CN102172351A - 引起高罗替高汀血浆水平的用于治疗帕金森氏病的透皮治疗系统 - Google Patents

引起高罗替高汀血浆水平的用于治疗帕金森氏病的透皮治疗系统 Download PDF

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Abstract

本发明涉及引起高罗替高汀血浆水平的用于治疗帕金森氏病的透皮治疗系统，尤其涉及提供基于硅氧烷的透皮治疗系统用于制备抗-帕金森氏病的药剂的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治疗系统具有10-40cm2的面积，并含有0.1-3.15mg/cm2的罗替高汀作为活性成分，其可在给药24小时后产生0.4-2ng/ml的罗替高汀平均血浆浓度。

Description

引起高罗替高汀血浆水平的用于治疗帕金森氏病的透皮治疗系统
本申请是优先权日为2001年5月8日、申请日为2002年5月6日、申请号为02801540.1、标题为“引起高罗替高汀血浆水平的用于治疗帕金森氏病的透皮治疗系统”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种有效治疗或减轻帕金森氏病症状的方法，及透皮治疗系统(TTS)以足够快的速率释放有效量的多巴胺受体激动剂罗替高汀(rotigotine，INN)，以有效治疗或减轻帕金森氏病症状的用途。
背景技术
据信帕金森氏病主要是由黑质中多巴胺能神经元的退化所引起。事实上，这可导致紧张性多巴胺分泌物的损失及与多巴胺有关的尾状核中神经元活性的调节，从而导致特定脑部区域中多巴胺的缺乏。由此造成的神经递质乙酰胆碱与多巴胺之间的不平衡最终导致与疾病有关的症状。虽然通常被看作是一种运动系统的病症，但现在帕金森氏病被认为是一种更复杂的，既涉及运动系统又涉及非运动系统的病症。这种逐渐衰弱的疾病的主要临床特征包括震颤，运动徐缓，僵化，运动障碍，步态失调，和语言障碍。在某些患者中，痴呆也可伴有这些症状。涉及自主神经系统时，还可产生起立性低血压，阵发性潮红，热调节问题，便秘，和膀胱及括约肌控制的丧失。心理病症如动机丧失和抑郁也可伴有帕金森氏病。
帕金森氏病是一种主要在中老年中发作的疾病，它同样影响男性和女性。帕金森氏病的最高发病率出现在70岁以上年龄组的人群中，这些人群的1.5-2.5％存在帕金森氏病。发病时的平均年龄为58-62岁，发展成帕金森氏病的患者多数在50-79岁之间。仅在美国，就有大约800,000人患有帕金森氏病。
帕金森氏病早期的运动缺乏可追溯到释放黑质多巴胺的细胞的退化。这种神经元退化可在连接黑质与纹状体的多巴胺途径中产生缺损。随着疾病的发展，不应性运动，自主性，和精神异常也发展，这意味着存在纹状体受体结构的进行性退化。
帕金森氏病的临床诊断是以特征性体征的存在为基础的。已知这种疾病是逐渐发作，缓慢发展的，且临床表现可发生改变。有证据显示，纹状体多巴胺的含量下降至低于症状出现前的，年龄-匹配的对照组水平的20％。
已经尝试用L-多巴(左旋多巴)治疗帕金森氏病，其仍然是帕金森氏病治疗的金本位。左旋多巴作为多巴胺的前体穿过血脑屏障，然后在脑中转化成多巴胺。L-多巴可改善帕金森氏病的症状，但会引起严重的副作用。此外，在治疗1年，2年到3年后，所述药物的疗效渐渐损失。5-6年后，仅有25％-50％的患者可维持这种改善。
