EP2190430A1 - Verwendung von von cycloheximid abgeleiteten verbindungen zur behandlung oder vorbeugung von insbesondere ischämien und herzerkrankungen - Google Patents

Verwendung von von cycloheximid abgeleiteten verbindungen zur behandlung oder vorbeugung von insbesondere ischämien und herzerkrankungen

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EP2190430A1
EP2190430A1 EP07801885A EP07801885A EP2190430A1 EP 2190430 A1 EP2190430 A1 EP 2190430A1 EP 07801885 A EP07801885 A EP 07801885A EP 07801885 A EP07801885 A EP 07801885A EP 2190430 A1 EP2190430 A1 EP 2190430A1
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EP
European Patent Office
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compound
use according
radical
formula
amino acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07801885A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Gerhard KÜLLERTZ
Gunter Fischer
Steffi Rau
Britta Erika Husse
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Martin Luther Universitaet Halle Wittenberg
Original Assignee
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
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Filing date
Publication date
Application filed by Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV filed Critical Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Publication of EP2190430A1 publication Critical patent/EP2190430A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to the use of a compound of general formula (I)
  • n is an integer from 1 to 20;
  • R 1 is an O, S, NR 2 , NOR 2 or an N-NR 2 R 3 radical
  • R 2 is an H, aryl or an alkyl radical which in the case of an aryl or an alkyl radical is denoted by 0 or S or by an NH, NR 5 , aryl, heteroaryl, cycloalkyl or a heterocycloalkyl group may be interrupted or in the case of an aryl or an alkyl radical may carry a substituent R 6 , wherein R 5 is an alkyl or an aryl radical and wherein R 6 is H, alkyl, aryl -, NH 2 -, C (O) OR 2 -, OR 5 -, C (O) -, CN, F or Cl; where R, independently of R 2, is an H, aryl or an alkyl radical which in the case of an aryl or an alkyl radical is denoted by O or S or by an NH, NR 5 , aryl, heteroaryl, Cycloalkyl or a heterocycloalkyl group may be interrupted or in the case of
  • R 2 and R 3 together form an alkylene radical having 1 to 6 C atoms, which is interrupted by 0 or S or by an NH, NR 5 , aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl group may be or may carry a radical R 6 as defined above;
  • R 7 is an OH, OR 9 -, OC (O) R 9 -, 0 (CHR 12 ) n R 10 -, OC (S) R 9 -, OC (O) NHR 9 - or an OC (S ) NHR 9 residue is,
  • R 9 is an alkyl radical which is interrupted by O or S or by an NH, NR 5 , aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl group, and which may have an R 6 group as defined above can;
  • R 9 is an aryl radical which may be interrupted by O or S or by an NH or NR 5 group or the one as defined above
  • R 12 is H or alkyl
  • Cycloheximide (CHX) (4- [2- (3, 5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl) -2-hydroxy-ethyl] -2, 6-piperidinedione; molecular weight: 281.34; melting point: 119-121 0 C) was Isolated from Streptomyces griseus in 1947 as a companion of streptomycin. It works in strong dilution against many yeasts, fungus-related skin diseases u. parasitic fungi, such as peaches brown spot, leaf cherries, etc., less bacteria (Lost, JL, LA Kominek, GS Hyatt, and HY Wang (1984) Cycloheximides: properties, biosynthesis, and fermentation; VanDamme E.J.
  • CHX non-toxic doses of CHX can cause other additional effects: For example, S. Mizuno et al. (Stress dose-dependent suppression of heat shock inhibiting protein synthesis during heat shock treatment. Cell struct. Funct. 22 (1997) 7-13) by means of kinetic analyzes that the suppression of the induction of certain designated as "heat / shock" genes DNA sequences by CHX can be distinguished from the effects caused by the inhibition of protein synthesis effects in animal egg cells.
  • WO0026188 discloses compounds derived from cycloheximide. These compounds are described herein as having valuable pharmacological properties, particularly related to the repair of disease-causing disease-causing nerve damage, which are believed to be due to the inhibition of the PPIase activity of FKBP12-type enzymes.
  • the present invention has for its object to provide chemical compounds which exert a favorable, promoting recovery and / or rehabilitation influence on the myocardial state of heart attack patients and thus for the treatment of heart attack-related damage to the myocardium in the context of myocardial infarction and / or postmyocardial infarction treatment are appropriate.
  • the compounds mentioned above are suitable for the treatment of myocardial damage due to myocardial infarction and that the compounds are also successful in the treatment or prevention of ischaemias, cardiac diseases, endothelial diseases, traumas, necroses, lung diseases, of vascular diseases, forms of shock, circulatory disorders or stroke, for the treatment or prevention of ischaemia-related diseases or for the preservation and storage of transplants, in particular of organs.
  • the present invention thus relates to the use of a compound of general formula (I)
  • n is an integer from 1 to 20;
  • R 1 is an O, S, NR 2 , NOR 2 or an N-NR 2 R 3 radical
  • R 2 is an H, aryl or an alkyl radical which, in the case of an aryl or an alkyl radical, is O or S or an NH, NR 5 , aryl, heteroaryl, cycloalkyl or a heterocycloalkyl group may be interrupted or in the case of an aryl or an alkyl radical may carry a substituent R 6 , wherein R 5 is an alkyl or an aryl radical and wherein R 6 is H, alkyl, aryl -, NH 2 -, C (O) OR 2 -, OR 5 -, C (O) -, CN, F or Cl;
  • R 3 independently of R 2 is an H, aryl or an alkyl radical which in the case of an aryl or an alkyl radical is denoted by 0 or S or by an NH, NR 5 , aryl or heteroaryl radical , Cycloalkyl- or a heterocycloalkyl group may be interrupted or in the case of an aryl or an alkyl radical, a substituent R 6th where R 5 is an alkyl or an aryl radical and R 6 is H, alkyl, aryl, NH 2 -, C (O) OR 2 -, OR 5 -, C (O) - Is CN, F or Cl residue;
  • R 2 and R 3 together form an alkylene radical having 1 to 6 C atoms, which is interrupted by O or S or by an NH, NR 5 , aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl group may be or may carry a radical R 6 as defined above;
  • R 7 is an OH, OR 9 -, OC (O) R 9 -, O (CHR 12 ) n R 10 -, OC (S) R 9 -, OC (O) NHR 9 - or an OC (S ) NHR 9 residue is,
  • R 9 is an alkyl radical which may be interrupted by O or S or by an NH, NR 5 , aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl group or which carry a radical R 6 as defined above can;
  • R 9 is an aryl radical which may be interrupted by O or S or by an NH or NR 5 group or the one as defined above
  • R 10 is an aryl, aryl-CN, NHR 2 , NR 2 R, C (O) OR 2 -, C (S) OR 2 -, C (O) NR 2 R 3 -, CN- , NR 2 C (O) NR 2 R 3 -, OC (O) NR 2 R 3 -, NR 2 C (S) NR 2 R 3 -, OC (S) NR 2 R 3 - or a C (0) NHR U- rest is,
  • R 2 and R 3 are as defined above and R 11 is an amino acid residue or an oligopeptide residue;
  • R 12 is H or alkyl
  • Lung diseases vascular diseases, forms of shock, circulatory disorders or stroke;
  • compositions for the preservation and / or storage of transplants, in particular of organs are particularly preferred.
  • an alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclohexyl or adamantyl group one or more radicals selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, F, CN, NO 2 , S, O and C (O) can carry.
  • cycloalkyl means in particular a C 4 -C 7 -cycloalkyl or a bi- or t ⁇ cyclic system which has one or more radicals selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, F, CN, NO 2 , S, O and C (O) can carry.
  • Aryl in particular denotes phenyl or aryl substituted by alkyl, aryl, heteroaryl, F, CN, NO 2 , C (O) and heteroaryl, in particular six-membered aromatics which contain nitrogen in the ring or five-membered aromatics which contain nitrogen, oxygen or sulfur in the ring.
  • Oligopetide residues are in particular peptide residues having 2 to 5 amino acid residues.
  • suitable physiologically acceptable salts are, for example, acid addition salts of inorganic acids, for example hydrohalic acids, or of organic acids, for example lower aliphatic mono- or dicarboxylic acids, such as acetic acid, fumaric acid or tartaric acid, or of aromatic carboxylic acids, such as, for example, B. salicylic acid.
  • the compounds of the general formula (I) can be prepared in a manner known per se, for example by the processes described in the abovementioned international patent application or analogously to these processes.
  • the present invention also provides the anti-ischemic effect of the compounds in question, especially in the heart, in particular their use in prophylaxis, reinfarction prophylaxis, treatment of myocardial infarction and angina pectoris.
  • Cardiac infarction is generally understood to mean necrosis of a circumscribed myocardial area due to persistent total interruption or critical reduction of the blood supply to that area.
  • general therapeutic measures analgesia and sedation, oxygenation, bed rest and diet
  • acute myocardial infarction in particular a thrombolytic or fibrinolytic therapy with the goal, by reperfusion of the ischemic area to preserve as much as possible (primary) ischemic myocardium before the final cell death (ie definitive necrosis) and thus to limit the infarct size to the smallest possible area.
  • Other (supportive) measures may contribute to the improvement of the myocardial state, particularly in the area of the infarcted area, both in the acute phase of myocardial infarction and in the postmyocardial infarction phase.
  • the compounds used according to the invention for the treatment of cardiac infarction-related damage to the myocardium are generally suitable for use in the context of the treatment of a myocardial infarction. They can therefore already be used in the treatment of acute myocardial infarction and in particular in the context of a postmyocardial infarction treatment both in patients with already performed fibrinolytic treatment and in patients without such lysis. In the case of post-infarction patients with lysis, the treatment with the compounds used according to the invention also has a prophylactic effect, in particular, against the development of myocardial heart failure
  • the compounds of the general formula (I) or their physiologically tolerated salts can be administered orally, intravenously or else transdermally in customary pharmaceutical preparations.
  • solid preparations which may be formulated for the direct or delayed release of active ingredient
  • orally administrable preparations such as tablets, dragees, capsules, powders or granules may be mentioned, or supporitories and plasters (Transdermal Therapeutic Systems).
  • These solid preparations may contain pharmaceutically customary inorganic and / or organic carriers such as lactose, talc or starch in addition to conventional pharmaceutical auxiliaries, for example lubricants or tablet disintegrating agents.
  • Liquid preparations such as solutions, suspensions or emulsions of the active ingredients may contain the usual diluents such as
  • Water, oils and / or suspending agents such as polyethylene glycols and the like. It may additionally be added other adjuvants, such as. Preservatives, flavoring agents and the like.
  • the active compounds can be mixed and formulated with the pharmaceutical excipients and / or carriers in a manner known per se.
  • the active ingredients can be mixed, for example, with the excipients and / or carriers in the usual manner and granulated wet or dry.
  • the granules or powder can be filled directly into capsules or compressed in the usual way to tablet cores. If desired, these can be coated in a known manner.
  • Plaster or Transdermal Therapeutic Systems can in the usual way z.
