HU229350B1 - Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine - Google Patents
Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine Download PDFInfo
- Publication number
- HU229350B1 HU229350B1 HU0500525A HUP0500525A HU229350B1 HU 229350 B1 HU229350 B1 HU 229350B1 HU 0500525 A HU0500525 A HU 0500525A HU P0500525 A HUP0500525 A HU P0500525A HU 229350 B1 HU229350 B1 HU 229350B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- transdermal therapeutic
- silicone
- therapeutic system
- rotigotine
- parkinson
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 30
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims description 21
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 title claims description 21
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims description 15
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 title description 28
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 title description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 33
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052909 inorganic silicate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N hydron;(6s)-6-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol;chloride Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUIWJRYTWUGOOF-UHFFFAOYSA-N 2-ethenoxyethanol Chemical compound OCCOC=C VUIWJRYTWUGOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000105975 Antidesma platyphyllum Species 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229940096895 Dopamine D2 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002288 dopamine 2 receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000009424 haa Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Optical Elements Other Than Lenses (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Description
TRANSZDERMÁLIS TERÁPIÁS RENDSZER PARKINSON KÓRHOZ ROTIGOTIN MAGAS FLAZMASZINTJEIT INDUKÁLVA
A találmány tárgya hatékony eljárás Parkinson kór tüneteinek kezelésére vagy enyhítésére, továbbá egy transzdermális terápiás rendszer (Transdermal Therapeutíc System (TTS)] alkalmazása a rotigonin (INN) dopamin receptor agonísta szolgáltatására megfelelő mennyiségben és megfelelő sebességgel, hogy a Parkinson kör tüneteinek gyógyászatilag hatékony kezelése vagy enyhülése biztosítva legyen.
Az alábbiakban ismertetjük a technika állását,
A Parkinson körről úgy vélik, hogy elsődleges oka a dopaminerg neuronok degenerálódása a suhstantia nigrában. Ez valójában veszteséget eredményez a tonikus dopamin kiválasztásában és a neuronálls aktivitás dopamin-összefüggő módosulásában a farki nukleuszban (caudate nucleus), és így dopamin hiányt idéz elő bizonyos agyterületeken. Az aoetiikohn és dopamin neurotranszmitterek létrejövő kiegyensúlyozatlansága végüiis a betegséggel társuló tüneteket eredményezi. Bár általában ma is a motorikus rendszer rendellenességének tekintik, a Parkinson kér ennél bonyolultabb rendellenességnek tekinthető, amely érintett mind a motorikus, mind a nem-motorikus rendszerekben. Ezt az eierőtienlő betegséget nagyobb klinikai vonások jellemzik, ide értve a remegést, bradikinéziát, merevséget, diszkinéziát, járási zavarokat és beszéd rendellenességeket Bizonyos betegekben ezekkel a tünetekkel zavarodottság is társulhat. Az autonóm idegrendszer érintettsége ortosztatikus vérnyomáscsökkentést, rohamszerű elvörösödést, hőszabályozási problémákat, hasmenést alakíthat ki és a hólyag, valamint a záróizom szabályozása képességének elvesztését eredményezheti. A
Parkinson kórral társulhatnak pszichológiai rendellenességek is, mint a motiváció elvesztése és a depresszió.
súlyos mellékhatásokét
ii a in, de ijlamos elveΧΦΦ ♦ # φ
Φ X
Öthat év múl
A Parkinson
ahogyan ezt a mozgétonyság „fel* periódusainak mozgási zavarokkal {tíiszkinéziával) váltakozása Jellemzi „le” periódusokkal, hípokinéziával vagy bénulással. Azok a betegek, akik megjósolhatatlan vagy szabálytalan fel-le (on-off) tüneteket mutatnak orális anti-Parkinson terápiával,
a
Parkinson kór
Φ φ* |Non-Proprietary Hame (ΙΝΝ)|, amelynek a szerkezetéi az (I) képlet mutatja he.
A mai napig számos transzdermális (bőrön keresztüli) terápiás rendszert (transdermal therapeutic System (TTS)j írnak le rotlgotin beadásához. A WO 94/07568 számú PCT közzétételi irat ismertet egy rotlgotin hídrokloridot mint aktív anyagot tartalmazó transzdermális terápiás rendszert egy kétfázisú mátrixban, amely lényegében egy hídrofób polimer anyagból, mint folytonos fázisból és egy benne tartózkodó és főleg a gyógyszert, valamint hidratált kovasavat tartalmazó diszperz hidrofil fázisból alakul ki. A kovasav (szílika) fokozza a TTS tehetséges maximális terhelését a hidrofil sóval. Ezen kívül a WO 94/07668 számú PCT közzétételi irat kiszerelése általában tartalmaz további hídrofób oldószereket, permeáeiőt elősegítő anyagokat, diszpergáló szereket, és elsősorban valamely emulgeáló szert, amely szükséges az aktív elem vizes oldatának emulgeálásához a lipofil polimer fázisban. Egy, az ilyen rendszer alkalmazásával készült TTS-t megvizsgáltak egészséges egyénekben és Parkínson kóros betegekben. Az ezen rendszer alkalmazásával kapott átlagos gyógyszer plazma szintek 0,15 ng/ml körül voltak egy 20 cm2-es tapasznál, amely 10 mg rotígotint tartalmaz. Ez a szint túl alacsonynak tekinthető, hogy elérhesse a Parkínson kórral kapcsolatos tünetek igazán hatékony kezelését vagy enyhítését.