此外，目前所用帕金森氏病疗法的主要缺点是最终表现出来的“波动综合征”，其可导致“全有-或-全无”的症象，这种症象的特征在于运动障碍与运动性的“开”周期和运动不能或运动机能减退的“关”周期的交替。使用口服抗-帕金森氏病疗法时，显示不可预知或不稳定的“开-关”现象的患者对L-多巴及其它多巴胺激动剂的静脉内给药具有可预知的有益反应，这表明“开-关”现象是由药物血浆浓度的波动引起的。“开-关”波动的频率可通过持续注入多巴胺受体激动剂阿林吗啡和麦角乙脲而得到改善。因此，可提供更恒定血浆水平的其它给药模式，如局部给药是有益的，且在过去已经提出。
如上所述，帕金森氏病的其中一个治疗方法涉及多巴胺受体激动剂。多巴胺受体激动剂(有时也其为多巴胺激动剂)是在结构上与多巴胺不同的物质，其结合多巴胺受体的不同亚型，并引发可与多巴胺相比较的作用。由于副作用减少，当所述物质选择性结合多巴胺受体的亚组，即D2受体时，它是有益的。
已经用于治疗帕金森氏病症状的其中一种多巴胺受体激动剂是罗替高汀。人们已经主要测试了它的盐酸盐形式。罗替高汀是化合物(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-氨基]-1-萘酚的国际非专有名称(INN)，其具有下面所示的结构
Figure BSA00000443813500031
迄今为止，已经描述了各种用于给予罗替高汀的透皮治疗系统(TTS)。WO94/07468公开了一种在两相基质中含有盐酸罗替高汀作为活性物质的透皮治疗系统，其主要由作为连续相的疏水聚合物材料，和包含在其中并主要含所述药物及水合二氧化硅的亲水分散相形成。二氧化硅可提高具有亲水盐的TTS的最大可能负载。此外，WO94/07468的制剂通常含有附加的疏水溶剂，促进渗透的物质，分散剂及，特别是，用于乳化亲脂性聚合物相中的活性成分水溶液所需的乳化剂。已经在健康受试者和帕金森氏病患者中测试了使用这种系统制备的TTS。对于含10mg罗替高汀的20cm2贴膏剂而言，使用这种系统所获得的平均药物血浆水平约为0.15ng/ml。这种水平被认为太低，以致无法真正有效地治疗或减轻与帕金森氏病有关的症状。
WO99/49852描述了各种其它的透皮治疗系统。该专利申请所用的TTS包含一不与基质成分起化学反应的支持层，一含有效量罗替高汀或罗替高汀盐酸盐的自粘合基质层和一在使用前撕去的保护膜。所述基质系统是由基于丙烯酸盐或硅氧烷的非水溶液型聚合物粘合剂系统组成的，至少具有5％w/w的罗替高汀溶解度。所述基质基本上没有无机硅酸盐颗粒。在WO99/49852的实施例1和2及图1中，对两种透皮治疗系统进行了比较。它们分别以丙烯酸盐或硅氧烷粘合剂为基础。WO99/49852表明硅氧烷贴膏剂穿过皮肤可释放与丙烯酸盐贴膏剂大约等量的活性成分。这已经通过体外模型中几乎相等的药物溶出率加以证实，其与所用的粘合剂测试系统无关。因此，人们希望穿过人皮肤的溶出率相等。
值得注意的是，WO99/49852所用的硅氧烷贴膏剂中的药物含量低于丙烯酸盐贴膏剂中所用的药物含量。然而，这仅仅反映出所述药物在实施例1和2所用的聚硅氧烷和丙烯酸盐粘合剂中的溶解度不同。两个实施例所用的TTS均含有以其饱和溶解度存在于各自粘合剂系统中的药物。丙烯酸盐系统可比硅氧烷系统溶解更多的药物，而硅氧烷可将药物更好地释放到皮肤。因为这两种作用互补，因此WO99/49852所用的丙烯酸盐和硅氧烷系统在可获得的药物血浆水平及疗效方面是等价的。
