CN107441069A - 贴附剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是提供一种贴附剂，是含有利斯的明的贴附剂，所述贴附剂充分地获得所希望的粘着性能是不言而喻的，即使不使用抗氧化剂，利斯的明的经时稳定性也优异，且制造容易，还实现了制造成本的降低。作为解决本发明课题的手段涉及一种贴附剂，是包含支持体、含有利斯的明的层、粘着剂层和剥离衬垫的阿尔茨海默病治疗用贴附剂，上述含有利斯的明的层含有利斯的明和(甲基)丙烯酸烷基酯树脂，上述粘着剂层包含丙烯酸系粘着剂，所述丙烯酸系粘着剂包含具有羟基的(甲基)丙烯酸酯，但是上述含有利斯的明的层和粘着剂层都不含有抗氧化剂。

Description

贴附剂
本申请是发明名称为“贴附剂”、申请号为201280070770.2、申请日为2012年2月28日的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含利斯的明(rivastigmine)的贴附剂，详细地说，涉及包含含有利斯的明的层与丙烯酸系粘着剂层这二层而构成的阿尔茨海默病治疗用贴附剂。
背景技术
利斯的明为乙酰胆碱酯酶抑制剂之一，作为阿尔茨海默型痴呆的治疗药(抗痴呆药)而被使用。
这些抗痴呆药根据药剂、疾病的状况，除了片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂等经口施与以外，研究了注射施与、直肠施与，近年来还提出了经皮施与，即使用了贴附剂的方案。
利斯的明被指出比较易于受到氧化的影响，有可能随着时间的经过，分解生成物增加。因此，提出了在含有利斯的明的贴附剂中配合抗氧化剂的方法(专利文献1、专利文献2等)。专利文献2中，报告了贴合有包含利斯的明的储存层与有机硅粘着剂的制剂，但是关于有机硅粘着剂，粘着剂本身的成本高，此外剥离衬垫也需要实施特殊的加工，因此有成本变高这样的问题。
此外，对于专利文献1、专利文献2所提出的贴附剂，使用了含有羧基的丙烯酸系粘着剂，但其使用对于利斯的明的氧化带来不小的影响，提出了通过使用不具有羧基、羟基的粘着剂作为丙烯酸系粘着剂，从而可以制成利斯的明的经时稳定性优异的贴附剂这样的报告(专利文献3)。
另一方面，从利斯的明的皮肤透过性提高、粘着剂层的皮肤刺激性降低的观点出发，提出了使用具有羟基的丙烯酸系-橡胶混合粘着剂的贴附剂(专利文献4)、以减少由制造工序中的活性物质(药剂)的挥发带来的损失为目的使柠檬酸等不挥发性物质包含在含有羟基等的丙烯酸系粘着剂层中的贴附剂(专利文献5)。但是，这些文献中，对于利斯的明的稳定性，没有进行讨论。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2002-500178号公报
专利文献2：日本特表2009-517468号公报
专利文献3：国际公开第2011/076621号小册子
专利文献4：美国专利申请公开第2011/0066120号说明书
专利文献5：欧洲专利第2172194号说明书
专利文献6：日本特表平9-503756号公报
非专利文献1：JYTTE ROED-PERERSEN et al.：Contact dermatitis fromantioxidants HIDDEN SENSITIZERS IN TOPICAL MEDICATIONS AND FOODS,Britishjournal of Dermatology(1976)94,233.
发明内容
发明所要解决的课题
如上所述，从消除利斯的明的氧化导致的经时不稳定性的观点出发，提出了配合抗氧化剂、使用不具有羧基和羟基的粘着剂的方案。因此，在使用了含有羟基的丙烯酸系粘着剂的贴附剂时，与谋求提高利斯的明的皮肤透过性同时采用从氧化稳定性的观点出发视为不利的粘着剂层，因此可以说需要与利斯的明的稳定性相关的新的改善。此外，如果添加抗氧化剂，则有引起皮肤刺激的可能性(非专利文献1)，因此期望不含有抗氧化剂的贴附剂。
此外，现有的含有利斯的明的贴附剂，通过溶展涂覆法(通过涂覆而形成含有药剂、粘着剂的层，然后包含加热干燥工序的制造方法)来进行含有药剂、粘着剂的层的形成成为主流。然而溶展涂覆法，如专利文献5所记载那样添加了抑制药剂的挥发的添加剂，或此外涂覆后在60℃以上的干燥温度进行干燥(专利文献4和专利文献5等)，或提出了假定在制造时药剂挥发而在粘着剂层中将药剂预先一定量增量而配合的“增入”等，不能说是考虑到在贴附剂的制造过程中的“加热”所带来的影响(氧化等)的制造方法。因此，为了实现利斯的明的经时稳定性的提高，对于贴附剂的制造方法也有改善的余地。
本发明人等提供一种贴附剂，是含有利斯的明的贴附剂，其充分地获得所希望的粘着性能是不言而喻的，即使不使用抗氧化剂，利斯的明的经时稳定性也优异，且制造容易，还实现了制造成本的降低。
用于解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，研究了即使不使用抗氧化剂，利斯的明的经时稳定性也优异的贴附剂的构成。此外，摸索了尽量避免有可能损害利斯的明的稳定性的加热工序，能够通过所谓“软膏涂覆”进行制作的贴附剂的构成。其结果是，本发明人等设计出将含有药物的层与含有粘着剂的层分离开的构成，即，在支持体上构建含有利斯的明的层与具有特定的丙烯酸系粘着剂的粘着剂层这二层这样的构成，发现该构成可以解决上述课题，从而完成了本发明。
即本发明涉及一种贴附剂，是包含支持体、设置于该支持体上的含有利斯的明的层、设置于该含有利斯的明的层上的粘着剂层、和剥离衬垫的阿尔茨海默病治疗用贴附剂，或者是包含支持体、设置于该支持体上的粘着剂层、设置于该粘着剂层上的含有利斯的明的层、和剥离衬垫的阿尔茨海默病治疗用贴附剂，上述含有利斯的明的层含有利斯的明和(甲基)丙烯酸烷基酯树脂，上述粘着剂层包含丙烯酸系粘着剂，所述丙烯酸系粘着剂包含具有羟基的(甲基)丙烯酸酯，但是上述含有利斯的明的层和粘着剂层都不含有抗氧化剂。
而且根据本发明，进一步提供以下的实施方式。
1.根据上述阿尔茨海默病治疗用贴附剂，上述含有利斯的明的层为使用含有利斯的明的溶液，在1℃以上且小于60℃的条件下形成的层。
2.根据上述阿尔茨海默病治疗用贴附剂，上述含有利斯的明的层含有相对于该层的总质量为20～95质量％的利斯的明。
3.根据上述阿尔茨海默病治疗用贴附剂，上述含有利斯的明的层为具有10～80μm的厚度的层，上述粘着剂层为具有10～100μm的厚度的层。
此外本发明涉及一种制造阿尔茨海默病治疗用贴附剂的方法，