További különböző transzdermális terápiás rendszereket írnak le a WO 99/49852 számú PCT közzétételi Iratban. Az ebben a szabadalmi bejelentésben alkalmazott TTS tartalmaz egy hátsó réteget, amely közömbös a mátrix alkotórészeinek tekintetében, egy, a rotlgotin vagy rotlgotin hidroklorid hatékony mennyiségét tartalmazó öntapadó mátrix réteget, és egy védő filmet, amelyet felhasználás előtt el kell távolítani. A mafhx rendszer egy akriláton vagy szilikonon alapuló nem-vizes polimer ragasztó rendszerből áll, ahol a rotlgotin oldhatósága legalább 5% (tö~
Φ*»φ * φ * » « * φ«φφ X φ meg/tömeg), Az említett mátrix lényegében mentes a szervetlen szílikát részecskéktől. A WO 99/49852 számú PCT közzétételi írat 1. és 2, példái és 1. ábrája két transzdermálís terápiás rendszert hasonlítanak őszsze. Ezek akhláf Illetve sziken ragasztókon alapulnak. A WO 99/49852 számú PCT közzétételi irat bemutatja, hogy egy szilikanos tapasz az aktív elem mintegy azonos mennyiségét bocsátja ki, mint egy akrilátos tapasz. Ezt a csaknem azonos gyógyszer átáramlást sebességek szemléltetik egy in vítro modellben, függetlenül az alkalmazott ragasztó vizsgálati rendszertől. Ennél fogva azonos kiáramlás! sebesség volt várható
' z **** * emberi boron keresztöl in vitro 16,3 pg/cm2/órát tesz ki. Kiderült azonban, hogy az ezt a TFS-t alkalmazva kapott plazma szintek még mindig nem kielégltőek és tűi alacsonyak abhoz, hogy lehetővé tegyék a Parkinson kór igazén hatékony kezelését. Egy 30 mg-os (20 cm2) tapasz csak 0,12 ng/ml átlagos maximális plazma koncentrációt alakít ki, mig egy 6 cm2~es tapasz, amely 7,5 mg-ot tartalmaz, 0,068 ng/ml átlagos maximális plazma koncentrációt alakít ki. Megismételjük, hogy ezek az értékek tül alacsonynak tekinthetők ahhoz, hogy reális terápiás folyamatot nyújtsanak a Parkinson kór kezelésében. így összefoglalva sem a WO 94/07568 számú PCT közzétételi irat 20 cm2-es szilikon tapasza, sem a WO 99/49862 számú PCT közzétételi irat 20 cm2-es akrilátos tapasza nem nyújt elegendő anyagot ahhoz, hogy megfelelő gyógyszer plazma szinteket váltson ki kielégítő terápiás hatékonyság biztosítására.
Ezeknek a tapasztalatoknak a birtokában nagyon meglepő, hogy a rofigotint szabad bázis formájában tartalmazó transzdermális terápiás rendszer nem csupán a rotigotín nem remélt magas plazma szintjeit képes biztosítani, hanem jelentős terápiás előrehaladást is képes biztosítani a Parkinson kór kezelésében. Elsősorban az figyelhető meg, hogy egy szilikon alapú TTS, amely a rotigotint szabad bázis formájában tartalmazza, csaknem 0,5 ng/ml tartományban levő átlagos maximális gyógyszer plazma szinteket biztosít egy 20 cm2~es szilikonos tapasznál, amely 9 mg rotigotint tartalmaz. Ez több, mint háromszorosa annak, amely elvárható lenne a korábbi vizsgálatok alapján.
Az ilyen plazma értékek kielégltőek egy ésszerű elváráshoz, hogy a Parkinson kór hatékony kezelése biztosítható kevesebb mellékhatással Meg lehet érteni, hogy a „kezelés kifejezés a jelen bejelentés szövegösszefüggésében a Parkinson kór tüneteinek kezelését vagy enyhítését kívánja megjelölni, és nem egy valódi okozati kezelést, amely teljes gyógyuláshoz vezetne.
*»** 4-y * * < Φ $
Az alábbiakban röviden összefoglaljuk a találmányt
A találmány egy szilikon alapú transzdermális terápiás rendszer ab kalmazását biztosítja, amelynek területe 10-40 cm2 között van és 0,13,15 mg/cm2 rotlgofint tartalmaz aktív alkotórészként, anti-Parkínsen gyógyszer előállítására, amely 0,4-2 ng/ml tartományban levő átlagos plazma koncentrációt indukál 24 óra múlva a beadástól számítva.
