KR101399035B1 - 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유효성분으로 리바스티그민 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제에 관한 것으로, 구체적으로 유효성분으로서 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 고분자 기제로서 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체, 점착부여수지 및 가소제를 포함하며, 적은 양의 리바스티그민을 함유하면서도 치매치료에 충분한 양의 유효성분을 피부투과시킴으로서 치매의 효과적인 치료가 가능한 치매치료용 경피흡수제제에 관한 것이다.

Description

리바스티그민을 함유하는 경피흡수제제 {Percutaneous absorption preparations containing rivastigmine}

본 발명은 리바스티그민을 유효성분으로 함유하는 경피흡수제제에 관한 것이다.

다양한 의료기술과 식생활의 발달로 인해 인류의 평균수명이 점차 증가하면서 전 세계적으로 고령화 사회구조로 급격히 변화되고 있다. 이에 따라 장기요양을 필요로 하는 노인들도 크게 늘어나고 있는 실정이다. 그 중 노화와 더불어 생기는 가장 황폐한 질병 중 하나인 노인성 치매는 전 세계적 발병 1위를 차지하고 있을 정도로 발병률이 높으며, 당사자뿐만 아니라 가족과 주위사람들의 생활을 피폐하게 함으로서 사회적 문제를 일으키고 있는 퇴행성 질병으로 알려져 있다.

노인성 치매는 알츠하이머형과 혈관성 치매로 크게 나뉘며, 대표적인 치매인 알츠하이머형 치매는 기억력 장애로 시작하여 행동장애, 언어장애를 거쳐 판단력 장애와 결국은 인격의 황폐화까지 맞게 되는 중추신경계 질환이다.

치매에 대한 다양한 연구가 진행되어지고 있지만 아직까지 정확한 발병 원인을 규명하지 못한 상태이며, 치매는 다양한 병인학적, 병태생리학적 요소를 가지고 있으므로 단독으로 투여하는 치매 치료제는 없는 실정이다. 현재까지 대표적인 퇴행성 치매 치료 방법으로는 신경전달체인 아세틸콜린을 가수분해하는 효소인 콜린에스테라제 (cholinesterase, ChE)를 억제하는 저해제를 이용하는 연구가 진행되어 오고 있다. 콜린에스테라제는 아세틸콜린에스테라제 (acetylcholinesterase, AChE)와 부티릴콜린에스테라제 (butylcholinesterase, BuChE)의 두 가지 형태를 갖는다. 상기의 아세틸콜린에스테라제는 체내 부교감 신경의 활성을 매개하는 신경전달물질들 중의 하나인 아세틸콜린을 콜린과 아세테이트로 가수분해하는 효소로서, 소포체 막에서 형성되어 세포막으로 이동하여 그 기능을 수행한다. 상기의 효소는 콜린 신경과 그 주위, 특히 근신경 접합부에 가장 많이 분포되어 있고, 혈장, 간 및 다른 조직에서도 발견되는 중요한 효소이다.

따라서, 현재 사용되고 있는 알츠하이머성 치매 치료제는 아세틸콜린에스테라제 억제제가 대부분이며, 도네페질 (Donepezil, 상품명: 아리셉트), 타크린 (Tacrine, 상품명: 코크넥스), 갈란타민 (Galantamine, 상품명: 레미닐) 등이 이에 속한다. 이 중 아세틸콜린에스테라제와 부티릴콜린에스트라제에 모두 작용하는 저해제로서 리바스티그민이 있으며, 리바스티그민을 유효성분으로 하는 경피흡수제제가 상품명 엑셀론 패취 (Exelon patch, 한국노바티스) 로 시판되고 있다. 엑셀론 패취는 그 크기가 10㎠ (유효성분의 함량 : 18 mg)와 5㎠ (유효성분의 함량 : 9mg)로 시판되고 있다.