包括下述工序：i)形成利斯的明层的工序，在支持体上，涂覆含有利斯的明的溶液，形成含有利斯的明的层；形成粘着剂层的工序，在剥离衬垫上，涂覆含有丙烯酸系粘着剂的溶液，形成粘着剂层；和形成贴附剂的工序，使形成于该支持体上的含有利斯的明的层与形成于该剥离衬垫上的粘着剂层进行贴合，或者，
包括下述工序：ii)形成粘着剂层的工序，在支持体上，涂覆含有丙烯酸系粘着剂的溶液，形成粘着剂层；形成利斯的明层的工序，在剥离衬垫上，涂覆含有利斯的明的溶液，形成含有利斯的明的层；和形成贴附剂的工序，使形成于该支持体上的粘着剂层与形成于该剥离衬垫上的含有利斯的明的层进行贴合，或者，
包括下述工序：iii)形成粘着剂层的工序，在支持体上，涂覆含有丙烯酸系粘着剂的溶液，形成粘着剂层；形成利斯的明层的工序，在该粘着剂层上，涂覆含有利斯的明的溶液，形成含有利斯的明的层；和形成贴附剂的工序，使形成于该支持体上的粘着剂层上的含有利斯的明的层与剥离衬垫进行贴合，
上述含有利斯的明的溶液含有利斯的明和(甲基)丙烯酸烷基酯树脂，上述含有丙烯酸系粘着剂的溶液含有包含具有羟基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂，上述含有利斯的明的溶液和含有丙烯酸系粘着剂的溶液都不含有抗氧化剂。
而且根据本发明，进一步提供以下的实施方式。
4.根据上述方法，上述形成含有利斯的明的层的工序包括：在1℃以上且小于60℃的温度条件下在支持体上涂覆含有利斯的明的溶液的工序。
5.根据上述方法，其在上述形成粘着剂层的工序之后且在形成贴附剂的工序之前，进一步包括冷却工序：将粘着剂层进行放置冷却或强制冷却。
6.根据上述方法，其在上述冷却工序的前后，进一步包括熟化工序。
此外，本发明涉及一种贴附剂制品，是使上述记载的阿尔茨海默病治疗用贴附剂、或通过上述方法制造的阿尔茨海默病治疗用贴附剂，密封在由多层膜或多层片的叠层体形成的包装体内而成的阿尔茨海默病治疗用贴附剂制品，其具有以下的方式。
6.根据上述贴附剂制品，该包装体的最内层为含有聚丙烯腈作为主成分的层。
7.根据上述贴附剂制品，该包装体具有膜或片，所述膜或片含有包含氧吸收剂的层，或者，在包装体内部分开地封有氧吸收剂。
8.根据上述贴附剂制品，该包装体内的气氛被氮气置换而充满。
此外，本发明还涉及一种贴附剂，是包含聚酯膜的支持体、设置于该支持体上的含有利斯的明的层、设置于该含有利斯的明的层上的粘着剂层、和剥离衬垫的阿尔茨海默病治疗用贴附剂，
上述含有利斯的明的层含有利斯的明和(甲基)丙烯酸烷基酯树脂，
上述粘着剂层包含丙烯酸系粘着剂，所述丙烯酸系粘着剂包含具有羟基的(甲基)丙烯酸酯，
但是上述含有利斯的明的层和粘着剂层都不包含抗氧化剂和丙烯酸系粘着剂，所述丙烯酸系粘着剂包含具有羧基的(甲基)丙烯酸酯，
从贴附剂的制造日起在苛刻条件下(60℃)保存2周后，利斯的明的分解物的合计量相对于利斯的明的量小于0.50质量％。
发明的效果
本发明可以提供一种贴附剂，其通过在支持体上，构建含有利斯的明的层与具有丙烯酸系粘着剂的粘着剂层这二层这样的构成，即使不使用抗氧化剂，即使在使用被认为有可能对利斯的明的氧化带来影响的含有羟基的丙烯酸系粘着剂作为粘着剂的情况下，也可抑制贴附剂制造后的利斯的明分解物的生成，利斯的明的经时稳定性优异，且具有作为贴附剂所必要的粘着性，实用性能优异。
此外，通过在含有利斯的明的层中含有(甲基)丙烯酸烷基酯树脂，从而可以形成对支持体的粘接性以及对皮肤的贴附性优异的含有利斯的明的层，此外，通过使用包含具有羟基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂作为粘着剂，从而能够形成对皮肤的贴附性以及对支持体的粘接性优异的粘着剂层。
进一步，通过使用在特定的温度以下所形成的含有利斯的明的层，从而可以提供排除了由温度导致的利斯的明的氧化的影响的贴附剂。
此外，根据本发明的制造方法，在形成含有利斯的明的层时，不需要加热搅拌工序、加热干燥工序等，可以制造在贴附剂制造时尽量排除了能够对利斯的明的氧化带来影响的高温加热工序的贴附剂。
而且因此，所得的贴附剂可以抑制由贴附剂制造时的加热引起的利斯的明分解物的生成，制造利斯的明的稳定性优异的贴附剂。
此外，根据本发明的贴附剂，不需要进行将药剂预先一定量增量而配合的“增入”，且不添加抗氧化剂，因此还可以实现成本的减少。
具体实施方式
本发明的阿尔茨海默病治疗用贴附剂的特征在于，由支持体、含有利斯的明的层、粘着剂层和剥离衬垫构成，该含有利斯的明的层和该粘着剂层都完全不含有抗氧化剂。
具体而言，本发明的贴附剂的结构包含设置于该支持体上的含有利斯的明的层、设置于该含有利斯的明的层上的粘着剂层、和剥离衬垫，或者包含支持体、设置于该支持体上的粘着剂层、设置于该粘着剂层上的含有利斯的明的层、和剥离衬垫。
[含有利斯的明的层]
在发明的贴附剂中，含有利斯的明的层包含利斯的明和(甲基)丙烯酸烷基酯树脂。
本发明所使用的利斯的明((S)-N-乙基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-苯基-氨基甲酸酯)可以为游离碱型或酸加成盐型的任一种。
利斯的明的含量没有特别限制，将含有利斯的明的层的总质量作为基准，例如为20～95质量％，优选为30～90质量％，更优选为35～90质量％。
此外，将含有利斯的明的层与后述的粘着剂层的总质量作为基准，利斯的明的配合量为例如10～40质量％，优选为10～35质量％，更优选为10～25质量％。
上述含有利斯的明的层所包含的(甲基)丙烯酸烷基酯树脂承担作为增稠剂的作用，包含：(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物、含有(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂。
作为(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的具体例，可举出甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等。作为(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的重均分子量，没有特别限制，为10,000～300,000，优选为100,000～200,000。
它们可以适当使用市售品，能够适合使用例如，オイドラギット(注册商标，エボニックロームGmbH社制)制品，具体而言，可举出オイドラギットE100、オイドラギットEPO、オイドラギットL100、オイドラギットL100-55、オイドラギットS100、オイドラギットRL100、オイドラギットRLPO、オイドラギットRS100、オイドラギットRSPO、プラストイドB。