A szilikon-alapú transzdermális terápiás rendszernek, ahogyan ebben a találmányban alkalmazzuk, tartalmaznia kell legalább egy aminrezlsztens szilikon vegyöletet, mint fő alkotórészt A szilikon vegyület általában egy nyomásérzékeny ragasztó vagy ennek valamely keveréke, amely mátrixot képez, amelybe a TTS további alkotórészei be vannak ágyazva. Ezen kívül a ragasztódnak előnyösen győgyászatilag elfogadhatódnak kell lenní(ök) olyan értelemben, hogy az ilyen ragasztók biológiailag osszeférhetőknek kell lenniük, és nem szabad érzékenyíteniük vagy irritálniuk a bőrt. A jelen találmányban való alkalmazáshoz különösen előnyös szilikon ragasztóknak továbbá ki kell elégíteniük a következő követelményeket
- megőrzött tapadási és összetartás! tulajdonságok nedvesség vagy izzadtság jelenlétében is normális hőmérsékleti körülmények között;
- megfelelő összeférhetőség rofigotinnaL valamint a kiszerelésben alkalmazott további töltőanyagokkal különösen fontos, hogy a ragasztóanyag ne reagáljon a rotlgotinban található aminocsoporttal
Kimutattuk, hogy az olyan típusú nyomásérzékeny ragasztók, amelyek oldható pöiikondenzátt polidimetil-sziloxán (PDMS)Zgyanta hálózatot képeznek, ahol a hidroxi végosoportok le van fedve például trimetit-szilil (IMS) csoportokkal, különösen hasznosak a találmány gyakodati kivitelezésében. Ilyen típusú előnyös ragasztók a Oown Corning cég által «««* **·«'* * ’ Φ Φ <- *
gyártott BIO-PSA szilikon nyomásérzékeny ragasztók, elsősorban a G74201 és Q7-4301 minőségűek. Vannak azonban más szilikon ragasztók is, amelyek hasonlóképpen alkalmazhatok,
A találmány további és előnyős szempontjai szerint olyan szilikon alapú transzdermális terápiás rendszert nyújt, amely két vagy több szilikon ragasztót tartalmaz mint fő ragasztó alkotórészt az ilyen felhasználáshoz. Előnyös lehet, ha a szilikon ragasztók ilyen keveréke tartalmaz legalább egy nagy tapadású és legalább egy közepes tapadású ragasztót, hogy az optimális egyensúlyt biztosítsa a jó ragadás és a kis hideg folyás között. A túlzott hideg folyás túl lágy tapaszt eredményezhet, amely könnyen hozzátapad a csomagoláshoz vagy a beteg ruházatához. Ezen kívül a ragasztók Ilyen keveréke különösen hasznosnak tűnik a magas plazmaszintek eléréséhez. Az előzőekben említett G7-4201 (közepes tapadású) és G7-4301 (nagy tapadású) amin rezisztens szilikon nyomásérzékeny ragasztóanyagok keveréke mintegy egyenlő mennyiségben különösen hasznosnak bizonyult a találmány gyakorlati kivitelezésében.
A találmány egy további előnyös kiviteli formájában a szilikon alapú transzdermális terápiás rendszer magában foglal továbbá valamely szolubilizáló szert. Szolubilizáló szerként számos felületaktív anyag vagy amfifil vegyület alkalmazható. Ezeknek gyógyászatilag elfogadhatóaknak és gyógyszerként való alkalmazáshoz elfogadottnak kell lenniük. Az ilyen szolubilizáló anyagokra különösen előnyős példa az oldható poíivínilprofidon. A polivínilpírrolídon kereskedelmi forgalomban kapható, például Kollidon márkanéven (Bayer AG). További példák lehetnek a polivinil-pirrolidon és vínil-acetát, pohetilénglikol, polipropilénglikol, glicerin vagy glicerin zsírsavészterek kopolimerjei, vagy etilén és vinil-acetát kopolí mérjél.
