DK201300015Y4 - Transdermalt terapeutisk system - Google Patents
Transdermalt terapeutisk system Download PDFInfo
- Publication number
- DK201300015Y4 DK201300015Y4 DK201300015U DKBA201300015U DK201300015Y4 DK 201300015 Y4 DK201300015 Y4 DK 201300015Y4 DK 201300015 U DK201300015 U DK 201300015U DK BA201300015 U DKBA201300015 U DK BA201300015U DK 201300015 Y4 DK201300015 Y4 DK 201300015Y4
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tts
- rivastigmine
- layer
- adhesive
- silicone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Frembringelsen angår rivastigmin som fri base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller Alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administreres i et Transdermalt Terapeutisk System og hvor startdosis er som defineret i krav 1.
Description
Den foreliggende frembringelse angår rivastigmin som fri base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt, til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller Alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administreres i et Transdermalt Terapeutisk System og hvor startdosis er som defineret i krav 1.
Baggrund for frembringelsen
Transdermale terapeutiske systemer (TTS’er) og deres fremstilling er almindelig kendt i teknikken. WO 2005/079784 omtaler anvendelse af cholinesterase inhibitorer i et TTS til behandling af vaskulær depression. GB 2203040 omtaler et TTS, der indeholder rivastigmin og en hydrofil polymer.
Disse TTS’er har værdifulde egenskaber. Imidlertid er der et behov for yderligere TTS’er med forbedrede egenskaber. Der er især et behov for at tilvejebringe TTS’er til forbedring af komplians, vedhæftning, tolerabilitet og/eller sikkerhed.
Tse Francis L. S. et al., Pharmaceutical Research, vol 15, no. 10 (1998), pages 1614-1620 omtaler transdermal, oral og intravenøs administrering af rivastigmin til minigrise.
US 2001/0048938 beskriver et TTS der indeholder rivastigmin som fri base eller som et syreadditionssalt, hvori rivastigmin anvendes til inhibering af acetylcholinesterase i det centrale nervesystem for eksempel til behandling af sygdommen Alzheimers (AD). Den lavest beskrevne daglige dosis i US2001/0048938 tilvejebringes ved et ’’patch” på ca. 10 cm2 med en påført dosis på 8 mg rivastigmin resulterende i en absorberet dosis på 2,67 mg rivastigmin, hvilket er lavere end startdosis ifølge foreliggende frembringelse.
Således er det et formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe et TTS med forbedrede komplians-, vedhæftnings-, tolerabilitets- og/eller sikkerhedsegenskaber.
Det er et yderligere formål at tilvejebringe et TTS med en forholdsvis stor mængde aktivt stof, som har en klæbestyrke til at sikre sikker påføring i hele påføringstidsrummet.
Det er et yderligere formål at tilvejebringe et TTS med en forholdsvis stor mængde aktivt stof uden at have et uhensigtsmæssigt stort areal.
Det er et yderligere formål at tilvejebringe et TTS med forbedrede klæbeegenskaber uden at ændre frigivelsesprofilen for det aktive stof.
Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe en behandlingsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væsentligt forbedrer rivastigmins virkningsfuldhed og tolerabilitet.
Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe en behandlingsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væsentligt nedsætter den nødvendige tid og de nødvendige ressourcer til at administrere rivastigmin til opnåelse af en terapeutisk fordel.
Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe en behandlingsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der væsentligt forbedrer komplians med rivastigminbehandling.
Det er et yderligere formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe en behandlingsmåde og præparater med reguleret frigivelse, der har væsentlig mindre inter-individuel variation med hensyn til de plasmakoncentrationer af rivastigmin, som er nødvendige for at frembringe en terapeutisk fordel uden uacceptable bivirkninger.
Dette opnås ved et TTS som defineret i det tilhørende krav.
Resumé af frembringelsen I ét aspekt angår den foreliggende frembringelse rivastigmin som fri base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller Alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administreres i et TTS, og hvor startdosis er som defineret i krav 1.
Fig. 1 viser et søjlediagram, der illustrerer de forskellige klæbestyrker for et TTS med et yderligere silikoneklæbelag (TTS nr. 2) og et TTS uden noget yderligere silikone-klæbelag (TTS nr. 1).
Fig. 2 viser et diagram, der illustrerer de forskellige permeeringshastigheder for rivastigmin gennem human hud i fuld tykkelse, administreret ved hjælp af et TTS med et yderligere silikoneklæbelag (TTS nr. 2) eller et TTS uden noget yderligere silikone-klæbelag (TTS nr. 1).
Fig. 3 viser et diagram, der illustrerer de forskellige permeeringshastigheder for rivastigmin gennem en EVA-membran, administreret ved hjælp af et TTS med et yderligere silikoneklæbelag (TTS nr. 2) eller et TTS uden noget yderligere silikoneklæbelag (TTS nr. 1).
Fig. 4 viser et diagram, der illustrerer plasma-PK-profiler efter administrering af kapsler (ovenfor) eller TTS nr. 2 (nedenfor).
Forsøg med aktive stoffer til behandling af Alzheimers sygdom har overraskende vist, at en streg af silikoneklæbemiddel kan påføres på en dårligt klæbende reservoirmatrix og dermed væsentligt forøge præparatets klæbeegenskaber uden at skade TTS’ets termodynamiske egenskaber, dvs. uden at nedsætte frigivelsen af aktivt stof fra matrixen og dets permeering gennem huden.
Resultaterne af de af ansøgeren udførte forsøg med transdermal påføring af aktive stoffer til behandling af Alzheimers sygdom kan selvfølgelig overføres til andre grupper aktive stoffer. Det kan derfor generelt fastslås, at en tiltagende andel af aktivt stof i TTS’ets klæbende polymermatrix for mange aktive stoffer nedsætter TTS’ets klæbeegenskaber betydeligt, hvis de aktive stoffer er faste ved stuetemperatur. Hvis de aktive stoffer er i flydende tilstand ved stuetemperatur, må store mængder såkaldte ’’fortykkelsespolymere” (f.eks. cellulose- eller polyacrylatderivater) sædvanligvis tilsættes for at opnå mekanisk forarbejdelighed af polymerene, hvilket også fører til en nedsættelse af klæbeegenskaberne.
TTS’er, der omfatter et bagsidelag, et reservoir, der indeholder mindst ét aktivt stof og en polymer, et klæbelag, der omfatter en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier), beskrives.