  • Example of cover, drug reservoir (self-adhesive or with additional adhesive layer) and release liner as both matrix-controlled and membrane-controlled (ie with additional control membrane equipped) systems are constructed.
  • the compounds of general formula (I) are effective because of their anti-ischemic properties also found in diseases, as they may occur as a result of oxygen deficiency symptoms, such as circulatory disorders, and it also preventively the pathophysiological processes in the development of ischemic induced damage, especially in the Rupture of ischemic induced cardiac arrhythmias, inhibit or greatly reduce.
  • Circulatory disorders are understood as meaning disorders of the blood flow in the arms and legs as well as all diseases which are based on a reduced perfusion of a tissue, organ or part of the body.
  • Circulatory disorders may be due to narrowing or obstruction of either the arterial inflow or venous outflow.
  • causes of a circulatory disturbance can be inflammations, Gefrissaonengept (eg, in arteriosclerosis) or Gefrissaversperrept (thrombosis) but also a dysregulation of the Gefonneweite as in angina pectoris vasomotorica.
  • the circulatory disorder affects the heart, this can generally be considered a heart attack, the disorder affects the brain, this can be considered stroke, the disorder affects the eyes, this can be considered retinopathy, the disorder affects the lungs, this can be considered embolism of the lungs, affecting the disorder the kidney, this can be called kidney failure, the disorder affects the intestine, this can be termed as intestinal dysfunction.
  • the circulatory disorder internal organ such as heart, lungs, liver, brain, spinal cord, intestine or external organ, such as nose, ear, eyes, body region or body part, such as the Extremities or parts thereof, such as tissue (skin)
  • Therapeutic influence should be understood as meaning both the healing effect on illnesses and injuries as well as the preventative effect on expected illnesses and injuries in order to prevent or reduce their effects.
  • circulatory disorder should also be understood as meaning those states of organs and tissues which, although having a normal blood flow, are affected by oxygen supply problems, such as, for example, blood circulation disorders.
  • oxygen supply problems such as, for example, blood circulation disorders.
  • known disorders are summed up in terms such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), respiratory distress syndrome (ARDS) or cystic fibrosis, and ischemic damage can occur.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS respiratory distress syndrome
  • cystic fibrosis cystic fibrosis
  • the extent and danger of a circulatory disorder depend mainly on the location and progression of the occlusion, the possible facilitation of a sufficient parallel blood flow and the general circulation situation.
  • the compounds of general formula (I) to be used may be used as medicaments for the treatment of all acute or chronic ischemia-induced damage or diseases primarily or secondarily induced thereby. Because of their protective effects against pathological hypoxic and ischemic situations, the substances of general formula (I) can be used as medicaments for the treatment of coronary heart disease (CHD) or ischemic heart disease (IHC) or for the treatment of inflammatory diseases of the cardiovascular system or myocardium (myocarditis ) be used.
  • CHD coronary heart disease
  • IHC ischemic heart disease
  • myocardium myocarditis
  • the compounds in question are also particularly suitable for use as drugs in surgical procedures, e.g. in organ or tissue transplants, wherein the substances for both the protection of organs or tissues in the donor before and during removal, for the protection of organs or tissues removed, for example, during treatment with or storage in physiological bath fluids, as well as in the transfer to the Recipient organism can be used.
  • organ or tissue transplantation it is often necessary for surgical interventions to temporarily or temporarily reduce the blood flow of individual tissues or organs.
  • the compounds can be used particularly well as medicaments to therapeutically influence ischemic damage to the affected tissues or organs by prior administration or subsequently by subsequent administration during reperfusion.
  • the compounds are also valuable, protective drugs in the conduct of angioplasty surgery, for example, at the heart, as well as peripheral vessels, thromboembolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, atherosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication ,
  • thromboembolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, atherosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication
  • Another field of use of the compounds of general formula (I) are diseases which are described as multiple organ failure. For example, multiple organ failure occurs when ischemic injury to one organ leads to ischemic injury to another organ.
  • the liver for example, receives most of the blood from the intestine. Thus, ischemia of the intestine subsequently often leads to ischemia of the liver.
  • the damaged liver can subsequently release numerous substances and enzymes, such as xanthine oxidase (XO). Since the blood of the liver mainly enters the lungs, oxygen radicals in the oxygen-rich lung can be generated by xanthine oxidase, which in turn can lead to oxidative damage to the lungs. A field of application of the present compounds can thus also be the therapy or the prevention of oxidative damage to organs or tissues.
  • XO xanthine oxidase
  • the compounds in question can be used as medicaments even with male sterility, since oxidative stress may occur in combination with high xanthine oxidase concentrations (Kurpisz, M. et al .: Hum. Reprod. 11 (1996) 1223-6; D. Sanocka et al .: J. Androl. 17 (1996) 449-54).
  • the compounds mentioned are eminently suitable as medicaments for treating ischemia of the nervous system and in particular of the central nervous system, e.g. for the treatment of stroke or brain death.
  • the active ingredients are also particularly well suited for use as drugs forms of shock, such as allergic, cardiogenic, hypovolemic or bacterial shocks.
  • the active ingredients are also eminently suitable for use as medicines against muscle injury due to exercise.
  • Another valuable property of the compounds which is based on the protective action against cellular ischemia, is their action as medicaments for pain caused by cellular ischemia.
  • the compounds act as medicines for pain, as they are summarized under the disease term of migraine.
  • compounds of the general formula (I) as pharmaceuticals lead to a significant reduction in the infarcts caused by metabolic abnormalities, in particular to a significant reduction in the induced infarct size and its severity.
  • the compounds in question are eminently suitable as drugs to treat ischemia of endothelial cells and thus endothelial damage.
  • compounds of formula (I) are valuable drugs for the prevention and treatment of coronary artery spasm, atherogenesis, and atherosclerosis, lenticular ventricular hypertrophy, and dilated cardiomyopathy and thrombotic disorders.
  • ischemic damage may also be caused by necessary surgical procedures or the necessary therapy in a wide variety of diseases or accidents or by these diseases or accidents themselves, such as burns or frostbite or after pancreatitis, organ transplantation, heart disease, COPD or ARDS, cystic fibrosis, IBD ( Chronic inflammatory bowel disease), circulatory collapse, metabolic arthritis (GOUT), RA (rheumatoid arthritis), OA (osteoarthritis) or as a result of various liver diseases.
  • diseases or accidents or by these diseases or accidents themselves such as burns or frostbite or after pancreatitis, organ transplantation, heart disease, COPD or ARDS, cystic fibrosis, IBD ( Chronic inflammatory bowel disease), circulatory collapse, metabolic arthritis (GOUT), RA (rheumatoid arthritis), OA (osteoarthritis) or as a result of various liver diseases.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or of the individual stereoisomers of the compounds of the general formula (I) may differ, it may be desirable to use individual isolated stereoisomers.
  • the end product or even the intermediate in stereoisomerically pure compounds can be separated by chemical or physical measures known to the person skilled in the art or can already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are, for example, optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitably N-protected amino acids (eg N-benzoylprolm or N-benzenesulphonylproline) or the various optically active acids Camphersulfonic acids.
  • optically active resolving agent eg dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized methacrylate polymers fixed on silica gel.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention also provides the use of compounds according to the general formula (I) during the reperfusion therapy.
  • Reperfusion therapy is understood to mean the restoration of blood flow in the infarcted area.
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 is a CD radical
  • R 7 is an OH
  • R 10 is a C (O) OCH 3 , C (O) OC 2 H 5 , CN or a C (O) NH 2 radical.
  • n is an integer from 3 to 10
  • R 1 is an O radical
  • R 7 is an OH radical
  • R 10 is a C (O) NHR n radical is.
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 is an O radical
  • R 7 is an OH or a 0 (CHR 12 ) n R 10 radical
  • R 10 is a C (O) OCH 3 , C (O) OC 2 H 5 , CN or a C (O) NH 2 radical.
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 is an NOH, N-NHPh, N-NHCH 3 , N-alkyl or an N-benzyl radical
  • R 7 is an OH or a 0 (CHR 12 ) n
  • R 10 radical and R 10 is a C (O) OCH 3 -, C (O) OC 2 H 5 -, CN- or a C (O) NH 2 -ReSt is.
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 is an O radical
  • R 7 is an OH
  • R 10 is a C (O) OCH 3 -, C (O) OC 2 H 5 -, CN- or a C (O) NH 2 -ReSt is.
  • Particularly preferred in the context of the present invention is a compound of the general formula (I) in which n is 1, R 1 is O, R 7 is OH, R 12 is H and R 10 is C (O) N (CH 3 ) 2 is.
  • the compound is in particular N ', N'-dimethylcarboxyamidomethyl) cycloheximide or a physiologically acceptable salt thereof.
  • This compound is particularly suitable for the treatment of myocardial damage due to myocardial infarction in the context of myocardial infarction and / or postmyocardial infarction treatment and is accordingly preferred according to the invention.
  • the compound is the compound of formula 1_. Furthermore, it is provided according to a preferred embodiment of the use according to the invention that the compound is the compound of formula 2 ⁇ .
  • the compound is the compound of the formula 3_.
  • the compound is the compound with the formula ⁇ .
  • the compound is the compound of formula 5_.
  • the compound is the compound of formula 1_.
  • the compound is the compound of the formula 9_.
  • the compound is the compound of formula I_0.
  • the compound is the compound of formula 11. According to a preferred embodiment of the use according to the invention it is provided that the compound is the compound of formula 12 ⁇ .
  • the compound is the compound of formula 14_.
  • the compound is the compound of formula 2J5.
  • the compound is the compound of formula 1S_.
  • the compound is the compound of formula 1/7.
  • the compound is a compound of general formula (II)
  • the radical ASi is the side chain of the amino acid alanine, valine, tryptophan, isoleucine or methionine or H and in which the radical AS 2 is the side chain of the amino acid alanine or valine.
  • the stereogenic centers are configured in the peptide fragment of the compound L-.
  • the rest ASi is the side chain of the amino acid isoleucine and that the radical AS 2 is the side chain of the amino acid alanine.
  • the residue ASi is the side chain of the amino acid methionine and that the residue AS 2 is the side chain of the amino acid alanine.
  • radical ASi is an H radical and that the radical AS 2 is the side chain of the amino acid alanine.
  • the rest ASi is the side chain of the amino acid alanine and that the radical AS 2 is the side chain of the amino acid valine.
  • residue ASi is the side chain of the amino acid valine and that the residue AS 2 is the side chain of the amino acid valine.
  • the rest ASi is the side chain of the amino acid tryptophan and that the radical AS 2 is the side chain of the amino acid valine.
  • the residue ASi is the side chain of the amino acid isoleucine and that the residue AS ⁇ is the side chain of the amino acid valine.
  • residue ASi is the side chain of the amino acid methionine and that the residue AS 2 is the side chain of the amino acid valine.
  • the residue ASi is an H residue and that the residue AS 2 is the side chain of the amino acid valine.
  • the compound is a compound selected from the group of the following compounds:
  • the compound is the compound of formula 3_0.
  • the compound is the compound of formula _3_1.