리바스티그민은 분자내 아민 (amine)과 카르보닐 (carbonyl) 작용기를 지니고 있어서 경피제제로 사용될 경우 피부 자극의 원인이 될 수 있으며, 상기 작용기가 경피제제에 사용되는 점착제와 상호작용을 하여 리바스티그민이 피부를 통해 인체로 전달되는 확산 및 투과 과정에 방해요소로 작용할 수 있다. 실제로, 리바스티그민을 유효성분으로 하는 경피제제인 엑셀론 패취는 홍반 및 부종 등의 피부 부작용을 일으킨다는 것이 보고된 바 있으며 (Clinical Drug Investigation, 1 Jan. 2010, Vol 30, pp 41~49), 이러한 피부 부작용의 대부분은 약물에 기인한 것으로 알려져 있다.

따라서, 종래의 리바스티그민 패취제보다 적은 양의 리바스티그민을 사용하여 피부 자극을 완화시키면서도, 높은 피부 투과도를 가져서 치매 치료에 필요한 충분한 양을 전달할 수 있으며, 피부에 부착하기에 충분한 점착력을 가질 수 있고, 제조가 용이한 경피제제의 개발이 필요하다.

이러한 기술적 과제를 해결하기 위한 선행기술로서, WO 99/34782 는 초산 토코페롤 (tocopherol acetate), 팔미틴산 아스코르빈산 (ascorbyl palmitate) 또는 아스코르빈산 (ascorbic acid) 등의 항산화제를 사용함으로써 리바스티그민을 함유하는 제약 조성물을 안정화시키는 기술을 제공하고 있다. 또한, 상기 문헌은 a) 지지체 역할을 하는 배킹층, b) 리바스티그민 및 항산화제를 포함하는 제약 조성물 함유 층, c) 환자의 피부에 상기 제약 조성물을 방출 가능하도록 고정시키기 위한 독립된 접착층, 및 d) 방출-라이너를 포함하는 경피 시스템을 제공하고 있다.

그러나, 상기 문헌의 경피제제는, 리바스티그민을 안정화시키기 위하여 항산화제를 반드시 사용해야 하며, 독립된 접착층을 포함하는 4층(four-layer)의 복잡한 형태로 구성되어 있어 제조상의 불편함이 있다.

또한, WO 07/064407 는 리바스티그민 함유 경피제제 내에 실리콘 중합체 및 점착제를 함유하는 접착층을 별도로 형성시킴으로써, 리바스티그민의 방출 프로필을 변화시키지 않으면서 제제의 접착 특성을 상당히 개선시킬 수 있는 기술을 제공하고 있다. 구체적으로, 상기 문헌은 a) 지지체 역할을 하는 배면층, b) 리바스티그민 및 중합체를 포함하는 저장층, c) 실리콘 중합체 및 점착제를 포함하는 접착층으로 구성된 경피용치료 시스템을 제공하고 있다.

그러나, 상기 문헌도 앞서 언급한 WO 99/34782 와 마찬가지로, 약물 함유층만으로는 제제를 피부에 점착시키기 위한 충분한 물성을 제공하기 어려워 피부로의 약물 전달에 영향을 주지 않는 부가의 접착층을 두는 구성을 가지므로, 제조상 별도의 층으로 형성해야 하는 불편함과 경제적인 추가비용이 발생하는 문제가 있다.

또한, 유럽공개특허 EP 1437130 는 도네페질, 자나페질, 이코페질, ER-127528 등의 치매 치료제를 유효성분으로 포함하고 그 피부 투과 속도가 1.2 ㎍/㎠/h 이상인 경피흡수제를 제공하고 있다. 구체적으로, 상기 문헌은 a) 지지체, b) 도네페질, 자나페질, 이코페질, ER-127528 등의 유효 성분을 분산하여 함유하는 점착 조성물을 포함하는 소수성 매트릭스 층, 및 c) 라이너를 포함하며, 유효성분의 피부 투과 속도가 1.2 ㎍/㎠/h 이상인 경피흡수제를 제공하고 있다.