鉴于WO94/07468的硅氧烷制剂造成的令人灰心的教训，人们已经将WO99/49852实施例1的基于丙烯酸盐的TTS用于临床试验(安全性和药动学的研究)。此TTS体外穿过人皮肤的平均稳定溶出率为15.3μg/cm2/h。然而证明使用此TTS获得的血浆水平仍然不能令人满意，且太低，以致不能真正有效地治疗帕金森氏病。30mg(20cm2)的贴膏剂仅产生0.12ng/ml的平均最高血浆浓度，而含7.5mg的5em2贴膏剂产生0.068ng/ml的平均最高血浆浓度。且，这种值被认为太低，以致不能为帕金森氏病的治疗提供真正的治疗进展。因此，总之，无论是WO94/07468中20cm2的贴膏剂还是WO99/49852中20cm2的贴膏剂均不能引起充足的药物血浆水平，从而不能提供令人满意的疗效。
鉴于这些经验，人们非常惊奇地发现，游离碱形式的，在硅氧烷基质中含有罗替高汀的透皮治疗系统不仅能提供意想不到的高罗替高汀血浆水平，而且还可为帕金森氏病的治疗提供显著的进展。特别是，人们已经观察到，游离碱形式的，含罗替高汀的基于硅氧烷的TTS可为含9mg罗替高汀的20cm2硅氧烷贴膏剂提供差不多0.5ng/ml的平均最高药物血浆水平。这比前述的调查研究多三倍。
这种血浆值足以有效治疗帕金森氏病，且副作用较少。应当理解，本申请范围中的术语“治疗”是指帕金森氏病症状的治疗或减轻，甚至是可完全治愈的真正成因治疗。
发明内容
本发明提供基于硅氧烷的透皮治疗系统用于制备抗-帕金森氏病的药剂的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治疗系统具有10-40cm2的面积，并含有0.1-3.15mg/cm2的罗替高汀作为活性成分，其可在给药24小时后引起0.4-2ng/ml的罗替高汀平均血浆浓度。
本发明所用的基于硅氧烷的透皮治疗系统必须至少含有一种耐胺的硅氧烷化合物作为主要组分。通常，所述硅氧烷化合物是一种压敏粘合剂或其混合物，并可形成包含所述TTS其它组分的基质。此外，所述粘合剂优选是药学上可接受的，即在某种意义上它是生物相容的，且不会使皮肤过敏及刺激皮肤。用于本发明的特别有益的硅氧烷粘合剂应进一步满足下列要求：
-在有湿气或出汗的情况下，在温度正常变化时，仍然保留有粘合性和粘结性，
-具有与罗替高汀及制剂所用的其它赋形剂良好的相容性；特别是所述粘合剂应不与罗替高汀中的氨基反应。
形成可溶性缩聚的聚二甲基硅氧烷(PDMS)/树脂网的压敏粘合剂类型特别适于进行本发明，其中羟端基是用三甲基甲硅烷基(TMS)封闭的。这种类型优选的粘合剂是由Dow Corning制造的BIO-PSA硅氧烷压敏粘合剂，特别是Q7-4201和Q7-4301。然而，同样可使用其它硅氧烷粘合剂。
在本发明其它且优选的方面中，还提供了一种基于硅氧烷的透皮治疗系统，其含有两种或多种硅氧烷粘合剂作为主要的粘合剂组分。如果这种硅氧烷粘合剂混合物含有至少一种高粘着性的粘合剂和至少一种中粘着性的粘合剂，那么它可有利地提供良好粘合力与较少冷溶出间的最佳平衡。过量的冷溶出可致使贴膏剂太软，进而容易粘附包装或患者的衣服。此外，这种粘合剂混合物似乎特别适于获得高血浆水平。前述耐氨的硅氧烷压敏粘合剂Q7-4201(中粘着性)和Q7-4301(高粘着性)大约等量的混合物被证明特别适于进行本发明。
在其它优选的实施方案中，所述基于硅氧烷的透皮治疗系统还可包含一种增溶剂。多种表面活性剂或两亲性物质均可被用作增溶剂。它们应当是药学上可接受的，且已被批准用于药剂中。这种增溶剂特别优选的例子是可溶性的聚乙烯吡咯烷酮。市售聚乙烯吡咯烷酮的商标为
Figure BSA00000443813500051
(Bayer AG)。其它例子包括聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯，聚乙二醇，聚丙二醇，丙三醇，丙三醇脂肪酸酯的共聚物或乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物。