  • the compound is the compound of the formula 3_2. According to a preferred embodiment of the use according to the invention, it is further provided that the compound is the compound of the formula 3_3.
  • the compound is the compound of formula 34_.
  • the compound is the compound of formula _3_5.
  • the compound is the compound of formula _3_6.
  • the compound is the compound of the formula 3J7.
  • the compound is the compound of formula.
  • the compound is the compound of formula _3_9.
  • ischemia is cardiac ischemia, hepatic ischemia, renal ischemia, intestinal ischemia or brain ischemia.
  • the heart disease is myocardial damage due to myocardial infarction, coronary insufficiency, myocardial infarction, angina pectoris, coronary heart disease, an inflammatory disease of the cardiovascular system or myocardium, in particular myocarditis, left ventricular Hypertrophy or dilated cardiomyopathy is, in particular caused by myocardial injury to the myocardium.
  • the endothelial disease is endothelial damage, in particular endothelial damage caused by trauma, or endothelial dysfunction.
  • the traumas caused by surgical interventions are traumas, in particular traumas caused by transplantations, in particular traumas caused by angioplastic surgical procedures.
  • the necrosis is a necrosis of brain, heart, liver, kidney or intestinal cells / tissue.
  • the lung disease is a chronic obstructive pulmonary disease, the respiratory distress syndrome or cystic fibrosis.
  • the vascular disease is vascular spasm, in particular vascular spasm in RayNaud's disease, Prinzmetal's angina or ergotism, or coronary vascular spasm, atherogenesis, atherosclerosis or a thrombotic disorder.
  • the form of the shock is an allergic, hypovolemic or bacterial shock.
  • the ischemic diseases are ischemic cell or tissue damage, preferably necroses, especially necroses of heart, brain, liver, kidney or intestinal cells or tissues, or preferably of Trauma, burns, frostbite, pancreatitis, transplants, heart disease, lung diseases such as COPD, ARDS, cystic fibrosis or pulmonary infarction, chronic inflammatory bowel disease such as Chron's disease, circulatory collapse, metabolic arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, or ischemic cell or tissue damage caused by liver disease.
  • necroses especially necroses of heart, brain, liver, kidney or intestinal cells or tissues
  • Trauma burns, frostbite, pancreatitis, transplants
  • heart disease lung diseases such as COPD, ARDS, cystic fibrosis or pulmonary infarction
  • chronic inflammatory bowel disease such as Chron's disease, circulatory collapse, metabolic arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, or ischemic cell or tissue damage caused
  • the ischemia-related diseases are myocardial infarction or stroke or ischemic diseases or conditions of the heart.
  • the diseases caused by ischemia are ischemic states of the Peripheral and central nervous system are or ischemic states after stroke, especially ischemic states of the brain.
  • the diseases caused by ischemia are ischemic states which cause pain, in particular migraine.
  • the ischemic diseases are ischemic states of peripheral organs or limbs.
  • the compounds may be used alone or together with galemschen excipients, both in veterinary and in human medicine.
  • excipients are suitable for the desired drug formulation is familiar to the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers; Flavorings, preservatives, solubilizers or dyes.
  • the active compounds are mixed with the appropriate additives, such as carriers, stabilizers or inert diluents, and brought by the usual methods in the appropriate dosage forms, such as tablets, dragees, capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • inert carrier can z. Gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, lactose, glucose or starch, especially corn starch.
  • the preparation can be carried out both as a dry and as a wet granules.
  • Suitable oily carriers or as solvents are, for example, vegetable or animal oils, such as sunflower oil or cod liver oil.
  • the medicaments which comprise a compound of the formula (I) or a salt thereof are, if desired, brought into solution, suspension or emulsion with the customary substances such as solubilizers, emulsifiers or further excipients.
  • a solvent come z. B. in question: water, physiological saline or alcohols, eg. As ethanol, propanol or glycerol, besides sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.
  • compositions for administration in the form of aerosols or sprays are suitable, for.
  • solutions suspensions or emulsions of the active ingredients, such as in particular ethanol or water-containing mixtures.
  • the formulation may also contain other pharmaceutical auxiliaries, such as surfactants, emulsifiers and stabilizers, as well as a propellant gas.
  • a preparation usually contains the active ingredient in a concentration of about 0.1 to 10, in particular from about 0.3 to 3 wt .-%.
  • the dosage of the drug to be administered, which contains a compound of formula (I) and the frequency of administration depend on the potency and duration of action of the compounds used, as well as the type and strength of the disease to be treated as well as sex, age, weight and individual responsiveness of the mammal to be treated.
  • the daily dose of a compound of formula (I) or a salt thereof in a patient weighing about 75 kg is at least 0.001 mg / kg, preferably at least 0.01 mg / kg, more preferably at least 0.1 mg / kg to at most 10 mg / kg, preferably at most 1 mg / kg of body weight.
  • a compound of formula (I) or a salt thereof in a patient weighing about 75 kg is at least 0.001 mg / kg, preferably at least 0.01 mg / kg, more preferably at least 0.1 mg / kg to at most 10 mg / kg, preferably at most 1 mg / kg of body weight.
  • B. up to 4 single doses per day.
  • up to 200 mg per day may be necessary.
  • dosage forms containing a compound of formula (I) may contain the active ingredient in the form of nanoparticles.
  • Nanoparticles are typically 30-1000 nm in diameter of spherical or non-spherical shape and often polymer based.
  • the subject compounds may be embedded in the nanoparticles, or uniformly or non-uniformly dispersed in the polymer matrix, or adsorbed on the surface of the nanoparticles or also contained in combinations of these forms.
  • Nanoparticles are particularly suitable because they can be taken up by their small size of phagocytic cells, such as monocytes or macrophages.
  • the polymer used is biocompatible and biodegradable poly (DL-lactide-co-glycolide) polymer (PLGA).
  • PLGA biodegradable poly (DL-lactide-co-glycolide) polymer
  • other polymers or mixtures of polymers or nanoparticles prepared therefrom can also be used.
  • FIG. 1 Effect of DM-CHX on Hypoxia-Induced Ischemia of Adult Cardiac Cells in a Column Diagram
  • FIG. 2 Effect of the compound DM-CHX on adult cardiomyocytes influenced by hypoxia and subsequent reoxygenation in a bar chart representation
  • Fig. 3 Heart histological sections supplied with oxygen-saturated buffer (top row); Histological sections of hearts supplied with 50 ⁇ M DM-CHX reperfusion buffer
  • Fig. 4 Qualitative result of infarct size in column diagram representation.
  • the caspase inhibitor Z-VAD-FMK which is frequently used in research, has been implicated because the intracellular activation of caspases Key inhibitor of cellular apoptosis, this inhibitor is reported by numerous authors (eg, Piguet PF et al .: Laboratory Investigation, 79 (1999) 495-500; Lavoie JN et al., Journal of Cell Biology. 140 (1998) 637). 645) to suppress apoptosis.
  • Example 1 relates to the effect of DM-CHX on hypoxia-induced ischemia of adult cardiac cells.
  • the cells were placed in the incubator for 18 hours by adjusting the nitrogen / oxygen concentration of the broth air to an oxygen concentration of 0.2%.
  • the drugs (Examples 1-2) were added.
  • the percentage influence of cells expressed as apoptosis was determined by Guava ViaCount assay.
  • the left-hand bar in FIG. 1 shows the natural apoptosis of the cells under the chosen conditions as determined by the method. It can clearly be seen that the PPIase inhibitor rapamycin has no influence on the percentage apoptosis.
  • concentrations of DM-CHX greater than 0.1 ⁇ M show much greater effects in the reduction of the percentage apoptosis than the caspase inhibitor Z-VAD-FMK used in a comparison of 20 ⁇ M.
  • Significant differences (p ⁇ 0.05) between experiments were measured by T-test compared to hypoxic control (*) or normo-oxic control (#) calculated. The error bars correspond to the standard deviation calculated from the reproduction of 5 independent experiments.
  • Example 2 relates to the influence of the drug DM-CHX on the affected by hypoxia and subsequent reoxygenation adult cardiomyocytes.
  • Example 1 As in Example 1, adult myocytes were isolated. The cells were exposed to hypoxic conditions of 0.2% oxygen for 18 hours as described in Example 1 and then to normo-oxic conditions for 24 hours. Apoptosis was determined as described in Example 1. The left-hand bar in FIG. 2 exhibits the natural apoptosis of the cells under the chosen conditions as determined by the method. It can clearly be seen that the PPIase inhibitor rapamycin has little influence on the apoptosis obtained after reperfusion. On the other hand, concentrations of the DM-CHX greater than 1 ⁇ M show a statistically significant influence which, at a concentration of 5 ⁇ M, corresponds to the caspase inhibitor Z-VAD-FMK used for comparison at a concentration of 20 ⁇ M.
  • Example 3 relates to the influence of infarct size on an ischemia / reperfusion model.
  • the perfusion protocol starts with a 15-minute oxygen-saturated perfusion period containing the perfusion buffer: 5 ⁇ M HEPES, 150 mM NaCl, 4.2 mM
  • Group 1 (upper row): Here the perfusion pump was not stopped. These hearts were perfused with the oxygen-saturated buffer for 2 hours and 20 mm.
  • Group 2 (middle row): Global ischemia was generated and 50 ⁇ M DM-CHX was added to the reperfusion buffer.
  • Fig. 4 shows the qualitative result of infarct size.
  • the unstained areas of the heart correspond to the damaged heart tissue areas.
  • a significant difference in staining is seen between the DM-CHX treated and the untreated hearts, both of which have been subjected to global ischemia for 20 minutes.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten Abkömmlingen des Cycloheximids oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Ischämien, von Herzerkrankungen, von Endothelerkrankungen, von Traumata, von Nekrosen, von Lungenerkrankungen, von Gefäßerkrankungen, von Formen des Schocks, von Durchblutungsstörungen oder von Schlaganfall; oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder zur Vorbeugung von durch Ischämie bedingten Krankheiten; oder zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Konservierung und/oder Lagerung von Transplantaten, insbesondere von Organen.