그러나, 상기 문헌은 도네페질, 자나페질, 이코페질, ER-127528 등의 선택적 아세틸콜린에스테라제 억제제를 대상으로 한 것으로서, 이들 약물은 아세틸콜린에스테라제와 부티릴콜린에스테라제에 동시에 작용하는 리바스티그민과는 작용기전이 상이한 것이다. 또한, 리바스티그민(화학식 1)은 상기 문헌의 도네페질 등과는 전혀 다른 화학구조를 갖는 물질이다. 리바스티그민(화학식 1)과 도네페질(화학식 2)의 구조식을 비교해보면 아래와 같다.

[화학식 1]

[화학식 2]

또한, 도네페질 등은 상온에서 결정형이고, 리바스티그민은 상온에서 액상이므로, 경피흡수제제로 제조함에 있어서 약물과 기제의 혼화도, 물성 및 피부투과도에서도 전혀 달리 취급되어야 하는 약물이다.

더욱이, 상기 문헌은 1.2 ㎍/㎠/h 이상의 약물의 피부 투과 속도를 얻기 위하여, 유기산 또는 유기산 염, 바람직하게는 초산염을 점착 조성물에 포함해야 하는 것으로 기술하고 있다. 상기 문헌의 비교예 1~3 은 초산 나트륨을 함유하지 않은 것 외에 다른 성분 및 실험 공정을 실시예 1~3 과 동일하게 제조한 경피흡수제제를 나타내는데, 비교예 1~3의 제제의 약물 피부 투과 속도가 0.1~0.4 ㎍/㎠/h 에 불과한 것으로 나타났다. 즉, 상기 문헌에 의하면 초산염 등의 유기산염을 함유하지 않는 경우 피부를 통한 약물의 투과량이 현저히 떨어져 유효한 약효를 얻기 어려운 문제가 있다.

본 발명은 상기와 같은 선행기술들의 단점을 보완하고, 보다 간단한 구성으로도 리바스티그민의 높은 피부 투과도를 달성하면서 피부 자극의 부작용을 완화시킬 수 있고, 피부에 부착하기에 충분한 점착력을 가지며, 제조가 용이한 경피제제를 제공하기 위한 것이다.

본 발명자들은 점착 기제로 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체를 사용할 경우 최소한의 기본적인 구성만으로도 안전성 및 약효가 개선된 리바스티그민 경피제제를 제공할 수 있음을 알게 되었다.

구체적으로, 본 발명에 따르면, 점착 기제로 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체를 사용할 경우, 유기산 또는 유기산염과 같은 별도의 물질을 추가하지 않고도 리바스티그민의 높은 피부 투과 속도 (18 ㎍/㎠/h 초과) 및 높은 누적 투과량 (24시간 누적투과량이 초기 함량의 30% 이상)을 달성할 수 있으며, 시판 패취제보다 적은 양의 리바스티그민 (1.0㎎/㎠ 이상 1.8㎎/㎠ 미만)을 사용하게 되어 피부 자극을 완화시킬 수 있고, 실리콘 접착제 등을 포함하는 별도의 접착층을 형성하지 않는 간단한 제조 공정을 통해 경피제제를 제공할 수 있다.

본 발명의 목적은 리바스티그민의 경피흡수 효율을 향상시켜 적정한 약효 발현에 필요한 투입약물의 양을 감소시킴으로써 약물의 피부접촉에 의한 피부자극을 감소시킬 수 있으며 제조가 용이한 경피흡수제제를 제공하는데 있다.