Et sådant TTS udviser forbedrede klæbeegenskaber. Endvidere har det beskrevne TTS meget overraskende i det væsentlige samme frigivelsesprofil, når det sammenlignes med et standard-TTS.
Den foreliggende frembringelse angår endvidere væsentlig forbedring af rivastigmins virkningsfuldhed og tolerabilitet, ved påføring af et TTS i området 2 til 50 cm2, idet præparatet tilvejebringer en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration på ca. 1 til 30 ng/ml fra et gennemsnit på ca. 2 til 16 timer efter påføring og en AUC24h på ca. 25 til 450 ng-h/ml efter gentagen ”QD” administrering (dvs. én gang daglig).
Et TTS som anvendt i frembringelsen udviser ganske overraskende forbedret tolerabilitet, især med hensyn til gastrointestinale uønskede begivenheder, såsom kvalme og opkastning, i forhold til ækvivalente dosisniveauer (AUC24h) af Exelon®-kapslen.
Medmindre andet er angivet, har de ved denne frembringelse anvendte udtryk følgende betydning:
Udtrykket ’’transdermalt terapeutisk system” betegner enhver indretning, der er i stand til at frigive et farmaceutisk aktivt stof gennem huden. Dette indbefatter især selvklæbende indretninger, såsom plastre.
Udtrykket ’’bagsidelag” betegner det lag, der er fjernt fra huden. Dette lag er fortrinsvis uigennemtrængeligt for aktivt stof. Ethvert egnet materiale eller enhver egnet kombination af materialer kan anvendes. F.eks. kan polyethylenterephthalat (PET), polyethylen, polypropylen, polyurethan osv. anvendes.
Udtrykket ’’reservoir” betegner et lag, der indeholder ét eller flere aktive stoffer i forbindelse med én eller flere polymere. I en foretrukken udførelsesform omfatter reservoiret et aktivt stof i form af en polymermatrix.
Udtrykket ’’klæbelag” betegner det lag, der vender mod huden. Dette lag omfatter en silikonepolymer og en klæbeformidler.
Udtrykket ’’aftageligt beskyttelseslag” betegner det lag, der fjernes fra plasteret, inden det påføres på huden. Dette lag er fortrinsvis uigennemtrængeligt for det aktive stof. Ethvert egnet materiale eller enhver egnet kombination af materialer kan anvendes. Eksempelvis kan silikonebehandlet PET, silikonebehandlet polypropylen, silikonebehandlet polyethylen, fluorpolymer-overtrukken PET, fluorpolymer-overtrukken polypropylen eller fluorpolymer-overtrukken polyethylen anvendes.
Udtrykket ’’polymere” betegner, når det anvendes i forbindelse med reservoiret af det aktive stof, en polymer valgt fra gruppen bestående af polydimethylsiloxaner, polyacrylater, polyisobuten, polybutener og styren-isopren-styren-blokcopolymere eller blandinger deraf, især i kombination med harpikser.
Foretrukne polymere, der skal anvendes i reservoiret, er valgt fra gruppen bestående af polyacrylater, f.eks. Durotak 2353 fra National Starch.
Udtrykket ’’silikonepolymer” betegner polymere baseret på polydimethylsiloxan, f.eks. den aminkompatible Bio-PSA Q7-4302 fra Dow Corning.
Udtrykket ’’klæbeformidler” ("tackifier”) betegner et stof, som forøger det transdermale præparats vedhæftning/klæbeevne. Foretrukne klæbeformidlere er valgt fra gruppen bestående af silikoneolier, glycerolestere af hydrogenerede harpikssyrer, hydroabietylalkohol, harpiksestere, hydrogeneret methylester af træ-kolofonium, ester af delvis hydrogeneret træ-kolofonium, estere af kolofonium osv. samt kombinationer af disse. Som det forstås af fagmanden, fremstilles TTS’er af adskillige lag med særlige egenskaber. Disse lag kan variere med hensyn til den enkelte sammensætning og tykkelsen af de særskilte lag.
I en foretrukken udførelsesform for den foreliggende frembringelse omfatter TTS’et et klæbelag omfattende en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier) og de anvendte aktive stoffer har en lav mætningsopløselighed i silikoneklæbemidlet. Denne mætningsopløselighed af det aktive stof i silikoneklæbemidlet er f.eks. mindre end 15 vægt%, fortrinsvis mindre end 10 vægt% og især mellem 2 og 8 vægt%.
I udførselsformer af den foreliggende frembringelse hvor TTS’et omfatter et klæbelag omfattende en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier) nedsætter silikoneklæbelaget fortrinsvis ikke permeeringen af det aktive stof fra reservoiret gennem huden mere end 40%, særlig foretrukket ikke mere end 20% og især ikke mere end 10%.
I udførselsformer af den foreliggende frembringelse hvori TTS’et omfatter et klæbelag omfattende en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier) ligger fladevægten af silikoneklæbelaget f.eks. i området 5 til 60 g/m2, især i området 10 til 30 g/m2.
Sammensætningen anvendt i frembringelsen kan anvendes til administrering af vidt forskellige aktive midler. Egnede aktive stoffer er de ovenfor identificerede.
I en foretrukken udførelsesform omfatter TTS’et et reservoir og reservoiret omfatter endvidere hjælpestoffer, såsom fyldstoffer, antioxidanter, farvestoffer, hudpenetreringsfremmere og/eller konserveringsmidler. Sådanne hjælpestoffer er fagmanden bekendte og kan udvælges fra standardværker, se især Fiedler’s ’’Lexicon der Hilfstoffe”, 4. udgave, ECV Aulendorf 1996 og ’’Handbook of Pharmaceutical Excipients” Wade and Weller Ed. (1994).
I en særlig foretrukken udførelsesform omfatter TTS’et et reservoir og reservoiret indeholder en antioxidant, såsom α-tocopherol, ascorbylpalmitat eller butyleret hydroxytoluen (BHT).
I en foretrukken udførelsesform omfatter TTS’et et reservoir og reservoiret indeholder en hudpenetreringsfremmer, såsom transcutol, glycerol, glycerolestere, fedtsyrer, salte af fedtsyrer, azon, diethyltoluamid, propylenglycol, propylenglycolestere, butandiol, isopropylestere eller urinstof.
I en foretrukken udførelsesform hvori TTS’et omfatter et reservoir og et klæbelag ligger tykkelsesforholdet mellem reservoiret og klæbelaget mellem 5:1 og 1:2, fortrinsvis mellem 2:1 og 1:1.
