ES2331787T3 - Sistema terapeutico transdermico para la enfermedad de parkinson que induce altos niveles de rotigotina en plasma. - Google Patents

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Abstract

Un sistema terapéutico transdérmico a base de silicona que comprende una mezcla de al menos un adhesivo de contacto de silicona de alta adhesión y al menos uno de adhesión media como los componentes adhesivos principales, que tiene un área de 10 a 40 cm 2 y que contiene 0,1 a 3,15 mg/cm 2 de rotigotina en forma de base libre como ingrediente activo, en el que el sistema transdérmico a base de silicona es adecuado para inducir una concentración media de rotigotina en plasma comprendida dentro del intervalo de 0,4 a 2 ng/ml 24 h después de la administración.

Description

Sistema terapéutico transdérmico para la enfermedad de Parkinson que induce altos niveles de rotigotina en plasma.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS) para suministrar el agonista del receptor de dopamina rotigotina (DCI) en una cantidad suficiente y a un régimen suficiente para proporcionar un tratamiento terapéuticamente eficaz o alivio de los síntomas de la enfermedad de Parkinson.
Antecedentes técnicos
Se cree que la enfermedad de Parkinson está provocada fundamentalmente por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Esto, en efecto, da como resultado la pérdida de secreción tónica de dopamina y la modulación, relacionada con la dopamina, de la actividad neuronal en el núcleo caudado, y de este modo una deficiencia de dopamina en ciertas regiones del cerebro. El desequilibrio resultante de los neurotransmisores acetilcolina y dopamina da finalmente como resultado los síntomas relacionados con la enfermedad. Aunque se considera usualmente como un trastorno del sistema motor, la enfermedad de Parkinson está considerada ahora como un trastorno mucho más complejo que implica sistemas tanto motores como no motores. Esta enfermedad debilitante se caracteriza por rasgos clínicos principales que incluyen temblor, bradicinesia, rigidez, discinesia, alteraciones de la andadura, y trastornos del habla. En algunos pacientes, estos síntomas pueden ir acompañados por demencia. La implicación del sistema nervioso autónomo puede producir hipotensión ortostática, enrojecimiento cutáneo paroxístico, problemas con la regulación térmica, estreñimiento, y pérdida de control de la vejiga y los esfínteres. Trastornos psicológicos tales como pérdida de motivación y depresión pueden acompañar también a la enfermedad de Parkinson.
La enfermedad de Parkinson es fundamentalmente una enfermedad de la edad intermedia y más avanzada, y afecta por igual a hombres y mujeres. La tasa máxima de aparición de la enfermedad de Parkinson tiene lugar en el grupo de edad superior a los 70 años, en el cual la enfermedad de Parkinson existe en el 1,5 al 2,5% de dicha población. La edad media de aparición se encuentra entre los 58 y 62 años, y la mayoría de los pacientes desarrollan la enfermedad de Parkinson entre las edades de 50 y 79. Sólo en los Estados Unidos existen aproximadamente 800.000 personas con la enfermedad de Parkinson.
Los déficits motores iniciales de la enfermedad de Parkinson pueden atribuirse a la degeneración incipiente de las células negras liberadoras de dopamina. Esta degeneración neuronal produce un defecto en la ruta dopaminérgica que conecta la sustancia negra con el cuerpo estriado. A medida que progresa la enfermedad, pueden desarrollarse anormalidades refractarias motoras, autonómicas y mentales, lo que implica que existe una degeneración progresiva de los mecanismos receptores del cuerpo estriado.
El diagnóstico clínico de la enfermedad de Parkinson se basa en la presencia de signos físicos característicos. Se sabe que la enfermedad es gradual en su aparición, lentamente progresiva, y variable en su manifestación clínica. Las pruebas sugieren que el contenido de dopamina en el cuerpo estriado disminuye hasta un 20% por debajo de los niveles encontrados en los controles de la misma edad antes que aparezcan los síntomas.
El tratamiento de la enfermedad de Parkinson se ha intentado empleando entre otros L-dopa (levodopa), que es todavía el patrón oro para la terapia de la enfermedad de Parkinson. La levodopa atraviesa la barrera hematoencefálica como un precursor de dopamina y se convierte luego en dopamina en el cerebro. La L-dopa mejora los síntomas de la enfermedad de Parkinson, pero puede causar efectos secundarios graves. Además, el fármaco tiende a perder su eficacia después de los primeros dos a tres años de tratamiento. Después de cinco a seis años, únicamente el 25% al 50% de los pacientes mantienen mejora.