상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은

a) 지지층, 및

b) 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체, 점착부여수지 및 가소제를 포함하는 매트릭스층

을 포함하는 경피흡수제제에 관한 것이다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 유효성분으로 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1.0㎎/㎠ 이상 1.8㎎/㎠ 미만으로 포함하고, 약물의 1일 방출량이 2 내지 10 mg인 경피흡수제제에 관한 것이다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 유효성분으로 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1.0㎎/㎠ 이상 1.8㎎/㎠ 미만 포함하고, 약물의 피부투과속도가 18 ㎍/㎠/h 초과인 경피흡수제제에 관한 것이다.

이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

본 발명은 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체를 기제로 사용한 리바스티그민 경피흡수제제에 관한 것임을 특징으로 한다.

리바스티그민은 분자내 아민 (amine)과 카르보닐 (carbonyl) 작용기를 지니고 있어서 경피제제로 사용될 경우 피부자극의 원인이 될 수 있으며, 이들 작용기와 점착제에 존재하는 다른 작용기 간의 상호작용이 가능하다. 약물과 점착제 간의 상호작용은 결국 점착제 내의 약물이 피부를 통해 인체로 전달되는 확산, 투과 과정에 방해요소 작용하게 되므로, 점착 기제의 선정시 약물과 점착 기제의 상호작용을 최소화 할 수 있는 점착 기제의 선정이 필요하다.

본 발명의 구체적인 실시예에서는 아크릴계, 합성고무계 또는 천연고무계에 속하는 다양한 점착 기제를 사용하여 리바스티그민을 유효성분으로 하는 패취제를 제조한 다음, 제제의 24시간 후 누적투과량 (㎍/㎠), 초기함량대비 누적투과량 (%) 및 피부투과속도 (㎍/㎠/h)를 평가한 결과, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체를 기제로 사용한 경우 비교 제제 및 시판 제제보다 월등히 우수한 경피 투과 효율을 나타낸다는 것을 확인하였다.

따라서, 점착 기제로 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체를 사용할 경우, 종래의 공지된 리바스티그민 패취제에 비하여 적은 양의 리바스티그민을 사용하여도 치매 치료에 필요한 충분한 양의 약물을 경피 투여 할 수 있으며, 나아가 약물 사용량을 줄임으로써 피부자극을 완화할 수 있다.

또한, 본 발명은 지지층 및 약물 함유 매트릭스 층 외에, 별도의 중간막 또는 접착층을 두지 않음을 특징으로 한다.

선행기술인 WO 99/34782 또는 WO 07/064407 의 경우 약물 함유층만으로는 제제를 피부에 점착시키기 위한 충분한 물성을 제공하기 어려워 피부로의 약물 전달에 영향을 주지 않는 부가의 접착층을 두는 구성을 가지기 때문에, 제조상 별도의 층으로 형성해야 하는 불편함과 경제적인 추가비용이 발생하는 문제가 있었다. 본 발명의 경우, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체 및 점착부여수지를 약물 함유 매트릭스층에 포함시킴으로써, 약물과 점착제를 단일 점착층으로 구성하면서도 피부에 부착하기에 충분한 점착력을 갖게 구성하여, 선행기술이 가지는 복잡한 제조공정을 단순화할 수 있다.

또한, 본 발명의 경피흡수제제는 약물 방출 조절제를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게, 본 발명의 경피흡수제제는 유기산 또는 이의 염, 무기산 또는 이의 염과 같은 약물 방출 조절제를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 특히, 본 발명은 초산염을 별도로 포함하지 않는다.

선행기술인 유럽공개특허 EP 1437130 의 경우 유기산 또는 이의 염, 특히 초산염을 포함시키는 것에 의하여 약물의 피부 투과를 증강시키는 것이 가능하다고 기술하고 있으며, 초산염을 포함시키지 않는 경우에는 약물 피부 투과 속도가 0.1~0.4 ㎍/㎠/h 로 현저하게 저하되는 결과를 보여주었다. 이와 같이, 종래의 기술에서는 유기산염, 특히 초산염의 사용이 리바스티그민 경피 제제의 피부 투과도를 높이는 필수적인 구성요소로 사용되었다.