I en foretrukken udførelsesform har TTS’et en klæbestyrke >5 N/10 cm2, fortrinsvis >10 N/10cm2. I en foretrukken udførelsesform har TTS’et en klæbestyrke <100 N/10cm2, fortrinsvis <50 N/10 cm2. Klæbestyrken bestemmes i overensstemmelse med standardmetoder, f.eks. som beskrevet i eksemplerne.
I en foretrukken udførelsesform har TTS’et et størrelsesinterval fra 2 til 50 cm2, især 5 til 20 cm2.
I en foretrukken udførelsesform tilvejebringer TTS’et en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration af rivastigmin på 1 til 30 ng/ml fra et gennemsnit på 2 til 16 timer efter påføring med en AUC24h på 25 til 450 ng-h/ml, og især tilvejebringer TTS’et en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration af rivastigmin på 2,5 til 20 ng/ml fra et gennemsnit på 4 til 12 timer efter påføring med en AUC24h på 45 til 340 ng-h/ml.
I en yderligere udførelsesform hvori TTS’et omfatter et klæbelag omfattende en silikonepolymer og en klæbeformidler (tackifier) og et reservoir omfattende et aktivt stof i form af en polymermatrix indeholder ikke blot polymatrixen de aktive stoffer, men også silikoneklæbelaget.
I et yderligere aspekt tilvejebringer frembringelsen rivastigmin i fri base form eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt til anvendelse ved forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af demens hvori rivastigminen administreres i et TTS og startdosis er som defineret i krav 1.
I et yderligere aspekt tilvejebringer frembringelsen rivastigmin til anvendelse i en fremgangsmåde til forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af demens i forbindelse med Parkinsons sygdom hvori rivastigminen administreres i et TTS og startdosis er som defineret i krav 1.
I et yderligere aspekt tilvejebringer frembringelsen rivastigmin til anvendelse i en fremgangsmåde til forebyggelse, behandling eller forhaling af forløbet af Alzheimers sygdom hvori rivastigminen administreres i et TTS og startdosis er som defineret i krav 1.
Fremstillingen af et TTS ifølge frembringelsen kan udføres ved en vilkårlig for fagmanden kendt fremgangsmåde.
En metode til fremstilling af TTS’et anvendt i den foreliggende frembringelse omfatter passende følgende trin: a) fremstilling af en klæbemiddelopløsning indeholdende det aktive stof, b) påføring af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof, c) tørring af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof, d) fremstilling af silikone-klæbemiddelopløsningen, e) påføring af silikone-klæbemiddelopløsningen, f) laminering af klæbemiddelopløsningen indeholdende det aktive stof med silikone-klæbemiddelopløsningen, g) udstansning og anbringelse i en lomme.
Om rivastigmins biofarmaceutiske egenskaber i mennesker er kun lidt blevet publiceret detaljeret. Det absorberes hurtigt og fuldstændigt. Vi har fundet, at det hovedsagelig metaboliseres ved hydrolyse med esteraser, f.eks. acetyl- og butyryl-cholinesterase, og har en plasmahalveringstid på 1 time. Det er genstand for præsystemisk og systemisk stofskifte. Vi har nu fundet, at et TTS, der indeholder rivastigmin, kan fremstilles med fordelagtige egenskaber, f.eks. bedre tolerabilitet.
En fagmand er fortrolig med, hvorledes et TTS med de ovenfor definerede plasmaprofiler skal fremstilles. En fagmand vil forstå, at sådanne plasmaprofiler kan opnås ved at variere f.eks.: • sammensætningen af den første og/eller den anden komponent, f.eks. arten og mængden af excipienser og/eller aktive stoffer, • typen af klæbelaget, • plasterets dimension.
Et TTS kan formuleres med henblik på følgende aspekter: • tiden indtil frigivelsen af det aktive stof (forhalingstid), • frigivelseshastigheden af det aktive stof (hurtig eller langsom), • varigheden af frigivelsen af det aktive stof (lang eller kort), • nedsættelse af first-pass-metabolisme, • forbedring af patienternes komplians, • nedsættelse af påføringsintervaller.
Sådanne aspekter kan iagttages i standardopløsningsforsøg in vitro, f.eks. i vand eller om ønsket i legemsvæsker, f.eks. kunstig mavesaft.
Om præparater med pålidelig tidsstyret frigivelse, der tillader frigivelse på et forudbestemt tidspunkt af en enkelt eller gentagne doser af aktive stoffer, er kun lidt blevet publiceret. Der er et behov for sådanne præparater, som er kommercielt acceptable.
Efter omfattende forsøg har vi nu fundet, at det er muligt at producere et TTS, der er i stand til på et specifikt tidspunkt, dvs. med en tidsforhaling eller forsinkelse, at frigive et farmaceutisk aktivt middel eller en blanding af aktive midler, f.eks. i det væsentlige uafhængigt af koncentrationen og typen af tilstedeværende ioner i det gastrointestinale miljø, f.eks. hydrogenioner og hydroxylioner, dvs. uafhængigt af pH, phosphationer og også uafhængigt af enzymer, der findes i den omgivende legemsvæske.
De nøjagtige mængder af doser af aktive stoffer og af det TTS, der skal administreres, afhænger af et antal faktorer, f.eks. den tilstand, der skal behandles, den ønskede varighed af behandlingen og det aktive middels frigivelseshastighed.
Eksempelvis kan den nødvendige mængde af det aktive middel og dets frigivelseshastighed bestemmes på grundlag af kendte teknikker in vitro eller in vivo ved bestemmelse af, hvor længe koncentrationen af et bestemt aktivt middel i blodplasmaet forbliver på et acceptabelt niveau til en terapeutisk effekt.
TTS’et anvendt i frembringelsen tillader f.eks. fremstilling af lægemiddelformer til administrering én gang daglig for patienter, som må indtage mere end én dosis af et aktivt middel pr. dag, f.eks. på specifikke tidspunkter, således at deres behandling forenkles. Med sådanne sammensætninger kan tolerabiliteten for rivastigmin forbedres, og dette kan tillade en højere begyndelsesdosis og et nedsat antal dosistitreringstrin.
En ved sammensætningerne forøget tolerabilitet af rivastigmin kan iagttages i standarddyreforsøg og i kliniske forsøg.