这些オイドラギット制品中，从与利斯的明的混合性和对支持体的粘接性的观点出发，特别优选为オイドラギットEPO。
作为含有(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂，具体而言，优选为将一种或二种以上的(甲基)丙烯酸的烷基酯作为单体的主成分，使任意的一种或二种以上的能够共聚的单体(例如，丙烯酸2-乙基己酯、乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸等)共聚而得的聚合物。这里，作为上述(甲基)丙烯酸烷基酯，可举出例如，丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸异戊酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异壬酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯等丙烯酸烷基酯；甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸异戊酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异壬酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸十二烷基酯等甲基丙烯酸烷基酯。这些(甲基)丙烯酸烷基酯可以分别单独使用，或2种以上组合使用，例如，可以将丙烯酸正丁酯和甲基丙烯酸甲酯等组合使用。作为含有(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂中使用的(甲基)丙烯酸酯的重均分子量，没有特别限制，为100,000～1,000,000。
另外上述含有(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂中，优选实质上不含有含有羟基且含有羧基的成分，即使在包含含有羟基且含有羧基的成分的情况下，该成分优选相对于该丙烯酸系粘着剂的总质量为5质量％以下。
(甲基)丙烯酸烷基酯树脂的含量没有特别限制，在(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的情况下，将含有利斯的明的层的总质量作为基准，例如为5～25质量％，优选为5～20质量％，更优选为5～15质量％。在含有(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂的情况下，将含有利斯的明的层的总质量作为基准，例如为20～90质量％，优选为30～85质量％，更优选为40～80质量％。
此外，关于将含有利斯的明的层与后述的粘着剂层的总质量作为基准的(甲基)丙烯酸烷基酯树脂的配合量，在(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的情况下，例如为0.5～5.0质量％，优选为1.0～4.0质量％，更优选为1.0～3.0质量％。在含有(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂的情况下，例如为40～90质量％，优选为50～90质量％，更优选为60～90质量％。
在本发明中，上述含有利斯的明的层根据需要，可以进一步含有软化剂(增塑剂)、无机填充剂等其它添加剂。
在包含其它添加剂的情况下，关于其配合量，将含有利斯的明的层的总质量作为基准，例如为0～30质量％，优选为0～20质量％。此外，将含有利斯的明的层与后述的粘着剂层的总质量作为基准的其它添加剂的配合量例如为0～20质量％，优选为0～10质量％。
[粘着剂层]
本发明的贴附剂中使用的粘着剂层包含丙烯酸系粘着剂，所述丙烯酸系粘着剂包含具有羟基的(甲基)丙烯酸酯。
作为上述丙烯酸系粘着剂，具体而言，优选为包含一种或二种以上的(甲基)丙烯酸的羟基烷基酯，将任意地一种或二种以上的能够共聚的单体(例如，丙烯酸2-乙基己酯、乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸等)共聚而得的聚合物。
这里，作为上述(甲基)丙烯酸羟基烷基酯，可举出例如，由烷基的碳原子数为2～18的含有羟基的伯醇～叔醇与丙烯酸或甲基丙烯酸获得的酯，作为其具体例，可举出丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸2-羟基丙酯、丙烯酸3-羟基丙酯、丙烯酸4-羟基丁酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸2-羟基丙酯、甲基丙烯酸3-羟基丙酯和甲基丙烯酸4-羟基丁酯等。
此外，作为上述包含具有羟基的丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂，作为市售品，可以适合使用DURO-TAK(注册商标)87-202A、DURO-TAK 87-208A、DURO-TAK 87-2510、DURO-TAK87-208A、DURO-TAK 87-2287、DURO-TAK 87-4287、DURO-TAK 87-2516、DURO-TAK 87-2525(ヘンケル社)等。
另外作为丙烯酸系粘着剂，优选实质上不包含含有羧基的丙烯酸系粘着剂，即使在包含的情况下，也优选相对于粘着剂层的总质量为5质量％以下。
在本发明中，粘着剂层在上述含有利斯的明的层与该粘着剂层的总质量中所占的质量比例例如为40～95质量％，优选为50～90质量％，更优选为60～90质量％。
在本发明中，上述粘着剂层根据需要可以进一步含有其它药物、增粘剂、交联剂、软化剂(增塑剂)、吸收促进剂、多元醇类、硅油类、无机填充剂、紫外线吸收剂等其它添加剂。
作为增粘剂，可举出例如，萜系、萜酚系、苯并呋喃茚系、苯乙烯系、松香系、二甲苯系、苯酚系、石油系等增粘剂。
以增大丙烯酸系粘着剂的凝集力为目的，可以在粘着剂层中进一步添加各种交联剂。作为交联剂，可举出多官能异氰酸酯化合物、多官能环氧化合物和多价金属盐等。具体而言，优选为多异氰酸酯[例如，コロネート(注册商标)HL(1,6-己二异氰酸酯HDI-TMP加合物，日本ポリウレタン工业(株)制)]。此外，作为填充剂，可以配合碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐、氧化锌、氧化钛、硫酸镁、硫酸钙等。