Adicionalmente, un inconveniente principal de las terapias utilizadas actualmente para la enfermedad de Parkinson es la manifestación con el tiempo del "síndrome de fluctuación", que da como resultado condiciones de "todo o nada" caracterizadas por alternar periodos "on" de la movilidad con discinesias y periodos "off" con hipocinesia o acinesia. Los pacientes que presentan fenómenos impredecibles o erráticos de "on-off" con la terapia oral contra el parkinson tienen una respuesta beneficiosa predecible a la administración i.v. de L-dopa y otros agonistas de la dopamina, lo que sugiere que las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas de fármaco son responsables de los fenómenos de "on-off". La frecuencia de las fluctuaciones "on-off" se ha mejorado también por infusiones continuas de los agonistas de los receptores de dopamina apomorfina y lisurida. Sin embargo, este modo de administración es inconveniente. Por lo tanto, otros modos de administración que proporcionen un nivel en plasma más constante, tales como la administración tópica, son beneficiosos y se han propuesto en el pasado.
Como se ha mencionado anteriormente, un método de tratamiento para la enfermedad de Parkinson implica agonistas de los receptores de dopamina. Los agonistas de los receptores de dopamina (a los que se hace referencia también algunas veces como agonistas de dopamina) son sustancias que, si bien son estructuralmente diferentes de la dopamina, se unen a diferentes subtipos de receptores de dopamina y desencadenan un efecto que es comparable al de la dopamina. Debido a los menores efectos secundarios, es ventajoso cuando las sustancias se unen selectivamente a un subgrupo de receptores de dopamina, a saber, los receptores D2.
Un agonista de los receptores de dopamina que se ha utilizado para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson es la rotigotina. La misma se ha ensayado en la mayoría de los casos en forma de su hidrocloruro. La rotigotina es la Denominación Común Internacional (DCI) del compuesto (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]-1-naftalenol, que tiene la estructura que se muestra a continuación
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Hasta la fecha, se han descrito diversos sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) para la administración de rotigotina. El documento WO 94/07468 da a conocer un sistema terapéutico transdérmico que contiene hidrocloruro de rotigotina como sustancia activa en una matriz bifásica que está formada esencialmente por un material polimérico hidrófobo como la fase continua y una fase hidrófila dispersa contenida en él y que contiene principalmente el fármaco y sílice hidratada. La sílice mejora la carga máxima posible del TTS con la sal hidrófila. Además, la formulación del documento WO 94/07468 contiene habitualmente disolventes hidrófobos adicionales, sustancias promotoras de la permeación, agentes dispersantes y, en particular, un emulsionante que es necesario para emulsionar la disolución acuosa del principio activo en la fase lipófila polimérica. Un TTS, preparado usando un sistema de este tipo, ha sido ensayado en individuos sanos y en enfermos de Parkinson. Los niveles plasmáticos medios de fármaco obtenidos usando este sistema fueron aproximadamente 0,15 ng/ml con un parche de 20 cm^{2} que contenía 10 mg de rotigotina. Este nivel tiene que considerarse como demasiado bajo para alcanzar un tratamiento o alivio realmente eficaz de los síntomas relacionados con la enfermedad de Parkinson.
En el documento WO 99/49852 se han descrito diversos sistemas terapéuticos transdérmicos adicionales. El TTS utilizado en esta Solicitud de patente comprende una capa posterior, inerte con respecto a los constituyentes de la matriz, una capa de matriz autoadhesiva que contiene una cantidad eficaz de rotigotina o hidrocloruro de rotigotina, y una película protectora que debe eliminarse antes de su uso. El sistema de matriz está compuesto de un sistema adhesivo polimérico no acuoso, a base de acrilato o silicona, con una solubilidad de rotigotina de al menos 5% p/p. Dicha matriz está esencialmente exenta de partículas inorgánicas de silicato. En los Ejemplos 1 y 2 y en la Figura 1 del documento WO 99/49852 se comparan dos sistemas terapéuticos transdérmicos. Estos se basan en adhesivos de acrilato o silicona, respectivamente. La Figura 1 del documento WO 99/49852 muestra que un parche de silicona libera aproximadamente la misma cantidad de principio activo a través de la piel que un parche de acrilato. Esto se ha demostrado por las tasas prácticamente idénticas de flujo de fármaco en un modelo in vitro, con independencia del sistema de adhesivo de ensayo empleado. Por lo tanto, era de esperar una tasa de flujo idéntica a través de la piel humana.