* *
A szí sra előnyösen r, lege legyen szükséges a tapasz víztartalma vagy ez al előnyösen 20 cm es 30 cm hogy egy mondjuk előállítása során, A frissen készített még el
Kiviteli ti területe 10 cm2 és 30 cm2 kő van. Ezzel nem kívánj lületi téri
ís terápiás előnnyel bír az lyorsan és egy beteg egyénhez, iy az optimális egyéni dózist gyakran meg lehet hat mintegy csupán 3
j%~0,5 tömeggé közti tartományban levő rotigoíin tartalmat találtuk különösen előί ♦ X * ψ » χ >
IÖ
A találmány szerinti transzdermáiís terápiás rendszer általában egy tapasz, amelynek folyamatos ragasztó mátrixa van legalábbis központi
szintén
ául azt a kiviteli formát, ahol a gyógyszer egy inért, de nem ragasztó
snson
területtel bír és 0,1-3,
alkalmazva, amely 10-40 cm2 tartalmaz aktív alkotórészként,
ás
* » « X zonyos esetekben rotigotin hidroklorid nyomai is lehetnek jelen egy rotigotin készítményben, de ezek a nyomok tipikusan nem haladják meg az 5 tömeg %-ot a szabad bázis mennyiségére vonatkoztatva. A hidroklorid tisztátalanságok jelenlétének előnyösen 2 tömeg%»nál, még előnyösebben 1 lömeg%~nál kevesebbnek kell lenni, és a találmányban alkalmazót rotigotin legelőnyösebben kevesebb, mint 0,1 tömeg% hidroklorid tisztátalanságot tartalmaz, vagy egyáltalán nem tartalmaz
A találmány eredményeképpen lehetséges elérni olyan plazma szinteket, amelyek lehetővé teszik a Parkinson kőrös betegek dopamin receptorainak állandó receptor stimuíálását A találmány egyik kiviteli termájában egy későbbi előállítási példa szerint előállított és 9 mg roíígotínt tartalmaző 20 cm2 területű szilikon tapasz alkalmazása
0,491+0,151 ng/ml átlagos maximális plazma koncentrációt eredményezett 23 órával a beadás beindításától számítva. 24 óra múlva az átlagos plazma koncentráció 0,473+0,116 ng/ml volt. A mért egyedi maximális plazma koncentráció 0,562+0,191 ng/ml, és a számított AUC(ö-t)
11,12±4,05 ng/ml volt.
Ezeket a paramétereket egy kísérleti tanulmányban határoztok meg, amely 14 egészséges férfit érintett, akiknek egy vagy két szilikon alapú transzdermálís terápiás rendszert vezettünk be, amint ezt az elkészítési példában leírjuk, illetve akrilsavas transzdermálís készítményt vezettünk be a WO 99/49862 számú PCT közzétételi irat szerint, egy egyetlen központú, nyitott jelölésű, egyedi bevezetésö, háromutas keresztezéses, részben véletlenszerű tervezésben. Az egyéni gyógyszer plazma szinteket egy megerősített rutin tC-MS-MS vizsgálattal határoztuk meg, vagyis olyan folyadékkromatográfiás rendszerrel, amely el van látva egy 10 pg/ml mennyiségi meghatározási határral bíró egymás utáni” tomegspektíométerrei (Tandem Mess Spectrometer). A farmakokinetikaí ♦ X változók voltak a mért maximális koncentráció (CmSX>, a megfigyelt maximum (W) ideje, és AUC(ö~y, vagyis a terület a koncentráciő/idő görbe alatt a lineáris trapezoid szabály szerint számítva a legutolsó mintáig egy mennyiségileg meghatározható koncentrációval Az egyének eredményeire alapozva meghatároztuk az átlagos koncentrációt, standard eltérést, mediánt és tartományt, és ezeket felhasználtuk az egyes paraméterek leíró statisztikájához.
Ezen kívül a tanulmány feltárt egy hozzávetőlegesen lineáris kapcsolatot a vizsgált egyéneknek bevezetett gyógyszer mennyisége és a rotigotín megfigyelt átlagos plazma koncentrációja között. Amint az előzőekben leírtuk, két azonos fajtájú szilikonos tapasz beadása után a plazma koncentrációk növekedtek mintegy kétszeres szorzószámmal. 0,951*0,309 ng/ml-re 24 órán beiül
Ez a kísérleti tanulmány, amelyből további részleteket is adunk meg a későbbi kiviteli példákban, igazolja, hogy reális elvárni a rotigotín átlagos plazma szintjeit a 0,4-2,0 ng/ml tartományban 24 óra múlva a szilikon alapú transzdermálís terápiás rendszer bevezetése után, amely rendszer 10-40 cm2 területtel bír és 0,1-3,15 mg/cm2 rotigotínt foglal magában.
További klinikai kísérletek egészséges férfi önkéntesekkel kimutatták, hogy a találmány szerint megkapható plazma szintek nagyjából fennmaradnak ín vivő azonos transzdermálís terápiás rendszer további bevezetésével (normális esetben naponta egyszer) több héten át. így például egy találmány szerinti, 9 mg rotigotínt tartalmazó, 20 om2-es tapasz 3 hőnapos beadását követően kapott átlagos plazma szint 0,49*0,23 ng/ml-nek bizonyult. így a plazma szintek, ahogyan itt jelezzük, utalva egyedi beadásra és 24 órával később mérve, úgy tekinthetők, hogy állandó állapotú (steady State) értékeket képviselnek. így a rotigotín magas plazma szintjeinek megszerzése és fenntartása egy kiterjesztett
Ύ > * * * ♦·*·* « Jf
ÍD «* * * időtartamon át a találmány egy további szempontját képviselik. A találmány szerinti TTS által nyújtott állandó állapotú koncentráció hatékony a fel-te (on-off) hullámzások elkerülésére, amely tipikusan együtt jár az orális kezeléssel.
A találmányt és kivitelezésének legjobb formáit részletesebben is elmagyarázzák a nem korlátozó jellegű kiviteli példák.
Elkészítési példa
Egy transzdermális terápiás rendszert szilikon típusú nyomásérzékeny ragasztók kombinációinak alkalmazásával a következőképpen készítünk el.