作为吸收促进剂，可举出d-苧烯等萜油、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、癸二酸二乙酯等脂肪酸酯、氮酮、[1-(2-癸硫基)乙基]吡咯烷-2-酮(プロチオデカン)、油酸、月桂酸、肉豆蔻酸等脂肪酸或它们的衍生物。
这些添加剂的配合是任意的，但将粘着剂层与上述含有利斯的明的层的总质量作为基准的其它添加剂的配合量例如为0～40质量％，优选为0～30质量％。
[支持体]
作为本发明的贴附剂中使用的支持体，可举出膜、无纺布、日本纸、棉布、编布、织布、无纺布与膜的层压复合体等具有柔软性的支持体。这些支持体优选为可以与皮肤密合，并且可以追随皮肤的活动的程度的柔软的材质，而且在长时间贴附后可以抑制皮肤的斑疹等发生的材质。作为这些支持体的材质，可举出例如，将聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、尼龙、棉花、乙酸酯人造丝、人造丝、人造丝/聚对苯二甲酸乙二醇酯复合体、聚丙烯腈、聚乙烯醇、丙烯酸系聚氨酯、酯系聚氨酯、醚系聚氨酯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物、丁苯橡胶、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、赛璐玢等作为必须成分的支持体。
作为支持体，优选为不吸附药物，并且不从支持体侧释放药物(利斯的明)的支持体。因此，为了抑制药物的吸附、释放，提高药物的经皮吸收性，并且抑制皮肤斑疹等发生，优选支持体中包含1层以上上述原材料的层，此外，具有特定的数值范围的透湿度。具体而言，优选支持体的透湿度(JISZ0208，在40℃、90％RH测定)为300g/m2·24hr以下，特别优选为50g/m2·24hr以下的支持体。通过使支持体的透湿度在上述范围内，从而可以确保利斯的明的皮肤透过性增大，此外可以抑制皮肤斑疹等发生的适当的透湿性。
此外，从贴附时使贴附剂不引人注目，即，使贴附下的皮肤的色调易于透出这样的方面考虑，优选采用透明性优异的塑料膜的形态。布类等支持体通过着色剂而着色为肤色等色调，从而可以减少贴附时与肌肤颜色的不同。
支持体的厚度通常为5μm～1mm左右。在支持体为布类的情况下，其厚度优选为50μm～1mm，更优选为100～800μm，进一步优选为200～700μm。在支持体为塑料膜的情况下，其厚度优选为10～300μm，更优选为12～200μm，进一步优选为15～150μm。在支持体的厚度为5μm～30μm左右极其薄的情况下，如果在与支持体上所形成的粘着剂层或含有利斯的明的层相反的面上，设置能够剥离的载体膜层，则作为贴附剂的操作性提高，因此优选。但是如果支持体的厚度小于5μm，则有时贴附剂的强度、操作性降低，对皮肤的贴附变困难，由于与其它构件等的接触而破裂，或由于入浴等与水的接触而在短时间从皮肤剥离。此外，如果支持体的厚度过大(超过1mm)，则贴附剂变得不易追随皮肤的活动，在贴附剂的边缘部易于形成剥离开端，因此有可能短时间从皮肤剥离，或贴附中的不舒适感增加。在支持体为膜的情况下，以提高粘着剂与支持体的锚固性为目的，可以对支持体的一面或两面进行喷砂处理、电晕处理等处理。此外，为了易于从包材取出，可以在支持体的一面或两面利用喷砂以外的方法设置凹凸。
作为满足这些透湿性、透明性和厚度等条件的支持体，优选为聚酯膜，特别优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯膜。
[剥离衬垫]
此外，作为本发明的贴附剂中使用的剥离衬垫，优选为粘着剂中的药物等不易吸收、吸附的材质，可举出例如，对一面或两面进行了有机硅处理的聚酯膜、进行了有机硅处理的聚乙烯层压道林纸、进行了有机硅处理的玻璃纸等。剥离衬垫还能够设置凹凸，从而易于从包材中取出。剥离衬垫的形状可以为使角成为圆形的矩形、圆形等，其大小与设置有含有利斯的明的层、粘着剂层的支持体的大小为相同形状，或稍微大。
[贴附剂的制造方法]
本发明的阿尔茨海默病治疗用贴附剂可以利用以下的i)或ii)中列举的工序来制造。
i)形成利斯的明层的工序，在支持体上，涂覆含有利斯的明的溶液，形成含有利斯的明的层；形成粘着剂层的工序，在剥离衬垫上，涂覆含有丙烯酸系粘着剂的溶液，形成粘着剂层；和形成贴附剂的工序，使形成于该支持体上的含有利斯的明的层与形成于该剥离衬垫上的粘着剂层进行贴合。
ii)形成粘着剂层的工序，在支持体上，涂覆含有丙烯酸系粘着剂的溶液，形成粘着剂层；形成利斯的明层的工序，在剥离衬垫上，涂覆含有利斯的明的溶液，形成含有利斯的明的层；和形成贴附剂的工序，使形成于该支持体上的粘着剂层与形成于该剥离衬垫上的含有利斯的明的层进行贴合。
或者，本发明的贴附剂还可以利用例如以下的iii)中列举的工序来制造。
iii)形成粘着剂层的工序，在支持体上，涂覆含有丙烯酸系粘着剂的溶液，形成粘着剂层；形成利斯的明层的工序，在该粘着剂层上，涂覆含有利斯的明的溶液，形成含有利斯的明的层；和形成贴附剂的工序，使形成于该支持体上的粘着剂层上的含有利斯的明的层与剥离衬垫进行贴合。
上述含有利斯的明的溶液为含有利斯的明和(甲基)丙烯酸烷基酯树脂的溶液，(甲基)丙烯酸烷基酯树脂可举出上述中列举的(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物和含有(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂，进一步可以含有软化剂(增塑剂)、无机填充剂等其它添加剂。
上述含有丙烯酸系粘着剂的溶液含有包含具有羟基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂，作为该粘着剂，可举出上述中列举的各种粘着剂，还可以进一步含有其它药物、增粘剂、交联剂、软化剂(增塑剂)、吸收促进剂、多元醇类、硅油类、无机填充剂、紫外线吸收剂等其它添加剂。
此外，上述含有利斯的明的溶液和含有丙烯酸系粘着剂的溶液考虑到在支持体、剥离衬垫上等的涂覆时的操作性，可以包含适当溶剂等。作为该溶剂，只要可以溶解包含具有羟基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂、利斯的明、(甲基)丙烯酸烷基酯树脂，就没有特别限定。
另外，上述含有利斯的明的溶液和含有丙烯酸系粘着剂的溶液都不含有抗氧化剂。
关于本发明的贴附剂的制造方法，例如在上述i)的情况下，采用以下的步骤来实施。
