균 힘이다.
점착성은 스테인리스강 시험편을 TDS의 접착층에서 완전히 분리하는 데 필요한 최대 힘으로 결정될 수 있다. 점착성을 결정하기 위해 플라스터 또는 적층물을 23±1 ℃ 및 50±5 % rh에서 컨디셔닝한 후, 박리 라이너를 박리 제거하는 동안 개방 접착 매트릭스를 갖는 천공된 지지판에 고정된다. 플레이트는 인장 시험기, 예를 들면, Stable Micro Systems의 Texture Analyzer plus에 부착된다. 전형적으로, 23±1 ℃ 및 50±5 % rh에서 시험편을 샘플의 상단 위에서 프레싱하고 일반적으로 2초의 한정된 접촉 시간 후에 박리 제거한다. 첫 번째 샘플로부터 박리 라이너를 박리 제거한 후 일련의 측정을 30분 이내에 완료해야 한다. 시험편과 접착층 사이의 결합을 분리하는 최대 힘(점착력, [N])이 설정된다.
B)
파라핀과 함께 상이한 혼합비의 비-내아민성 실리콘 접착제를 갖는 단층 제형
매트릭스 층에서 상이한 혼합비의 BIO-PSA SRS7-4501 대 BIO-PSA SRS7-4601 및 BIO-PSA 7-4501 대 BIO-PSA 7-4601(Dow Corning®)과 함께 소량의 파라핀을 갖는 다양한 단층 제형을 제조하였다. 이러한 단층 제형의 경우 지지층 Scotchpak 1109(3M Corporation) 및 Hostaphan® MN19(Mitsubishi Polyester Film) 및 박리 라이너 Scotchpak 9744 및 Scotchpak 9709(3M Corporation)의 다양한 조합이 사용되었다. 생성된 TTS를 다양한 기간에 걸쳐 25 ℃ 및 40 ℃에서 보관하고 분리력, 접착 강도 및 점착성을 조사하였다. 추가로, 일부 제형의 열 분리된 인간 표피에 대한 시험관내 투과가 결정되었다.
C)
파라핀의 존재 또는 부재하에 상이한 혼합비의 비-내아민성 실리콘 접착제들을 갖는 이중층 제형
매트릭스 층 중에 상이한 양의 로티고틴 및 BIO-PSA SRS7-4501 또는 BIO-PSA 7-4501 (Dow Corning®)을 갖는 다양한 이중층 제형이 제조되었다. 상기 이중층 제형은 매트릭스 층이 지지층과 접촉하는 면의 맞은 편인 매트릭스 층의 면에 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층을 추가로 갖는다. 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층은 소량의 파라핀의 존재 또는 부재하에 소정량의 BIO-PSA SRS7-4501 및/또는 BIO-PSA SRS7-4601 또는 BIO-PSA 7-4501(Dow Corning®)을 갖는다.
여기서, 중간 점착성의 실리콘 접착제와 높은 점착성의 실리콘 접착제의 비율은 접착 강도와 점착성이 양호하고 콜드 플로우가 가능한 한 낮고 충분히 높은 응집력을 얻을 수 있도록 선택되어야 했다.
지지층 Scotchpak 1109 (3M Corporation) 및 Hostaphan® MN19 (Mitsubishi Polyester Film) 및 박리 라이너 Scotchpak 9744, Scotchpak 1022 및 Scotchpak 9709 (3M Corporation) 및 Primeliner 100 ㎛ 78BT, Primeliner 75 ㎛ 78HL(Loparex International B.V.)의 다양한 조합이 사용되었다. 생성된 TTS를 25 ℃와 40 ℃에서 상이한 시간 동안 보관하고 분리력, 접착 강도 및 점착성을 조사하였다. 추가로, 열 분리된 인간 표피에 대한 일부 제형의 시험관내 투과를 결정하였다.
이중층 제형에서 분리력, 접착 강도, 점착성 및 시험관내 투과에 대한 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층의 효과를 조사해야 한다.