Følgende eksempler illustrerer frembringelsen:
Eksempel
I. Fremstilling af TTS
Følgende forsøgseksempler udførtes under anvendelse af cholinesteraseinhibitoren rivastigmin i form af dens frie base. Til forsøgene fremstilledes to TTS’er: TTS nr. 1: Substratdele med en fladevægt på 60 g/m2 med følgende sammensætning fremstilledes:
Rivastigmin (fri base) 30,0 vægt%
Durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel) 49,9 vægt%
Plastoid® (acrylatcopolymer) 20,0 vægt%
Vitamin E 0,1 vægt% TTS nr. 2: Substratdele fremstilledes i form af et tolagspræparat, hvor det ene lag i tolagspræparatet svarer til TTS nr. 1. Det nævnte lag forsynes med et silikoneklæbelag med en fladevægt på 30 g/m2 i overensstemmelse med følgende sammensætning:
Bio-PSA® Q7-4302 (silikoneklæbemiddel) 98,9 vægt%
Silikoneolie 1,0 vægt%
Vitamin E 0,1 vægt% Mætningsopløseligheden af rivastigmin i form af dets frie base i silikoneklæbemidlet er ca. 5 vægt%.
II. Bestemmelse af klæbestyrke
Begge TTS’ers klæbestyrke bestemtes ved fagmanden bekendte fremgangsmåder, idet følgende detaljer toges i betragtning: størrelse af substratdele: 10 cm2 prøveplade: stål aftrækningsvinkel: 90° aftrækningshastighed: 300 mm/min.
For de to TTS’er opnåedes de i fig. 1 viste klæbestyrker. Diagrammet i fig. 1 viser klart, at påføring af et silikoneklæbelag på acrylatklæbematrixen forøger dens klæbestyrke signifikant.
Rivastigmin er i form af sin frie base flydende ved stuetemperatur. Det var derfor nødvendigt at tilsætte en ’’fortykkelsespolymer” (Plastoid® B), når der indarbejdedes 30 vægt% aktivt stof. Således opnåedes et substrat med lav klæbestyrke. Når der anvendtes et yderligere silikoneklæbelag, er klæbestyrken ca. fem gange klæbestyrken for et sammenligneligt TTS uden yderligere silikoneklæbelag.
III. Permeeringsegenskaber
For at bestemme, om påføringen af et yderligere silikoneklæbelag påvirker frigivelsen af det aktive stof, afprøvedes permeringen af rivastigmin gennem human hud i fuld tykkelse og EVA-membraner for begge TTS’er. For permeeringsforsøgene gælder følgende betingelser:
Den humane hud i fuld tykkelse og EVA-membranen indførtes hver især i en modificeret Franz-diffusionscelle. Diffusionsarealet var 1,51 cm2. Phosphatpuffer (pH 5,5) med 0,1% natriumazid anvendtes som acceptormedium. Acceptorm ed i et havde et rumfang på 9 ml. Forsøgstemperaturen indstilledes til 32°C ved hjælp af et vandbad og svarede således til overfladetemperaturen af human hud in vivo.
Hele acceptormediet udskiftedes med frisk acceptoropløsning efter 8, 24, 32, 48, 56 og 72 timer for at sikre perfekte opløsningsbetingelser i hele forsøgsperioden.
Indholdet af rivastigmin i acceptormediet bestemtes ved HPLC.
Resultatet af permeeringsforsøgene er vist grafisk i fig. 2 og 3.
Resultaterne illustrerer, at der praktisk taget ikke iagttoges nogen forskelle med hensyn til permeeringshastigheder for rivastigmin i form af dens frie base gennem human hud mellem de to TTS’er (fig. 2). De små forskelle skyldes sandsynligvis anvendelsen af et biologisk materiale som hud og kan forklares ved lokale hudvariationer som f.eks. mikrolæsioner eller hårfollikler.
For at eliminere variationer, der forårsages ved anvendelsen af biologisk materiale, gentoges permeeringsforsøgene under anvendelse af en kunstig membran (EVA-membran). De i fig. 3 viste resultater bekræfter de med human hud i fuld tykkelse opnåede resultater, nemlig at de to TTS’er ikke afviger med hensyn til deres permeeringsegenskaber.
Overraskende har påføringen af det yderligere silikoneklæbelag ingen indflydelse på permeeringen af det aktive stof gennem huden.
Der kan derfor produceres TTS’er med betydelig højere klæbestyrke, medens deres oprindelige størrelse bevares.
IV. Farmakokinetiske egenskaber
En open-label undersøgelse med parallelle grupper i fire perioder med proportionalt stigende dosis udførtes til bedømmelse af 5 cm2, 10 cm2, 15 cm2 og 20 cm2 TTS nr. 2 og 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg og 6 mg Exelon®-kapsler to gange daglig (BID) ved stationær tilstand (steady state) i patienter med let til moderat Alzheimers sygdom.
Patienter diagnosticeret med let til moderat Alzheimers sygdom randomiseredes til behandling enten med TTS nr. 2 eller med kapsler. Kriterierne for medtagelse var: mandlige eller kvindelige (ikke fertile) patienter i en alder på 50 til 85 år, som opfylder kriterierne (DSM-IV) for demens af Alzheimers type. Patienterne bør være diagnosticeret med sandsynlig Alzheimers sygdom i overensstemmelse med NINCDS - ADRDA-kriterierne med en MMSE-bedømmelse på 10-26 (begge inklusive) og ingen andre medicinske tilstande, der kunne påvirke undersøgelsens resultater.
På grundlag af tidligere erfaring i kliniske forsøg implementeredes 14 dages tritreringstrin til denne undersøgelse.
På tidspunktet for denne analyse fuldførte følgende antal patienter hver af de fire perioder og medtoges i den farmakokinetiske bedømmelse:
Rivastigmins farmakokinetik undersøgtes efter begge behandlinger på den sidste dag i hver titreringsperiode, undtagen ved de højeste doser, hvor den undersøgtes på den tredje titreringsdag (for ikke at gå glip af plasmaprøver i tilfælde af tidlige udfald på grund af ringere tolerabilitet). Plasmaprøver analyseredes for rivastigmin ved anvendelse af LC-MS/MS med en nedre mængdebestemmelsesgrænse (LLOQ) på 0,2 ng/ml. Farmakokinetiske ikke-kompartment-standardparametre afledtes af de individuelle plasmakoncentration/tids-profiler under anvendelse af WinNonlin Pro.