Debe indicarse que el contenido de fármaco del parche de silicona usado en el documento WO 99/49852 era menor que el contenido de fármaco usado en el parche de acrilato. Sin embargo, esto refleja meramente la diferencia de solubilidad del fármaco en los adhesivos poliméricos respectivos de silicona y acrilato usados en los Ejemplos 1 y 2, respectivamente. El TTS usado en ambos ejemplos contenía el fármaco aproximadamente a su solubilidad de saturación en los sistemas adhesivos respectivos. Si bien el sistema de acrilato es capaz de disolver más fármaco que el sistema de silicona, la silicona, a su vez, permite una mejor liberación del fármaco a la piel. Dado que estos dos efectos se compensan mutuamente, se ha pensado que los sistemas de acrilato y silicona usados en el documento WO 99/49852 son aproximadamente equivalentes en los niveles plasmáticos de fármaco obtenibles y, por tanto, en eficiencia terapéutica.
Considerando las experiencias más bien desalentadoras obtenidas con la formulación de silicona del documento WO 94/07468, el TTS a base de acrilato del Ejemplo 1 del documento WO 99/49852 ha sido sometido a ensayos clínicos (estudios de seguridad y farmacocinéticos). La tasa de flujo estacionario media a través de la piel humana in vitro de este TTS ascendía a 15,3 \mug/cm^{2}/h. Sin embargo, se encontró que los niveles plasmáticos obtenidos usando este TTS son todavía insatisfactorios y demasiado bajos para permitir un tratamiento realmente eficaz de la enfermedad de Parkinson. Un parche de 30 mg (20 cm^{2}) producía solamente una concentración media máxima en plasma de 0,12 ng/ml, en tanto que un parche de 5 cm^{2} que contenía 7,5 mg producía una concentración media máxima en plasma de 0,068 ng/ml. De nuevo, se considera que dichos valores son demasiado bajos para proporcionar un progreso terapéutico real en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Así pues, en suma, ni el parche de silicona de 20 cm^{2} del documento WO 94/07468 ni el parche de acrilato de 20 cm^{2} del documento WO 99/49852 conseguían inducir niveles de fármaco en plasma suficientes para proporcionar una eficacia terapéutica satisfactoria.
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A la vista de estas experiencias, ha resultado sumamente sorprendente que un sistema terapéutico transdérmico que contiene rotigotina en forma de base libre en una matriz de silicona pudiera no sólo proporcionar niveles inesperadamente altos de rotigotina en plasma sino también un progreso terapéutico significativo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En particular, se ha observado que un TTS a base de silicona, que contiene rotigotina en forma de base libre, proporciona niveles medios máximos de fármaco en plasma en el intervalo de aproximadamente 0,5 ng/ml para un parche de silicona de 20 cm^{2} que contiene 9 mg de rotigotina. Esto es más de tres veces la cantidad que se podría esperar a partir de las investigaciones previas.
Tales valores en plasma son suficientes para permitir una expectativa razonable de que se pueda proporcionar un tratamiento eficaz de la enfermedad de Parkinson con menos efectos secundarios. Debe entenderse que el término "tratamiento", en el contexto de esta Solicitud, tiene por objeto designar un tratamiento o alivio de los síntomas de la enfermedad de Parkinson en lugar de un tratamiento causal real que conduzca a una curación completa.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un sistema terapéutico transdérmico a base de silicona, que comprende una mezcla de al menos un adhesivo de contacto de silicona de alta adhesión y al menos uno de adhesión media, que tiene un área de 10 a 40 cm^{2} y que contiene 0,1 a 3,15 mg/cm^{2} de rotigotina en forma de base libre como ingrediente activo, en el que el sistema transdérmico a base de silicona es adecuado para inducir una concentración media de rotigotina en plasma comprendida en el intervalo de 0,4 a 2 ng/ml 24 horas después de la administración. La concentración media de rotigotina en plasma se mantiene preferiblemente en el intervalo de 0,4 a 2 ng/ml durante al menos 14 días tras la administración continua posterior de dicho sistema terapéutico transdérmico.
El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de la presente invención debe contener una mezcla de al menos un adhesivo de contacto de silicona de alta adhesión y al menos uno de adhesión media como el componente principal. Habitualmente, el compuesto de silicona formará una matriz en la cual están embebidos los otros componentes del TTS. Además, los adhesivos deberían de ser con preferencia farmacéuticamente aceptables en el sentido de ser biocompatibles, no sensibilizantes y no irritantes para la piel. Los adhesivos de silicona particularmente ventajosos para uso en la presente invención deberían satisfacer adicionalmente los siguientes requisitos:
- propiedades adhesivas y cohesivas retenidas en presencia de humedad o transpiración, dentro de las variaciones normales de temperatura,
- buena compatibilidad con la rotigotina y con los restantes excipientes usados en la formulación; en particular, el adhesivo no debe reaccionar con el grupo amino contenido en la rotigotina.