D) 비-내아민성 실리콘 접착제 및 다양한 농도의 폴리비닐 피롤리돈을 갖는 단층 제형
상이한 양의 PVP K90과 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 하여 9 중량%의 고정된 양의 로티고틴을 갖고 매트릭스 층에서 BIO-PSA SRS7-4501 대 BIO-PSA SRS7-4601(Dow Corning®)의 혼합비가 1:1인 다양한 단층 제형이 제조되었다.
지지층 Scotchpak 1109(3M Corporation) 및 박리 라이너 Scotchpak 9744가 사용되었다. 생성된 TTS를 25 ℃ 및 40 ℃에서 상이한 기간에 걸쳐서 보관하고, 외관을 조사하였다. 추가로, 열 분리된 인간 표피(HSE)에 대한 일부 제형의 시험관내 투과가 결정되었다. PVP K90의 양이 로티고틴의 재결정화 및 시험관내 투과에 대해 미치는 효과를 조사하는 것이 목적이었다.
실시예 2 (분리력, 접착 강도 및 점착성)
비-내아민성 실리콘 접착제 BIO-PSA SRS7-4501 대 BIO-PSA SRS7-4601 및 BIO-PSA 7-4501 대 BIO-PSA 7-4601(Dow Corning®)의 혼합비가 분리력, 접착 강도 및 점착성에 미치는 효과를 조사함으로써 매트릭스 층에 대한 최적의 혼합비를 설정할 수 있게 하는 것을 목적으로 하였다. 또한, 파라핀이 분리력, 접착 강도 및 점착성에 미치는 효과를 조사하는 것을 목적으로 하였다.
A)
분리력
표 5 및 도 2에서 명백하게 볼 수 있는 바와 같이, 단층 제형의 매트릭스 층에서 주로 유리된 실라놀 그룹을 갖는 하나 이상의 실리콘 접착제(비-내아민성 실리콘 접착제) 및 불소 중합체로 코팅된 박리 라이너, 예를 들면, Scotchpak 1022 또는 Scotchpak 9744(3M Corporation)와 조합된 로티고틴을 갖는 TTS 제형은 보관되는 동안 분리력이 크게 증가된다. 로티고틴이 없는 플라시보 제형의 경우, 여전히 유리된 실라놀 그룹을 갖는 실리콘 접착제 및 동일한 박리 라이너 유형을 사용하는 경우 분리력의 증가가 관찰되지 않았다.
동일하거나 유사한 제형을 갖는 플루오로실리콘, 예를 들면, Scotchpak 9709(3M Corporation)로 코팅된 박리 라이너는 로티고틴 및 여전히 유리된 실라놀 그룹을 갖는 하나 이상의 실리콘 접착제를 사용할 때 분리력이 훨씬 덜 증가되었음을 나타내었다(참조: 도 2 및 표 5).
놀랍게도, 또한 로티고틴 및 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제 BIO-PSA SRS7-4501 및 BIO-PSA SRS7-4601의 혼합물(Dow Corning®)을 갖는 제형은 로티고틴 및 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제 BIO-PSA SRS7-4601(Dow Corning®)만을 갖는 제형에 반해 분리력이 덜 증가된다. 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제 BIO-PSA 7-4501 및 BIO-PSA 7-4601(Dow Corning®)은 또한 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제 BIO-PSA 7-4601 (Dow Corning®) 단독에 비해 분리력이 덜 증가함을 나타내었다.
B)
접착 강도
추가로, 로티고틴 및 상이한 비-내아민성 실리콘 접착제 및 접착제 혼합물을 포함하는 다양한 TTS 제형의 접착 강도를 0 내지 3개월에 걸쳐서 보관한 후 플라시보 제형 및 시판 중인 Neupro® TTS와 비교하였다.
표 6 및 도 3에서 명백하게 볼 수 있는 바와 같이, 하나 이상의 비-실라놀 감소된 실리콘 접착제(BIO-PSA 7-4501 및 BIO-PSA 7-4601; Dow Corning®)(비-실라놀-감소된 비-내아민성 실리콘 접착제)와 조합된 로티고틴을 갖는 TTS 제형은 비교적 낮은 접착 강도를 갖게 된다. 상기 비교적 낮은 접착 강도는 40 ℃/75 % rh에서 1개월 및 3개월의 보관 시간에 따라 크게 감소하여 1개월 보관 후 이미 제품 Neupro®보다 더 낮은 접착 강도가 생성된다. 플라시보 제형의 경우 비-내아민성 실리콘 접착제를 사용했음에도 불구하고 접착 강도가 감소하지 않았다.
