KR100974974B1

KR100974974B1 - 로티고틴의 높은 혈장레벨을 유도하는 파킨슨병에 대한 경피제제

Info

Publication number: KR100974974B1
Application number: KR1020037000143A
Authority: KR
Inventors: 라우터바흐 토마스; 빌헬름.스카트 디트리히; 볼프 한스-미카엘; 뮐러 발터
Original assignee: 유씨비 파마 게엠베하; 엘티에스 로만 테라피-시스템 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2001-05-08
Filing date: 2002-05-06
Publication date: 2010-08-09
Also published as: EP1256339A1; DK1471892T3; JP2010106037A; CN102172351A; CN102172351B; ES2331787T3; ZA200209982B; HU229350B1; CY1109861T1; DE60100994T2; ES2204780T3; EP1471892B1; EP1344522A1; ATE251901T1; WO2002089778A2; RU2272625C2; RU2003133217A; DE60100994D1; DK1256339T3; JP2004536054A

Abstract

본 발명은 투여 24시간 후에 0.4 내지 2 ng/㎖ 범위의 로티고틴의 평균 혈장농도를 유도하는 항-파킨슨 약물을 제조하기 위한, 10 내지 40 ㎠의 면적을 가지며 활성성분으로서 0.1 ~ 3.15 ㎎/㎠의 로티고틴을 함유하는 실리콘-기재 경피제제(silicone-based transdermal therapeutic system)를 제공한다.

파킨슨병, 로티고틴, 평균 혈장농도(mean plasma concentration), 활성성분, 경피제제(TTS), 패치(pach), 고점착성(high tack), 중점착성(medium tack).

Description

로티고틴의 높은 혈장레벨을 유도하는 파킨슨병에 대한 경피제제{TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM FOR PARKINSON`S DISEASE INDUCING HIGH PLASMA LEVELS OF ROTIGOTINE}

본 발명은 파킨슨병의 증상을 치료하거나 완화시키는데 효과적인 방법 및 파킨슨병의 증상의 치료학적으로 효과적인 치료 또는 완화를 제공하기에 충분한 양 및 충분한 속도로 도파민 수용체 아고니스트(agonist)인 로티고틴 (rotigotine)(INN)을 송달하는 경피제제(TTS)에 관한 것이다.

파킨슨병은 흑색질 (substantia nigra) 내의 도파민 작용성 뉴론의 변성에 의해서 주로 야기되는 것으로 믿어진다. 실제로 이것은 미상핵(caudate nucleus) 내에서 장성 (tonic) 도파민 분비 및 뉴론성 활성의 도파민-관련 변조의 손실을 일으키며, 이에 따라 특정의 뇌 부분에서 도파민의 결핍을 일으킨다. 이로 인한 신경전달물질 아세틸콜린과 도파민의 불균형은 결국 질병과 관련된 증상을 야기시킨다. 파킨슨병은 통상적으로 운동계 질환으로 간주되었으나, 이것은 현재 운동계와 비운동계 둘다를 포함하는 더 복잡한 질환인 것으로 간주되고 있다. 이러한 쇠약성 질병은 진전, 운동완서, 경직, 운동이상, 보행장애 및 언어장애를 포함한 주된 임상적 특징에 의해서 특징지워진다. 일부의 환자에서는 치매가 이들 증상을 수반할 수 있다. 자율신경계의 침습은 기립성 저혈압, 발작성 조홍, 열 조절에 있어서의 문제, 변비, 및 방광 및 괄약근 조절의 상실을 발생시킬 수 있다. 동기조성의 상실 및 우울증과 같은 심리적 질환도 또한 파킨슨병을 수반할 수 있다.

파킨슨병은 주로 중년기 및 그 이후의 질병이며, 남성 및 여성 둘다에 동등하게 영향을 미친다. 파킨슨병의 최고 발생율은 70세 이상의 연령 그룹에서 나타나며, 여기에서 파킨슨병은 이 집단의 1.5 내지 2.5%에 존재한다. 발현의 평균 연령은 58세와 62세 사이이며, 대부분의 환자는 50세와 79세 사이에서 파킨슨병을 발현한다. 미국에서만 약 800,000명이 파킨슨병을 가지고 있다.

파킨슨병의 조기 운동결손은 흑색질 도파민-유리 세포의 초기 변성으로 추적될 수 있다. 이러한 뉴론 변성은 흑색질을 선조체(striatum)에 연결시키는 도파민 작용성 경로에서의 결손을 발생시킨다. 질병이 진행함에 따라서, 무반응성 운동, 자율신경 및 정신 이상이 나타날 수 있으며, 이것은 여기에 선조성 수용체(striatal receptor) 기전의 진행성 변성이 있음을 의미하는 것이다.

파킨슨병의 임상적 진단은 특징적인 신체적 징후가 존재하는 것을 기본으로 한다. 질병은 발현이 점진적이며, 느리게 진행하고 임상적 증상이 다양한 것으로 알려져 있다. 증거들에서는 선조성 도파민 함량이 증상이 나타나기 전에 연령-매칭된(matched) 대조군에서 발견되는 레벨의 20% 이하로 저하함을 시사한다.