Description

Verwendung von von Cycloheximid abgeleiteten Verbindungen zur Behandlung oder Vorbeugung von insbesondere Ischämien und
Herzerkrankungen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
in welcher n eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist;
in welcher R1 ein O-, S-, NR2-, NOR2- oder ein N-NR2R3-Rest ist,
wobei R2 ein H-, Aryl- oder ein Alkyl-Rest ist, der im Falle eines Aryl- oder eines Alkyl-Rests durch 0 oder S oder durch eine NH-, NR5-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- oder eine Heterocycloalkyl-Gruppe unterbrochen sein kann oder der im Falle eines Aryl- oder eines Alkyl-Rests einen Substituenten R6 tragen kann, wobei R5 ein Alkyl- oder ein Aryl-Rest ist und wobei R6 ein H-, Alkyl-, Aryl-, NH2-, C(O)OR2-, OR5-, C(O)-, CN-, F- oder Cl-Rest ist; wobei R unabhängig von R2 ein H-, Aryl- oder ein Alkyl- Rest ist, der im Falle eines Aryl- oder eines Alkyl- Rests durch O oder S oder durch eine NH-, NR5-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- oder eine Heterocycloalkyl- Gruppe unterbrochen sein kann oder der im Falle eines Aryl- oder eines Alkyl-Rests einen Substituenten R6 tragen kann, wobei R5 ein Alkyl- oder ein Aryl-Rest ist und wobei R6 ein H-, Alkyl-, Aryl-, NH2-, C(O)OR2-, OR5-, C(O)-, CN-, F- oder Cl-Rest ist;
oder wobei R2 und R3 zusammen ein Alkylen-Rest mit 1 bis 6 C-Atomen bilden, der durch 0 oder S oder durch eine NH-, NR5-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- oder eine Heterocycloalkyl-Gruppe unterbrochen sein kann oder der einen wie vorstehend definierten Rest R6 tragen kann;
in welcher R7 ein OH-, OR9-, OC(O)R9-, 0 (CHR12) nR10-, OC(S)R9-, OC(O)NHR9- oder ein OC (S) NHR9-Rest ist,
wobei R9 ein Alkyl-Rest ist, der durch O oder S oder durch eine NH-, NR5-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- oder eine Heterocycloalkyl-Gruppe unterbrochen sein kkaannnn ooddeerr ddeer einen wie vorstehend definierten Rest R6 tragen kann;
oder wobei R9 ein Aryl-Rest ist, der durch 0 oder S oder durch eine NH- oder eine NR5-Gruppe unterbrochen sein kann oder der einen wie vorstehend definierten
Rest R6 tragen kann;
in welcher R jl1OU ei ■ _n _ -, A 7vr -«-,y,l1 _-OCVN!_-, NHR -, NR'RJ-, C(O)OIT-,
C(S)OR2-, C(O)NR2R3-, CN-, NR2C(O)NR2R3-, OC(O)NR2R3-, NR2C(S)NR2R3-, OC(S)N R2R3- oder ein C (0) NHR1:L-Rest ist, wobei R2 und R3 wie vorstehend definiert sind und R11 ein Aminosäure-Rest oder ein Oligopeptid-Rest ist;
und in welcher R12 ein H- oder ein Alkyl-Rest ist;
oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon.
Cycloheximid (CHX) (4- [2- (3, 5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl) -2- hydroxy-ethyl] -2, 6-piperidindion; Molekulargewicht: 281,34; Schmelzpunkt: 119-1210C) wurde 1947 als Begleiter des Streptomycins aus Streptomyces griseus isoliert. Es wirkt in starker Verdünnung gegen viele Hefen, pilzbedingte Hautkrankheiten u. parasitäre Pilze, wie z.B. Erreger der Braunfleckigkeit von Pfirsichen, Blattflecken von Kirschen usw., weniger gegen Bakterien (Lost, J. L., L. A. Kominek, G. S. Hyatt, and H. Y. Wang (1984) Cycloheximide: properties, biosynthesis, and fermentation; VanDamme E. J (Ed.), Drugs and Pharamceutical Sciences 22, 531-550). Nach L. G. Jackson, L. G. und G. P. Studzinski (Autoradiographic studies of the effects of inhibitors of protein synthesis on RNA synthesis in HeLa cells. Exp. Cell Res. 52(1968)408-418) hemmt Cycloheximid die Protein-Biosynthese und wirkt auf Eukaryoten toxisch (z.B.: B. Hardesty et al.: The effect of sodium fluoride, edeine, and cycloheximide on peptide synthesis with reticulocyte ribosomes. Basic Life Sei. 1, (1973)377-392; T. Obrig et al: The mechanism by which cycloheximide and related glutarimide antibiotics inhibit peptide synthesis on reticulocyte ribosomes. J. Biol. Chem. 245(1971)174-181). Cycloheximid findet Verwendung als Fungizid im Obstbau.
Es konnte aber auch gezeigt werden, dass nicht-toxische Dosen von CHX andere zusätzliche Effekte verursachen können: So ermittelten z.B. S. Mizuno et al. (Stress dose-dependent suppression of heat shock protein gene expression by inhibiting protein synthesis during heat shock treatment. Cell Struct. Funct. 22(1997) 7-13) mittels kinetischer Analysen, dass die Suppression der Induktion bestimmter als „Hitze/Schock"-Gene bezeichneter DNA-Sequenzen durch CHX sich von den durch die Inhibition der Proteinsynthese hervorgerufenen Effekte bei tierischen Ei-Zellen unterscheiden läßt. Diese differenzierte Wirkung von CHX konnte auch in Tabak-Zellen auf mRNA-Ebene gefunden werden. So beschreiben Imanishi et al. (mRNA of tobacco cell, which is rapidly inducible by methyl jasmonate in the presence of cycloheximide, codes for a putative glycosyltransferase . Plant Cell Physiol. 39(1998)202-211) die selektive Blockierung bzw. Aktivierung bestimmter mRNAs durch CHX.
Zahlreiche Untersuchungen befassen sich mit CHX-Effekten auf Neuronen. Castagne und Clarke (Inhibition of glutathione synthesis can enhance cycloheximide-induced protection of developing neurons against axotomy. Brain Research. Developm. Brain Res. 102(1997)285-290) konnten mittels in vivo Untersuchungen an retinalen Ganglionzellen zeigen, dass CHX den durch Axotomie eingeleiteten Zelltod inhibiert. A. Kharlamov et al . (Cycloheximide reduces the size of lesion caused in rats by a photothrombotic model of brain injury. Neurolog. Res. 19(1997)92-96), die ein phototrombisches in vivo Modell an Ratten nutzten, demonstrierten ebenfalls, dass CHX-Läsionen des Hirns, die üblicherweise in diesem Modell durch Bestrahlung ausgelöst werden, vermindert. Die vor dem Zelltod schützende Eigenschaft des CHX wurde auch an Leberzellen der Ratte gezeigt (A. Sanchez et al. : Cycloheximide prevents apoptosis, reactive oxygen species production, and glutathione depletion induced by transforming growth factor beta in fetal rat hepatocytes in primary culture. Hepatology. 26(1997) 935-943). Diese therapeutisch wünschenswerte Wirkung von CHX, die letztendlich sekundär zur Verringerung von Zellschäden führt, die durch andere primäre Faktoren hervorgerufen wurden, kann aufgrund der oben beschriebenen hohen Toxizität von CHX nur bedingt therapeutisch genutzt werden.
In der WO0026188 sind von Cycloheximid abgeleitete Verbindungen offenbart. Für diese Verbindungen werden hier wertvolle pharmakologische Eigenschaften beschrieben, die sich insbesondere auf die Heilung von durch Krankheiten oder chirurgische Eingriffe hervorgerufene Nervenschädigungen beziehen und die vermutlich auf der Hemmung der PPIase- Aktivität von Enzymen des FKBP12-Typs beruhen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, chemische Verbindungen aufzufinden, welche einen günstigen, die Genesung und/oder Rehabilitation fördernden Einfluss auf den myokardialen Zustand von Herzinfarkt-Patienten ausüben und somit zur Behandlung von Herzinfarkt-bedingten Schädigungen des Myokards im Rahmen der Myokardinfarkt-und/oder Postmyokardinfarkt-Behandlung geeignet sind.
Es wurde nun überraschend aufgefunden, dass die eingangs genannten Verbindungen zur Behandlung von Herzinfarktbedingten Schädigungen des Myokards geeignet sind und dass die Verbindungen auch erfolgreich bei der Behandlung oder zur Vorbeugung von Ischämien, von Herzerkrankungen, von Endothelerkrankungen, von Traumata, von Nekrosen, von Lungenerkrankungen, von Gefäßerkrankungen, von Formen des Schocks, von Durchblutungsstörungen oder von Schlaganfall, zur Behandlung oder zur Vorbeugung von durch Ischämie bedingten Krankheiten oder zur Konservierung und der Lagerung von Transplantaten, insbesondere von Organen, verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
in welcher n eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist;
in welcher R1 ein O-, S-, NR2-, NOR2- oder ein N-NR2R3-Rest ist,
wobei R2 ein H-, Aryl- oder ein Alkyl-Rest ist, der im Falle eines Aryl- oder eines Alkyl-Rests durch O oder S oder durch eine NH-, NR5-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- oder eine Heterocycloalkyl-Gruppe unterbrochen sein kann oder der im Falle eines Aryl- oder eines Alkyl-Rests einen Substituenten R6 tragen kann, wobei R5 ein Alkyl- oder ein Aryl-Rest ist und wobei R6 ein H-, Alkyl-, Aryl-, NH2-, C(O)OR2-, OR5-, C(O)-, CN-, F- oder Cl-Rest ist;
wobei R3 unabhängig von R2 ein H-, Aryl- oder ein Alkyl- Rest ist, der im Falle eines Aryl- oder eines Alkyl- Rests durch 0 oder S oder durch eine NH-, NR5-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- oder eine Heterocycloalkyl- Gruppe unterbrochen sein kann oder der im Falle eines Aryl- oder eines Alkyl-Rests einen Substituenten R6 tragen kann, wobei R5 ein Alkyl- oder ein Aryl-Rest ist und wobei R6 ein H-, Alkyl-, Aryl-, NH2-, C(O)OR2-, OR5-, C(O)-, CN-, F- oder Cl-Rest ist;
oder wobei R2 und R3 zusammen ein Alkylen-Rest mit 1 bis 6 C-Atomen bilden, der durch O oder S oder durch eine NH-, NR5-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- oder eine Heterocycloalkyl-Gruppe unterbrochen sein kann oder der einen wie vorstehend definierten Rest R6 tragen kann;
in welcher R7 ein OH-, OR9-, OC(O)R9-, O(CHR12)nR10-, OC(S)R9-, OC(O)NHR9- oder ein OC (S) NHR9-Rest ist,
wobei R9 ein Alkyl-Rest ist, der durch 0 oder S oder durch eine NH-, NR5-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- oder eine Heterocycloalkyl-Gruppe unterbrochen sein kann oder der einen wie vorstehend definierten Rest R6 tragen kann;
oder wobei R9 ein Aryl-Rest ist, der durch 0 oder S oder durch eine NH- oder eine NR5-Gruppe unterbrochen sein kann oder der einen wie vorstehend definierten
Rest R6 tragen kann;
in welcher R10 ein Aryl-, Aryl-CN-, NHR2-, NR2R-, C(O)OR2-, C(S)OR2-, C(O)NR2R3-, CN-, NR2C(O)NR2R3-, OC(O)NR2R3-, NR2C(S)NR2R3-, OC(S)N R2R3- oder ein C (0) NHRU-Rest ist,
wobei R2 und R3 wie vorstehend definiert sind und R11 ein Aminosäure-Rest oder ein Oligopeptid-Rest ist;
und in welcher R12 ein H- oder ein Alkyl-Rest ist;
oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder zur
Vorbeugung von Ischämien, von Herzerkrankungen, von
Endothelerkrankungen, von Traumata, von Nekrosen, von
Lungenerkrankungen, von Gefaßerkrankungen, von Formen des Schocks, von Durchblutungsstörungen oder von Schlaganfall;
oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder zur Vorbeugung von durch Ischämie bedingten Krankheiten;
oder zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Konservierung und/oder Lagerung von Transplantaten, insbesondere von Organen.