놀랍게도, 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제(BIO-PSA SRS7-4501 및 BIO-PSA SRS7-4601; Dow Corning®) 및 로티고틴을 갖는 제형은, 심지어 이들이 유리 실라놀 그룹이 더 적어서 비-실라놀 감소된 실리콘 접착제에 비해 표면과의 상호작용이 더 적을 수 있음에도 불구하고, 접착 강도가 훨씬 더 높고 접착 강도의 관련 감소 또한 훨씬 적어서 40 ℃/75 % rh에서 0 내지 3개월 보관 후 절대 접착강도 값이 Neupro® 제품의 경우에 비해 여전히 더 높다.
더욱이, 실리콘 접착제 BIO-PSA SRS7-4501 및 BIO-PSA SRS7-4601의 총 중량%에 대해 BIO-PSA SRS7-4501 약 17.5 내지 30.0 중량% : BIO-PSA SRS7-4601 82.5 내지 70.0 중량%의 실리콘 접착제 비를 갖는 제형은, BIO-PSA SRS7-4601(Dow Corning®)만을 갖는 제형(참조: 도 3)에 비해, 높은 접착 강도를 가지며 분리력의 관련 증가가 일어나지 않는다(참조: 도 4 및 표 6).
놀랍게도, 제형에 파라핀을 약 1 내지 3 중량%의 소량으로 첨가하면 접착 강도가 훨씬 더 높아지고, 이는 1개월 내지 3개월에 걸친 보관 동안의 감소가 약간 더 줄어든다(참조: 도 3 및 표 6).
따라서, 본 발명에 따른 파라핀의 존재는 또한 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제의 사용을 허용한다. 이러한 실리콘 접착제의 접착 강도는 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 사용할 때만큼 강력하지는 않지만 Neupro® 제품에 비해 향상되므로 바람직하다.
C) 점착성
마지막으로, 로티고틴과 다양한 비-내아민성 실리콘 접착제 및 접착제 혼합물을 포함하는 다양한 TTS 제형의 점착성을 0 내지 3개월에 걸친 보관 후 플라시보 제형 및 시판되는 Neupro®와 비교하였다.
표 7 및 도 5에서 명백하게 볼 수 있는 바와 같이, 여전히 유리된 실라놀 그룹을 갖는 하나 이상의 비-실라놀 감소된 실리콘 접착제(BIO-PSA 7-4501 및 BIO-PSA 7-4601; Dow Corning®)(비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제)와 조합된 로티고틴을 갖는 TTS 제형은 Neupro® 제품에 비해 더 낮은 점착성을 갖게 된다.
놀랍게도, 실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 사용하는 경우 점착성이 훨씬 더 높고 1개월 후 40 ℃/75 % rh에서 보관하는 동안 단지 약간 감소하고, 그런 다음 3개월 후 안정화된다. 더욱이, 상기 점착성은 소량의 파라핀을 첨가함으로써 Neupro® 제품의 점착성보다 높게 증가할 수 있으며, 놀랍게도 점착성은 소량의 파라핀(약 2 중량%)을 사용하는 경우 보관하는 동안 훨씬 덜 감소되었다.
실시예 3 (보관시 재결정화)
PVP K90의 양이 로티고틴의 재결정화 및 투과에 미치는 효과를 조사하는 것을 목적으로 하였다. 매트릭스 층에서 비-내아민성 실리콘 접착제 BIO-PSA SRS7-4501 및 BIO-PSA SRS7-4601(Dow Corning®)의 혼합물을 로티고틴 및 PVP K90과 함께 사용하는 경우, 25 ℃ 및 40 ℃에서 보관 후 로티고틴:PVP K90의 중량비가 9:3.2 내지 9:5 범위이면 결정화가 관찰되었다.