Se ha demostrado que los adhesivos de contacto del tipo que forma un retículo soluble policondensado de polidimetilsiloxano/resina, en el cual los grupos hidroxi terminales están protegidos v.g. con grupos trimetilsililo (TMS), son particularmente útiles en la práctica de la presente invención. Adhesivos preferidos de esta clase son los adhesivos de contacto de silicona BIO-PSA fabricados por Dow Corning, particularmente las calidades Q7-4201 y Q7-4301. Sin embargo, se pueden usar también otros adhesivos de silicona.
Una mezcla de adhesivos de silicona de este tipo que comprende al menos un adhesivo de alta adhesión y al menos uno de adhesión media proporciona el balance óptimo entre buena adhesión y poco flujo en frío. Un flujo excesivo en frío puede dar como resultado un parche excesivamente blando, que se adhiere fácilmente al envase o a las prendas de vestir del paciente.
Además, una mezcla de adhesivos de este tipo parece ser particularmente útil para obtener altos niveles en plasma. Una mezcla de los adhesivos de contacto de silicona Q7-4201 (adhesión media) y Q7-4301 (alta adhesión) resistentes a las aminas mencionados anteriormente, en cantidades aproximadamente iguales, ha demostrado ser particularmente útil en la práctica de esta invención.
En una realización preferida adicional, el sistema terapéutico transdérmico a base de silicona incluye adicionalmente un solubilizador. Como solubilizadores se pueden usar varias sustancias tensioactivas o anfifílicas. Dichas sustancias deben ser farmacéuticamente aceptables y estar aprobadas para el uso en medicamentos. Un ejemplo particularmente preferido de un solubilizador de este tipo es polivinilpirrolidona soluble. La polivinilpirrolidona está disponible comercialmente, v.g. bajo la marca comercial Kollidon® (Bayer AG). Otros ejemplos incluyen copolímeros de polivinilpirrolidona y acetato de vinilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol y ésteres de ácidos grasos de glicerol o copolímeros de etileno y acetato de vinilo.
El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona para uso de acuerdo con la presente invención contiene preferiblemente menos de 1% en peso de silicatos inorgánicos, y muy preferiblemente está exento por completo de silicatos inorgánicos.
El contenido de agua en los sistemas terapéuticos transdérmicos para uso en la presente invención es preferiblemente lo bastante bajo para que no sea necesaria evaporación alguna del agua durante la preparación del TTS. Típicamente, el contenido de agua en un parche recién preparado es inferior a 2%, más preferiblemente 1% en peso o menor.
En una realización particularmente preferida de la presente invención, el sistema terapéutico transdérmico tiene una superficie externa de 10 a 30 cm^{2}, más preferiblemente 20 a 30 cm^{2}. Ni que decir tiene que un TTS que tenga una superficie externa de, por ejemplo, 20 cm^{2}, es farmacológicamente equivalente a y puede intercambiarse por dos parches de 10 cm^{2} o cuatro parches de 5 cm^{2} que tengan el mismo contenido de fármaco por cm^{2}. Así pues, debe entenderse que las superficies externas que se indican en esta Solicitud se refieren a la superficie total de todos los TTS administrados simultáneamente a un paciente.
La provisión y aplicación de uno o varios sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo con la invención tiene la ventaja farmacológica sobre la terapia oral de que el médico que tiene a su cargo el tratamiento puede titular la dosis óptima para el paciente individual con relativa rapidez y exactitud, v.g. simplemente aumentando el número o el tamaño de los parches administrados al paciente. Así pues, la dosificación óptima individual se puede determinar a menudo después de un periodo de tiempo de sólo aproximadamente 3 semanas con pocos efectos secundarios.
Un contenido preferido de rotigotina por parche está comprendido en el intervalo de 0,1 a 2,0 mg/cm^{2}. Son todavía más preferidos 0,4 a 1,5 mg de rotigotina por cm^{2}. Si se desea un parche para 7 días, se requerirán generalmente mayores contenidos de fármaco. Se ha encontrado particularmente ventajoso un contenido de rotigotina dentro del intervalo de aproximadamente 0,4 a 0,5% en peso, por cuanto proporciona el uso óptimo del fármaco contenido en el TTS, es decir, queda muy poco contenido de fármaco residual en el TTS después de la administración. La dosis aparente administrada usando un TTS de este tipo es habitualmente 50% o más, y puede ser tan alta como 80-90% de la cantidad de fármaco contenida originalmente en el TTS.