150 g (-)-5,6,7,8-fetrahídro-6~(propll-[2-(2-fienil)-etíö-amíno]~1 -nettől hidrokioridot (rotigotin hidroklorid) adunk 17,05 g NaOH 218 g 96%-os etanollal képzett oldatához. A létrejövő keveréket mintegy 10 percen át kevertetjük. Ezután hozzáadunk 23,7 g nátrium-foszfát puffer oldatot (8,35 g Ma2HPÖ4.2H2O és 16,07 g NaH2PO4.2H2O 90,3 g vízben). Az oldhatatlan vagy kicsapódott szilárd anyagokat szűréssel különítjük el a keverékből. A szűrőt átöblítjük 80,4 g 96%-os etanollal, így kapjuk meg a rotigotin részecskementes etanolos oldatát szabad bázis formájában.
A rotigotin szabad bázis oidatot (348,4 g) 35%-os (tömeg/tömeg) etanoiban összekeverjük 36,2 g 96%-os etanollal. A létrejövő oldatot homogén állapotig összekeverjük 109 g etanolos oldattal, amely 25 tömeg% polivinilpirrolidont (KOLLIDON 90F), 0s077 tömeg% vizes nátriumbíszuífít oldatot (10 tömeg%-os oldatot), 0,25 tömeg% aszkorbilpalmítátof és 0,63 tömeg% OL-alfa-íokoferolt tartalmaz. Ehhez a keverékhez 817,2 g amín-ellenálló magas tapadású szilikon ragasztót (BlöPSA Ö7-4301 mfd, a Dow Corning cég terméke) (74%-os óidat heptánbán), 851,8 g amín-ellenálló közepes tapadású szilikon ragasztót (BIOPSA 07 4201 mfd, a Dow Corning cég terméke) (71 %-os oldat heptán« * » ♦ * * « «. « bán), és 205,8 g petrolétert (heptánt) adunk, és az összes alkotórészt összekeverjük, amíg homogén diszperziót kapunk.
A diszperziót ráfektetjük egy megfelelő poliészter kibocsátó szövetrétegre (SCOTCHPAK 1022) megfelelő kenőkéssel, és az oldószert folyamatosan eltávolítjuk egy szárító kemencében maximum 80°C hőmérsékleten mintegy 30 perc alatt, így kapunk egy 50 g/m2 bevonat tömegű, gyógyszertartalmú ragasztó mátrixot, A megszárított mátrix hímet lamináljuk egy poliészter típusú alátét fóliával (SCOTCHPAK 1109). Az egyedi tapaszokat kilyukasztjuk (stancoljuk) a komplett laminátumből a kívánt méretekre (például 10 cm2, 20 cm2 30 cm2) és tasakosuk nitrogénáram alatt.
Az alábbi táblázat bemutatja a találmány szerinti transzdermális terápiás rendszer kompozícióját mg/20 cm2-ben, ahol ez a rendszer két szilikon típusú FSA kombinációját tartalmazza.
Kompozíció alkotórészek | Mennyiség (mg) ] Rotígotin bázis i 9,00
I Roisvínílpirroliöon i 2, 00
| 8IO-PSA Q7-4301 szilikon | 44,47 |
| 8IO-PSA O7-42Ö1 szilikon | 44,46 |
| Ászkorbil-palrmtát | 0,02 |
| DL-alfa-tokoferol Náirium-metabiszulfft | 0,05 0,0006 |
| Mátrix burkoló tömeg j 50 g /tn2 |
Klinikai kísérletek
A következőkben leírt transzdermális terápiás rendszert megvizsgáltuk egy farmakokinetikai tanulmányban az összehasonlító biológiai hozzáférhetőségre és dózis-arányosságra egy egyszeri bevezetés után. A találmány 14 egészséges férti egyént érintett, akik rotígotin egy vagy két szilikon alapú illetve egy akrilsav alapú transzdermáiís készítményét kapták. 11 egyén fejezte be a kísérletet
A tanulmány tervezése 20 cm2~es szilikon tapaszok alkalmazását érintette, amelyek mindegyike 9 mg rotigotint tartalmazott. Ezt a dózist a WO 99/49852 számú PCI közzétételi irat akrilátos transzdermáiís terápiás rendszerével szerzett korábbi tapasztalatokon alapulva választottuk ki, mivel azonos plazma szinteket vártunk el, mint amelyeket ennek az akrilátos tapasznak az alkalmazásával kaptak. A dőzisszíntet elfogadta az Észak-rajnai Orvosi Kamara Etikai Bizottsága (Ethikkommission of the Árztekammer Hordrhein). A kísérletekben résztvevő egyéneket tájékoztattuk a bevezetés előtt, hogy súlyosan káros hatásokat, amelyek a rotigotinnal végzett kezelésnek lennének tulajdoníthatók, nem tapasztaltak korábbi klinikai tanulmányokban.