将上述包含具有羟基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂、与根据需要的药以外的其它成分以及溶解该粘着剂的溶剂(乙酸乙酯、乙醇、己烷等)在最大温度为室温～40℃左右的温度进行搅拌混合，调制各成分变得均匀的粘着剂溶液。将其利用涂覆机在剥离衬垫或支持体上延展以使溶剂干燥后的厚度成为10～100μm，然后在60℃～120℃的温度进行干燥，形成粘着剂层。
另外，将利斯的明与(甲基)丙烯酸烷基酯树脂、根据需要的其它成分在最大温度为室温或者1℃以上且小于60℃的温度进行混合，调制各成分变得均匀的含有利斯的明的溶液。将其利用涂覆机在剥离衬垫或支持体上延展为10～80μm的厚度，形成含有利斯的明的层。在使用丙烯酸系粘着剂作为(甲基)丙烯酸烷基酯树脂的情况下，可以包括在剥离衬垫或支持体上延展后，使溶剂干燥的工序。
最后，使剥离衬垫或支持体上所形成的粘着剂层与支持体或上所形成的含有利斯的明的层对置并贴合，进行裁切，从而制作具有含有丙烯酸系粘着剂的粘着剂层与含有利斯的明的层这二层的贴附剂。
本发明的贴附剂中，关于上述形成利斯的明层的工序，从作为有效成分的利斯的明的稳定性的观点出发，不是通过包含通常的贴附剂中采用的加热混炼(搅拌)工序的压延法、热熔法，或者涂覆后包含加热干燥工序的溶展涂覆法来形成，而是优选通过在混合、干燥工序中尽量抑制加热而操作的所谓“软膏涂覆法”来形成。
本说明书中所谓“软膏涂覆法”，是指在低温，例如在1℃以上且小于60℃的温度优选为20℃～34℃、进一步优选为26℃～34℃的温度条件下进行层形成的方法，即在本发明中在上述温度条件下，通过涂布或利用层压进行的叠层而形成含有利斯的明的层的方法。另外，由于可以在更低的温度进行涂覆，因此作为含有利斯的明的层的(甲基)丙烯酸烷基酯树脂，优选重均分子量为300,000以下的(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物。
本发明的贴附剂中，上述形成粘着剂层的工序还可以采用以往的粘着剂层的形成方法，例如，溶展涂覆法、乳化法、热熔法、电子射线固化法等中的任一方法来实施。即在本发明中，上述形成粘着剂层的工序是指在高温(例如60℃～180℃)下，进行粘着剂等的炼合、搅拌、固化、干燥，在支持体或剥离衬垫上形成粘着剂层的工序。
本发明的贴附剂的制造方法优选在上述形成粘着剂层的工序之后且在形成贴附剂的工序之前，进一步包括冷却工序：将粘着剂层进行放置冷却或强制冷却。换句话说，优选在刚形成粘着剂层之后，不实施直接与利斯的明层接触的形成贴附剂的工序，而在将粘着剂层冷却后实施形成贴附剂的工序。
这是因为，由于形成粘着剂层的工序在高温下实施，因此粘着剂层刚形成后的粘着剂层具有非常高的温度，如果将其直接与含有利斯的明的层接触，则利斯的明层受热而该层的温度上升，有可能对利斯的明的稳定性带来影响。
因此在本发明中，优选上述形成利斯的明层的工序与上述形成粘着剂层的工序不在一体的系统中实施，即，这些工序不同时进行，而分别实施(非一体系统)。
将上述非一体系统的具体步骤的一例示于以下。
首先，在利用例如溶展涂覆法来实施形成粘着剂层的工序的情况下，将粘着剂用甲苯、己烷、乙酸乙酯、乙醇等溶剂稀释而在支持体或剥离衬垫上延展，在高温(例如120℃)下使溶剂蒸发，在支持体或剥离衬垫上形成粘着剂层。将通过该制造获得的包含粘着剂层与支持体或粘着剂层与剥离衬垫的多个层定义为本体带(バルクテープ)。关于该本体带，假定如后述那样为了降低温度而放置一定时间，为了防止粘着剂层的干燥、污染，可以在设置于支持体或剥离衬垫上的粘着剂层上，层压在形成贴附剂的工序时被剥落的剥离片。该剥离片可举出上述的剥离衬垫中列举的材质的剥离片。
本体带制作后，在形成粘着剂层的工序后设置将本体带冷却而使其温度降低的冷却工序，使本体带的温度降低至室温左右。作为上述冷却工序所使用的温度控制(冷却)方法，可举出使低温的水冷式辊与本体带接触的方法；对本体带接触低温的空气的风的方法；或者将本体带卷绕成卷状后，在室温放置一定时间(放置冷却)的方法等。此外在冷却工序的前后，可以包括在一定条件(40℃～50℃，1天～2周)下经过熟化期间的熟化工序。通过经过熟化工序，可以提高本体带的凝集性，实现粘着力的稳定性。
使用上述那样操作而使温度降低至室温左右，可能的话在室温静置了数日的本体带，在可以设定为低温(优选为20℃～34℃，进一步优选为26℃～34℃)的空调设备所具有的其它操作环境中，进行形成新斯的明层的工序以及形成贴附剂的工序。另外，在形成贴附剂的工序中，可以使用上述温度控制方法，将本体带的温度调节至例如10℃～40℃，优选为20℃～34℃，进一步优选为26℃～34℃。各工序的温度能够采用接触型的温度计、非接触型的室温计、红外线热传感器等方法来确认。
这样，通过调整本体带的温度、以及形成利斯的明层的工序以及形成贴附剂的工序的温度，从而本体带与利斯的明层的层压迅速地进行，2层变得易于一体化。然而在室温以下(小于20℃)实施层压的情况下，有可能将所制造的贴附剂适用于皮肤时这2层发生层间分离，有粘着剂层易于残留于皮肤侧的担心，因此需要注意。
此外，使形成粘着剂层的工序的实施与形成利斯的明层的工序的实施不同时进行，在形成粘着剂层的工序的一定时间经过后实施形成贴附剂的工序，从而不仅可以容易地易于控制各个操作环境的温度，而且可以分散、降低工序异常时的风险。
另外，通过使粘着剂层与含有利斯的明的层进行接触，从而作为有效成分的利斯的明也从该含有利斯的明的层向粘着剂层侧渗透、扩散，获得利斯的明层与粘着剂层中有效成分几乎均等地含有的、形成了2层的层结构的贴附剂。通过对例如10～100μm的粘着剂层进行涂布或贴合，使含有利斯的明的层进行接触而制造贴附剂，然后在上述低温条件(1℃以上且小于50℃)下经过1天～2周左右的熟化期间，从而可以获得利斯的明在粘着剂层中也均匀地扩散、渗透了的贴附剂。
另外，如上所述制作的本发明的贴附剂优选收容于用密封性、遮光性高的包装材料制作的包装体内，保存直至即将使用前。
上述包装体所使用的密封性、遮光性高的包装材料，可以使用一般在贴附剂的包装中使用的材料。作为密封性高的包装材料，可举出例如，聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚甲基戊烯膜等聚烯烃系树脂膜；聚氯乙烯膜、聚偏1,1-二氯乙烯膜、聚乙烯醇膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯腈膜、离子交联聚合物膜等乙烯基系树脂膜；聚对苯二甲酸乙二醇酯膜等聚酯系树脂膜；尼龙膜等聚酰胺系树脂膜；赛璐玢等纤维素系树脂膜；聚碳酸酯树脂膜、和它们的叠层膜。此外除了密封性，如果是提高遮光性，则可举出上述树脂膜和它们的叠层膜等与铝的叠层膜、在上述树脂膜中添加有黑色颜料等的颜料添加树脂膜等的包装材料，这些树脂膜、叠层膜等可以各种组合而制成叠层体使用。