El hecho de que el sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con la invención sea capaz de proporcionar un efecto terapéutico significativo frente a los síntomas de la enfermedad de Parkinson, y altos niveles plasmáticos de 0,4 ng/ml y mayores aún para superficies externas de 10 a 30 cm^{2} y particularmente tan pequeñas como 10 ó 20 cm^{2} y para bajos contenidos de fármaco de aproximadamente 0,4 a 0,5 mg/cm^{2}, en particular aproximadamente 0,45 g/cm^{2}, debe considerarse como una ventaja particular adicional proporcionada por la presente
invención.
El sistema terapéutico transdérmico de la presente invención es habitualmente un parche que tiene una matriz adhesiva continua en al menos su porción central que contiene el fármaco. Sin embargo, equivalentes transdérmicos de parches de este tipo están comprendidos asimismo por la presente invención, v.g. una realización en la cual el fármaco se encuentra en una matriz de silicona inerte pero no adhesiva en la porción central del TTS y está rodeado por una porción adhesiva a lo largo de los bordes del parche.
En un aspecto adicional, esta invención se refiere al uso de un sistema terapéutico transdérmico a base de silicona que tiene un área de 10 a 40 cm^{2} y que contiene 0,1 a 3,15 mg/cm^{2} de rotigotina como ingrediente activo, para la preparación de un medicamento contra el parkinson que induce una concentración media de rotigotina en plasma comprendida en el intervalo de 0,4 a 2 ng/ml 24 horas después de la administración.
A no ser que se indique expresamente otra cosa, cualesquiera referencias a rotigotina en el contexto de esta invención y las reivindicaciones de esta Solicitud quieren decir rotigotina en forma de su base libre. En algunos casos pueden estar contenidas trazas de hidrocloruro de rotigotina en una preparación de rotigotina, pero estas trazas no exceden típicamente de 5% en peso, basado en la cantidad de la base libre. Más preferiblemente, el contenido de impurezas de hidrocloruro debería ser menor que 2% en peso, aún más preferiblemente menor que 1% y muy preferiblemente la rotigotina usada en la presente invención contiene menos de 0,1% en peso o nada en absoluto de impurezas de hidrocloruro.
Como resultado de la presente invención, ha sido posible alcanzar niveles plasmáticos que permiten una estimulación receptora constante de los receptores de dopamina de los enfermos de Parkinson. En una realización de la invención, usando un solo parche de silicona de 20 cm^{2} preparado de acuerdo con el ejemplo de preparación que se da más adelante y que contenía 9 mg de rotigotina dio como resultado una concentración media máxima en plasma de 0,491 \pm 0,151 ng/ml a las 23 h después del comienzo de la administración. Después de 24 h, la concentración media en plasma era 0,473 \pm 0,116 ng/ml. La concentración individual máxima en plasma medida fue 0,562 \pm 0,191 ng/ml, y el valor de AUC(0-t) calculado fue 11,12 \pm 4,05 ng/ml.
Estos parámetros se determinaron en un estudio piloto que implicó 14 individuos varones sanos a los cuales se administraron uno o dos de los sistemas terapéuticos transdérmicos a base de silicona descritos en el Ejemplo Preparatorio, o una preparación transdérmica acrílica de acuerdo con el documento WO 99/49852, respectivamente, en un diseño cruzado de tres vías parcialmente aleatorizado con administración única, abierto y realizado en un solo centro. Los niveles individuales de fármaco en plasma se determinaron mediante un ensayo de LC-MS-MS validado de rutina, es decir, mediante un sistema de cromatografía de líquidos equipado con un espectrómetro de masas en tándem que tenía un límite de cuantificación de 10 pg/ml. Las variables farmacocinéticas fueron la concentración máxima medida (C_{max}), el tiempo del máximo observado (t_{max}) y AUC(0-t_{z}), es decir, el área bajo la curva concentración/tiempo calculada por la regla lineal del trapecio hasta la última muestra con una concentración cuantificable. Basándose en los resultados obtenidos en sujetos individuales, se determinaron entonces la concentración media, la desviación estándar, la mediana y el orden de magnitud, y se usaron para la estadística descriptiva de cada
parámetro.