파킨슨병의 치료는 특히 L-도파 (레보도파:levodopa)를 사용하여 시도되었으며, 이것은 여전히 파킨슨병의 치료를 위한 중요한 표준이 되고 있다. 레보도파는 도파민에 대한 전구체로서 혈뇌장벽을 통과하며, 그후에 뇌에서 도파민으로 전환된다. L-도파는 파킨슨병의 증상을 개선시키나, 심각한 부작용을 야기시킬 수 있다. 또한, 이 약물은 처음 2 내지 3년간의 치료 이후에는 그의 유효성을 상실하는 경향이 있다. 5 내지 6년 후에는 단지 25% 내지 50%의 환자만이 개선을 유지한다.

또한, 현재 이용되고 있는 파킨슨병에 대한 치료법의 주된 단점은 운동이상이 있는 운동성의 "온 (on)" 기간과 운동저하 또는 운동불능이 있는 "오프 (off)" 기간이 교대로 나타나는 것을 특징으로하는 "전부-또는-전무 (all-or-none)" 조건을 야기시키는 "변동증후군 (fluctuation syndrome)"의 궁극적인 발현이 있다는 점이다. 경구용 항파킨슨 요법에 의해서 예기치 못했거나 불규칙적인 "온-오프 (on-off)" 현상을 나타내는 환자는 L-도파 및 그 밖의 다른 도파민 아고니스트의 정맥내 투여에 대하여 예상가능한 유익한 반응을 나타내며, 이것은 약물의 혈장농도에 있어서의 변동이 "온-오프 (on-off)" 현상에 관여함을 시사하는 것이다. "온-오프" 변동의 빈도는 또한 도파민 수용체 아고니스트인 아포모르핀(apomorphine) 및 리수라이드(lisuride)의 연속 주입에 의해서 개선되었다. 그러나, 이러한 투여방식은 뷸편하다. 따라서, 국소투여 등, 더 일정한 혈장레벨을 제공하는 다른 투여방식이 유익하며, 과거에 제안되었다.

위에서 언급한 바와 같이, 파킨슨병에 대한 한가지 치료방법에는 도파민 수용체 아고니스트가 포함된다. 도파민 수용체 아고니스트 (때때로는 도파민 아고니스트라고도 칭함)는 도파민과 구조적으로는 상이하지만 도파민 수용체의 다양한 서브타입에 결합하여 도파민의 효과에 상응하는 효과를 유발하는 물질이다. 이것은 감소된 부작용으로 인하여 물질이 도파민 수용체의 서브그룹, 즉 D2 수용체에 선택적으로 결합하는 경우에 유리하다.

파킨슨병의 증상을 치료하기 위해서 사용되어온 한가지의 도파민 수용체 아고니스트는 로티고틴(rotigotine)이다. 이것은 대부분 그의 염산염의 형태로 시험되었다. 로티고틴은 아래에 나타낸 화학식의 구조를 갖는 화합물 (-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀의 국제일반명칭 (INN)이다:

현재까지, 로티고틴의 투여를 위한 다양한 경피제제(TTS)가 기술되었다. 특허문헌 WO 94/07468에는 연속상인 소수성 폴리머 물질과 그 안에 함유되고 주로 약물과 수화 실리카를 함유하는 분산 친수성상에 의해서 필수적으로 형성된 2-상 매트릭스 내에 활성물질로서 로티고틴 염산염을 함유하는 경피제제(TTS)가 기술되어 있다. 그 실리카는 친수성 염에 의한 경피제제(TTS)의 최대 가능부하량 (maximum possible loading)을 증가시킨다. 또한, 특허문헌 WO 94/07468의 제제에는 통상적으로 추가의 소수성 용매, 침투-촉진물질, 분산제 및 특히 친유성 폴리머상에 활성물질의 수용액을 유화시키는데 필요한 유화제를 함유한다. 이러한 제제(system)를 사용하여 제조된 경피제제(TTS)는 건강한 피검자와 파킨슨병 환자 중에서 시험되었다. 이 경피제제를 사용하여 얻은 평균 약물 혈장레벨은 10 ㎎의 로티고틴을 함유하는 20 ㎠ 패치 (patch)에 의해서 대략 0.15 ng/㎖이었다. 이 레벨은 파킨슨병과 관련된 증상의 효과적인 치료 또는 완화를 얻기에는 너무 낮은 것으로 간주되었다.

다양한 추가 경피제제(TTS)는 특허문헌 WO 99/49852에서 기술되었다. 이 특허출원에서 사용된 경피제제(TTS)는 매트릭스(matrix)의 구성성분에 대하여 불활성인 배면층 (backing layer)과, 유효량의 로티고틴 또는 로티고틴 염산염을 함유하는 자기-접착성 매트릭스층과, 사용하기 전에 제거되는 보호필름으로 이루어진다. 매트릭스 시스템은 적어도 5% w/w의 로티고틴 용해도를 갖는, 아크릴레이트 또는 실리콘을 기재로 하는 비-수용성 폴리머 접착시스템으로 구성된다. 상기 매트릭스는 필수적으로 무기 실리케이트 입자를 함유하지 않는다. 특허문헌 WO 99/49852의 실시예 1 및 2와 도 1에서는 두가지의 경피제제(TTS)가 비교되었다. 이들은 각각 아크릴레이트 또는 실리콘 접착제를 기재로 한다. 특허문헌 WO 99/49852의 도 1에서는 실리콘 패치가 피부를 통해서 아크릴레이트 패치와 대략 동일한 양의 활성물질을 유리시키는 것을 나타낸다. 이것은 사용된 접착시험 시스템과는 무관하게 시험관내 모델(in vitro model)에서 거의 동일한 약물 유출량 (drug flux rate)에 의해서 입증되었다. 따라서, 인간 피부를 통해서 동일한 유출량이 예상되었다.