A szilikon alapú transzdermális terápiás rendszereket összehasonlítottuk a WO 99/49852 számú PCT közzétételi irat 1. példája szerinti akrilátos TTS-sel; ebben egy 20 om2-es tapasz szerepel, amely 30 mg rotigotint tartalmaz. A tanulmány tervezése szerint ez nyitott, részben randomizált, háromutas keresztezéses tanulmány, amely egyszeri beadást érint a következő táblázatban található munkaferv szerint Ük kezelés
) sgy szikkonos TT8 |két szillkonos TTS vagy i egy akrilátos TTS kát szHikonos TTS vagy agy akrilátos TTS
Piacéból nem adtunk be ebben a tanulmányban. Azt, hogy a h. és III. kezelés két szilikon tapasz vagy egy akrilát tapasz bevezetésében érintett, véletlenszerűen határoztuk meg.
vagyis olyan
ás rendszerrel jeros rutin LCzási határral
láss iis koncentráció (Cma4 ^eje, a megfigyelt maximum (Wx) ideje, és AUG (0-y, vagyis a terület a koncentráció/idő görbe alatt a lineáris trapezoid sza~
0,951±0,309 ng/ml-re növekedtek 24 órán belül A hozzávetőleges lag időtartam 3 óra volt. Az átlagos mért rotigotin plazma koncentráció maximuma két szilikon tapasz bevezetése után 1,G78iO,37 ng/ml volt 15 órával a bevezetés beindítása után. A maximális egyéni plazma koncentráció 1,187.10,349 ng/ml volt, és a számított AGC (0~t) 23,7318,51
Φ Φ X·* * φΧ # ng/mlora volt. A rotrgolin végső félélettartama két szilikon tapasz e
1,197+0,079 ng/mkre rö óra volt. Az átlagos oran beiül.
eges iag mang/ml volt maximális egyéni plazma konttáció 0,228+0,109 ng/ml volt, és a számított AUC(G-t> 4,15+2,17
5,18+1,23 mg voltía gfeielo szilikon 16+1,27 mg ’max
vetoieges hneans ség és a rofk cm2-es szi It akrit szama
még akkor is, ; norm« dopamin szintjeik vannak, vettek ebben részt, akik a definíció szerint nem húzhattak előnyt ebből a kezelésből Ezzel szemben nyilvánvalóvá vált, hogy a kezelt egészséges egyéneknél több, gyógyszerekkel kapcsolatos káros esemény volt tapasztalható, mint amelyet vártunk, amikor a tanulmányt terveztük. Valójában minden önkéntes tapasztalt legalább egy káros eseményt, a legtöbben többet is tapasztaltak. Minden káros esemény megtalálható volt a szelídtől a súlyos intenzitásig, ezek azonban teljesen megoldódtak a tanulmány végéig. A 14 önkéntes közül azonban kettőnél a káros események voltak az okai a tanulmány idő előtti befejezésének. A leggyakoribb tapasztalt káros esemény volt az álmosság, aluszékonyság, hányinger, hányás és fejfájás.
Az előzőekben ismertettük, hogy a találmány szerinti tanulmányban alkalmazott szilikon tapasz eredményezhet vagy eredményezett olyan magas plazma szinteket, amelyeket végül is megfigyeltünk; az előzőekben ismertetett egészséges önkéntes tanulmány szerint viszont olyan adagolási rendet választottunk ki, amely az ilyen káros hatások elkerülése érdekében kisebb szinteket képvisel. Másrészt viszont a megfelelő dopamin szintek hiányában szenvedő Parkinson kóros betegek könnyen tűrik, sőt, előnyeit élvezik egy olyan speciális dopamin D2-receptor agonisfa, minta rotigoíin, ilyen magas plazma szintjeinek. Ennél fogva a rotigoíin megnövekedett plazma szintjei, amelyeket a szllikonos TTS alkalmazásával kapunk, amint ez a találmány középponti szempontját képezi, terápiás jelentőséget is hordoznak. Ezt az eredményt ezt követően klinikai kísérletekben is igazoltuk, amelyben Parkinson kóros betegek voltak érintettek.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK...» ,; < X . « .Φ » « * * * » X* « « ♦·> * * K X ♦1. Szilikon alapú transzdermáiis terápiás rendszer alkalmazása Parkinson kór-ellenes gyógyszer előállítására amely gyógyszer 0,4-2 ng/ml tartományban levő átlagos plazma rotígotin koncentrációt indukál 24 órával a beadást követően, ahol az említett szilikon alapú transzdermális terápiás rendszer fő adheziv komponensként egy legalább egy nagy tapadással rendelkező és legalább egy közepes tapadással rendelkező szilikonból készült nyomásérzékeny adheziv anyagból álló keveréket tartalmaz, amely 10-40 cm2 felülettel bír és hatóanyagként 0,ΙΟ, 15 mg/om2 rotigofint tartalmaz szabad bázis formájában.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szilikon alapú transzdermáiis terápiás rendszer magában foglal egy szoíubilizáló szert is.