놀랍게도, 매트릭스 층에서 비-내아민성 실리콘 접착제 BIO-PSA SRS7-4501 및 BIO-PSA SRS7-4601(Dow Corning®)의 동일한 혼합물을 로티고틴 및 PVP K90과 함께 사용하는 경우 동일한 보관 온도에서 로티고틴:PVP K90의 중량비가 9:7 이하이면 결정화가 방지된다.
실시예 4 (시험관내 투과 및 용해)
시험관내 용해 실험의 설명
특정 크기(예: 10cm²)의 이형 라이너가 없는 샘플은 유럽 약전 2.9.4 (방법 3)에 따른 회전 실린더 또는 미국 약전 <724> 장치 6(어댑터가 있는 실린더)를 사용하여 노출되었다. 900 mL의 50 mM 인산염 완충액(pH 4.5)을 각 샘플의 노출 매체로 사용하였다. 노출 온도는 실린더의 회전 속도가 50 rpm일 때 32 ℃이었다. 샘플링은 조사될 제형에 따라, 예를 들면, 0.25; 0.5; 0.75; 1; 1.5; 2; 2.5; 및 3시간째(단층), 및 예를 들면, 0.5; 1; 1.5; 2; 2.5; 3; 4; 및 6시간째(이중층)에 이루어진다. 샘플의 용액은 하기 간략하게 기술되는 바와 같이 RP-HPLC에 의해 직접 분석되었다:
고정 상: C18(예를 들면, 50 x 3 mm, 5 ㎛ 입자 크기, 35 ℃ 노 온도). 이동 상: 70 mM 인산 완충액(pH 5.0)/메탄올; 55/45(v/v), 유량 0.6mL/min. 주입 용적: 20 μL, 223 nm에서 검출, 로티고틴의 체류 시간 약 3 내지 6분, 실행 시간 8분(등용매). 평가는 외부 표준 용액에 의해 1점 교정을 통해 이루어졌다. 누적 방출율[%]의 계산은 샘플 용액의 평균 농도를 기준으로 하였다.
로티고틴에 대한 시험관내 피부 투과의 설명
시험관내 피부 투과에 관한 조사는 OECD(2004) 시험 가이드라인(OECD (2004) Test Guideline 428 "Skin absorption: In vitro Method & Series on testing and assessment“, No. 28 "Guidance document for the conduct of skin absorption studies")에 따라 NovoCell Schonbach에 의해 피부 투과 플랜트로 수행되었다. 측정 셀은 측정 내내 32±1℃로 템퍼링되었다. 측정 셀은 셀룰로오스 멤브레인 위에 놓인 1.05 cm²의 유효 투과 표면을 가진 열 분리된 인간 피부 표피에 의해 서로 분리된 공여 챔버 및 수용 챔버로 구성된다. 시험될 플라스터의 매트릭스(약 1.2 cm²의 크기)는 각질층에 부착되었고, 노출될 표면적은 수용 챔버와 대면하였다. 측정 셀은 총 부피가 15mL이고 생리학적 인산염 완충액(pH 5.5)으로 채워졌다. 정해진 시간(예: 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 및 24시간)에 수용 챔버로부터의 샘플로서 분취량을 채취했으며, RP-HPLC 분석을 통해 로티고틴 농도를 결정하였고, 취한 분취량을 새로운 완충액으로 즉시 대체하였다. 로티고틴의 온도 및 농도의 균일한 분포는 수용 챔버 내의 통합된 자기 교반 시스템에 의해 보장되었다.
RP-HPLC 분석을 수행하고 샘플 농도의 계산은 시험관내 용해에 대해 수행되었다(상기 참조). 이후, 시간당 누적 투과량을 계산하고 시간에 대해 그래프로 플롯팅한 다음 정상 상태 플럭스를 계산하였다[μg/cm²/h].
A)
단층: PVP K90에 대한 로티고틴의 비 및 파라핀이 투과에 미치는 효과
피부 투과는 열 분리된 인간 표피(HSE)에 시험 제형을 도포하여 조사하였다. 여기서, 접착 강도 및 점착성 증가 물질로서의 파라핀의 존재 또는 부재하에 PVP K90에 대한 로티고틴의 다양한 중량비가 시험되었다.