In der allgemeinen Formeln (I) und im Folgenden bedeutet ein Alkyl-Rest vorzugsweise ein Alkyl-Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclohexyl- oder ein Adamantyl-Rest, der einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, F, CN, NO2, S, O und C(O) tragen kann. In der allgemeinen Formeln (I) und im Folgenden bedeutet Cycloalkyl insbesondere ein C4-C7-Cycloalkyl oder ein bi- oder tπcyclisches System, das einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, F, CN, NO2, S, O und C(O) tragen kann. Aryl bedeuted insbesondere Phenyl oder durch Alkyl, Aryl, Heteroaryl, F, CN, NO2, C(O) substituiertes Aryl und Heteroaryl insbesondere sechsgliedrige Aromaten, die Stickstoff im Ring enthalten oder fύnfgliednge Aromaten, die Sticksoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring enthalten. Oligopetid-Reste sind insbesondere Peptid-Reste mit 2 bis 5 Aminosaure-Resten. Als physiologisch verträgliche Salze eignen sich beispielsweise Säureadditionssalze von anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, oder von organischen Säuren, beispielsweise niederen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren wie Essigsäure, Fumarsäure oder Weinsäure, oder von aromatischen Carbonsäuren wie z. B. Salicylsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf an sich bekannte Weise beispielsweise nach den in der vorgenannten internationalen Patentanmeldung beschriebenen Verfahren oder analog zu diesen Verfahren hergestellt werden.
Es wurde nun überraschenderweise aufgefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze u. a. einen günstigen, die Genesung und/oder die Rehabilitation fördernden Einfluss auf den myokardialen Zustand nach erlittenem Herzinfarkt ausüben und somit zur Behandlung von Herzinfarkt-bedingten Schädigungen des Myokards beim Menschen geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die antiischämische Wirkung der in Rede stehenden Verbindungen, insbesondere am Herzen, insbesondere deren Verwendung bei der Prophylaxe, Reinfarktprophylaxe, Behandlung des Herzinfarktes und der Angina Pectoris.
Unter einem Herzinfarkt (Myokardinfarkt) wird im allgemeinen eine Nekrose eines umschriebenen Herzmuskelareals infolge anhaltender völliger Unterbrechung oder kritischer Herabsetzung der Blutversorgung dieses Areals verstanden. Neben allgemeinen therapeutischen Maßnahmen (Analgesie und Sedierung, Sauerstoffgabe, Bettruhe und Diät) findet beim akuten Myokardinfarkt insbesondere eine thrombolytische bzw. fibrinolytische Therapie mit dem Ziel statt, durch Reperfusion des ischämischen Areals möglichst viel (primär) ischämisches Myokard vor dem endgültigen Zelltod (d. h. definitive Nekrose) zu bewahren und somit die Infarktgroße auf ein möglichst kleines Areal zu begrenzen. Weitere (unterstutzende) Maßnahmen können zur Verbesserung des Myokardzustandes, insbesondere im Bereich des Infarktareals, sowohl in der akuten Phase des Myokardinfarkts als auch in der Postmyokardmfarkt-Phase beitragen.
Die erfindungsgemaß zur Behandlung von Herzinfarkt-bedingten Schädigungen des Myokards eingesetzten Verbindungen eignen sich hierbei generell zur Anwendung im Rahmen der Behandlung eines Myokardinfarktes. Sie können daher bereits bei der Behandlung eines akuten Myokardinfarktes und insbesondere aber im Rahmen einer Postmyokardinfarkt-Behandlung sowohl bei Patienten mit einer bereits erfolgten fibrinolytischen Behandlung als auch bei Patienten ohne eine solche Lyse eingesetzt werden. Bei Postinfarkt-Patienten mit Lyse wirkt die Behandlung mit den erfindungsgemaß eingesetzten Verbindungen insbesondere auch prophylaktisch gegen die Ausbildung einer myokardial bedingten Herzinsuffizienz
(Myokardmsuffizienz) . Dies gilt auch für solche Patienten, die bereits mit Adrenorezeptor-Blockern behandelt wurden.
Zur erfindungsgemaßen Behandlung von Herzinfarkt-bedingten Schädigungen des Myokards können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch vertragliche Salze in üblichen pharmazeutischen Zubereitungen oral, intravenös oder auch transdermal verabreicht werden.
So können die Verbindungen und deren Salze in einer die
Genesung und/oder Rehabilitation des myokardialen Zustandes fordernden Menge zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Tragerstoffen in festen oder flussigen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sein. Als Beispiele fester Präparate, die zur direkten oder verzögerten Wirkstoff- Freisetzung formuliert sein können, seien oral applizierbare Präparate wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver oder Granulate genannt, oder auch Supporitorien und Pflaster (Transdermale Therapeutische Systeme) . Diese festen Präparate können pharmazeutisch übliche anorganische und/oder organische Trägerstoffe wie z.B. Milchzucker, Talkum oder Stärke neben pharmazeutisch üblichen Hilfsmitteln, beispielsweise Gleitmittel oder Tablettensprengmittel, enthalten. Im Falle von Pflastern wird der Wirkstoff in einem Wirkstoffreservoir, insbesondere z. B. einer Wirkstoffmatrix (z. B. eine Polymermatrix), untergebracht.
Flüssige Präparate wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Wirkstoffe können die üblichen Verdünnungsmittel wie
Wasser, Öle und/oder Suspensionsmittel wie Polyethylenglykole und dergleichen enthalten. Es können zusätzlich weitere Hilfsstoffe zugegeben werden, wie z. B. Konservierungsmittel, Geschmackskorrigenzien und dergleichen.
Die Wirkstoffe können mit den pharmazeutischen Hilfs und/oder Trägerstoffen in an sich bekannter Weise gemischt und formuliert werden. Zur Herstellung fester Arzneiformen können die Wirkstoffe beispielsweise mit den Hilfs-und/oder Trägerstoffen in üblicher Weise gemischt und nass oder trocken granuliert werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpresst werden. Diese können gewünschtenfalls in bekannter Weise dragiert werden. Pflaster bzw. Transdermale Therapeutische Systeme können in der üblichen Weise z. B. aus Abdeckfolie, Wirkstoffreservoir (selbsthaftend oder mit zusätzlicher Adhäsivschicht ) und Abziehfolie sowohl als matrixgesteuerte als auch membrangesteuerte (d. h. mit zusatzlicher Kontrollmembran ausgerüstete) Systeme aufgebaut werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wegen ihrer aufgefundenen antiischamischen Eigenschaften auch bei Krankheiten wirksam, wie sie infolge von Sauerstoffmangelerscheinungen, wie zum Beispiel bei Durchblutungsstörungen, auftreten können, wobei sie auch vorbeugend die pathophysiologischen Vorgange beim Entstehen ischämisch induzierter Schaden, insbesondere bei der Auslosung ischämisch induzierter Herzarrythmien, hemmen oder stark vermindern können.
Unter Durchblutungsstörungen sollen sowohl Störungen des Blutflusses in Armen und Beinen als auch alle Erkrankungen, welche auf einer Minderdurchblutung eines Gewebes, Organs oder Körperteiles beruhen, verstanden werden.
Durchblutungsstörungen können durch Verengung oder Verlegung entweder des arteriellen Zu- oder des venösen Abflusses entstehen. Ursachen einer Durchblutungsstörung können Entzündungen, Gefaßeinengungen (z. B. bei Arteriosklerose) oder Gefaßversperrungen (Thrombose) aber auch eine Fehlregulationen der Gefaßweite wie bei der Angina pectoris vasomotorica sein. Betrifft die Durchblutungsstörung das Herz, kann dies allgemein als Herzinfarkt, betrifft die Störung das Gehirn, kann dies als Schlaganfall, betrifft die Störung die Augen, kann dies als Retinopathie, betrifft die Störung die Lunge, kann dies als Embolie der Lunge, betrifft die Störung die Niere, kann dies als Nierenversagen, betrifft die Störung den Darm, kann dies als Funktionsstörung des Darmes bezeichnet werden. Unabhängig vom durch die Durchblutungsstörung betroffenen inneren Organ, wie z.B. Herz, Lunge, Leber, Hirn, Ruckenmark, Darm oder äußerem Organ, wie z.B. Nase, Ohr, Augen, Korperbereich oder Korperteil, wie z.B. die Extremitäten oder Teile derselben, wie z.B. Gewebe (Haut), lassen sich durch Ischämie hervorgerufene oder zu erwartende Schädigungen durch Arzneimittel, welche Verbindungen der Formel (I) enthalten, therapeutisch beeinflussen. Unter therapeutischer Beeinflussung soll dabei sowohl die heilende Einwirkung auf Krankheiten und Verletzungen als auch die vorbeugende Wirkung auf zu erwartende Krankheiten und Verletzungen verstanden werden um diese zu verhindern oder in ihren Auswirkungen zu vermindern.
Unter Durchblutungsstörung sollen im Sinne vorliegender Erfindung auch solche Zustände von Organen und Geweben verstanden werden, die zwar einen regelrechten Blutfluß aufweisen, bei denen aber durch Sauerstoffversorgungsproblemen, wie z.B. bei Problemen der Atmung, bekannte Erkrankungen sind unter den Begriffen wie Chronische Obstruktive Lungenerkrankung (COPD) , Atemnotsyndrom (ARDS) oder zystischer Fibrose summiert, ischämische Schädigungen auftreten können.
Umfang und Gefährlichkeit einer Durchblutungsstörung hängen überwiegend vom Ort und Fortschreiten des Verschlussgeschehens, der eventuellen Bahnung eines ausreichenden Parallelblutflusses und von der allgemeinen KreislaufSituation ab.
Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Arzneimittel zur Therapie aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär ausgelöster Krankheiten verwendet werden. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die Substanzen der allgemeinen Formel (I) als Arzneimittel zur Therapie der koronaren Herzkrankheit (KHK) oder der ischämischen Herzkrankheit (IHK) oder zur Therapie entzündlicher Erkrankungen des Herz/Kreislaufsystems oder des Herzmuskels (Myocarditis) verwendet werden.
Die in Rede stehenden Verbindungen sind auch insbesondere geeignet für eine Verwendung als Arzneimittel bei chirurgischen Eingriffen, z.B. bei Organ- oder Gewebstransplantationen, wobei die Substanzen sowohl für den Schutz der Organe bzw. Gewebe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe oder Gewebe, beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Neben der Organ- oder Gewebstransplantation ist es bei chirurgischen Eingriffen oft notwendig, den Blutfluss einzelner Gewebe oder Organe ganz oder teilweise temporär zu vermindern. Hier können die Verbindungen als Arzneimittel besonders gut eingesetzt werden, um ischämische Schädigungen der betroffenen Gewebe oder Organe vorbeugend durch vorherige Gabe oder nachfolgend durch anschliessende Gabe bei der Reperfusion therapeutisch zu beeinflussen.
Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe, beispielsweise am Herzen, wie auch an peripheren Gefäßen, bei thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens . Ein weiteres Einsatzgebiet der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Erkrankungen, welche als Multiples Organversagen beschrieben werden. Multiples Organversagen entsteht zum Beispiel, wenn die ischämische Schädigung eines Organs zur ischämischen Schädigung eines anderen Organs fuhrt. Die Leber z.B. erhalt den überwiegenden Teil des Blutes vom Darm. So fuhrt die Ischämie des Darmes nachfolgend oft zur Ischämie der Leber. Die geschadigte Leber kann nachfolgend zahlreiche Stoffe und Enzyme, wie z.B. die Xanthine Oxidase (XO) , freisetzen. Da das Blut der Leber hauptsachlich in die Lunge gelangt, können durch die Xanthine Oxidase Sauerstoffradikale in der Sauerstoffreichen Lunge erzeugt werden, welche wiederum zur oxidativen Schädigung der Lunge fuhren können. Ein Einsatzgebiet vorliegender Verbindungen kann somit auch die Therapie oder die Vorbeugung oxidativer Schädigungen von Organen oder Geweben sein.
So können die in Rede stehenden Verbindungen als Arzneimittel auch bei mannlicher Sterilität verwendet werden, da hier oxidativer Stress in Kombination mit hohen Xanthine Oxidase- Konzentrationen auftreten können (M. Kurpisz et al.: Hum. Reprod. 11(1996)1223-6; D. Sanocka et al . : J. Androl. 17(1996)449-54) .
Durch ihre schutzende Eigenschaften gegenüber zellularer Ischämie sind die genannten Verbindungen hervorragend als Arzneimittel geeignet, um Ischämien des Nervensystems und insbesondere des Zentralnervensystems zu behandeln, wie z.B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnodems.
Durch ihre schutzenden Eigenschaften gegenüber zellularer Ischämie sind die Wirkstoffe auch besonders gut geeignet, um als Arzneimittel Formen des Schocks, wie z.B. des allergischen, kardiogenen, hypovolämischen oder bakteriellen Schocks zu therapieren.
Durch ihre schützende Eigenschaften gegenüber zellulärer Ischämie sind die Wirkstoffe auch hervorragend geeignet, um als Arzneimittel gegen Verletzungen von Muskeln infolge sportlicher Betätigung verwendet zu werden.
Eine weitere wertvolle Eigenschaft der Verbindungen, welche auf der schützenden Wirkung gegenüber zellulärer Ischämie beruht, ist ihre Wirkung als Arzneimittel gegen Schmerzen, welche durch zelluläre Ischämie hervorgerufen werden. Insbesondere wirken die Verbindungen als Arzneimittel gegen Schmerzen, wie sie unter dem Krankheitsbegriff der Migräne zusammengefasst werden.
Weiterhin führen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Arzneimittel zu einer deutlichen Reduktion der durch StoffWechselanomalien hervorgerufenen Infarkte, insbesondere zu einer signifikanten Verminderung der induzierten Infarktgröße und dessen Schweregrades.
Durch ihre schützende Eigenschaft gegenüber zellulärer Ischämie sind die in Rede stehenden Verbindungen hervorragend als Arzneimittel geeignet, um Ischämien der Endothelzellen und damit Endothelschädigungen zu behandeln. Mit diesem Schutz der Gefäße gegen das Syndrom der endothelialen Dysfunktion sind Verbindungen der Formel (I) wertvolle Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung koronarer Gefäßspasmen, der Atherogenese, und der Atherosklerose, der linskventrikulären Hypertrophie und der dilatierten Kardiomyopathie und thrombotischer Erkrankungen. Ischämische Schaden können aber auch durch notwendige chirurgische Eingriffe oder der notwendigen Therapie bei unterschiedlichsten Krankheiten oder Unfällen oder durch diese Krankheiten oder Unfälle selbst entstehen, wie z.B. bei Verbrennungen oder Erfrierungen oder nach Pankreatitis, Organtransplantation, Herzerkrankungen, COPD oder ARDS, cystischer Fibrose, IBD (Cronisch entzündliche Darmerkrankung) , Kreislaufkollaps, Metabolischer Arthritis (GOUT), RA (Rheumatischer Arthritis), OA (Osteo-Arthritis) oder infolge von unterschiedlichsten Lebererkrankungen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate oder der einzelnen Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, einzelne isolierte Stereoisomere einzusetzen. In diesen Fallen kann das Endprodukt oder aber bereits das Zwischenprodukt in stereoisomerenreinen Verbindungen durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden. Im Falle racemischer Amine beispielsweise werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsaure, Diacetylweinsaure, Dibenzoylweinsaure, Mandelsaure, Apfelsaure, Milchsäure, geeignet N-geschutzte Aminosäuren (z.B. N-Benzoylprolm oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsauren . Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycm, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere) . Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Losungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z.B. im Verhältnis 82 :15 : 3.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) wahrend der Reperfusionstherapie . Unter Reperfusionstherapie wird die Wiederherstellung der Durchblutung im Infarktgebiet verstanden.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Verwendung ist vorgesehen, dass n 1, 2 oder 3 ist, R1 ein CD- Rest ist, R7 ein OH-, O (CHR12) nR10- oder ein OC(O)CH3-ReSt ist und dass R10 ein C(O)OCH3-, C(O)OC2H5-, CN- oder ein C(O)NH2- Rest ist.
Entsprechend einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Verwendung ist vorgesehen, dass n ein ganze Zahl von 3 bis 10 ist, R1 ein O-Rest ist, R7 ein OH-Rest ist und dass R10 ein C (O) NHRn-Rest ist.
Ferner ist gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Verwendung vorgesehen, dass n 1, 2 oder 3 ist, R1 ein O-Rest ist, R7 ein OH- oder ein 0 (CHR12) nR10-Rest ist und dass R10 ein C(O)OCH3-, C(O)OC2H5-, CN- oder ein C(O)NH2- Rest ist.
Außerdem ist in einer anderen bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Verwendung vorgesehen, dass n 1, 2 oder 3 ist, R1 ein NOH-, N-NHPh-, N-NHCH3-, N-Alkyl- oder ein N- Benzyl-Rest ist, R7 ein OH- oder ein 0 (CHR12) nR10-Rest ist und dass R10 ein C(O)OCH3-, C(O)OC2H5-, CN- oder ein C(O)NH2-ReSt ist. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass n 1, 2 oder 3 ist, R1 ein O-Rest ist, R7 ein OH-, O (CHR12) nR10-/ OC(O)NH- Alkyl-, OC(0)NH-Cycloalkyl- oder ein OC (0) NH-Aryl-Rest ist und dass R10 ein C(O)OCH3-, C(O)OC2H5-, CN- oder ein C(O)NH2-ReSt ist.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher n gleich 1 ist, R1 0 ist, R7 OH ist, R12 H ist und R10 C (O)N (CH3) 2 ist. Dabei ist die Verbindung insbesondere N',N'- Dimethylcarboxyamidomethyl) -cycloheximid oder ein physiologisch verträgliches Salz davon. Diese Verbindung ist insbesondere zur Behandlung von Herzinfarkt-bedingten Schädigungen des Myokards im Rahmen der Myokardinfarkt- und/oder Postmyokardinfarkt-Behandlung geeignet und entsprechend erfindungsgemäß bevorzugt.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung eine Verbindung ist ausgewählt aus der Gruppe der nachstehenden Verbindungen:
Außerdem ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 1_ ist. Ferner ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 2^ ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist weiterhin vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 3_ ist.
Gemäß einer ferner bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung mit der Formel £ ist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 5_ ist.
Gemäß einer außerdem bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 1_ ist.
Ferner ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 9_ ist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel l_0 ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 11 ist. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 12^ ist.
Gemäß einer ferner bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 14_ ist.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 2J5 ist.
Außerdem ist entsprechend einer alternativen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 1S_ ist.
Ferner ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 1/7 ist.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) ist
in welcher der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Alanin, Valin, Trytophan, Isoleucin oder Methionin oder H ist und in welcher der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Alanin oder Valin ist. Dabei kann es besonders bevorzugt sein, wenn die Stereogenen Zentren in dem Peptidfragment der Verbindung L- konfiguriert sind.
Ferner ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass der Rest ASi die
Seitenkette der Aminosäure Alanin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Alanin ist.
Außerdem ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass der Rest ASx die
Seitenkette der Aminosäure Valin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Alanin ist.
Zudem ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Tryptophan ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Alanin ist.
Weiterhin ist gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Verwendung vorgesehen, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Isoleucin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Alanin ist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Verwendung ist vorgesehen, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Methionin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Alanin ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Verwendung ist ferner vorgesehen, dass der Rest ASi ein H-Rest ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Alanin ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Verwendung ist außerdem vorgesehen, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Alanin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Valin ist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Verwendung ist vorgesehen, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Valin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Valin ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Verwendung ist zudem vorgesehen, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Tryptophan ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Valin ist. Weiterhin ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Isoleucin ist und dass der Rest AS∑ die Seitenkette der Aminosäure Valin ist.
Weiterhin ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Methionin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Valin ist.
Gemäß einer ferner bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass der Rest ASi ein H-Rest ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Valin ist.
Außerdem ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass die Verbindung eine Verbindung ist ausgewählt aus der Gruppe der nachstehenden Verbindungen:
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 3_0 ist.
Entsprechend einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel _3_1 ist.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 3_2 ist. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist ferner vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 3_3 ist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 34_ ist.
Gemäß einer zudem bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel _3_5 ist.
Gemäß einer außerdem bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel _3_6 ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist weiterhin vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 3J7 ist.
Ferner ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel _3£ ist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Verbindung die Verbindung der Formel _3_9 ist.
Außerdem ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass die Ischämie Herzischämie, Leberischämie, Nierenischämie, Darmischämie oder Hirnischämie ist. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist ferner vorgesehen, dass die Herzerkrankung eine durch Herzinfarkt bedingte Schädigung des Myokards ist, Koronarinsuffizienz, Herzinfarkt, Angina Pectoris, eine koronare Herzkrankheit, eine entzündliche Erkrankung des Herz- /Kreislaufsystems oder des Herzmuskel, insbesondere Myocarditis, linksventrikuläre Hypertrophie oder dilatierte Kardiomyopathie ist, insbesondere eine durch Herzinfarkt bedingte Schädigung des Myokards.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Endothelerkrankung eine Endothelschädigung ist, insbesondere eine durch Traumata verursachte Endothelschädigung, oder eine endotheliale Dysfunktion.
Zudem ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass die Traumata durch chirurgische Eingriffe verursachte Traumata sind, insbesondere durch Transplantationen verursachte Traumata, insbesondere durch angioplastische operative Eingriffe verursachte Traumata.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Nekrose eine Nekrose von Hirn-, Herz-, Leber-, Nieren- oder Darmzellen/-gewebe ist.