Además, el estudio reveló una relación aproximadamente lineal entre la cantidad de fármaco administrada a los individuos y las concentraciones medias de rotigotina en plasma observadas. Después de la administración de dos parches de silicona de la misma clase como se ha descrito anteriormente, las concentraciones en plasma aumentaron conforme a un factor de aproximadamente 2 a 0,951 \pm 0,309 ng/ml dentro de 24 h.
Este estudio experimental, del cual se proporcionan detalles adicionales en los Ejemplos que siguen, confirma que es realista esperar niveles medios de rotigotina en plasma comprendidos en el intervalo de 0,4 a 2,0 ng/ml 24 h después de la administración de un sistema terapéutico transdérmico a base de silicona que tenga un área de 10 a 40 cm^{2} y que incluya 0,1 a 3,15 g/cm^{2} de rotigotina.
Estudios clínicos adicionales en voluntarios varones sanos han demostrado que los niveles en plasma se que pueden obtener de acuerdo con la presente invención se mantienen por regla general in vivo con la administración adicional (normalmente una vez al día) del mismo sistema terapéutico transdérmico durante varias semanas. Por ejemplo, se encontró que el nivel medio en plasma obtenido después de una administración de 3 meses de un parche de 20 cm^{2} de acuerdo con la presente invención que contenía 9 mg de rotigotina era 0,49 \pm 0,23 ng/ml. Así pues, puede considerarse que los niveles en plasma que se indican en esta memoria con referencia a una administración única y medidos 24 horas después de ella, representan valores de estado estacionario. Por tanto, la obtención y el mantenimiento de altos niveles de rotigotina en plasma durante un periodo de tiempo prolongado representan un aspecto adicional de la presente invención. La alta concentración en estado estacionario proporcionada por el TTS de acuerdo con la presente invención es eficaz para evitar las fluctuaciones on-off que acompañan típicamente al tratamiento
oral.
La invención y el modo óptimo para llevarla a cabo se explicarán con más detalle en los ejemplos no limitantes siguientes.
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Ejemplo de preparación
Un sistema terapéutico transdérmico que usa una combinación de adhesivos de contacto de tipo silicona se preparó como sigue.
Se añadió hidrocloruro de (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]1-naftalenol (hidrocloruro de rotigotina, 150 g) a una disolución de 17,05 g de NaOH en 218 g de etanol (96%). La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 10 minutos. A continuación se añadieron 23,7 g de disolución tampón de fosfato de sodio (8,35 g de Na_{2}HPO_{4}x2H_{2}O y 16,07 g de NaH_{2}PO_{4}x2H_{2}O en 90,3 g de agua). Los sólidos insolubles o precipitados se separaron de la mezcla por filtración. El filtro se lavó con 60,4 g de etanol (96%) para obtener una disolución etanólica de rotigotina exenta de partículas en forma de la base libre.
La disolución de la base libre de rotigotina (346,4 g) en etanol (35% p/p) se mezcló con 36,2 g de etanol (96%). La disolución resultante se mezcló con 109 g de una disolución etanólica que contenía 25% en peso de polivinilpirrolidona (KOLLIDON® 90F), 0,077% en peso de disolución acuosa de bisulfito de sodio (10% en peso), 0,25% en peso de palmitato de ascorbilo, y 0,63% en peso de DL-alfa-tocoferol hasta homogeneidad. Se añadieron a la mezcla 817,2 g de un adhesivo de silicona de alta adhesión resistente a aminas (BIO-PSA® Q7-4301, fabricado por Dow Corning) (disolución al 74% en peso en heptano), 851,8 g de un adhesivo de silicona de adhesión media resistente a aminas (BIO-PSA® Q7-4201, fabricado por Dow Corning) (disolución al 71% en peso en heptano) y 205,8 g de éter de petróleo (heptano), y todos los componentes se agitaron hasta que se obtuvo una dispersión
homogénea.
La dispersión se aplicó en forma de recubrimiento sobre un forro de desprendimiento de poliéster adecuado (SCOTCHPAK® 102) con una cuchilla doctor adecuada, y los disolventes se eliminaron continuamente en una estufa de secado a temperatura de hasta 80ºC durante aproximadamente 30 min para obtener una matriz adhesiva que contenía el fármaco, con un peso de recubrimiento de 50 g/m^{2}. La película de la matriz seca se estratificó con una lámina metalizada de respaldo de tipo poliéster (SCOTCHPAK® 1109). Los parches individuales se cortaron a punzón a partir del estratificado completo en los tamaños deseados (v.g. 10 cm^{2}, 20 cm^{2}, 30 cm^{2}) y se cerraron herméticamente en bolsas en corriente de nitrógeno.