특허문헌 WO 99/49852에서 사용된 실리콘 패치의 약물 함량이 아크릴레이트 패치에서 사용된 약물 함량보다 더 낮다는 점에 주의할 필요가 있다. 그러나, 이것은 단지 실시예 1 및 2에서 각각 사용된 각각의 폴리머 실리콘 및 아크릴레이트 접착제 중에서의 약물의 용해도 차이만을 반영한 것이다. 두가지의 실시예에서 사용된 경피제제(TTS)에서는 각각의 접착시스템 중에서 약물을 대략 그의 포화 용해도로 함유하였다. 아크릴레이트 시스템이 실리콘 시스템 보다 더 다량의 약물을 용해시킬 수 있으나, 실리콘은 약물을 피부로 더 우수하게 방출시킨다. 이들의 두가지 효과는 서로 상보적인 것이기 때문에, 특허문헌 WO 99/49852에서 사용된 아크릴레이트와 실리콘 시스템은 수득가능한 약물 혈장농도 및, 따라서 치료효능에서 대략 동등한 것으로 생각되었다.

특허문헌 WO 94/07468의 실리콘 제제를 사용하여 실시한 상당히 실망적인 실험을 고려하여, 특허문헌 WO 99/49852의 실시예 1에서의 아크릴레이트-기재 경피제제(TTS)를 임상시험 (안전성 및 약역학적 시험)에 적용하였다. 시험관내에서 인간 피부를 통과하는 이 경피제제(TTS)의 정상적인 평균 유출량 (mean steady flux rate)은 15.3 ㎍/㎠/h이었다. 그러나, 결국 이 경피제제(TTS)를 사용하여 수득한 혈장농도는 여전히 불충분하여 파킨슨병을 효과적으로 치료하기에는 너무 낮은 것으로 생각되었다. 30 ㎎ (20 ㎠) 패치가 0.12 ng/㎖의 평균 최대혈장농도를 얻을 뿐이며, 반면에 7.5 ㎎를 함유하는 5 ㎠ 패치는 0.068 ng/㎖의 평균 최대혈장농도를 얻었다. 이러한 값도 역시 파킨슨병의 치료에 실질적인 치료진행(therapeutic progress)을 제공하기에는 너무 낮은 것으로 간주되었다. 즉, 요약하면, 특허문헌 WO 94/07468의 20 ㎠ 실리콘 패치 및 특허문헌 WO 99/49852의 20 ㎠ 아크릴레이트 패치는 둘다 만족스러운 치료 유효성(therapeutic effectiveness)을 제공하기에 충분한 약물 혈장농도를 유도하는데는 실패하였다.

이들의 실험의 관점에서, 실리콘 매트릭스 중에 유리염기 형태의 로티고틴을 함유하는 경피제제(TTS)가 기대이상 비예측적으로 높은 로티고틴의 혈장농도를 제공할 뿐 아니라 파킨슨병의 치료에 유의성 있는 현저한 치료진행을 제공할 수 있다는 것은 매우 놀라운 것이다. 특히, 유리염기 형태의 로티고틴을 함유하는 실리콘-기재 경피제제(TTS)는 9 ㎎의 로티고틴을 함유하는 20 ㎠ 실리콘 패치의 경우에 거의 0.5 ng/㎖ 범위의 평균 최대 약물 혈장레벨을 제공하는 것으로 관찰되었다. 이것은 이전의 연구로부터 예상될 수 있었던 것 보다 3배 이상 더 큰 것이다.

이러한 혈장농도 값은 부작용이 낮은 파킨슨병의 효과적인 치료를 제공할 수 있는 정당한 기대를 충분히 할 수 있다. 본 출원과 관련하여 용어 "치료"는 완전 치유를 유도하는 실질적인 원인적 치료가 아니라 파킨슨병의 증상을 치료 또는 완화시키는 것을 의미하는 것으로 이해할 필요가 있다.

발명의 요약

본 발명은 투여 24시간 후 0.4 내지 2 ng/㎖의 범위에서의 로티고틴의 평균 혈장농도를 유도하는 항-파킨슨 약물을 제조하기 위한, 10 내지 40 ㎠의 면적을 가지며 활성성분으로서 로티고틴 0.1 내지 3.15 ㎎/㎠을 함유하는 실리콘-기재 경피제제(silicone-based transdermal therapeutic system)를 제공한다.

본 발명에서 사용되는 실리콘-기재 경피제제(TTS)는 주성분으로서 1종 또는그 이상의 아민 저항성 실리콘 화합물(amine resistant silicone compound)을 함유하여야 한다. 통상적으로, 그 실리콘 화합물은 압력 민감 접착제(pressure sensitive adhesive) 또는 그의 혼합물이며, 그 경피제제(TTS)의 다른 성분들이 매립되는 하나의 매트릭스(matrix)를 형성한다. 또한, 그 접착제(들)는 이것이 생체적합성(biocompatible)이며, 피부에 대하여 비-민감성 및 비-자극성이라는 개념에서 약물학적으로 허용할 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용하기에 특히 유리한 실리콘 접착제는 다음의 필요조건을 더 충족시켜야 한다:

- 정상적인 온도변화에 의해, 수분 또는 발한의 존재에서 접착성 및 점착특성이 유지되어야 한다.