本发明基于硅氧烷的透皮治疗系统优选含有少于1重量％的无机硅酸盐，最优选它完全不含无机硅酸盐。
本发明透皮治疗系统中的含水量优选足够低，这样在TTS的制备过程中，没有水分蒸发。通常，新制备的贴膏剂的含水量低于2％，更优选低于1重量％或更少。
在本发明特别优选的实施方案中，所述透皮治疗系统具有10-30cm2，更优选20-30cm2的表面面积。不用说，具有20cm2表面面积的TTS与每cm2具有相同药物含量的两个10cm2贴膏剂或四个5cm2贴膏剂在药理学上是等效的，且可被它们替换。因此，本申请中的表面面积应被理解为同时给予患者的所有TTS的总表面面积。
在药理学上，提供并使用一种或多种本发明的透皮治疗系统比口服疗法要好，即医师可相对较迅速准确地滴定个体患者的最佳给药剂量，例如，简单增加给予患者的贴膏剂数或大小。因此，最佳个体给药剂量可在其间副作用较低的大约3周后确定。
每个贴膏剂中罗替高汀的优选含量是0.1-2.0mg/cm2。更优选0.4-1.5mg罗替高汀/cm2。如果需要7天的贴膏剂，那么通常需要更高的药物含量。大约0.4-0.5重量％的罗替高汀含量是特别有益的，它可提供包含在TTS中的药物的最佳使用率，即在给药之后，TTS中仅有非常少的残余药物含量。通过使用这种TTS所给予的表观剂量通常为50％或更多，且可能达到最初包含在TTS中的药物量的80-90％。
本发明所述基于硅氧烷的透皮治疗系统能显著治疗帕金森氏病的症状，并提供0.4ng/ml的高血浆水平，甚至在10-30cm2，特别是小至10或20cm2的表面面积，及大约0.4-0.5mg/cm2，特别是大约0.45g/cm2的低药物含量情况下也是如此，因此它被看作是本发明提供的另外的特殊益处。
本发明所用的透皮治疗系统通常是一种贴膏剂，在含药物的中心部分，它至少具有连续的粘合基质。然而，本发明还包括与这种贴膏剂等效的透皮治疗系统，例如，有这样一种实施方案，其中所述药物位于TTS中心部分中的惰性且非-粘合的硅氧烷基质中，并被贴膏剂边缘的粘合部分围绕。
另一方面，本发明涉及一种通过给有需要的患者贴一种基于硅氧烷的透皮治疗系统来治疗帕金森氏病的方法，其中所述基于硅氧烷的透皮治疗系统具有10-40cm2的面积，并含有0.1-3.15mg/cm2的罗替高汀作为活性成分，且该透皮治疗系统可在给药24小时后，引起0.4-2ng/ml的罗替高汀平均血浆浓度。
除非另有说明，本发明上下文及本申请权利要求中的罗替高汀是指游离碱形式的罗替高汀。在某些情况下，罗替高汀制剂中可能含有痕量的罗替高汀盐酸盐，但这些痕量通常不超过游离碱量的5重量％。更优选，盐酸盐杂质的量应小于2重量％，更优选小于1％，最优选本发明所用的罗替高汀含有少于0.1重量％的盐酸盐杂质，或根本没有盐酸盐杂质。
作为本发明的结果，可获得持续刺激帕金森氏病患者多巴胺受体的血浆水平。在本发明其中一个实施方案中，使用根据下面制备实施例制备的，含9mg罗替高汀的20cm2硅氧烷贴膏剂，可在给药开始后第23小时，产生0.491±0.151ng/ml的平均最高血浆浓度。24小时后，平均血浆浓度为0.473±0.116ng/ml。所测量的个体最高血浆浓度为0.562±0.191ng/ml，所计算的AUC(0-t)为11.12±4.05ng/ml。