La tabla siguiente muestra la composición en mg/20 cm^{2} de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la presente invención que contiene una combinación de dos PSA de tipo silicona.
2 
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Pruebas clínicas
El sistema terapéutico transdérmico arriba descrito se ensayó en un estudio farmacocinético para la biodisponibilidad comparativa y la proporcionalidad de la dosis después de una única administración. El estudio implicó a 14 varones sanos que recibieron una o dos preparaciones transdérmicas de rotigotina a base de silicona o una sola preparación transdérmica de rotigotina de base acrílica, respectivamente. Once individuos completaron la prueba.
El diseño del estudio implicó el uso de parches de silicona de 20 cm^{2}, conteniendo cada uno 9 mg de rotigotina. Esta dosis se eligió basándose en las experiencias previas con el sistema terapéutico transdérmico de acrilato del documento WO 99/49852, dado que eran de esperar los mismos niveles en plasma como los obtenidos usando este parche de acrilato. El nivel de dosificación fue aprobado por la Ethikkommission of the Ärztekammer Nordrhein. Los individuos que participaron en la prueba fueron advertidos antes de la administración de que no se había observado ningún efecto adverso grave que pudiera ser atribuido al tratamiento con rotigotina en estudios clínicos anteriores.
Los sistemas terapéuticos transdérmicos a base de silicona se compararon con el TTS de acrilato de acuerdo con el ejemplo 1 del documento WO 99/49852, incluyendo un parche de 20 cm^{2} que contenía 30 mg de rotigotina. El diseño del estudio fue un estudio cruzado de tres vías, parcialmente aleatorizado y abierto, que implicaba una única administración de acuerdo con el siguiente programa:
3
En este estudio no se administró placebo alguno. El que el tratamiento II y el tratamiento III implicaran la administración de dos parches de silicona o un solo parche de acrilato se determinó aleatoriamente.
Los niveles individuales de fármaco en plasma se determinaron mediante un ensayo de LC-MS-MS validado de rutina, es decir, mediante un sistema de cromatografía de líquidos equipado con un espectrómetro de masas en tándem que tenía un límite de cuantificación de 10 pg/ml. Las variables farmacocinéticas fueron la concentración máxima medida (C_{max}), el tiempo del valor máximo observado (t_{max}) y el AUC(0-t_{z}), es decir, el área bajo la curva concentración/tiempo calculada por la regla lineal del trapecio hasta la última muestra con una concentración cuantificable. Basándose en los resultados de los sujetos individuales, se determinaron entonces la concentración media, la desviación estándar, la mediana y el orden de magnitud, y se usaron para la estadística descriptiva de cada parámetro.
Resultados
Usando un solo parche de silicona, los niveles medios en plasma aumentaron hasta 0,473 \pm 0,116 ng/ml dentro de 24 h. El retardo temporal aproximado fue 3 h. El valor máximo de la concentración media medida en plasma después de la administración de un solo parche de silicona fue 0,491 \pm 0,151 ng/ml 23 h después del comienzo de la administración. La concentración individual máxima en plasma fue 0,562 \pm 0,191 ng/ml, y el valor AUC(0-t) calculado fue 11,12 \pm 4,05 ng/ml. La semi-vida terminal después de la retirada de un parche de silicona fue 5,3 \pm 0,7 h.
Después de la administración de dos parches de silicona, las concentraciones en plasma aumentaron hasta 0,951 \pm
0,309 ng/ml dentro de 24 h. El retardo temporal aproximado fue 3 h. El valor máximo de concentración media medida en plasma después de la administración de dos parches de silicona fue 1,076 \pm 0,37 ng/ml 15 h después del comienzo de la administración. La concentración individual máxima en plasma fue 1,187 \pm 0,349 ng/ml, y el valor de
AUC(0-t) calculado fue 23,73 \pm 8,51 ng/ml\cdoth. La semi-vida terminal de rotigotina después de la retirada de dos parches de silicona fue 5,1 \pm 0,4 h.
Usando un solo parche acrílico, las concentraciones en plasma aumentaron hasta 0,197 \pm 0,079 ng/ml dentro de 24 h. El retardo temporal aproximado fue 4 h. El valor máximo de la concentración media medida de rotigotina en plasma después de la administración de un solo parche acrílico fue 0,202 \pm 0,095 ng/ml 23 h después del comienzo de la administración. La concentración máxima individual en plasma fue 0,228 \pm 0,109 ng/ml, y el valor AUC(0-t) calculado fue 4,15 \pm 2,17 ng/ml\cdoth. La semi-vida terminal de rotigotina después de la retirada de un solo parche acrílico fue 4,9 \pm 1,5 h.