- 로티고틴 뿐만 아니라 제제에 사용되는 추가 부형제와의 적합성 (compatibility)이 우수하여야 한다. 특히 그 접착제는 로티고틴 중에 함유된 아미노 기와 반응하지 않아야 한다.

하이드록시 말단기가 예를 들어, 트리메틸실릴기(TMS)에 의해서 캡핑(capping)되어 있는 가용성 중축합 폴리디메틸실록산 (PDMS)/수지 네트워크를 형성하는 타입의 압력 민감 접착제(pressure sensitive adhesive)가 본 발명의 실시에 특히 유용한 것으로 나타내었다. 이러한 종류의 바람직한 접착제에는 다우 코닝 (Dow Corning)에 의해서 제조된 BIO-PSA 실리콘 압력 민감 접착제(pressure sensitive adhesive), 특히 Q7-4201 및 Q7-4301의 제품이 있다. 그러나, 그밖의 다른 실리콘 접착제도 마찬가지로 사용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 추가 국면(aspect)에서, 본 발명은 또 이러한 용도의 주 접착제 성분으로서 1종 또는 그 이상의 실리콘 접착제를 함유하는 실리콘-기재 경피제제(TTS)를 제공한다. 이러한 실리콘 접착제의 혼합물은 1종 또는 그 이상의 고점착성 접착제(high tack adhesive)와 1종 또는 그 이상의 중점착성 접착제(medium tack adhesive)를 함유하여 우수한 접착과 적은 저온류(little cold flux) 사이의 최적 균형을 제공하는데 유리하다. 과도한 저온류는 포장 또는 환자의 의복에 용이하게 부착하는 너무 유연한 패치를 생성할 수 있다. 또한, 이러한 접착제의 혼합물은 높은 혈장농도를 얻는데 특히 유용한 것으로 생각한다. 위에서 설명한 Q7-4201 (중점착성: medium tack)과 Q7-4301 (고점착성: high tack) 아민 저항 실리콘 압력 민감 접착제(amine resistant silicone pressure sensitive adhesives)의 대략 동량의 혼합물이 본 발명을 실시하는데 특히 유용한 것으로 입증되었다.

더 바람직한 예에서, 그 실리콘-기재 경피제제(silicone-based TTS)는 가용화제(solubilizer)를 더 포함한다. 가용화제로는 수종의 계면활성제 또는 양쪽 친매성 (amphiphilic) 물질을 사용할 수 있다. 이들의 가용화제는 약제학적으로 허용할 수 있고, 의약으로 사용하는데 허용된다. 이러한 가용화제의 특히 바람직한 예는 가용성 폴리비닐피롤리돈이다. 폴리비닐피롤리돈은 예를들어, 콜리돈 (Kollidon™; Bayer AG)이라는 상품명의 시판제품을 이용할 수 있다. 그밖에 다른 예에는 폴리비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세롤 및 글리세롤의 지방산 에스테르, 또는 에틸렌과 비닐아세테이트의 코폴리머를 포함한다.

본 발명에 따라 사용하는 실리콘-기재 경피제제(TTS)는 1 wt% 미만의 무기 실리케이트를 함유하는 것이 바람직하며, 무기 실리케이트를 전혀 함유하지 않는 것이 가장 바람직하다.

본 발명에서 사용하는 경피제제(TTS)에서 수분 함량은 그 경피제제(TTS)의 제조 중에 수분의 증발이 필요하지 않을 정도로 충분히 낮은 것이 바람직하다. 일반적으로, 새로 제조된 패치 중 수분 함량은 2% 이하이며, 더 바람직하게는 1% 또는 그 미만이다.

본 발명의 특히 바람직한 예에서, 경피제제(TTS)는 10 내지 30 ㎠, 더 바람직하게는 20 내지 30 ㎠의 표면적을 갖는다. 즉, 20 ㎠의 표면적을 갖는 경피제제(TTS)는 ㎠ 당 동일한 약물 함량을 갖는 2개의 10 ㎠ 패치 또는 4개의 5 ㎠ 패치와 약리적으로 동등하며, 이들로 대체될 수 있음은 말할 것도 없다.
즉, 본 출원에서 언급된 바와 같은 표면적은 환자에게 동시에 투여된 모든 경피제제(TTS)의 총 표면을 의미하는 것으로 이해할 필요가 있다.

본 발명에 따르는 1개 또는 수개의 경피제제(TTS)를 제공하여 적용하는 것은 경구요법에 비하여 주치의가 예를들어, 환자에게 제공되는 패치의 수 또는 크기를 간단히 증가시킴으로써, 각각의 환자에 대한 최적 용량을 비교적 신속하고 정확하게 적정할 수 있다는 약리학적 잇점을 갖는다. 따라서, 각각의 환자에 대한 최적 용량은 종종, 낮은 부작용을 가지며 단지 약 3주일의 기간 후에 결정될 수 있다.