Weiterhin ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass die Lungenerkrankung eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung ist, das Atmenotsyndrom oder Mukoviszidose. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die Gefäßerkrankung Gefäßkrampf ist, insbesondere Gefäßkrampf bei der RayNaudschen Krankheit, der Prinzmetal Angina oder bei dem Ergotismus, oder koronarer Gefäßspasmus, Atherogenese, Atherosklerose oder eine thrombotische Erkrankung.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist weiterhin vorgesehen, dass die Form des Schocks ein allergischer, hypovolämischer oder bakterieller Schock ist.
Außerdem ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass die durch Ischämie bedingten Krankheiten ischämische Zell- oder Gewebeschädigungen sind, vorzugsweise Nekrosen, insbesondere Nekrosen von Herz-, Hirn-, Leber-, Nieren- oder Darmzellen oder -geweben, oder vorzugsweise von Traumata, Verbrennungen, Erfrierungen, Pankreatitis, Transplantationen, Herzerkrankungen, Lungenerkrankungen wie COPD, ARDS, zystischer Fibrose oder Lungeninfarkt, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Chron, Kreislaufkollaps, metabolischer Arthritis, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis oder von Lebererkrankungen verursachten ischämischen Zell- oder Gewebeschädigungen.
Gemäß einer ferner bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist vorgesehen, dass die durch Ischämie bedingten Krankheiten Herzinfarkt oder Schlaganfall sind oder ischämische Krankheiten oder Zustande des Herzens.
Zudem ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehen, dass die durch Ischämie bedingten Krankheiten ischämische Zustände des peripheren und zentralen Nervensystems sind oder ischämische Zustande nach Schlaganfall, insbesondere ischämische Zustande des Gehirns.
Weiterhin ist gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Verwendung vorgesehen, dass die durch Ischämie bedingten Krankheiten ischämische Zustande sind die Schmerzen auslosen, insbesondere Migräne.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Verwendung ist außerdem vorgesehen, dass die durch Ischämie bedingten Krankheiten ischämische Zustande peripherer Organe oder Gliedmaßen sind.
Verbindungen der Formel (I) können oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen
Erscheinungsbild der Erkrankung abhangig ist. Die Verbindungen können dabei allein oder zusammen mit galemschen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Losemitteln, Gelbildnern, Suppositorien- Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstofftragern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer; Geschmackskor- rigentien, Konservierungsmittel, Losungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Tragerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon enthalten, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen von den Wirkstoffen, wie insbesondere Ethanol oder Wasser enthaltende Mischungen.
Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%. Die Dosierung des zu verabreichenden Arzneimittels, welches eine Verbindung der Formel (I) enthält und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab, außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise mindestens 0,01 mg/kg, insbesondere mindestens 0,1 mg/kg bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise höchstens 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i. v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.
In einer weiteren Anwendung können Darreichungsformen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, den Wirkstoff in Form von Nanopartikeln enthalten. Nanopartikel sind üblicherweise 30-1000 nm im Durchmesser von sphärischer oder nichtsphärischer Gestalt und häufig auf Polymerbasis. Die in Rede stehenden Verbindungen können in die Nanopartikel eingebettet sein oder gleichmäßig oder nichtgleichmäßig in der Polymerenmatrix dispergiert sein, oder aber an der Oberfläche der Nanopartikel adsorbiert sein oder diese auch in Kombinationen von diesen Formen enthalten.
Nanopartikel sind besonders geeignet, da sie durch ihre geringe Größe von phagozytischen Zellen, wie z.B. Monozyten oder Makrophagen aufgenommen werden können. In einer besonders bevorzugten Anwendung ist das verwendete Polymer biokompatibles und bioabbaubares poly (DL-lactid-co-glycolide) - Polymer (PLGA) . Jedoch lassen sich auch andere Polymere oder Mischungen von Polymeren oder daraus hergestellte Nanopartikel nutzen.
Die nachstehenden Ausfϋhrungsbeispiele dienen im Zusammenhang mit der Zeichnung der Erläuterung der Erfindung. Es zeigen:
Fig. 1: Wirkung von DM-CHX auf durch Hypoxie ausgelöste Ischämie adulter Herzzellen in einer Säulendiagramm-
Darstellung;
Fig. 2: Wirkung der Verbindung DM-CHX auf durch Hypoxie und anschliessende Reoxygenation beeinflusste adulte Kardiomyozyten in einer Säulendiagramm-Darstellung;
Fig. 3: Histologische Schnitte von Herzen, die mit Sauerstoff gesättigten Puffer versorgt wurden (obere Reihe) ; histologische Schnitte von Herzen, die mit Reperfusionspuffer mit 50 μM DM-CHX versorgt wurden
(mittlere Reihe) ; histologische Schnitte von Herzen, die mit Reperfusionspuffer ohne DM-CHX versorgt wurden (untere Reihe) ;
Fig. 4: Qualitatives Ergebnis der Infarktgröße in Säulendiagramm-Darstellung.
In den Ausführungsbeispielen 1 - 3 wurde das hier als DM-CHX bezeichnete Cycloheximid-Derivat entsprechend der allgemeinen Formel (I) mit R1= O, R7= OH-, R12=H, n=l und R10 = N(CH3J2-C(O)- benutzt. In den Beispielen 1 und 2 wurde der in der Forschung häufig eingesetzte Caspase-Inhibitor Z-VAD-FMK einegsetzt. Da die intrazeluläre Aktivierung von Caspasen ein Schlüsselereignis zellulärer Apoptose ist, wird dieser Hemmstoff von zahlreichen Autoren (z.B.: Piguet PF. et al.: Laboratory Investigation. 79(1999)495-500; Lavoie JN. et al.: Journal of Cell Biology. 140(1998)637-645) genutzt, um die Apoptose zu unterdrücken.
Beispiel 1 :
Beispiel 1 betrifft die Wirkung von DM-CHX auf die durch Hypoxie ausgelöste Ischämie adulter Herzzellen.
Adulte Myozyten wurden von 9 Wochen alten männlichen Tieren
(Sprague-Dawley) entsprechend (Husse B. Sopart A. Isenberg G.
American Journal of Physiology - Heart & Circulatory
Physiology. 285 (4) : H1521-H1527 , 2003) isoliert und im Medium M199 (Sigma) einer Erhaltungskultur unterzogen. Die Zellen wurden im Brutschrank für 18 Stunden durch Einstellung der Stickstoff/Sauerstoff-Konzentration der Brutschrankluft auf eine Sauerstoffkonzentration von 0,2 % gesetzt. Unmittelbar vor dem Herbeiführen hypoxischer Bedingungen, wurden die Wirkstoffe (Beispiele 1-2) zugesetzt. Die prozentuale Beeinflussung der Zellen ausgedrückt als Apoptosis wurde mittels Guava ViaCount-Assay bestimmt. Der linke Balken in Fig. 1. weist die mit der Methode ermittelte natürliche Apoptose der Zellen unter den gewählten Bedingungen auf. Es ist eindeutig zu sehen, dass der PPIase-Inhibitor Rapamycin keinen Einfluss auf die prozentuale Apoptose aufweist. Dem gegenüber zeigen Konzentrationen des DM-CHX größer 0,1 μM weitaus stärkere Effekte in der Reduzierung der prozentualen Apoptose auf als der zum Vergleich herangezogene Caspase Inhibitor Z-VAD-FMK in einer Konzentration von 20 μM. Signifikante Differenzen (p<0,05) zwischen den einzelnen Experimenten wurden mittels T-test im Vergleich zur hypoxischen Kontrolle (*) oder normo-oxischen Kontrolle (#) berechnet. Die Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung berechnet aus der Reproduktion von 5 unabhängigen Experimenten.
Beispiel 2 :
Beispiel 2 betrifft die Beeinflussung des Wirkstoffs DM-CHX auf die durch Hypoxie und anschliessende Reoxygenation beeinflussten adulten Kardiomyozyten.
Wie im Beipiel 1 wurden adulte Myozyten isoliert. Die Zellen wurden wie in Beispiel 1 beschrieben für 18 Stunden hypoxischen Bedingungen von 0,2 % Sauerstoff und anschliessend für 24 Stunden normo-oxischen Bedingungen ausgesetzt. Apoptosis wurde wie in Beispiel 1 beschrieben, bestimmt. Der linke Balken in Fig. 2 weist die mit der Methode ermittelte natürliche Apoptose der Zellen unter den gewählten Bedingungen auf. Es ist eindeutig zu sehen, dass der PPIase-Inhibitor Rapamycin kaum Einfluss auf die nach Reperfusion erhaltene Apoptose aufweist. Dem gegenüber zeigen Konzentrationen des DM-CHX größer 1 μM eine statistisch signifikante Beeinflussung, welche bei einer 5 μM Konzentration dem zum Vergleich herangezogenen Caspase Inhibitor Z-VAD-FMK in einer Konzentration von 20 μM entsprechen. 1 μM DM-CHX führen unter den gewählten Versuchsbedingungen zu einer Apoptoserate, welche den unbehandelten Zellen (linker Balken) entspricht. Signifikante Differenzen (p<0,05) zwischen den einzelnen Experimenten wurden mittels T-test im Vergleich zur hypoxischen Kontrolle (*) oder normo-oxischen Kontrolle (#) berechnet. Die Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung berechnet aus der Reproduktion von 5 unabhängigen Experimenten .
Beispiel 3 Beispiel 3 betrifft die Beeinflussung der Infarktgroße an einem Ischämie/ Reperfusionsmodell .
Es wurden Herzen von 9 Wochen alten männlichen Ratten (Sprague-Dawley) mittels Langendorff Perfusions-Apparatur untersucht. Dieser Apparat ermöglicht die retrograde Perfusion des Herzens (Perfusionsfluß 1,8 ml/min) . In einer ersten
Periode wurde das Herz mit einer Ca2+-freien Losung (Tyrode) blutfrei gespult. Das Perfusionsprotokoll startet mit einer 15-minutigen Sauerstoff-gesättigten Perfusionsperiode, dabei enthalt der Perfusionspuffer: 5 μM HEPES, 150 mM NaCl, 4,2 mM
KCl, 1,2 mM MgSCux7H2O, 1,2 mM KH2PO4, 10 mM Glukose und 1,8 mM
CaCl2x2H2O (pH 7.4). Anschließend wird die globale Ischämie durch Anhalten der Perfusionspumpe für 20 min erzeugt. In der dritten Periode erfolgt die Reperfusion wieder mit dem
Sauerstoff gesattigten Puffer für zwei Stunden.
Die drei Gruppen in Fig. 3 unterscheiden sich in folgender Weise:
Gruppe 1 (obere Reihe) : Hier wurde die Perfusionspumpe nicht angehalten. Diese Herzen wurden 2 Stunden und 20 mm mit dem Sauerstoff gesattigten Puffer versorgt.
Gruppe 2 (mittlere Reihe) : Hier wurde globale Ischämie erzeugt und dem Reperfusionspuffer 50 μM DM-CHX zugegeben.