- 3. A 2, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szoíubilizáló szer polívinilpirrolídon,
- 4. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a szilikon alapú transzdermáiis terápiás rendszer kevesebb, mint 1 tomeg% szervetlen szi li kától tartalmaz,
- 5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szilikon alapú transzdermáiis terápiás rendszer mentes a szervetlen szilikátoktől.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a transzdermáiis terápiás rendszer felülete 10 és 30 cm2 között van.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01111109A EP1256339B1 (en) | 2001-05-08 | 2001-05-08 | Transdermal therapeutic system for Parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| PCT/EP2002/004976 WO2002089778A2 (en) | 2001-05-08 | 2002-05-06 | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0500525A2 HUP0500525A2 (hu) | 2005-09-28 |
| HU229350B1 true HU229350B1 (en) | 2013-11-28 |
Family
ID=8177356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0500525A HU229350B1 (en) | 2001-05-08 | 2002-05-06 | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1344522A1 (hu) |
| JP (2) | JP5026656B2 (hu) |
| KR (1) | KR100974974B1 (hu) |
| CN (2) | CN102172351B (hu) |
| AT (2) | ATE251901T1 (hu) |
| CY (1) | CY1109861T1 (hu) |
| DE (2) | DE60100994T2 (hu) |
| DK (2) | DK1256339T3 (hu) |
| ES (2) | ES2204780T3 (hu) |
| HK (1) | HK1049444B (hu) |
| HU (1) | HU229350B1 (hu) |
| PT (2) | PT1256339E (hu) |
| RU (1) | RU2272625C2 (hu) |
| WO (1) | WO2002089778A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200209982B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2203563T3 (es) * | 2001-05-08 | 2004-04-16 | Schwarz Pharma Ag | Sistema terapeutico transdermico mejorado para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
| DE10220230A1 (de) * | 2002-05-06 | 2003-11-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms |
| DE10261696A1 (de) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334188B4 (de) | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10338174A1 (de) | 2003-08-20 | 2005-03-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit |
| DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| DE10361259A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes |
| DE102004014841B4 (de) | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| JP2008514376A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | シュウォーツ ファーマ インコーポレイテッド | パーキンソン病のための経皮治療システム |
| CN101147739B (zh) * | 2007-07-06 | 2010-12-08 | 北京康倍得医药技术开发有限公司 | 含罗替戈汀的组合物及其制药用途以及含该组合物的透皮贴剂 |
| DE102008060203A1 (de) | 2008-12-07 | 2010-06-10 | Dietrich Wilhelm Schacht | Wirkstoffstabilisierende flächenförmige Vorrichtung |
| EP2201941A1 (de) | 2008-12-29 | 2010-06-30 | UCB Pharma GmbH | Pflaster-Herstellungstechnologie |
| WO2011048491A2 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous rotigotine co-precipitates |
| EP3257504B1 (en) | 2009-12-22 | 2024-06-19 | UCB Biopharma SRL | Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine |
| TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 |
| BR112015032929B1 (pt) | 2013-07-03 | 2022-08-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sistema terapêutico transdérmico com componente eletrônico e métodos de produção de um sistema terapêutico transdérmico |
| CN106456568B (zh) | 2014-05-20 | 2020-03-27 | Lts勒曼治疗系统股份公司 | 包含界面调节剂的经皮递送系统 |
| JP6895755B2 (ja) | 2014-05-20 | 2021-06-30 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | 経皮送達システムにおける活性薬剤の放出を調節するための方法 |
| JP6573913B2 (ja) | 2014-05-20 | 2019-09-11 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | ロチゴチンを含む経皮送達システム |
| KR102364378B1 (ko) * | 2014-05-21 | 2022-02-16 | 에스케이케미칼 주식회사 | 안정성을 향상시킨 로티고틴 함유 경피흡수제제 |
| DE102014114282A1 (de) | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Neuraxpharm Arzneimittel Gmbh | Transdermales therapeutisches System mit Rotigotin zur Behandlung von Morbus Parkinson |
| CN110121344A (zh) | 2016-12-28 | 2019-08-13 | 久光制药株式会社 | 含布托啡诺的贴附剂 |
| DE102018120505A1 (de) | 2017-10-20 | 2019-04-25 | Amw Gmbh | Verhinderung der Kristallisation von Wirkstoffen in transdermalen Darreichungssystemen |
| FI3854388T3 (fi) | 2020-01-24 | 2023-11-27 | Luye Pharma Switzerland Ag | Transdermaalinen hoitojärjestelmä, jossa on vaikuttava aine rotigotiini ja ainakin yksi ei-amiiniresistentti silikoniliima |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0751515B2 (ja) * | 1986-09-10 | 1995-06-05 | 明治製菓株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5474783A (en) * | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5989586A (en) | 1992-10-05 | 1999-11-23 | Cygnus, Inc. | Two-phase matrix for sustained release drug delivery device |
| DE19814084B4 (de) * | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE19940238A1 (de) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges therapeutisches System zur Applikation auf der Haut mit mindestens zwei polymerhaltigen Schichten |