패치 당, 로티고틴의 바람직한 함량은 0.1 내지 2.0 ㎎/㎠의 범위이다. 더 더욱 바람직한 것은 ㎠ 당, 0.4 내지 1.5 ㎎의 로티고틴이다. 7일 패치(7 day patch)가 필요한 경우, 일반적으로 더 큰 약물 함량이 필요하다. 약 0.4 내지 0.5 wt% 범위의 로티고틴 함량이 TTS 내에 함유된 약물의 최적 유용성을 제공한다는 점에서, 즉 투여 후에 단지 매우 소량의 잔류 약물 함량이 그 TTS 중에 존재한다는 점에서 특히 유리한 것으로 확인되었다. 이러한 TTS를 사용함으로써 투여된 겉보기 용량은 통상적으로, 그 TTS 중에 원래 함유된 약물 양의 50% 또는 그 이상이며, 80-90% 정도로 클 수도 있다.

본 발명에서 기술된 실리콘-기재 경피제제(silicone-based TTS)가 10 내지 30 ㎠, 특히 10 또는 20 ㎠ 만큼 작은 표면적 및 약 0.4 내지 0.5 ㎎/㎠, 특히 약 0.45 g/㎠의 낮은 약물 함량에서도 파킨슨병의 증상에 대하여 현저한 치료효과와 0.4 ng/㎖ 및 그 이상의 높은 혈장레벨을 제공할 수 있다는 사실은 본 발명에 의해 제공되는 추가의 특별한 잇점으로 생각할 필요로 있다.

본 발명에서 사용된 경피제제(TTS)는 통상적으로 적어도 약물을 함유하는 그 경피제제의 중심 부분에서 연속 접착성 매트릭스를 갖는 패치이다. 그러나, 이러한 패치에 대한 경피 등가물은 약물이 TTS의 중앙 부분에서 불활성이나 비-접착성인 실리콘 매트릭스 내에 존재하고 패치 가장자리를 따라 접착부분에 의해 둘러싸여지는 예도 동일하게 본 발명에 의해 구성한다.

본 발명의 추가 국면에서, 본 발명은 파킨슨병의 치료가 필요한 환자에게 10 내지 40 ㎠의 면적을 가지며 활성성분으로 0.1 내지 3.15 ㎎/㎠의 로티고틴을 함유하는 실리콘-기재 경피제제(TTS)를 적용하여 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 경피제제(TTS)가 투여 24시간 후 0.4 내지 2 ng/㎖ 범위에서의 로티고틴의 평균 혈장농도를 유도하는 것을 특징으로 한다.

특별히 구체적으로 설명이 없는 경우, 본 발명 및 본 출원의 청구범위에서 로티고틴을 언급한 것은 유리염기 형태의 로티고틴을 의미한다. 몇가지의 경우, 흔적량(미량)의 로티고틴 염산염이 로티고틴 제제 내에 함유될 수 있으나, 이들의흔적량(미량)은 일반적으로 그 유리염기의 양을 기준으로하여, 5 wt%를 초과하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 염산염 불순물의 함량은 2 wt% 미만, 더 더욱 바람직하게는 1wt% 미만이어야 하고, 가장 바람직하게는 본 발명에서 사용된 로티고틴이 염산염 불순물을 0.1 wt% 미만으로 함유하거나, 또는 전혀 함유하지 않는다.

본 발명의 결과, 파킨슨병 환자의 도파민 수용체의 일정한 수용체 자극을 가능하게 하는 혈장농도(plasma levels)를 얻을 수 있다. 본 발명의 한가지 예에서는, 아래의 제조실시예에 따라 제조되고 9 ㎎의 로티고틴을 함유하는 하나의 20 ㎠ 실리콘 패치를 사용하여 투여를 시작한 후 23시간 째에 0.491±0.151 ng/㎖의 평균 최대 혈장농도가 얻어진다. 24시간 후에, 그 평균 혈장농도는 0.473±0.116 ng/㎖이었다. 측정된 개개인의 최대 혈장농도는 0.562±0.191 ng/㎖이었으며, 계산된 AUC (0-t)는 11.12±4.05 ng/㎖이었다.

이들의 파라미터는 단일-센터 (single-center), 오픈-라벨 (open-label), 일회 투여, 삼방향 크로스오버 (three-way cross-over), 부분적 무작위화 설계(partly randomized design)로, 제조 실시예에서 기술된 바와 같이 1개 또는 2개의 실리콘-기재 경피제제(TTS), 또는 특허문헌 WO 99/49852에 따르는 아크릴 경피제제를 각각 투여한 14명의 건강한 남성 피검자를 포함하는 파일롯 시험 (pilot study)에서 결정하였다. 개개인의 약물 혈장농도는 인정된 일상적인 LC-MS-MS 아세이(assay)에 의해, 즉 10 pg/㎖의 정량한계를 갖는 탄뎀 질량분석계 (Tandem Mass Spectrometer)가 장치된 액체 크로마토그라피 시스템에 의해서 결정하였다. 약역학 변수는 측정한 최대농도 (C_max), 관찰한 최대치의 시간 (t_max) 및 AUC (o-t_z), 즉 정량가능한 농도를 갖는 마지막 샘플까지 선형 사다리꼴 법칙 (linear trapezoidal rule)에 의해 계산된 농도/시간 곡선 이하의 면적이었다. 그 다음에, 개개 피검자에서의 결과를 기준으로하여 평균 농도, 표준편차, 중앙값 및 범위를 결정하고 각각의 파라미터의 기술통계학 (descriptive statistics)에 사용하였다.

또한, 이 시험에서는 피검자에 투여된 약물의 양과 로티고틴의 관찰한 평균 혈장농도 사이에서 대략 선형인 관계를 나타내었다. 위에서 설명한 바와 같이 동일한 종류의 두개의 실리콘 패치를 투여한 후에, 혈장농도는 24시간 이내에 약 2의 인수(factor)에 의해서 0.951±0.309 ng/㎖로 증가하였다.