각각 폴리아크릴레이트 접착제, 실리콘 접착제와 폴리아크릴레이트의 혼합물, 폴리이소부틸렌/폴리부틸렌, 스티렌-부타디엔 또는 스티렌-이소프렌/수지 제형을 사용하는 이전의 단충 제형 접근법 뿐만 아니라, 예외 없이 상기 접착제와 함께 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층을 사용하는 이중층 제형은 Neupro®에 비해 열 분리된 인간 표피(HSE)에 도포될 때 적절하게 더 낮은 투과율을 나타내었다.
인간 HSE(열 분리된 표피)에 단층 시험 제형을 도포하는 경우 로티고틴 함량이 9 %로 고정되었을 때 상이한 로티고틴:PVP 비가 시험관내 투과에 미치는 효과가 조사되었다.
도 6의 (A)에서 볼 수 있는 바와 같이, 사용된 로티고틴:PVP K90 비에서 6.4 내지 9.0 %의 범위로 사용된 PVP K90의 양은 시험관내 투과에 미치는 관련된 효과가 없었다. 더욱이, 단층 제형은 Neupro®과 유사하고 심지어 최소한으로 더 높거나 더 효과적인 투과를 나타내었다.
인간 HSE(열 분리된 표피)에 단층 시험 제형을 도포하는 경우 고정된 로티고틴 함량(9 중량%) 및 PVP K90 함량(7 중량%)에서 BIO-PSA SRS7-4501 대 BIO-PSA의 상이한 혼합비가 시험관내 투과에 미치는 효과를 조사하였다.
도 6의 (B)에서 볼 수 있는 바와 같이, 단층 제형의 경우, 1:1, 1:1.5, 1:2 및 1:3으로 사용된 BIO-PSA SRS7-4501 대 SRS7-4601의 혼합비는 인간 HSE(열 분리된 표피)에 시험 제형을 도포하는 경우 시험관내 투과에 관련된 효과를 미치지 않는다. 또한, BIO-PSA SRS7-4501 대 SRS7-4601의 혼합비가 1:1 내지 1:3인 단층 제형은 Neupro®과 유사하고 최소한으로 더 높거나 더 효과적인 투과를 나타내었다.
마지막으로, 인간 HSE(열 분리된 표피)에 단층 시험 제형을 도포하는 경우 소량의 파라핀이 시험관내 투과에 미치는 효과를 조사하였다.
실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제 BIO-PSA SRS7-4501를 갖고 파라핀의 양이 2 중량%인 단층 제형의 경우, 시험관내 투과에 미치는 긍정적인 효과가 나타나며, 투과는 Neupro®에 비해 약간 증가되거나 더 효과적이다(도 7의 (A)).
비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제 BIO-PSA 7-4501 및/또는 BIO-PSA 7-4601를 갖는 단층 제형의 경우, 파라핀의 양이 1 내지 2 중량%일 때 시험관내 투과에 미치는 긍정적인 효과가 나타났다. 투과는 Neupro® 제품에 비해 약간 더 높거나 더 효과적이다. 또한, 파라핀 개선된 제형은 파라핀 없이 이러한 비-실라놀 감소된 비-내아민성 실리콘 접착제를 갖는 제형에 비해 더 높은 투과를 나타내었다(도 7의 (B)).
B) 이중층: 다양한 활성 성분이 없는 감압 접착층이 투과에 미치는 효과
활성 성분을 함유하는 실리콘 접착제 기반의 매트릭스 층과 조합된 상이한 접착제 시스템 기반의 다양한 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(이중층 제형)이 시험관내 투과에 미치는 효과를 Neupro®과 비교하여 인간 HSE(열 분리된 표피)에 도포하였을 때 조사하였다.
폴리아크릴레이트 접착제, 폴리이소부틸렌/폴리부틸렌, 또는 스티렌 이소부타디엔, 수지 및 파라핀의 혼합물을 기반으로 하는 약 30 g/m2로 코팅된 초기 활성 성분이 없는 감압 접착제를 사용하는 것은 비-내아민성 실리콘 점착제 SRS7-4601로 이루어진 활성 성분이 없는 감압 접착층을 기반으로 하는 이중층 제형보다 분명히 열등하다(참조: 도 8의 (A)). 모든 제형에서 15 중량%의 로티고틴, 8.5 중량%의 PVP K90 및 76.5 중량%의 BIO-PSA SRS7-4501 접착제를 갖는 약 30 g/m2로 코팅된 동일한 매트릭스 층을 사용하였다. 또한, 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층 중에 및 매트릭스 층 중에 비-내아민성 실리콘 접착제를 갖는 이중층은 Neupro®에 비해 증가되거나 증진된 투과를 나타내었다.