De farmakokinetiske parametre for rivastigmin er sammenfattet i tabel 1 (kapselbehandling) og tabel 2 (behandling med TTS nr. 2). De gennemsnitlige profiler over plasmakoncentration mod tiden (± SA) fremgår af fig. 4.
Under påføringen af TTS nr. 2 opnåedes en plateaukoncentration af rivastigmin ved en median Wx på 8,0 timer for alle TTS-størrelser. Optagelsen tiltog også overproportionalt med tiltagende doser, som det fremgår af tabel 3, men i mindre udstrækning end med kapslen, især for AUC24h.
Den inter-individuelle variation mellem individerne som bedømt ved variationskoefficienterne (CV’erne) for optagelsesparametrene for rivastigmin (C max og AUC24h) var generelt lavere efter administrering med plaster (CV’er på 33-48%) i sammenligning med oral administrering (CV’er fra 39-68%).
V. Farmakologiske egenskaber TTS nr. 2 udviser forbedrede farmakologiske egenskaber i sammenligning med et kapselpræparat som vist i et standarddyreforsøg og i kliniske forsøg.
σ>
c 'Ζ φ φ^ .S2 Έ Ε Ό ro φ V) Q.
(0 Φ Φ^ Φ
C
Ε σ> ΐ « ns > ο η— φ imm Φ Ε π η Q.
Φ « ΐ Ο)
C
Ξ ο ns Ε »_ ns η— Ο) > ο « ΐ ns *4
W
> ΐ Ω.
'Ζ « Φ α 0) ns Η
CM
il
C
CO
j= "ro σ> c Ι Ο °ro Q.
i— 0) 4-»
O
c
E
O) (/) (0 > o o o
E
<0 1_ ro o.
0) (Λ 4-» a> c o ro
E
1_ h5 ί ο > o 4-» (Λ 4—* ro 4—* (/) > 4—* Q.
i_ </> 0)
Q
CM
"53 .Ω ro I- <Λ
'</) Ο Ό α> Ό
C
α> σ> η 4-» Ό α> ε α> U) α> σ> η 4-» Q.
Ο
C
Ε σί </> η > Τδ α> m α> σ) ο Ι Ο
LL
00 α> .Ω η I-
Claims (1)
1. 1. Rivastigmin til anvendelse i en metode til forebyggelse, behandling eller forhaling af udviklingen af demens eller Alzheimers sygdom, hvori rivastigmin administreres i et Transdermalt Terapeutisk System (TTS) og hvori startdosis er som for et tolaget TTS på 5 cm2 som indeholder rivastigmin i form af en dosis på 9 mg, hvori det ene lag: Har en fladevægt på 60 g/m2 og den følgende sammensætning: rivastigmin (fri base) 30,0 vægt% Durotak® 387-2353 (polyacrylat-klæbemiddel) 49,9 vægt% Plastoid® B (acrylatcopolymer) 20,0 vægt% Vitamin E 0,1 vægt% Og hvori ovennævnte lag er påført et silikoneklæbelag med en fladevægt på 30 g/m2 og med følgende sammensætning: - Bio-PSA® Q7-4302 (silikoneklæbemiddel) 98,9 vægt% - Silikoneoile 1,0 vægt% - Vitamin E 0,1 vægt%.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74151105P | 2005-12-01 | 2005-12-01 | |
US74151105 | 2005-12-01 | ||
EP10179085.5A EP2292219B9 (en) | 2005-12-01 | 2006-10-10 | Transdermal therapeutic system for the administration of rivastigmine |
EP10179085 | 2006-10-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK201300015U1 DK201300015U1 (da) | 2013-02-08 |
DK201300015Y4 true DK201300015Y4 (da) | 2016-02-12 |
Family
ID=37716856
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK10179085.5T DK2292219T3 (da) | 2005-12-01 | 2006-10-10 | Transdermalt terapeutisk system til administration af rivastigmin |
DK201300015U DK201300015Y4 (da) | 2005-12-01 | 2013-01-31 | Transdermalt terapeutisk system |
DKBA201300014U DK201300014U3 (da) | 2005-12-01 | 2013-01-31 | Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin |
DKBA201300059U DK201300059U3 (da) | 2005-12-01 | 2013-04-12 | Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin |
DKBA201600113U DK201600113Y4 (da) | 2005-12-01 | 2016-10-07 | Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK10179085.5T DK2292219T3 (da) | 2005-12-01 | 2006-10-10 | Transdermalt terapeutisk system til administration af rivastigmin |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DKBA201300014U DK201300014U3 (da) | 2005-12-01 | 2013-01-31 | Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin |
DKBA201300059U DK201300059U3 (da) | 2005-12-01 | 2013-04-12 | Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin |
DKBA201600113U DK201600113Y4 (da) | 2005-12-01 | 2016-10-07 | Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20070128263A1 (da) |
EP (5) | EP1959937A1 (da) |
JP (3) | JP2009517468A (da) |
KR (7) | KR20140072108A (da) |
CN (2) | CN101312717A (da) |
AR (2) | AR057152A1 (da) |
AT (1) | AT11185U1 (da) |
AU (1) | AU2006320919B2 (da) |
BR (2) | BRPI0619758A2 (da) |
CA (1) | CA2563110A1 (da) |
DE (2) | DE202006021172U1 (da) |
DK (5) | DK2292219T3 (da) |
EC (1) | ECSP088469A (da) |
ES (1) | ES2414455T3 (da) |
GT (1) | GT200800075A (da) |
HK (1) | HK1153646A1 (da) |
IL (4) | IL191311A (da) |
MA (1) | MA30022B1 (da) |
MY (2) | MY151020A (da) |
NO (1) | NO20082753L (da) |
NZ (1) | NZ568273A (da) |
PH (2) | PH12013500772B1 (da) |
PL (1) | PL2292219T4 (da) |
PT (1) | PT2292219E (da) |
RU (1) | RU2450805C2 (da) |
SG (1) | SG2014014989A (da) |
SI (1) | SI2292219T1 (da) |
TN (1) | TNSN08238A1 (da) |
TW (1) | TWI389709B (da) |
WO (1) | WO2007064407A1 (da) |
ZA (1) | ZA200803882B (da) |
Families Citing this family (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI389709B (zh) | 2005-12-01 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 經皮治療系統 |
US9248104B2 (en) * | 2006-08-17 | 2016-02-02 | Core Tech Solutions, Inc. | Transdermal methods and systems for treating Alzheimer's disease |
TWI630208B (zh) | 2008-12-08 | 2018-07-21 | 歐陸斯迪公司 | 二氫羥戊甲嗎啡 |
GB0823554D0 (en) | 2008-12-24 | 2009-01-28 | Novartis Ag | Process for the preparation of optically active compounds using transfer hydrogenation |
CN102803423A (zh) * | 2009-04-17 | 2012-11-28 | 3M创新有限公司 | 有机硅凝胶粘合剂构造 |
US20100286260A1 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Forest Laboratories Holdings Ltd. | Milnacipran formulations |
CN107811980B (zh) | 2009-10-30 | 2021-06-18 | Ix 生物医药有限公司 | 快速溶解固体剂型 |
WO2011073362A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Novartis Ag | Process for the preparation of optically active compounds using pressure hydrogenation |
US10076502B2 (en) | 2009-12-22 | 2018-09-18 | Luye Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof |
DK2515886T3 (da) * | 2009-12-22 | 2018-06-14 | Luye Pharma Ag | Transdermalt terapeutisk system til indgivelse af rivastigmin eller derivater deraf |
US20100178307A1 (en) * | 2010-01-13 | 2010-07-15 | Jianye Wen | Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same |