더 상세한 사항이 아래 실시예에 제시되어 있는 이 실험방법에 의해서, 10 내지 40 ㎠의 면적을 가지며 0.1 내지 3.15 g/㎠의 로티고틴을 함유하는 실리콘-기재 경피제제(TTS)의 투여 24시간 후 0.4 내지 2.0 ng/㎖ 범위에서 로티고틴의 평균 혈장레벨을 기대하는 것이 실현된다는 것을 확인하였다.

건강한 남성 지원자 추가 임상시험에서는 본 발명에 의해 얻을 수 있는 혈장레벨(plasma levels)이 수주일 동안 동일한 경피제제(TTS)를 더 (통상적으로 하루에 한번) 투여함으로써 생체내에서 전반적으로 유지된다는 사실을 나타낸다. 예를들어, 9 ㎎의 로티고틴을 함유하는 본 발명에 따르는 20 ㎠ 패치를 3개월 투여한 후에 얻어진 평균 혈장레벨은 0.49±0.23 ng/㎖인 것으로 입증되었다. 따라서, 단일 투여와 관련하여 본 명세서에 언급되어 있으며 투여한 지 24시간 후에 측정한 혈장레벨은 항상성 상태(steady state)의 값을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 즉, 장기간 동안 로티고틴의 높은 혈장레벨을 수득하여 유지시키는 것이 본 발명의 추가 국면(aspect)을 나타낸다. 본 발명에 따르는 경피제제(TTS)에 의해서 제공되는 높은 항상성 상태의 농도가 일반적으로 경구 치료에 수반되는 온-오프-변동(on-off-fluctuations)을 피하는데 효과적이다.

본 발명 및 본 발명을 실시하는 최상의 방식은 다음의 비제한적 실시예에서 더 상세하게 설명한다.

제조실시예

실리콘-타입 압력 민감 접착제(pressure sensitive adhesives)의 배합물을 사용하는 경피제제(TTS)를 다음과 같이 제조하였다.

(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀 염산염 (로티고틴 염산염, 150 g)을 218 g의 에탄올 (96%) 중에 17.05 g의 NaOH을 용해한 용액에 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 약 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 23.7 g의 인산나트륨 완충용액(90.3g의 물 중에 8.35g의 Na₂HPO₄×2H₂O와 16.07g의 NaH₂PO₄×2H₂O)을 첨가하였다. 불용성이거나 침전된 고체를 여과에 의해서 그 혼합물로부터 분리하였다. 여액을 60.4 g의 에탄올 (96%)로 세정하여 유리염기 형태의 로티고틴의 입자-비함유 에탄올성 용액을 얻었다.

에탄올 (35% w/w) 중의 로티고틴 유리염기 용액 (346.4 g)을 36.2 g의 에탄올 (96%)과 혼합시켰다. 생성된 용액을 25 wt%의 폴리비닐피롤리돈 (KOLLIDON™ 90F), 0.077 wt%의 중아황산나트륨 수용액 (10 wt%), 0.25 wt%의 아스코르빌 팔미테이트, 및 0.63 wt%의 DL-알파-토코페롤을 함유하는 109 g의 에탄올성 용액과 균질하게 될 때 까지 혼합시켰다. 이 혼합물에 817.2 g의 아민 내성 고점착성 실리콘 접착제(amine resistant high tack silicone adhesive) (BIO-PSA™ Q7-4301; Dow Corning에 의해 제조) (헵탄 중의 74 wt% 용액), 851.8 g의 아민 내성 중점착성 실리콘 접착제(amine resistant medium tack silicone adhesive) (BIO-PSA™ Q7-4201; Dow Corning에 의해 제조) (헵탄 중의 71 wt% 용액)와 205.8 g의 석유에테르 (헵탄)을 첨가하고, 균질 분산액이 수득될 때 까지 모든 성분들을 교반하였다.

그 분산액을 적합한 닥터나이프 (doctor knife)를 사용하여 적합한 폴리에스테르 박리라이너(release liner) (SCOTCHPAK™ 1022) 상에 피복시키고, 80℃ 이하의 온도의 건조오븐 내에서 약 30분 동안 용매를 연속적으로 제거하여 50 g/㎡의 피복중량을 갖는 약물-함유 접착성 매트릭스를 수득하였다. 건조된 매트릭스 필름을 폴리에스테르-타입 배면 포일 (SCOTCHPAK™ 1109)과 적층시켰다. 완전 적층체로부터 각각의 패치를 목적하는 크기 (예를들어, 10 ㎠, 20 ㎠, 30 ㎠)로 떼어내어(punching), 질소 유동 하에서 파우치 (pouches) 내에 밀봉하였다.

다음 표에서는 2종의 실리콘-타입 압력 민감 접착제(PSA)의 배합물을 함유하는 본 발명에 따르는 경피제제(TTS)의 조성을 ㎎/20 ㎠으로 나타낸 것이다.