这些参数是在包括14名健康男性受试者的试验性研究中进行的，其中所述受试者分别被给予一种或两种制备实施例中所述的基于硅氧烷的透皮治疗系统，或WO99/49852中的丙烯酸透皮制剂，这种给药是单一-中心，公开-说明，单一给药，三-路交叉，部分随机化的设计。个体药物血浆水平是通过有效的常规性LC-MS-MS试验测定的，即通过装有量化限度为10pg/ml的串联质谱仪的液相色谱系统测定。药动学变量是所测量的最高浓度(Cmax)，最长观察时间(tmax)和AUC(0-tZ)，即，通过线性梯形法则计算出来的浓度/时间曲线下的面积，其适于具有可以计量浓度的最后样品。然后根据个体受试者的结果，确定平均浓度，标准偏差，中值和范围，并将它们用于各参数的描述性统计学。
此外，该研究显示出给予受试者的药物量与所观察到的罗替高汀平均血浆浓度之间的近似线性的关系。给予与上述种类相同的两个硅氧烷贴膏剂后，24小时内血浆浓度增加大约2倍至0.951±0.309ng/ml。
此实验性研究的进一步详述在下面的实施例中给出，其证实了在给予基于硅氧烷的透皮治疗系统24小时后，罗替高汀的平均血浆水平为0.4-2.0ng/ml，其中所述基于硅氧烷的透皮治疗系统具有10-40cm2的面积并含有0.1-3.15g/cm2的罗替高汀。
对男性健康受试者进行的另外的临床研究表明，本发明所获得的血浆水平基本上可通过体内进一步(通常一天一次)给予相同的透皮治疗系统而维持几周。例如，给予本发明含9mg罗替高汀的20cm2贴膏剂3个月后，所获得的平均血浆水平为0.49±0.23ng/ml。因此，单一给药并在24小时后测量的血浆水平代表了稳态值。因而，获得并长时间维持罗替高汀的高血浆水平代表了本发明的另一方面。本发明TTS提供的高稳态浓度可有效防止口服治疗通常所伴有的开关波动。
在下列非-限制性实施例中，更详细地说明本发明及实施它的最佳方式。
具体实施方式
下面，制备使用硅氧烷-型压敏粘合剂的透皮治疗系统。
将盐酸(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-氨基]-1-萘酚(盐酸罗替高汀，150g)加入到17.05g NaOH在218g乙醇(96％)的溶液中。搅拌所得混合物约10分钟。然后加入23.7g磷酸钠缓冲溶液(90.3g水中含有8.35g Na2HPO4x2H2O和16.07g NaH2PO4x2H2O)。过滤分离混合物中不溶或沉淀的固体。用60.4g乙醇(96％)清洗滤器，得到游离碱形式的，没有颗粒的罗替高汀乙醇溶液。
将乙醇(35％w/w)中的罗替高汀游离碱溶液(346.4g)与36.2g乙醇(96％)混合。将所得溶液与109g乙醇溶液混合直到均匀，该乙醇溶液含有25重量％的聚乙烯吡咯烷酮(
Figure BSA00000443813500081
90F)，0.077重量％的亚硫酸氢钠水溶液(10重量％)，0.25重量％的棕榈酸抗坏血酸酯，和0.63重量％的DL-α-生育酚。向所述混合物中加入817.2g耐胺的高粘着性硅氧烷粘合剂(Dow Corning制造的
Figure BSA00000443813500082
Q7-4301)(庚烷74重量％的溶液)，851.8g耐胺的中粘着性硅氧烷粘合剂(Dow Corning制造的
Figure BSA00000443813500083
Q7-4201)(庚烷71重量％的溶液)，和205.8g石油醚(庚烷)，搅拌所有组分，直到获得均匀的分散液。
用合适的刮片将所述分散液涂在适宜的聚酯释放衬垫(
Figure BSA00000443813500084
1022)上，然后80℃时，在烘箱中连续除去溶剂约30分钟，得到含50g/m2涂层重量的粘合剂基质的药物。用聚酯型垫片(1109)把所述干燥的基质膜压成薄片。将各贴膏剂冲压成所需大小的完整薄片，并在氮流下密封到袋中。
下表表示mg/20cm2的，本发明含两个硅氧烷型PSA的透皮治疗系统的组成。
临床试验