Gruppe 3 (untere Reihe) : Hier wurde globale Ischämie erzeugt und dem Reperfusionspuffer kein DM-CHX zugegeben.
Nach der Reperfusion wurden die Herzen gefroren und anschließend in 2-3 mm breite Streifen geschnitten. Zur Detektion der Infarktgroße wurden die Stuckchen 22 min bei 37 0C mit 2,3,5 Triphenyltetrazoliumchlorid-Lösung (TTC, 1 %) inkubiert und danach mit 4 % Formalin fixiert. Fig. 4 zeigt das qualitative Ergebnis der Infarktgröße. Die ungefärbten Bereiche der Herzen entsprechen den geschädigten Herzgewebearealen. Visuell ist ein gravierender Unterschied in der Färbung zwischen den mit DM-CHX behandelten und den unbehandelten Herzen, welche beide einer globalen Ischämie für 20 min unterworfen wurden, zu sehen.
Die Quantifizierung wurde mit dem Biophotonic Image Programm ausgeführt. Das Ergebnis ist in Fig. 4 dargestellt. Bei jeweils 4 verschiedenen Herzen je Versuchsanordnung konnte mittels T-Test ein signifikanter Unterschied zwischen den mit DM-CHX - Zusatz versehenen reperfundierten Herzen und den ohne diesen Zusatz reperfundierten Herzen berechnet werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
in welcher n eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist;
in welcher R1 ein O-, S-, NR2-, NOR2- oder ein N-NR2R3-Rest ist,
wobei R2 ein H-, Aryl- oder ein Alkyl-Rest ist, der im Falle eines Aryl- oder eines Alkyl-Rests durch O oder S oder durch eine NH-, NR5-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- oder eine Heterocycloalkyl-Gruppe unterbrochen sein kann oder der im Falle eines Aryl- oder eines Alkyl-Rests einen Substituenten R6 tragen kann, wobei R5 ein Alkyl- oder ein Aryl-Rest ist und wobei R6 ein H-, Alkyl-, Aryl-, NH2-, C(O)OR2-, OR5-, C(O)-, CN-, F- oder Cl-Rest ist;
wobei R3 unabhängig von R2 ein H-, Aryl- oder ein Alkyl- Rest ist, der im Falle eines Aryl- oder eines Alkyl- Rests durch O oder S oder durch eine NH-, NR5-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- oder eine Heterocycloalkyl- Gruppe unterbrochen sein kann oder der im Falle eines Aryl- oder eines Alkyl-Rests einen Substituenten R6 tragen kann, wobei R5 ein Alkyl- oder ein Aryl-Rest ist und wobei R6 ein H-, Alkyl-, Aryl-, NH2-, C(O)OR2-, OR5-, C(O)-, CN-, F- oder Cl-Rest ist;
oder wobei R2 und R3 zusammen ein Alkylen-Rest mit 1 bis 6 C-Atomen bilden, der durch 0 oder S oder durch eine NH-, NR5-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- oder eine Heterocycloalkyl-Gruppe unterbrochen sein kann oder der einen wie vorstehend definierten Rest R6 tragen kann;
in welcher R7 ein OH-, OR9-, OC(O)R9-, 0 (CHR12) nR10-, OC(S)R9-, OC(O)NHR9- oder ein OC (S) NHR9-Rest ist,
wobei R9 ein Alkyl-Rest ist, der durch 0 oder S oder durch eine NH-, NR5-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl- oder eine Heterocycloalkyl-Gruppe unterbrochen sein kann oder der einen wie vorstehend definierten Rest R6 tragen kann;
oder wobei R9 ein Aryl-Rest ist, der durch 0 oder S oder durch eine NH- oder eine NR5-Gruppe unterbrochen sein kann oder der einen wie vorstehend definierten
Rest R6 tragen kann;
in welcher R10 ein Aryl-, Aryl-CN-, NHR2-, NR2R3-, C(O)OR2-, C(S)OR2-, C(O)NR2R3-, CN-, NR2C(O)NR2R3-, OC(O)NR2R3-, NR2C(S)NR2R3-, OC(S)N R2R3- oder ein C (0) NHRn-Rest ist,
wobei R2 und R3 wie vorstehend definiert sind und R11 ein Aminosäure-Rest oder ein Oligopeptid-Rest ist;
und in welcher R ein H- oder ein Alkyl-Rest ist; oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon
zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Ischämien, von Herzerkrankungen, von Endothelerkrankungen, von Traumata, von Nekrosen, von Lungenerkrankungen, von Gefäßerkrankungen, von Formen des Schocks, von Durchblutungsstörungen oder von Schlaganfall;
oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder zur Vorbeugung von durch Ischämie bedingten Krankheiten;
oder zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Konservierung und/oder Lagerung von Transplantaten, insbesondere von Organen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n 1, 2 oder 3 ist, R1 ein O-Rest ist, R7 ein OH-, 0 (CHR12) nR10- oder ein OC(O)CH3-ReSt ist und dass R10 ein C(O)OCH3-, C(O)OC2H5-, CN- oder ein C(O)NH2-ReSt ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n ein ganze Zahl von 3 bis 10 ist, R1 ein O-Rest ist, R7 ein OH-Rest ist und dass R10 ein C (O) NHRU-Rest ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n 1, 2 oder 3 ist, R1 ein O-Rest ist, R7 ein OH- oder ein
O(CHR12)nR10-Rest ist und dass R10 ein C(O)OCH3-, C(O)OC2H5-, CN- oder ein C(O)NH2-ReSt ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n 1, 2 oder 3 ist, R1 ein NOH-, N-NHPh-, N-NHCH3-, N-Alkyl- oder ein N-Benzyl-Rest ist, R7 ein OH- oder ein 0(CHR12JnR10- Rest ist und dass R10 ein C(O)OCH3-, C(O)OC2H5-, CN- oder ein C(O)NH2-ReSt ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n 1, 2 oder 3 ist, R1 ein O-Rest ist, R7 ein OH-, O (CHR12) nR10- , OC(O)NH-Alkyl-, OC (O) NH-Cycloalkyl- oder ein OC (0) NH-Aryl- Rest ist und dass R10 ein C(O)OCH3-, C(O)OC2H5-, CN- oder ein C(O)NH2-ReSt ist.
7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n gleich 1 ist, R1 0 ist, R7 OH ist, R12 H ist und R10 C(O)N(CH3J2 ist, vorzugsweise, dass die Verbindung N',N'- dimethylcarboxyamidomethyl ) -cycloheximid ist .
8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung eine Verbindung ist ausgewählt aus der Gruppe der nachstehenden Verbindungen:
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 1_ ist.
10. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 2_ ist.
11. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel _3 ist.
12. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung mit der Formel _4 ist.
13. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel J3 ist.
14. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 1_ ist.
15. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 9_ ist.
16. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel l_0 ist.
17. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 1_1 ist.
18. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel Yλ_ ist.
19. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 1A_ ist.
20. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 15_ ist.
21. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel Ij5 ist.
22. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 1/7 ist.
23. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) ist
in welcher der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Alanin, Valin, Trytophan, Isoleucin oder Methionin oder H ist und in welcher der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Alanin oder Valin ist.
24. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Alanin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Alanin ist.
25. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Valin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Alanin ist.
26. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Tryptophan ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Alanin ist.
27. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Isoleucin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Alanin ist.
28. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Methionin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Alanin ist.
29. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ASi ein H-Rest ist und dass der Rest AS2 die
Seitenkette der Aminosäure Alanin ist.
30. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Alanin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Valin ist.
31. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Valin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Valin ist.
32. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Tryptophan ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Valin ist.
33. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Isoleucin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Valin ist.
34. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ASi die Seitenkette der Aminosäure Methionin ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Valin ist.
35. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ASi ein H-Rest ist und dass der Rest AS2 die Seitenkette der Aminosäure Valin ist.
36. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung eine Verbindung ist ausgewählt aus der Gruppe der nachstehenden Verbindungen:
37. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel _3_0 ist.
38. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 3_1 ist.
39. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel _3_2 ist.
40. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel _3_3 ist.
41. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 3_4 ist.
42. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel ^5_ ist.
43. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 3_6 ist.
44. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 3_7 ist.
45. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel 3j3 ist.
46. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel _3_9 ist.
47. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Ischämie Herzischämie, Leberischämie, Nierenischämie, Darmischämie oder Hirnischämie ist.
48. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Herzerkrankung eine durch Herzinfarkt bedingte Schädigung des Myokards ist, Koronarinsuffizienz, Herzinfarkt, Angina Pectoris, eine koronare Herzkrankheit, eine entzündliche Erkrankung des Herz-/KreislaufSystems oder des Herzmuskels, insbesondere Myocarditis, linksventrikuläre Hypertrophie oder dilatierte Kardiomyopathie, insbesondere eine durch Herzinfarkt bedingte Schädigung des Myokards.
49. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Endothelerkrankung eine Endothelschädigung ist, insbesondere eine durch Traumata verursachte Endothelschädigung, oder eine endotheliale Dysfunktion.
50. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Traumata durch chirurgische Eingriffe verursachte Traumata sind, insbesondere durch Transplantationen verursachte Traumata, insbesondere durch angioplastische operative Eingriffe verursachte Traumata.
51. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Nekrose eine Nekrose von Hirn-, Herz-, Leber-, Nieren- oder Darmzellen/-gewebe ist.
52. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Lungenerkrankung eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung ist, das Atmenotsyndrom oder Mukoviszidose .
53. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Gefäßerkrankung Gefäßkrampf ist, insbesondere Gefäßkrampf bei der RayNaudschen Krankheit, der Prinzmetal Angina oder bei dem Ergotismus, oder koronarer Gefäßspasmus, Atherogenese, Atherosklerose oder eine thrombotische Erkrankung.
54. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Form des Schocks ein allergischer, hypovolämischer oder bakterieller Schock ist.
55. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Ischämie bedingten Krankheiten ischämische Zell- oder Gewebeschädigungen sind, vorzugsweise Nekrosen, insbesondere Nekrosen von Herz-, Hirn-, Leber-, Nieren- oder Darmzellen oder -geweben, oder vorzugsweise von Traumata, Verbrennungen, Erfrierungen, Pankreatitis, Transplantationen, Herzerkrankungen, Lungenerkrankungen wie COPD, ARDS, zystischer Fibrose oder Lungeninfarkt, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Chron, Kreislaufkollaps, metabolischer Arthritis, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis oder von Lebererkrankungen verursachten ischämischen Zell- oder Gewebeschädigungen.
56. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Ischämie bedingten Krankheiten Herzinfarkt oder Schlaganfall sind oder ischämische Krankheiten oder Zustände des Herzens.
57. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Ischämie bedingten Krankheiten ischämische Zustände des peripheren und zentralen Nervensystems sind oder ischämische Zustände nach Schlaganfall, insbesondere ischämische Zustände des Gehirns.
58. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Ischämie bedingten Krankheiten ischämische Zustände sind die Schmerzen auslösen, insbesondere Migräne.
59. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Ischämie bedingten Krankheiten ischämische Zustände peripherer Organe oder Gliedmaßen sind.
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