DE102010024105A1 (de) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Transdermale Verabreichung von Memantin |
RU2578971C2 (ru) * | 2010-06-17 | 2016-03-27 | Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг | Трансдермальное введение мемантина |
DE102010026903A1 (de) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Amw Gmbh | Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff |
ES2720952T3 (es) | 2010-07-21 | 2019-07-25 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones adhesivas transdérmicas, dispositivos y métodos |
CA2807552A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
US20120046383A1 (en) * | 2010-08-19 | 2012-02-23 | Terumo Kabushiki Kaisha | Silicone rubber composition |
CN104531812A (zh) | 2010-10-01 | 2015-04-22 | 现代治疗公司 | 设计核酸及其使用方法 |
EP2468274B1 (de) * | 2010-12-14 | 2015-07-01 | Acino AG | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung eines Wirkstoffs |
KR101788802B1 (ko) * | 2010-12-24 | 2017-10-20 | 주식회사 삼양바이오팜 | 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 |
KR101054317B1 (ko) * | 2011-01-28 | 2011-08-08 | 신신제약 주식회사 | 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 |
KR101317158B1 (ko) * | 2011-02-18 | 2013-10-15 | 조선대학교산학협력단 | 갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제 |
WO2012135805A2 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | modeRNA Therapeutics | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
KR20120130073A (ko) * | 2011-05-20 | 2012-11-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민 함유 패취 |
US9585862B2 (en) * | 2011-05-20 | 2017-03-07 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Patch containing rivastigmine |
WO2013031992A1 (ja) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | 積水メディカル株式会社 | 貼付剤 |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
RU2707251C2 (ru) | 2011-10-03 | 2019-11-25 | Модерна Терапьютикс, Инк. | Модифицированные нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты и их применение |
BR112014012444B1 (pt) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd, Inc | Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
KR20140102759A (ko) | 2011-12-16 | 2014-08-22 | 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물 |
KR101399035B1 (ko) * | 2011-12-22 | 2014-05-28 | 주식회사 트랜스덤 | 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 |
DE102012000369A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer |
US8871245B2 (en) | 2012-02-28 | 2014-10-28 | Nichiban Co., Ltd. | Transdermal patch |
WO2013142339A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Novartis Ag | Transdermal therapeutic system and method |
EP2833892A4 (en) | 2012-04-02 | 2016-07-20 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS AND PEPTIDES ASSOCIATED WITH ONCOLOGY |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
WO2013150542A2 (en) * | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Sparsha Pharma International Private Limited | A transdermal patch for treatment of dementia or alzheimer type dementia |
JP6153135B2 (ja) * | 2012-06-12 | 2017-06-28 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 貼付剤 |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
JP2015530375A (ja) * | 2012-08-15 | 2015-10-15 | ダウ コーニング コーポレーションDow Corning Corporation | 多層薬物送達システム |
US20150209302A1 (en) * | 2012-09-03 | 2015-07-30 | Nipro Patch Co., Ltd. | Adhesive skin patch |
KR20140038237A (ko) * | 2012-09-20 | 2014-03-28 | 에스케이케미칼주식회사 | 리바스티그민의 안정성이 개선된 의약품 |
US20140083878A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Mylan Inc. | Transdermal drug delivery device |
US9895320B2 (en) | 2012-09-28 | 2018-02-20 | KM Transderm Ltd. | Transdermal patch with different viscosity hydrocarbon oils in the drug layer and the adhesive layer |
TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀(Rotigotine)之多天式貼片 |
JP6144355B2 (ja) | 2012-11-26 | 2017-06-07 | モデルナティエックス インコーポレイテッドModernaTX,Inc. | 化学修飾mRNA |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
WO2014111790A2 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Zydus Technologies Limited | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine |
RU2560668C2 (ru) * | 2013-03-04 | 2015-08-20 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное объединение "Клеточные технологии" | Трансдермальный седативный фармацевтический гель для лечения психоэмоциальных расстройств |
AR095259A1 (es) * | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Noven Pharma | Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria |
KR20160005024A (ko) * | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 엔에이엘 파마슈티칼즈 엘티디. | 리바스티그민을 포함하는 경피 약물 전달체 |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
GB201309654D0 (en) | 2013-05-30 | 2013-07-17 | Euro Celtique Sa | Method |
SI3040068T1 (sl) | 2013-06-12 | 2021-12-31 | KM Transderm Ltd. | Adhezivna folija za uporabo na koži in perkutani absorpcijski preparat, ki jo uporablja |
TWI626953B (zh) * | 2013-06-12 | 2018-06-21 | Km Transderm Ltd | Percutaneous absorption preparation |
CA2916183C (en) | 2013-07-03 | 2022-03-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system with electronic component |
US10323076B2 (en) | 2013-10-03 | 2019-06-18 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
ES2847936T3 (es) | 2013-10-07 | 2021-08-04 | Teikoku Pharma Usa Inc | Métodos y composiciones para el suministro transdérmico de una cantidad no sedante de dexmedetomidina |
KR101831290B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-02-22 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 조성물을 사용하여 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안 및 불면증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
KR101827980B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-02-13 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 전달 장치 및 이의 사용 방법 |
KR20160096155A (ko) | 2013-12-12 | 2016-08-12 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 커버재가 부착된 첩부제 및 커버재가 부착된 첩부제 키트 |
CN103877063A (zh) * | 2014-03-24 | 2014-06-25 | 张绪伟 | 一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊及其制备方法 |