그러나, 본 발명의 경우, 점착 기제로 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체를 선택하는 것에 의하여, 유기산염이나 무기산염 등의 별도의 물질의 추가 없이 종래에 보고된 것보다 높은 피부 투과 속도 (18 ㎍/㎠/h 초과) 및 높은 누적 투과량 (24시간 누적투과량이 초기 함량의 30% 이상)을 달성할 수 있다.

본 발명에 따른 경피흡수제제의 (a) 지지층은, 피부에 부착이 용이하고 보관시 약물안정성에 따른 약물손실을 방지할 수 있으며, 피부와의 반응성이 없어 알러지 반응을 야기시키지 않는 것이라면, 종래의 경피흡수제제에서 이용되고 있는 약물보호용 물질 중 어느 것을 사용하여도 무방하다.

구체적으로, 이에 한정되지는 않으나, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐아세테이트, 폴리염화비닐리덴, 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체, 비닐론, 폴리에스터, 폴리우레탄, 나일론, 폴리아크릴로니트릴, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리올레핀 필름, 레이온, 부직포, 아크릴, 실크, 면, 알루미늄 시트 또는 이들을 2종 이상을 적층한 라미네이트 필름 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 경피흡수제제의 (b) 약물 함유 매트릭스층은, 유효성분으로서 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 리바스티그민은 유리 염기 (free base) 형태인 리바스티그민 또는 리바스티그민 히드로겐타르트레이트를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 경피흡수제제는 점착 기제로 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체를 사용하는 것에 의하여 약물의 높은 피부 투과도를 달성할 수 있으므로, 종래의 공지되거나 시판 중인 리바스티그민 함유 경피흡수제제의 리바스티그민 함량인 1.8 mg/㎠ 보다 적은 양을 사용하여, 약물에 의한 피부 자극의 부작용을 완화시킬 수 있다. 바람직하게, 본 발명 경피흡수제제 내 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 단위면적당 1.0 mg/㎠ 이상 1.8 mg/㎠ 미만인 것이 바람직하다. 약물의 함량이 1.0 mg/㎠ 미만일 경우 피부를 통한 약물의 투과량이 떨어져 유효한 약효를 얻기 어려울 수 있으며, 1.8 mg/㎠ 이상인 경우 약물에 의해 매트릭스층 기제인 고분자 점착제의 응집력이 떨어질 수 있으며, 약물에 의한 피부 자극의 부작용을 일으킬 수 있다.

본 발명에 따른 경피흡수제제의 약물 함유 매트릭스층은 기제로서 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체를 기제로서 사용한다. 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체의 매트릭스층 내의 함량은 충분한 투과성 및 부착 제제로서의 충분한 응집력 유지를 고려하여, 전체 약물 함유 매트릭스 중량에 대해 20 내지 50 중량% 인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 점착부여수지로는, 당업계에 사용되는 통상적인 것들을 단독 또는 배합하여 사용할 수 있으며, 예를 들면, 천연 수지, 합성 수지 또는 이들의 혼합물, 구체적으로는 지환족(alicyclic) 탄화수소 수지, 예를 들어 스타이렌알파메틸스타이렌 수지 (예: 크리스탈렉스 F85); 지방족(aliphatic) 탄화수소 수지(예: 에스코레즈 1401); 수첨 탄화수소 수지(예: Regalite R1100); 로진계 수지, 예를 들어, 로진, 수첨 로진(hydrogenated rosin), 또는 이들의 에스테르, 예를 들어 로진의 글리세린 에스테르(glycerol ester), 수첨 로진의 글리세린 에스테르, 로진의 펜타에리트리톨에스테르(pentaerythritol esters) 등(예: KE311)과 같은 로진 유도체(rosin derivatives); 텔펜계 수지, 및 폴리에스테르 수지, 예를 들어 말레인산 수지로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이들로 특별히 제한되는 것은 아니다.