可以在通过上述的叠层体而制造的包装体中收容贴附剂，利用热封等公知的方法进行密封并保存。
特别优选包装体的最内层为对利斯的明是非吸附性的层，例如，优选使聚丙烯腈为最内层。
此外，从利斯的明的稳定性的方面考虑，包装体优选具有膜或片，所述膜或片含有包含氧吸附剂的层。作为氧吸收剂，不特别受限制，除了氧化铯、氧化锌、二氧化钛、氧化铁等无机氧化物以外，可举出以由铁、碳化铁等铁粉与卤化金属盐等电解质构成的混合物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐、亚铁盐等还原性的无机盐、氢醌、儿茶酚、间苯二酚、连苯三酚等多酚类、葡萄糖等还原性糖类、抗坏血酸、异抗坏血酸等还原性的高级醇等还原剂作为主要有效成分的任意的组合物，或者，以不饱和脂肪酸化合物、具有不饱和基团的链状烃聚合物等不饱和有机化合物、聚酰胺以及聚烯烃等热塑性聚合物作为主剂，包含过渡金属盐等氧吸收促进物质的组合物，或者它们的混合体系。作为含有氧吸收剂的包材，可举出例如オキシガード(注册商标)(东洋制罐(株)制)、オキシキャッチ(注册商标)(共同印刷(株)制)。此外氧吸收剂不仅包含在包装体内(包装材料内)，而且可以在包装体内部以分开封入的方式存在。
此外，从利斯的明的稳定性的方面考虑，特别优选在包装体中收容贴附剂后，用真空气体包装机等使包装体内的气氛进行氮气置换和充满。
这样获得的本发明的贴附剂具有利斯的明的经时稳定性非常优异这样的效果。例如，在本发明的贴附剂中，刚制造后的利斯的明的分解物的合计量相对于利斯的明的量小于0.2质量％，在苛刻条件下(60℃)下保存2周后的分解物的合计量相对于利斯的明的量小于0.50质量％，优选小于0.35质量％。
实施例
以下举出实施例，进一步详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
＜贴附剂的制作(1)＞
[实施例1：采用软膏涂覆法的贴附剂的制作(1)]
将作为丙烯酸系粘着剂的DURO-TAK(注册商标)87-2516(含有羟基，ヘンケル社)40质量％、与乙酸乙酯60％在室温进行混合，调制出丙烯酸系粘着剂溶液(数值(％)基于粘着剂溶液的总质量)。接着将该溶液涂覆在进行了有机硅脱模处理的厚度75μm的PET膜(フィルムバイナ(注册商标)75E-0010No.23，藤森工业(株)制)上以使干燥后的厚度成为80μm，在60～100℃进行干燥，形成了粘着剂层。
分别称量利斯的明90质量％、オイドラギット(注册商标)EPO(エボニックデグサ社)10质量％，将它们放入至玻璃瓶中，在室温溶解，获得了利斯的明溶液(数值(％)基于利斯的明溶液的总质量)。将所得的利斯的明溶液在作为支持体的厚度25μm的PET膜(ルミラー(注册商标)S10，东レ(株)制)上涂覆成20μm的厚度，形成了含有利斯的明的层。
使上述进行了有机硅脱模处理的PET膜上所形成的粘着剂层与上述PET膜上所形成的含有利斯的明的层对置并贴合，制作了具有含有丙烯酸系粘着剂的粘着剂层与含有利斯的明的层这二层的贴附剂。
制作的制剂密封在最内层以聚丙烯腈作为主成分的铝包材中，使用真空气体包装机来进行包材内的氮气置换。
[比较例1：采用软膏涂覆法的贴附剂的制作(2)]
作为丙烯酸系粘着剂，代替DURO-TAK(注册商标)87-2516(ヘンケル社)而使用DURO-TAK(注册商标)87-2194(含有羧基，ヘンケル社)，使干燥后的粘着剂层的厚度成为60μm，除此以外，采用与实施例1同样的方法制作了贴附剂。
[比较例2：采用软膏涂覆法的贴附剂的制作(3)]
作为丙烯酸系粘着剂，代替DURO-TAK(注册商标)87-2516(ヘンケル社)单独使用，而均等当量并用DURO-TAK(注册商标)87-2516(含有羟基，ヘンケル社)与DURO-TAK(注册商标)87-2194(含有羧基，ヘンケル社)，使干燥后的粘着剂层的厚度成为60μm，除此以外，采用与实施例1同样的方法制作了贴附剂。
[比较例3：采用溶展涂覆法的贴附剂的制作(1)]
按照作为丙烯酸系粘着剂的DURO-TAK(注册商标)87-2516(含有羟基，ヘンケル社)75.0质量％、オイドラギット(注册商标)EPO2.5质量％、利斯的明22.5质量％的配合处方(数值(％)基于粘着剂层的总质量)，用乙酸乙酯稀释以使固体成分浓度为35～40％，在室温(约25℃)搅拌，调制出均匀的粘着剂溶液。
接着，将该粘着剂溶液在进行了有机硅脱模处理的厚度75μm的PET膜(フィルムバイナ(注册商标)75E-0010No.23，藤森工业(株)制)上延展成干燥后的厚度成为80μm那样的厚度进行涂覆，在60～100℃进行干燥，形成了粘着剂层。在该粘着剂层上，层压作为支持体的厚度25μm的PET膜(ルミラー(注册商标)S10，东レ(株)制)，制作了贴附剂。本贴附剂为在支持体与剥离衬垫之间，具有含有丙烯酸系粘着剂与利斯的明的粘着剂层一层的形态。
制作的制剂密封在最内层以聚丙烯腈作为主成分的铝包材中，使用真空气体包装机来进行包材内的氮气置换。
[比较例4：采用溶展涂覆法的贴附剂的制作(2)]
作为丙烯酸系粘着剂，代替DURO-TAK(注册商标)87-2516(ヘンケル社)而使用DURO-TAK(注册商标)87-2194(含有羧基，ヘンケル社)，除此以外，采用与比较例3同样的方法制作了贴附剂。本贴附剂为在支持体与剥离衬垫之间，具有含有丙烯酸系粘着剂与利斯的明的粘着剂层一层的形态。
[比较例5：采用溶展涂覆法的贴附剂的制作(3)]
作为丙烯酸系粘着剂，代替DURO-TAK(注册商标)87-2516(社)单独使用，而均等当量并用DURO-TAK(注册商标)87-2516(含有羟基，ヘンケル社)与Durotak87-2194(含有羧基，ヘンケル社)，除此以外，采用与比较例3同样的方法制作了贴附剂。本贴附剂为在支持体与剥离衬垫之间，具有含有丙烯酸系粘着剂与利斯的明的粘着剂层一层的形态。
＜贴附剂的稳定性评价(1)＞
(1)贴附剂刚制造后的分解物混合存在量
关于实施例1和比较例1～比较例5中制作的贴附剂，刚制造后利用下述步骤测定出分解物混合存在量的合计量(质量％)。
将所得的结果示于表1中。
[分解物混合存在量测定步骤]