EP3129012A4 (en) | 2014-04-08 | 2017-10-11 | Teikoku Pharma USA, Inc. | Rivastigmine transdermal compositions and methods of using the same |
WO2015174502A1 (ja) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | ニチバン株式会社 | リバスチグミンを含有する貼付剤のための包装体 |
WO2015177204A1 (en) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system containing rotigotine |
EP3145503A1 (en) | 2014-05-20 | 2017-03-29 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system |
CA2948221C (en) | 2014-05-20 | 2022-11-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system including an interface mediator |
JP2017516768A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. | 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法 |
CN104523656A (zh) * | 2014-11-20 | 2015-04-22 | 美吉斯制药(厦门)有限公司 | 一种卡巴拉汀缓释透皮贴剂及其制备方法 |
DE102015107743A1 (de) | 2015-05-18 | 2016-11-24 | Bsn Medical Gmbh | Silikongelbeschichtete adhäsive Schichtstruktur |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
EP3435977A4 (en) | 2016-04-01 | 2019-10-16 | Therapeuticsmd, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
US9980921B2 (en) * | 2016-06-30 | 2018-05-29 | Taho Pharmaceuticals Ltd. | Transdermal delivery system containing methylphenidate or its salts and methods thereof |
EP3501518A4 (en) | 2016-08-22 | 2020-04-29 | Kyukyu Pharmaceutical Co., Ltd. | TRANSDERMAL PATCH |
EP3558276A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-10-30 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene |
CN115813888A (zh) * | 2016-12-20 | 2023-03-21 | 罗曼治疗系统股份公司 | 包含阿塞那平的透皮治疗系统 |
KR102033686B1 (ko) * | 2017-05-19 | 2019-10-18 | 보령제약 주식회사 | 도네페질을 함유하는 마이크로니들 경피 패치 |
WO2019048425A1 (en) | 2017-09-05 | 2019-03-14 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF RIVASTIGMINE |
JP2021517572A (ja) * | 2018-03-13 | 2021-07-26 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む経皮治療システム |
JP2021515791A (ja) * | 2018-03-13 | 2021-06-24 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む経皮治療システム |
EP3764996A1 (en) * | 2018-03-13 | 2021-01-20 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal therapeutic system comprising a silicone acrylic hybrid polymer |
BR112020024923A2 (pt) * | 2018-06-19 | 2021-03-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sistema terapêutico transdérmico contendo rivastigmina |
MX2020014286A (es) | 2018-06-20 | 2021-03-25 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina. |
KR102590643B1 (ko) | 2019-01-31 | 2023-10-17 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 첩부제 |
BR112021024461A2 (pt) * | 2019-07-09 | 2022-01-18 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema terapêutico transdérmico compreendendo uma camada contendo agente ativo compreendendo um polímero contendo silicone e uma camada de contato com a pele compreendendo um adesivo de gel de silicone |
BR112021023509A2 (pt) * | 2019-07-09 | 2022-01-18 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema terapêutico transdérmico compreendendo uma camada contendo o agente ativo compreendendo um polímero acrílico e uma camada de contato com a pele compreendendo um adesivo de gel de silicone |
CN113616625B (zh) * | 2021-08-26 | 2023-05-30 | 大连科翔科技开发有限公司 | 一种卡巴拉汀的长效透皮贴剂 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2203040A (en) * | 1987-03-04 | 1988-10-12 | Sandoz Ltd | Phenyl carbamates |
WO1999034782A1 (en) * | 1998-01-12 | 1999-07-15 | Novartis Ag | Tts containing an antioxidant |
WO2001032115A1 (en) * | 1999-11-04 | 2001-05-10 | Xel Herbaceuticals | Transdermal administration of huperzine |
US20010048938A1 (en) * | 1998-01-12 | 2001-12-06 | Bodo Asmussen | TTS containing an antioxidant |
US6689379B1 (en) * | 1999-04-22 | 2004-02-10 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system with neutralized acrylic adhesive patch |
US20040086552A1 (en) * | 2000-07-12 | 2004-05-06 | Karin Klokkers | Transdermal therapeutic system for highly dispersed silicon dioxide |
US20040265363A1 (en) * | 2001-12-05 | 2004-12-30 | Thomas Hille | Transdermal therapeutic system provided with improved long-term carrying comfort |
WO2005079784A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Novartis Ag | Use of cholinesterase inhibitors for treating vascular depression |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5059426A (en) * | 1989-03-22 | 1991-10-22 | Cygnus Therapeutic Systems | Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith |
US5252335A (en) * | 1989-07-12 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of lisuride |
DE4301783C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil |
DE19922662C1 (de) * | 1999-05-18 | 2000-12-28 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend |
US20020192243A1 (en) * | 1999-12-16 | 2002-12-19 | Tsung-Min Hsu | Transdermal and topical administration of drugs for the treatment of Alzheimer's disease using basic enhancers |
US20030104041A1 (en) * | 1999-12-16 | 2003-06-05 | Tsung-Min Hsu | Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers |
AU2002235155A1 (en) * | 2000-12-05 | 2002-06-18 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization inhibition of drugs in transdermal drug delivery systems |
DE10103860B4 (de) | 2001-01-30 | 2004-12-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung carboxylgruppenhaltiger, nichtsteroidaler Antiphlogistika, sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
MXPA04001959A (es) * | 2001-08-30 | 2005-02-17 | Johnson & Johnson | Tratamiento de la demencia y trastornos de la memoria con anticonvulsivantes e. inhibidores de acetilcolinesterasa. |
DE60324788D1 (de) * | 2002-05-31 | 2009-01-02 | Lundbeck & Co As H | Kombination aus einem nmda-antagonist und acetylcholinesterase-hemmern zur behandlung der alzheimer-krankheit |
GEP20094759B (en) * | 2002-10-24 | 2009-08-25 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors |
TWI389709B (zh) | 2005-12-01 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 經皮治療系統 |
EP2596889B1 (en) * | 2011-11-23 | 2017-04-26 | Sandvik Intellectual Property AB | A cutting insert and a milling tool |
-
2006