在药动学研究中测试上述透皮治疗系统在单一给药后的比较生物可利用率及剂量比例。该研究包括14个健康的男性受试者，他们分别接受一个或两个基于硅氧烷的罗替高汀透皮制剂或一个基于丙烯酸的罗替高汀透皮制剂。11名受试者完成了该试验。
该研究的设计包括使用含9mg罗替高汀的20cm2的硅氧烷贴膏剂。这种剂量是根据WO99/49852中丙烯酸盐透皮治疗系统的初步经验选择的，因为希望能够获得与使用此丙烯酸盐贴膏剂相同的血浆水平。给药剂量水平是由Ethikkommission of
Figure BSA00000443813500092
Nordrhein证明的。在给药之前，建议参与该试验的受试者在早期临床研究中没有归因于使用罗替高汀治疗的严重副作用。
将基于硅氧烷的透皮治疗系统与WO99/49852实施例1中，含30mg罗替高汀的20cm2贴膏剂的丙烯酸盐TTS进行比较。该研究的设计是一种公开的，部分随机化的，三-路交叉的研究，其包括根据下列时间表单一给药：
Figure BSA00000443813500093
Figure BSA00000443813500101
本研究中没有提供安慰剂对照。不论是给予两个硅氧烷贴膏剂或一个丙烯酸盐贴膏剂的治疗组II还是治疗组III都是随机测定的。
个体药物血浆水平是通过有效的常规性LC-MS-MS试验测定的，即通过装有量化限度为10pg/ml的串联质谱仪的液相色谱系统测定。药动学变量是所测量的最高浓度(Cmax)，最长观察时间(tmax)和AUC(0-tZ)，即，通过线性梯形法则计算出来的浓度/时间曲线下的面积，其适于具有可以计量浓度的最后样品。然后根据个体受试者的结果，确定平均浓度，标准偏差，中值和范围，并将它们用于各参数的描述性统计学。
结果：
使用一个硅氧烷贴膏剂的平均血浆水平在24小时内增加至0.473±0.116ng/ml。近似滞后时间为3小时。开始给药后的第23小时，给予一个硅氧烷贴膏剂后所测的平均血浆浓度最高值为0.491±0.151ng/ml。个体最高血浆浓度为0.562±0.191ng/ml，所计算的AUC(0-t)为11.12±4.05ng/ml。除去一个硅氧烷贴膏剂后的终点半衰期为5.3±0.7小时。
给予两个硅氧烷贴膏剂后的血浆浓度在24小时内增加至0.951±0.309ng/ml。近似滞后时间为3小时。开始给药后的第15小时，给予两个硅氧烷贴膏剂后所测的平均血浆浓度最高值为1.076±0.37ng/ml。个体最高血浆浓度为1.187±0.349ng/ml，所计算的AUC(0-t)为23.73±8.51ng/ml h。除去两个硅氧烷贴膏剂后的终点半衰期为5.1±0.4小时。
使用一个丙烯酸贴膏剂的血浆浓度在24小时内增加至0.197±0.079ng/ml。近似滞后时间为4小时。开始给药后的第23小时，给予一个丙烯酸贴膏剂后所测的罗替高汀平均血浆浓度最高值为0.202±0.095ng/ml。个体最高血浆浓度为0.228±0.109ng/ml，所计算的AUC(0-t)为4.15±2.17ng/ml h。除去一个丙烯酸贴膏剂后的终点半衰期为4.9±1.5小时。
给予一个硅氧烷贴膏剂后所测(通过测定使用后的贴膏剂中的剩余浓度)的表观剂量为5.18±1.23mg。每24小时给予两个硅氧烷贴膏剂后的相应剂量为10.24±2.74mg，给予一个丙烯酸贴膏剂后的相应剂量为2.56±1.27mg。参数Cmax或AUL(0-t)与表观剂量显示出良好的相互关系，即给予受试者的药物量与所观察到的罗替高汀平均血浆浓度之间为近似线性的关系。