分解物混合存在量的测定方法如下。即，将贴附剂的剥离衬垫剥离，然后在加入有四氢呋喃的能够密封的玻璃容器中浸渍贴附剂，使粘着剂溶解后，浸泡在添加有精制水的溶液中，通过高效液相色谱(HPLC)法进行分析。分解物的混合存在量为基于下述式，作为相对于利斯的明的峰面积的分解物峰面积而算出，作为各分解物的总和算出分解物合计量(％)。
分解物混合存在量(％)＝[分解物峰面积/利斯的明峰面积]×100
表1
※数值表示相对于利斯的明的质量％。
如表1所示，获得了下述这样的结果：在使用了含有羟基的丙烯酸系粘着剂、含有羧基的丙烯酸系粘着剂、以及含有羟基/羧基的丙烯酸系粘着剂的所有贴附剂中，通过软膏涂覆法制作的贴附剂(实施例1、比较例1和比较例2)与通过溶展涂覆法制作的贴附剂(比较例3、比较例4和比较例5)相比，分解物的混合存在量都非常少。
(2)贴附剂的苛刻经时后的分解物合计量的变化(1)
关于实施例1和比较例1、比较例3和比较例4中制作的贴附剂，按照上述[分解物混合存在量测定步骤]测定在苛刻条件下(60℃)经过1周和2周后的分解物合计量。
将所得的结果示于表2和表3中。
表2
※数值表示相对于利斯的明的质量％。
※※由分解物合计量对时间经过作图而求出的近似直线的斜率
表3
※数值表示相对于利斯的明的质量％。
※※由分解物合计量对时间经过作图而求出的近似直线的斜率
如表2和表3所示，获得了下述这样的结果：在使用了含有羟基的丙烯酸系粘着剂、以及含有羧基的丙烯酸系粘着剂的所有贴附剂中，通过软膏涂覆法制作的贴附剂(实施例1和比较例1)与通过溶展涂覆法制作的贴附剂(比较例3和比较例4)相比，经过2周后的分解物的混合存在量都非常少。
此外，获得了下述这样的结果：在通过软膏涂覆法制作的贴附剂中，使用了含有羟基的丙烯酸系粘着剂的贴附剂(实施例1)与使用了含有羧基的丙烯酸系粘着剂的贴附剂(比较例1)相比，2周后的分解物的量少。
进一步，获得了下述结果：对于分解物合计的混合存在量的时间变化量，作为由分解物合计量对时间经过作图而求出的近似直线的斜率而进行比较，使用含有羟基的丙烯酸系粘着剂，通过软膏涂覆法制作的贴附剂的斜率最小，即，分解物合计量的时间变化量最小，稳定性高。
＜贴附剂的制作(2)＞
[实施例2]
使粘着剂层的厚度成为60μm，除此以外，采用与实施例1同样的方法制作了贴附剂。
[实施例3]
作为丙烯酸系粘着剂，代替DURO-TAK(注册商标)87-2516(ヘンケル社)而使用DURO-TAK(注册商标)87-2287(含有羟基，ヘンケル社)，使粘着剂层的厚度成为60μm，除此以外，采用与实施例1同样的方法制作了贴附剂。
[比较例6]
作为丙烯酸系粘着剂，代替DURO-TAK(注册商标)87-2516(ヘンケル社)而使用MAS683(含有吡咯烷酮环的丙烯酸系粘着剂，コスメディ制药(株))，使粘着剂层的厚度成为60μm，除此以外，采用与实施例1同样的方法制作了贴附剂。
[比较例7：市售品]
作为比较例7，使用了作为含有利斯的明的市售的贴附剂的リバスタッチ(注册商标)贴片18mg(小野药品工业(株)制)。
＜贴附剂的稳定性评价(2)＞
(3)贴附剂的苛刻经时后的分解物合计量的变化(2)
关于实施例2和实施例3、以及比较例6和比较例7中制作的贴附剂，按照上述[分解物混合存在量测定步骤]测定刚制造后、以及苛刻条件下(60℃)经过1周和2周后的分解物合计量。
将所得的结果示于表4和表5中。
表4
※数值表示相对于利斯的明的质量％。
※※由分解物合计量对时间经过作图而求出的近似直线的斜率
表5
※数值表示相对于利斯的明的质量％。
※※由分解物合计量对时间经过作图而求出的近似直线的斜率
如表4和表5所示，获得了下述这样的结果：使用了含有羟基的丙烯酸系粘着剂的贴附剂(实施例1～实施例3)与使用了含有羟基的丙烯酸系粘着剂以外的贴附剂(比较例1和比较例6)以及市售的贴附剂(比较例7)相比，经过2周后的分解物的混合存在量(合计量)少。
此外，获得了下述结果：作为由分解物合计量对时间经过作图求出的近似直线的斜率而算出的分解物合计的混合存在量的时间变化量中，使用了含有羟基的丙烯酸系粘着剂的贴附剂(实施例1～实施例3)与其它贴附剂相比，斜率小，稳定性高。
<贴附剂的性能评价>
使用实施例1和比较例3的贴附剂，按照下述步骤进行对玻璃板保持力和探针粘性的测定。
(1)对玻璃板保持力
对玻璃板保持力的测定按照JIS Z－0237，在温度23℃、50％RH气氛下，将宽度12mm的试样贴附至玻璃板以成为12mm×20mm的面积，利用2kg的橡胶辊以300mm/分钟的速度压接一个来回。放置20分钟后，以粘着片垂直垂下的方式吊起，施加100g的荷重，测定15分钟后和30分钟后的偏移长度。将所得的结果示于表6中。
(2)探针粘性
探针粘性的测定按照JIS Z－0237(1991)的参考5，使用日绊探针粘性试验机，在温度23℃、50％RH气氛下，对粘着剂的表面施加0.98N/cm2(100±1gf/cm2)的荷重使直径5mm的金属性的圆柱探针的平滑前端面粘接1.0±0.1秒，测定以每秒10±0.1mm的方式拉剥时的阻力值。将所得的结果示于表6中。
表6
如表6所示，获得了下述结果：使用软膏涂覆法来制作的实施例1的贴附剂与使用溶展涂覆法来制作的比较例3的贴附剂相比，对玻璃板保持力和探针粘性都优异。
＜贴附剂的制作(3)＞
[实施例4]
作为丙烯酸系粘着剂，代替DURO-TAK(注册商标)87-2516(ヘンケル社)而使用DURO-TAK(注册商标)87-2287(含有羟基，ヘンケル社)，使粘着剂层的厚度成为60μm，制作的制剂密封在包材后不进行氮气置换，除此以外，采用与实施例1同样的方法制作了贴附剂。
[比较例8]
作为丙烯酸系粘着剂，代替DURO-TAK(注册商标)87-2516(ヘンケル社)而使用MAS683(含有吡咯烷酮环的丙烯酸系粘着剂，コスメディ制药(株))，使粘着剂层的厚度成为60μm，制作的制剂密封在包材后不进行氮气置换，除此以外，采用与实施例1同样的方法制作了贴附剂。
＜贴附剂的稳定性评价(3)＞
(4)贴附剂的苛刻经时后的分解物合计量的变化(3)
关于实施例4以及比较例8中制作的贴附剂，按照上述[分解物混合存在量测定步骤]测定刚制造后、以及苛刻条件下(60℃)经过2周后的分解物合计量。
将所得的结果示于表7中。
表7
※数值表示相对于利斯的明的质量％。
※※由分解物合计量对时间经过作图而求出的近似直线的斜率
如表7所示，获得了下述这样的结果：将制作的制剂密封在最内层以聚丙烯腈作为主成分的铝包材中，然后使用真空气体包装机来进行包材内的氮气置换，从而经过2周后的分解物的混合存在量(合计量)更少，作为分解物合计量对时间经过作图而求出的近似直线的斜率来算出的分解物合计的混合存在量的时间变化量小，可以制成稳定性更高的贴附剂。