La dosis aparente medida después de la administración de un solo parche de silicona (determinando la concentración residual en el parche después de su utilización) fue 5,18 \pm 1,23 mg. Las dosis correspondientes después de dos parches de silicona fueron 10,24 \pm 2,74 mg, y después de un solo parche acrílico 2,56 \pm 0,127 mg por 24 h. Los parámetros C_{max} o AUC(0-t) con la dosis aparente exhiben una correlación satisfactoria, es decir, existe una relación aproximadamente lineal entre la cantidad de fármaco administrada a los individuos y las concentraciones medias observadas de rotigotina en plasma.
Debido a la aparente equivalencia, en la permeabilidad del fármaco a través de la piel en condiciones in vitro, de los parches de silicona y acrilato de 20 cm^{2} ensayados en el documento WO 99/49852, las concentraciones mucho mayores in vivo en plasma obtenidas por usando los parches de silicona usados en el presente estudio tienen que considerarse como sorprendentes.
Es de esperar que los niveles significativamente mayores en plasma a los cuales se refiere la presente invención tengan importancia farmacológica. Esto resultó manifiesto en el estudio arriba descrito, aun cuando solamente participaron individuos voluntarios sanos, es decir, personas con niveles normales de dopamina, los cuales por definición no podrían beneficiarse de este tratamiento. Por el contrario, resultó evidente que los individuos sanos tratados experimentaban sucesos adversos mucho más relacionados con el fármaco que los que se esperaban cuando se diseñó el estudio. De hecho, cada individuo voluntario experimentó al menos un suceso adverso, y la mayoría de ellos experimentaron varios efectos adversos. Todos los efectos adversos eran de intensidad moderada a grave, y se resolvieron por completo al final del estudio. Sin embargo, en dos de los 14 individuos voluntarios, los sucesos adversos fueron la razón de la terminación prematura del estudio. Los sucesos adversos más frecuentes observados fueron sopor, somnolencia, náuseas, vómitos, y dolor de cabeza.
Si se hubiera sabido con anterioridad que el parche de silicona usado en el estudio de acuerdo con la presente invención fuera susceptible de o pudiera dar como resultado niveles plasmáticos tan altos como los observados finalmente, el régimen de dosificación en el estudio con voluntarios sanos expuesto anteriormente se habría seleccionado mucho menor para evitar tales efectos adversos. Por otra parte, los enfermos de Parkinson que padecen una deficiencia en los niveles de dopamina, tolerarán fácilmente y de hecho se beneficiarán de tales niveles elevados en plasma de un agonista del receptor D2 específico de dopamina, tal como la rotigotina. Por lo tanto, el nivel incrementado de rotigotina en plasma obtenido cuando se usó el TTS de silicona, que constituye un aspecto central de la presente invención, lleva consigo también importancia terapéutica. Este resultado se confirmó subsiguientemente en pruebas clínicas que implicaron enfermos de Parkinson.

Claims (9)

1. Un sistema terapéutico transdérmico a base de silicona que comprende una mezcla de al menos un adhesivo de contacto de silicona de alta adhesión y al menos uno de adhesión media como los componentes adhesivos principales, que tiene un área de 10 a 40 cm^{2} y que contiene 0,1 a 3,15 mg/cm^{2} de rotigotina en forma de base libre como ingrediente activo, en el que el sistema transdérmico a base de silicona es adecuado para inducir una concentración media de rotigotina en plasma comprendida dentro del intervalo de 0,4 a 2 ng/ml 24 h después de la administración.
2. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con la reivindicación 1, que incluye adicionalmente un solubilizador.
3. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el solubilizador es polivinilpirrolidona.
4. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene menos de 1% en peso de silicatos inorgánicos.
5. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con la reivindicación 4, que está exento de silicatos inorgánicos.
6. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un área de 10 a 30 cm^{2}.
7. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene 0,1 a 1,5 mg/cm^{2} de rotigotina.
8. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un área de 10 a 30 cm^{2} y un contenido de rotigotina de 0,4 a 0,5 mg/cm^{2} en la matriz.
9. El sistema terapéutico transdérmico a base de silicona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la concentración media de rotigotina en plasma en el intervalo de 0,4 a 2 ng/ml se mantiene durante al menos 14 días con administración ulterior continua de dicho sistema terapéutico transdérmico.
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