C) 시험관내 용해
도 8의 (B)에 나타낸 바와 같이, 1:1 및 1:3으로 사용된 BIO-PSA SRS7-4501 대 SRS7-4601의 혼합비는 시험관내 방출에 관련된 효과를 미치지 않는데, 이는 538ROTTDS 및 539ROTTDS가 거의 동일하게 거동하기 때문이다. 그러나, 9중량%의 로티고틴 및 7중량%의 PVP K90을 포함하는 제형은 초기에 Neupro®보다 약간 더 빠른 시험관내 방출을 나타내었는데, 이는 PVP K90의 더 높은 함량에 기인할 수 있다.
도 9는 시험관내 용해를 통해 이중층 제형의 경우 6 시간에 걸친 로티고틴의 누적 방출량을 나타내며, 여기서 약 50 g/m²로 각각의 코팅 전에 활성 성분 함유 매트릭스 층(2)의 매스를 각각 교반만 하고 50 g/m²로 각각의 코팅 전에 동일한 매스를 추가로 균질화하였다. 그런 다음, 두 활성 성분-함유 매트릭스 층(2)은 동일한 초기 활성 성분이 없는 접착층(3)으로 적층되었다. 추가 비교로서, 단층 제형은 유사하게 처리되었으며, 초기에 활성 성분이 없는 접착층(3)이 적층되지 않았다. 느린 교반만으로 나중에 추가 균질화에 비해 더 넓은 크기 분포를 가진 더 큰 구체가 생성되었다. 둘 다 동일한 방출 경로를 보여주었다.
Claims (19)
- a) 지지층(backing layer; 1),
b) 약물을 함유하는 매트릭스 층(matrix layer; 2) 및
c) 사용 전 제거될 박리 라이너(release liner; 4)
를 포함하는 경피 치료 시스템(transdermal therapeutic system)으로서,
약물은 로티고틴이고,
매트릭스 층(2)은 하나 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제(non-amine-resistant pressure sensitive silicone adhesive)를, 매트릭스 층(2)의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 초과의 양으로 함유하고, 파라핀을, 매트릭스 층(2)의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 0.1 중량%의 양으로 함유하는, 경피 치료 시스템. - 제1항에 있어서, 매트릭스 층(2)은, 매트릭스 층(2)의 총 중량을 기준으로 하여, 0.2 내지 20.0 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 1.0 내지 4.0 중량%의 양으로 파라핀을 함유하는, 경피 치료 시스템.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 매트릭스 층(2)은 단위면적당 중량이 40 내지 70 g/m2, 바람직하게는 50 내지 60 g/m2인, 경피 치료 시스템.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 매트릭스 층(2)과 사용 전 제거될 박리 라이너(4) 사이에 있고, 상기 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 50 중량% 이상의 양으로 함유하고, 파라핀을, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 0.1 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 20.0 중량%, 보다 바람직하게는 1.0 내지 5.0 중량%의 양으로 함유하는, 경피 치료 시스템.
- 제4항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 단위 면적당 중량이 20 내지 40 g/m2, 바람직하게는 25 내지 35 g/m2인, 경피 치료 시스템.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 층(2)은 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를, 매트릭스 층(2)의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 75 중량% 초과, 바람직하게는 90 중량% 초과의 중량 퍼센트로 갖는, 경피 치료 시스템.
- 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층은 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층의 감압 접착제의 총 중량을 기준으로 하여, 75 중량% 초과, 바람직하게는 90 중량% 초과의 중량 퍼센트로 갖는, 경피 치료 시스템.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 층(2), 및 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)은 감압 접착제로서 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를 전적으로 갖는, 경피 치료 시스템.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 비-내아민성 감압 실리콘 접착제는 실라놀 감소된 실리콘 접착제인, 경피 치료 시스템.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 층(2) 중의 로티고틴은 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 고체 분산체(solid dispersion)의 분산 상에서 실질적으로 비결정질 형태로 존재하는, 경피 치료 시스템.