조성물 성분	양 (㎎)
로티고틴 염기	9.00
폴리비닐피롤리돈	2.00
실리콘 BIO-PSA™ Q7-4301	44.47
실리콘 BIO-PSA™ Q7-4201	44.46
아스코르빌 팔미테이트	0.02
DL-알파 토코페롤	0.05
메타중아황산나트륨	0.0006
매트릭스 피복중량	50 g/㎠

임상시험

위에서 설명한 경피제제(TTS)는 단일투여한 후에 비교 생체이용율 및 용량-비율에 대한 약역학적 시험에서 시험하였다. 그 시험에는 14명의 건강한 남성 피검자가 포함되었으며, 이들의 피검자들은 각각 로티고틴의 하나 또는 두개의 실리콘-기재 또는 하나의 아크릴-기재 경피제제를 투여하였다. 11명의 피검자가 시험을 완료하였다.

시험 설계에서는 각각 9 ㎎의 로티고틴을 함유하는 20 ㎠의 실리콘 패치의 사용을 포함하였다. 이 용량은 특허문헌 WO 99/49852의 아크릴레이트 경피제제(TTS)를 사용한 초기실험을 기준으로하여 선택되었는바, 이는 이 아크릴레이트 패치를 사용하여 수득한 것과 동일한 혈장레벨이 예상되었기 때문이다. 이 용량레벨은 노르트라인 의사회의 윤리위원회 (Ethikkommission of the Arztekammer Nordrhein)에 의해서 승인되었다. 투여하기 전에, 로티고틴에 의한 처리에 기인하는 심각한 부작용이 초기 임상시험에서 관찰되지 않았었다는 것을 시험에 참여한 피검자들에게 알려주었다.

실리콘-기재 경피제제(TTS)는 30 ㎎의 로티고틴을 함유하는 20 ㎠ 패치를 포함한 특허문헌 WO 99/49852의 실시예 1에 따르는 아크릴레이트 TTS와 비교하였다. 시험 설계는 다음 표의 스케쥴에 따라 단일 투여를 포함하는 부분적으로 무작위화된 오픈, 삼방향 크로스오버 시험이었다:

치료 I	치료 II	치료 III
1일	8일	15일
비-무작위화됨	무작위화됨	무작위화됨
한개의 실리콘 TTS	두개의 실리콘 TTS 또는 한개의 아크릴레이트 TTS	두개의 실리콘 TTS 또는 한개의 아크릴레이트 TTS

이 시험에서 위약은 투여되지 않았다. 치료 II 및 III이 두개의 실리콘 패치 또는 하나의 아크릴레이트 패치의 투여를 포함하는지 여부는 무작위로 결정하였다.

개개의 약물 혈장레벨은 인정된 일상적인 LC-MS-MS 아세이(assay)에 의해서, 즉 10 pg/㎖의 정량한계를 갖는 탄뎀 질량분석계 (Tandem Mass Spectrometer)가 장치된 액체 크로마토그라피 시스템에 의해 결정하였다. 약역학적 변수는 측정된 최대농도 (C_max), 관찰된 최대치의 시간 (t_max) 및 AUC (o-t_z), 즉 정량가능한 농도를 갖는 마지막 샘플까지 선형 사다리꼴 법칙에 의해 계산된 농도/시간 곡선 이하의 면적이었다. 그 다음, 개개 피검자에서의 결과를 기준으로 하여 평균 농도, 표준편차, 중앙값 및 범위를 결정하여 각각의 파라미터의 기술통계학에 사용되었다.

결과:

한개의 실리콘 패치를 사용하여 평균 혈장레벨이 24시간 이내에 0.473±0.116 ng/㎖까지 상승하였다. 대략적인 지연시간 (lag time)은 3시간이었다. 한개의 실리콘 패치를 투여한 후에 측정된 평균 혈장농도의 최대치는 투여를 시작한 지 23시간 후에 0.491±0.151 ng/㎖이었다. 개개의 최대 혈장농도는 0.562±0.191 ng/㎖이었으며, 계산된 AUC (0-t)는 11.12±4.05 ng/㎖이었다. 한개의 실리콘 패치를 제거한 후에 말기 반감기 (terminal half-life)는 5.3±0.7 시간이었다.

두개의 실리콘 패치를 투여한 후에 혈장농도는 24시간 이내에 0.951±0.309 ng/㎖로 상승하였다. 대략적인 지연시간은 3시간이었다. 두개의 실리콘 패치를 투여한 후에 측정된 평균 혈장농도의 최대치는 투여를 시작한 지 15시간 후에 1.076±0.37 ng/㎖이었다. 개개의 최대 혈장농도는 1.187±0.349 ng/㎖이었으며, 계산된 AUC (0-t)는 23.73±8.51 ng/㎖ㆍh이었다. 두개의 실리콘 패치를 제거한 후에 로티고틴의 말기 반감기는 5.1±0.4 시간이었다.

한개의 아크릴 패치를 사용할 때 그 혈장농도는 24시간 이내에 0.197±0.079 ng/㎖까지 상승하였다. 대략적인 지연시간은 4시간이었다. 한개의 아크릴 패치를 투여한 후에 측정된 평균 로티고틴 혈장농도의 최대치는 투여를 시작한 지 23시간 후에 0.202±0.095 ng/㎖이었다. 개개의 최대 혈장농도는 0.228±0.109 ng/㎖이었으며, 계산된 AUC (0-t)는 4.15±2.17 ng/㎖ㆍh이었다. 한개의 아크릴 패치를 제거한 후에 로티고틴의 말기 반감기는 4.9±1.5 시간이었다.