- 2006-10-05 TW TW095137245A patent/TWI389709B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-10-10 MY MYPI20081730 patent/MY151020A/en unknown
- 2006-10-10 KR KR1020147010333A patent/KR20140072108A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 RU RU2008126459/15A patent/RU2450805C2/ru active
- 2006-10-10 BR BRPI0619758-2A patent/BRPI0619758A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 KR KR1020087013112A patent/KR20080071581A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 EP EP06816633A patent/EP1959937A1/en not_active Withdrawn
- 2006-10-10 EP EP20140163637 patent/EP2786748A1/en not_active Ceased
- 2006-10-10 DK DK10179085.5T patent/DK2292219T3/da active
- 2006-10-10 KR KR1020217001087A patent/KR20210008440A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 KR KR1020227039266A patent/KR20220156666A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 KR KR1020177006994A patent/KR20170033449A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 ES ES10179085T patent/ES2414455T3/es active Active
- 2006-10-10 EP EP17155300.1A patent/EP3235495A1/en not_active Ceased
- 2006-10-10 AU AU2006320919A patent/AU2006320919B2/en active Active
- 2006-10-10 CA CA002563110A patent/CA2563110A1/en active Pending
- 2006-10-10 PT PT101790855T patent/PT2292219E/pt unknown
- 2006-10-10 KR KR1020137031255A patent/KR20130143729A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 EP EP10179085.5A patent/EP2292219B9/en not_active Revoked
- 2006-10-10 NZ NZ568273A patent/NZ568273A/en unknown
- 2006-10-10 AR ARP060104447A patent/AR057152A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-10-10 PL PL10179085T patent/PL2292219T4/pl unknown
- 2006-10-10 DE DE202006021172U patent/DE202006021172U1/de not_active Ceased
- 2006-10-10 DE DE14163637.3T patent/DE14163637T1/de active Pending
- 2006-10-10 US US11/539,979 patent/US20070128263A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-10 CN CNA2006800434220A patent/CN101312717A/zh active Pending
- 2006-10-10 EP EP10179084A patent/EP2286802A1/en not_active Withdrawn
- 2006-10-10 KR KR1020187012945A patent/KR20180050441A/ko active Search and Examination
- 2006-10-10 CN CN2011100034841A patent/CN102048713A/zh active Pending
- 2006-10-10 SG SG2014014989A patent/SG2014014989A/en unknown
- 2006-10-10 SI SI200631618T patent/SI2292219T1/sl unknown
- 2006-10-10 WO PCT/US2006/039557 patent/WO2007064407A1/en active Application Filing
- 2006-10-10 JP JP2008543278A patent/JP2009517468A/ja not_active Withdrawn
- 2006-10-10 BR BRBR122013013162-0A patent/BR122013013162A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-07 ZA ZA200803882A patent/ZA200803882B/xx unknown
- 2008-05-07 IL IL191311A patent/IL191311A/en active IP Right Grant
- 2008-05-20 MY MYPI2013003893A patent/MY162986A/en unknown
- 2008-05-26 EC EC2008008469A patent/ECSP088469A/es unknown
- 2008-05-28 GT GT200800075A patent/GT200800075A/es unknown
- 2008-05-30 TN TNP2008000238A patent/TNSN08238A1/en unknown
- 2008-06-02 MA MA30991A patent/MA30022B1/fr unknown
- 2008-06-18 NO NO20082753A patent/NO20082753L/no unknown
- 2008-10-16 AT AT0059308U patent/AT11185U1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-12-19 HK HK11107634.4A patent/HK1153646A1/xx unknown
-
2013
- 2013-01-31 DK DK201300015U patent/DK201300015Y4/da not_active IP Right Cessation
- 2013-01-31 DK DKBA201300014U patent/DK201300014U3/da not_active IP Right Cessation
- 2013-04-12 DK DKBA201300059U patent/DK201300059U3/da not_active IP Right Cessation
- 2013-04-19 PH PH12013500772A patent/PH12013500772B1/en unknown
- 2013-04-19 PH PH12013500771A patent/PH12013500771A1/en unknown
- 2013-05-21 JP JP2013107198A patent/JP5938612B2/ja active Active
- 2013-05-31 US US13/906,922 patent/US20130266633A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-01-21 US US14/159,609 patent/US20140134230A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-24 AR ARP140102752A patent/AR097045A2/es not_active Application Discontinuation
- 2014-08-25 IL IL234291A patent/IL234291A/en active IP Right Grant
- 2014-08-28 IL IL234364A patent/IL234364A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-11-30 JP JP2015233544A patent/JP6298034B2/ja active Active
-
2016
- 2016-10-07 DK DKBA201600113U patent/DK201600113Y4/da not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-02-23 IL IL250734A patent/IL250734A0/en unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2203040A (en) * | 1987-03-04 | 1988-10-12 | Sandoz Ltd | Phenyl carbamates |
WO1999034782A1 (en) * | 1998-01-12 | 1999-07-15 | Novartis Ag | Tts containing an antioxidant |
US20010048938A1 (en) * | 1998-01-12 | 2001-12-06 | Bodo Asmussen | TTS containing an antioxidant |
US6689379B1 (en) * | 1999-04-22 | 2004-02-10 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system with neutralized acrylic adhesive patch |
WO2001032115A1 (en) * | 1999-11-04 | 2001-05-10 | Xel Herbaceuticals | Transdermal administration of huperzine |
US20040086552A1 (en) * | 2000-07-12 | 2004-05-06 | Karin Klokkers | Transdermal therapeutic system for highly dispersed silicon dioxide |
US20040265363A1 (en) * | 2001-12-05 | 2004-12-30 | Thomas Hille | Transdermal therapeutic system provided with improved long-term carrying comfort |
WO2005079784A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Novartis Ag | Use of cholinesterase inhibitors for treating vascular depression |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK201600113Y4 (da) | Transdermalt, terapeutisk system til administration af rivastigmin | |
US20080044461A1 (en) | Transdermal methods and systems for treating Alzheimer's disease | |
KR20130121139A (ko) | 도네페질 경피 패치제 | |
NO330805B1 (no) | Anvendelse av et anagrelidmiddel samt transdermal farmasoytisk sammensetning omfattende et slikt middel | |
JPWO2017131034A1 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
WO2008026381A1 (en) | Nail patch | |
JP2007500711A (ja) | 経皮的ワーファリン−含有送達システム | |
MX2008006956A (es) | Sistema terapeutico transdermico |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
UUP | Utility model expired |
Expiry date: 20161010 |