＜贴附剂的制作(4)＞
[实施例5]
作为丙烯酸系粘着剂，代替DURO-TAK(注册商标)87-2516(ヘンケル社)单独使用，而均等当量并用DURO-TAK(注册商标)87-2516(含有羟基，ヘンケル社)与DURO-TAK(注册商标)87-2287(含有羟基，ヘンケル社)，代替将制作的制剂密封在最内层以聚丙烯腈作为主成分的铝包材中，而作为含有氧吸收剂的包材，使用了オキシキャッチ(注册商标)(共同印刷(株)制)，除此以外，采用与实施例1同样的方法制作了贴附剂。
<贴附剂的稳定性评价(4)＞
(5)贴附剂的苛刻经时后的分解物合计量的变化(4)
关于实施例5中制作的贴附剂，按照上述[分解物混合存在量测定步骤]测定刚制造后、以及苛刻条件下(60℃)经过1周后的分解物合计量。
将所得的结果示于表8中。
表8
※数值表示相对于利斯的明的质量％。
※※由分解物合计量对时间经过作图而求出的近似直线的斜率
如表8所示，获得了下述这样的结果：将制作的制剂密封在含有氧吸收剂的包材中而代替密封在最内层以聚丙烯腈作为主成分的铝包材中，从而可以制成稳定性更高的贴附剂。

Claims (13)

1.一种贴附剂，是包含支持体、设置于该支持体上的含有利斯的明的层、设置于该含有利斯的明的层上的粘着剂层、和剥离衬垫的阿尔茨海默病治疗用贴附剂，或者是包含支持体、设置于该支持体上的粘着剂层、设置于该粘着剂层上的含有利斯的明的层、和剥离衬垫的阿尔茨海默病治疗用贴附剂，
所述含有利斯的明的层含有利斯的明或其酸加成盐、和(甲基)丙烯酸烷基酯树脂，
所述粘着剂层包含丙烯酸系粘着剂，所述丙烯酸系粘着剂包含具有羟基的(甲基)丙烯酸酯，
但是，所述含有利斯的明的层和粘着剂层都不含有抗氧化剂，并且都不含有：含有具有羧基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂。
2.根据权利要求1所述的阿尔茨海默病治疗用贴附剂，所述含有利斯的明的层为使用含有利斯的明或其酸加成盐的溶液，在1℃以上且小于60℃的条件下形成的层。
3.根据权利要求1或2所述的阿尔茨海默病治疗用贴附剂，所述含有利斯的明的层含有相对于该层的总质量为20～95质量％的利斯的明或其酸加成盐。
4.根据权利要求1～3中的任一项所述的阿尔茨海默病治疗用贴附剂，所述含有利斯的明的层为具有10～80μm的厚度的层，所述粘着剂层为具有10～100μm的厚度的层。
5.一种制造阿尔茨海默病治疗用贴附剂的方法，其包括下述工序：
形成利斯的明层的工序，在支持体上，涂覆含有利斯的明的溶液，形成含有利斯的明的层，
形成粘着剂层的工序，在剥离衬垫上，涂覆含有丙烯酸系粘着剂的溶液，形成粘着剂层，和
形成贴附剂的工序，使形成于该支持体上的含有利斯的明的层与形成于该剥离衬垫上的粘着剂层进行贴合，
所述含有利斯的明的溶液含有利斯的明或其酸加成盐和(甲基)丙烯酸烷基酯树脂，
所述含有丙烯酸系粘着剂的溶液含有：包含具有羟基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂，
所述含有利斯的明的溶液和含有丙烯酸系粘着剂的溶液都不含有抗氧化剂。
6.一种制造阿尔茨海默病治疗用贴附剂的方法，其包括下述工序：
形成粘着剂层的工序，在支持体上，涂覆含有丙烯酸系粘着剂的溶液，形成粘着剂层，
形成利斯的明层的工序，在剥离衬垫上，涂覆含有利斯的明的溶液，形成含有利斯的明的层，和
形成贴附剂的工序，使形成于该支持体上的粘着剂层与形成于该剥离衬垫上的含有利斯的明的层进行贴合，
所述含有利斯的明的溶液含有利斯的明或其酸加成盐、和(甲基)丙烯酸烷基酯树脂，
所述含有丙烯酸系粘着剂的溶液含有：包含具有羟基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂，
所述含有利斯的明的溶液和含有丙烯酸系粘着剂的溶液都不含有抗氧化剂。
7.一种制造阿尔茨海默病治疗用贴附剂的方法，其包括下述工序：
形成粘着剂层的工序，在支持体上，涂覆含有丙烯酸系粘着剂的溶液，形成粘着剂层，
形成利斯的明层的工序，在该粘着剂层上，涂覆含有利斯的明的溶液，形成含有利斯的明的层，和
形成贴附剂的工序，使形成于该支持体上的粘着剂层上的含有利斯的明的层与剥离衬垫进行贴合，
所述含有利斯的明的溶液含有利斯的明或其酸加成盐、和(甲基)丙烯酸烷基酯树脂，
所述含有丙烯酸系粘着剂的溶液含有：包含具有羟基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂，
所述含有利斯的明的溶液和含有丙烯酸系粘着剂的溶液都不含有抗氧化剂。
8.根据权利要求5～7中的任一项所述的方法，所述形成利斯的明层的工序包括：在1℃以上且小于60℃的温度条件下涂覆含有利斯的明的溶液的工序。
9.根据权利要求5～8中的任一项所述的方法，其在所述形成粘着剂层的工序之后且在形成贴附剂的工序之前，进一步包括冷却工序：将粘着剂层进行放置冷却或强制冷却。
10.根据权利要求9所述的方法，其在所述冷却工序的前后，进一步包括熟化工序。
11.一种贴附剂制品，是使权利要求1～4中的任一项所述的阿尔茨海默病治疗用贴附剂、或通过权利要求5～10中的任一项所述的方法制造的阿尔茨海默病治疗用贴附剂，密封在由多层膜或多层片的叠层体形成的包装体内而成的阿尔茨海默病治疗用贴附剂制品，
该包装体具有膜或片，所述膜或片含有包含氧吸收剂的层，或者，在包装体内部分开地封有氧吸收剂。
12.一种贴附剂制品，是使权利要求1～4中的任一项所述的阿尔茨海默病治疗用贴附剂、或通过权利要求5～10中的任一项所述的方法制造的阿尔茨海默病治疗用贴附剂，密封在由多层膜或多层片的叠层体形成的包装体内而成的阿尔茨海默病治疗用贴附剂制品，
该包装体内的气氛被氮气置换而充满。
13.一种贴附剂，是包含支持体、设置于该支持体上的含有利斯的明的层、设置于该含有利斯的明的层上的粘着剂层、和剥离衬垫的阿尔茨海默病治疗用贴附剂，
所述含有利斯的明的层含有利斯的明或其酸加成盐、和(甲基)丙烯酸烷基酯树脂，
所述粘着剂层包含丙烯酸系粘着剂，所述丙烯酸系粘着剂包含具有羟基的(甲基)丙烯酸酯，
但是所述含有利斯的明的层和粘着剂层都不包含：包含具有羧基的(甲基)丙烯酸酯的丙烯酸系粘着剂，
从贴附剂的制造日起在苛刻条件下即60℃保存2周后，利斯的明或其酸加成盐的分解物的合计量相对于利斯的明或其酸加成盐的量小于0.50质量％。
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