(사용 후 패치 내에 잔류 농도를 결정함으로써) 한개의 실리콘 패치를 투여한 후 측정된 겉보기 용량은 5.18±1.23 ㎎이었다. 24시간 당, 두개의 실리콘 패치 투여 후에 상응하는 용량은 10.24±2.74 ㎎이었으며, 한개의 아크릴 패치 투여 후에는 2.56±1.27 ㎎이었다. 겉보기 용량과 함께 파라미터 C_max 또는 AUC (0-t)는 우수한 상관관계를 나타내며, 즉 여기에서는 피검자에게 투여되는 약물의 양과 관찰된 로티고틴의 평균 혈장농도 사이에 대략 선형 관계가 성립됨을 나타낸다.

특허문헌 WO 99/49852에서 시험한 20 ㎠ 실리콘 및 아크릴레이트 패치의 시험관내 조건 하에서 피부를 통과하는 약물 침투성에 있어서의 겉보기 등가량으로 인해, 본 시험에서 사용된 실리콘 패치를 사용하여 수득된 생체내 혈장농도가 훨씬 더 크다는 것은 기대 이상 비예측적인 것으로 간주할 필요가 있다.

본 발명과 관련한 현저하게 더 높은 혈장레벨은 약리학적 적합성을 갖는 것으로 예상된다. 상술한 시험에서 단지 건강한 지원자, 즉 정의상 이 치료에 의해서 이익을 얻을 수 없었던 정상적인 도파민 레벨을 갖는 피검자 만이 참여하였으나, 이것은 상술한 시험에서 명백하게 되었다. 이와는 반대로, 치료된 건강한 개체들은 시험이 설계된 경우에 예상되는 것보다 훨씬 더 많은 약물-관련 부작용을 겪었음이 명백하게 되었다. 실제로, 각각의 지원자는 적어도 하나의 부작용을 겪었으며, 대부분은 몇가지의 부작용을 겪었다. 모든 부작용은 온화한 것 부터 심한 것 까지의 강도를 가지며, 시험 종료시에 완전히 해소되었다. 그러나, 14명의 지원자들 중의 2명에게서는 부작용으로 인해서 너무 빨리 시험을 종료하여야 하였다. 관찰된 가장 빈번한 부작용은 졸음, 최면, 오심, 구토 및 두통이었다.

본 발명에 따르는 시험에서 사용된 실리콘 패치가 마지막으로 관찰된 것과 같은 높은 혈장레벨을 나타낼 수 있거나 나타낼 것이라는 점을 이전에 알고 있었다면, 상기 보고된 건강한 지원자 시험에서 투약방식이 훨씬 더 낮게 선택되어 이러한 부작용을 피할 수 있었을 것이다. 한편, 도파민 레벨의 결핍이 있는 파킨슨병 환자는 로티고틴 특정 도파민 D2-수용체 아고니스트의 높은 혈장레벨을 쉽게 받아들이고 실제로 잇점을 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명의 중심 국면을 형성하는 실리콘 TTS를 사용한 경우에 수득된 로티고틴의 증가된 혈장레벨은 또한 치료학적 유의성을 갖는다. 이러한 결과는 이어서 파킨슨병 환자가 연루된 임상실험에서 확인되었다.

Claims

투여 24시간 후 로티고틴(rotigotine)의 평균 혈장농도(mean plasma concentration) 0.4 ~ 2 ng/㎖을 유도하는 항 파킨슨 약물(anti-Parkinson medicament)을 제조하기 위한 활성성분으로서 로티고틴 0.1 ~ 3.15 ㎎/㎠를 함유하고 면적(area) 10 ~ 40 ㎠를 가지며, 주접착제 성분(main adhesive components) 으로서 1:1의 중량비로 고점착성 실리콘 압력 민감 접착제(high tack silicone pressure sensitive adhesive)인 BIO-PSA-Q7-4301과 중점착성 실리콘 압력 민감 접착제(medium tack silicone pressure sensitive adhesive)인 BIO-PSA-O7-4201의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 실리콘 기재 경피제제(silicone-based transdermal therapeutic system).
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제 1 항에 있어서,

가용화제(solubilizer)를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 실리콘 기재 경피제제.
제 3 항에 있어서,

가용화제는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)인 것을 특징으로 하는 실리콘 기재 경피제제.
제 1 항에 있어서,

무기 실리케이트(inorganic silicates) 1wt% 미만을 함유하는 것을 특징으로 하는 실리콘 기재 경피제제.
제 5 항에 있어서,

무기 실리케이트는 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 실리콘 기재 경피제제.
제 1 항에 있어서,

면적(area) 10 ~ 30 ㎠를 가지는 것을 특징으로 하는 실리콘 기재 경피제제.
제 1 항에 있어서,

로티고틴 0.1 ~ 1.5 ㎎/㎠를 함유하는 것을 특징으로 하는 실리콘 기재 경피제제.
제 1 항에 있어서,

면적(area) 10 ~ 30 ㎠와, 접착성 실리콘 기재 매트릭스(adhesive silicone-based matrix) 중 로티고틴의 함량 0.4 ~ 0.5 ㎎/㎠을 가진 하나의 패치(patch)인 것을 특징으로 하는 실리콘 기재 경피제제.
제 1 항에 있어서,

로티고틴의 평균 혈장농도 0.4 ~ 2 ng/㎖는 상기 실리콘 기재 경피제제의 연속적인 추가 투여에 의해 14일간 또는 그 이상 유지되는 것을 특징으로 하는 실리콘 기재 경피제제.
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