由于在体外，20cm2的硅氧烷贴膏剂与在WO99/49852中测试的丙烯酸盐贴膏剂穿过皮肤的药物渗透性相等，因此在体内，通过使用本研究所用的硅氧烷贴膏剂而获得更高的血浆浓度则必然被认为是令人惊奇的。
人们希望本发明所涉及的显著更高的血浆水平在药理学上具有重大意义。这一点可在上述研究中很明显地表现出来，即，健康志愿者，也就是具有正常多巴胺水平的受试者不能从这种治疗受益。相反，接受治疗的健康个体所经历的与药物有关的副作用比在设计该研究时预期的还要多。事实上，每个志愿者至少经历过一种不利事件，多数经历过几种不利事件。所有不利事件均是轻微至严重强度的，并可在研究结束时完全消除。然而，14名志愿者中，有2名经历不利事件的原因是过早终止研究。所观察到的最常见的不利事件是瞌睡，神志不清，恶心，呕吐，和头痛。
最终观察到本发明研究中所用的硅氧烷贴膏剂能够或将会产生这种高血浆水平，而选择比上面报道过的健康志愿者研究中更低的给药剂量水平可防止这种副作用。另一方面，多巴胺水平缺乏的帕金森氏病患者可很容易地耐受，且，事实上，从这种高血浆水平的特异性多巴胺D2-受体激动剂如罗替高汀受益。因此，当使用所述硅氧烷TTS时，罗替高汀的血浆水平增加，其形成本发明的重要方面，并具有治疗有效性。此结果随后在包括帕金森氏病患者的临床试验中得到证实。

Claims (11)

1.基于硅氧烷的透皮治疗系统用于制备抗-帕金森氏病的药剂的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治疗系统具有10-40cm2的面积，并含有0.1-3.15mg/cm2的罗替高汀作为活性成分，其在给药后24小时引起0.4-2ng/ml的罗替高汀平均血浆浓度。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治疗系统含有两种或更多种硅氧烷粘合剂作为主要的粘合剂组分。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治疗系统还含有增溶剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮。
5.根据前述权利要求任何一项所述的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治疗系统含有少于1重量％的无机硅酸盐。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述基于硅氧烷的透皮治疗系统不含无机硅酸盐。
7.根据前述权利要求任何一项所述的用途，其中所述透皮治疗系统具有10-30cm2的面积。
8.根据前述权利要求任何一项所述的用途，其中所述透皮治疗系统含有0.1-1.5mg/cm2的罗替高汀。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述透皮治疗系统是一种贴膏剂，其具有10-30cm2的面积，并在基于硅氧烷的粘合剂基质中含有0.4-0.5mg/cm2的罗替高汀。
10.根据前述权利要求任何一项所述的用途，其中通过进一步持续给予所述的透皮治疗系统，使罗替高汀平均血浆浓度在0.4-2ng/ml的范围内维持至少14天。
11.一种通过将基于硅氧烷的透皮治疗系统贴在患帕金森氏病的患者身上从而治疗这种疾病的方法，其中所述基于硅氧烷的透皮治疗系统具有10-40cm2的面积，并含有0.1-3.15mg/cm2的罗替高汀作为活性成分，其在给药后24小时，引起0.4-2ng/ml的罗替高汀平均血浆浓度。
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