-
2001
- 2001-05-08 ES ES01111109T patent/ES2204780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 DE DE60100994T patent/DE60100994T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 PT PT01111109T patent/PT1256339E/pt unknown
- 2001-05-08 EP EP03013353A patent/EP1344522A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-08 AT AT01111109T patent/ATE251901T1/de active
- 2001-05-08 DK DK01111109T patent/DK1256339T3/da active
- 2001-05-08 EP EP01111109A patent/EP1256339B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-06 DE DE60233898T patent/DE60233898D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-06 EP EP02740569A patent/EP1471892B1/en not_active Revoked
- 2002-05-06 HU HU0500525A patent/HU229350B1/hu unknown
- 2002-05-06 CN CN2011100516651A patent/CN102172351B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-06 DK DK02740569T patent/DK1471892T3/da active
- 2002-05-06 KR KR1020037000143A patent/KR100974974B1/ko active IP Right Grant
- 2002-05-06 CN CNA028015401A patent/CN1606435A/zh active Pending
- 2002-05-06 JP JP2002586915A patent/JP5026656B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-06 AT AT02740569T patent/ATE444061T1/de active
- 2002-05-06 PT PT02740569T patent/PT1471892E/pt unknown
- 2002-05-06 ES ES02740569T patent/ES2331787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-06 RU RU2003133217/15A patent/RU2272625C2/ru active IP Right Revival
- 2002-05-06 WO PCT/EP2002/004976 patent/WO2002089778A2/en active IP Right Grant
- 2002-12-10 ZA ZA200209982A patent/ZA200209982B/xx unknown
-
2003
- 2003-03-04 HK HK03101599.0A patent/HK1049444B/zh unknown
-
2009
- 2009-11-05 CY CY20091101150T patent/CY1109861T1/el unknown
-
2010
- 2010-01-07 JP JP2010002209A patent/JP2010106037A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1471892T3 (da) | 2009-12-07 |
| JP2010106037A (ja) | 2010-05-13 |
| CN1606435A (zh) | 2005-04-13 |
| EP1344522A1 (en) | 2003-09-17 |
| HUP0500525A2 (hu) | 2005-09-28 |
| KR20030016373A (ko) | 2003-02-26 |
| PT1256339E (pt) | 2004-02-27 |
| HK1049444A1 (en) | 2003-05-16 |
| CN102172351A (zh) | 2011-09-07 |
| RU2003133217A (ru) | 2005-04-20 |
| EP1256339B1 (en) | 2003-10-15 |
| EP1256339A1 (en) | 2002-11-13 |
| ES2331787T3 (es) | 2010-01-15 |
| ATE251901T1 (de) | 2003-11-15 |
| PT1471892E (pt) | 2009-12-23 |
| DK1256339T3 (da) | 2004-02-09 |
| JP5026656B2 (ja) | 2012-09-12 |
| ES2204780T3 (es) | 2004-05-01 |
| DE60100994T2 (de) | 2004-07-22 |
| EP1471892A2 (en) | 2004-11-03 |
| WO2002089778A2 (en) | 2002-11-14 |
| ZA200209982B (en) | 2003-03-24 |
| CN102172351B (zh) | 2013-07-17 |
| RU2272625C2 (ru) | 2006-03-27 |
| JP2004536054A (ja) | 2004-12-02 |
| HK1049444B (zh) | 2004-03-19 |
| KR100974974B1 (ko) | 2010-08-09 |
| CY1109861T1 (el) | 2014-09-10 |
| WO2002089778A3 (en) | 2004-08-19 |
| EP1471892B1 (en) | 2009-09-30 |
| DE60100994D1 (de) | 2003-11-20 |
| ATE444061T1 (de) | 2009-10-15 |
| DE60233898D1 (de) | 2009-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229350B1 (en) | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine | |
| AU2002310805B2 (en) | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of Parkinson's disease | |
| US20030026830A1 (en) | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine | |
| AU746856B2 (en) | Transdermal therapeutic system which contains a D2 agonist and which is provided for treating parkinsonism, and method for the production thereof | |
| AU2002310805A1 (en) | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of Parkinson's disease | |
| JP6301356B2 (ja) | ロチゴチンの経皮投与のための複数日用のパッチ | |
| US20170151215A1 (en) | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome | |
| US20060263419A1 (en) | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease | |
| US20030027793A1 (en) | Transdermal treatment of parkinson's disease | |
| US20060216336A1 (en) | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease | |
| NZ537476A (en) | Improved transdermal delivery system | |
| WO2006039532A2 (en) | Transdermal therapeutic system for parkinson’s disease | |
| AU2002314043B2 (en) | Transdermal therapeutic system for Parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine | |
| AU2005242160B2 (en) | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of parkinson's disease | |
| AU2002314043A1 (en) | Transdermal therapeutic system for Parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine | |
| KR101964295B1 (ko) | 피부 자극이 감소된 메만틴 경피전달 시스템 | |
| KR20100095059A (ko) | 시부트라민 함유 경피흡수제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: UCB PHARMA GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): SCHWARZ PHARMA AG, DE Owner name: LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME AG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): SCHWARZ PHARMA AG, DE |