- 제10항에 있어서, 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 최대 9:6.4, 바람직하게는 최대 9:6.5, 보다 바람직하게는 최대 9:7인, 경피 치료 시스템.
- 제11항에 있어서, 로티고틴 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 9:7 내지 9:10인, 경피 치료 시스템.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 층(2) 중의 활성 성분의 함량은, 매트릭스 층(2)의 총 중량을 기준으로 하여, 6 중량% 내지 20 중량%의 범위, 바람직하게는 6.5 중량% 내지 11.5 중량%의 범위인, 경피 치료 시스템.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 층(2), 및/또는 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제는 2종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제를 포함하며, 바람직하게는 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제는 중간 점착성(medium tack)을 가지며, 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제는 높은 점착성(high tack)을 갖는, 경피 치료 시스템.
- 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 층(2), 및/또는 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)이 존재하는 경우, 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 1종 이상의 비-내아민성 감압 실리콘 접착제는 실라놀 감소된 비-내아민성 감압 실리콘 접착제로 전적으로 이루어지는, 경피 치료 시스템.
- 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 층(2)은 1종 이상의 산화방지제 및/또는 메타중아황산나트륨을 함유하는, 경피 치료 시스템.
- 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 경피 치료 시스템.
- 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 경피 치료 시스템을 단층 제형으로서 제조하는 방법으로서,
a) 매트릭스 층(2)의 모든 성분을 적합한 용매에 함께 첨가하고 원하는 균질성으로 될 때까지 혼합하여 균질화된 코팅 매스(coating mass)를 제조하는 단계;
b) 균질화된 코팅 매스를 지지층(1) 또는 바람직하게는 박리 라이너(4) 위에 도포(applying)하고 건조에 의해 용매를 제거하는 단계; 및
c) 나머지 층, 즉 박리 라이너(4) 또는 바람직하게는 지지층(1)을 매트릭스 층(2) 위에 적층(laminating)시키고 적합한 크기의 경피 치료 시스템을 블랭킹(blanking)하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제4항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 경피 치료 시스템의 제조 방법으로서,
a) 경피 치료 시스템의 첫번째 전구체(precursor)를 제조하는 단계로서,
a1) 매트릭스 층(2)의 모든 성분을 적합한 용매에 함께 첨가하고 원하는 균질성으로 될 때까지 혼합하여 첫번째 균질화된 코팅 매스를 제조하는 단계,
a2) 첫번째 균질화된 코팅 매스를 지지층(1), 또는 바람직하게는 임시 박리 라이너(4) 위에 도포하고, 건조에 의해 용매를 제거하는 단계 및
a3) 나머지 층, 즉 임시 박리 라이너(4) 또는 바람직하게는 지지층(1)을 매트릭스 층(2) 위에 적층시키는 단계
를 포함하는, 단계;
b) 경피 치료 시스템의 두번째 전구체를 제조하는 단계로서,
b1) 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3)의 모든 성분을 적합한 용매에 함께 첨가하고 원하는 균질성으로 될 때까지 혼합하여 균질화된 코팅 매스를 제조하는 단계 및
b2) 추가의 균질화된 코팅 매스를 박리 라이너(4) 위에 도포하고, 건조에 의해 용매를 제거하는 단계
를 포함하는, 단계; 및
c) 단계 a)의 경피 치료 시스템의 첫번째 전구체로부터 임시 박리 라이너(4)를 제거하고, 경피 치료 시스템의 첫번째 전구체 및 두번째 전구체를 적층시켜, 지지층(1), 활성 성분 함유 매트릭스 층(2), 적어도 하나의 추가의 초기 활성 성분이 없는 감압 접착층(3) 및 박리 라이너(4)를 이러한 적층 순서대로 포함하는 전체 적층물을 수득하고, 적합한 크기의 경피 치료 시스템을 블랭킹하는 단계
를 포함하는, 방법.
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