바람직하게는, 지환족 탄화수소 수지 또는 지방족 탄화수소 수지 중에서 하나 또는 그 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.

또한 가소제로는, 석유계 오일(petroleum oil) (예를 들어, 파라핀계 프로세스(paraffin process) 오일, 나프탈렌계 프로세스 오일 (naphthenic process oil), 방향족계(aromatic) 프로세스 오일 등), 스쿠알란 (squalane), 스쿠알렌 (squalene), 식물계(plant) 오일 (예를 들어, 올리브유 (olive oil), 동백나무 기름(camellia oil), 피마자유(castor oil), 톨 기름(tall oil), 피넛 기름(peanut oil), 합성 오일 (실리콘 오일(silicon oil)), 2염기산 에스테르(dibasic acid esters)(예를 들어, 디부틸프탈레이트(dibutyl phthalate), 디옥틸프탈레이트(dioctyl phthalate) 등), 액상 고무(liquid rubber)(예를 들어, 폴리부텐(polybutene), 액상 이소프렌 고무(liquid isoprene ruber) 등), 액상 지방산 에스테르 (예를 들어, 미리스틸산 이소프로필(isopropyl myristate), 헥실 라우레이트 (hexyl laurate), 세바신산 디에틸(diethyl sebacate), 세바신산 디이소프로필 (diisopropyl sebacate) 등), 디에틸렌 글리콜 (diethylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 살리실산 글리콜(glycol salicylate), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol), 트리아세틴(triacetin), 구연산 트리에틸 (triethyl citrate) 및 클로타미톤(crotamiton), 및 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

점착부여수지 및 가소제의 사용량은 패취 제제로서의 충분한 점착력과 응집력 유지를 고려하여, 전체 약물 함유 매트릭스 중량에 대해 점착부여 수지 20 내지 50중량%, 가소제 1 내지 20%중량인 것이 바람직하다.

또한, (b) 약물 함유 매트릭스층은 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체, 점착부여 수지 및 가소제를 1~2 : 2~5 : 2~5 : 0.1~2의 중량비로 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 경피 흡수제제는, 약물 함유 매트릭스층이 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체, 점착부여 수지 및 가소제만으로 이루어지는 구성만으로도, 본 발명이 의도하는 효과를 충분히 달성할 수 있다.

구체적으로, 본 발명의 경피흡수제제는, 약물 함유 매트릭스층에 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체, 점착부여 수지 및 가소제 외에 다른 첨가제를 추가하지 않아도, 시판 제제의 리바스티그민 함량인 1.8 mg/㎠ 보다 적은 양, 바람직하게는 1.0 mg/㎠ 이상 1.8 mg/㎠ 미만, 더욱 바람직하게는 1.0 mg/㎠ 이상 1.5 mg/㎠ 이하, 예를 들어 1.2 mg/㎠ 함량으로도 충분한 약효를 발휘할 수 있고, 약물의 1일 방출량이 2 내지 10 mg 이고, 약물의 24시간 누적 투과량이 초기 함량의 30 중량% 이상, 예를 들어 30 중량% 이상 60중량% 이하이며, 약물의 피부투과속도가 18 ㎍/㎠/h 초과, 특히 20 ㎍/㎠/h 이상, 보다 특히 20 ㎍/㎠/h 이상 30 ㎍/㎠/h 이하인 효과를 달성할 수 있다.

한편, 본 발명에 따른 약물 함유 매트릭스층은, 필요에 따라 약물 및 기타 부형제와의 적합성, 제제 안정성 등을 보다 향상시킬 목적으로 선택적으로 경피흡수제제의 분야에서 통상적으로 사용되는 피부 투과 증진제, 자외선 차단제 및 항산화제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 그러나, 상기 피부 투과 증진제, 자외선 차단제 또는 항산화제의 추가가 필수적인 것은 아니며, 이들의 추가 없이도 본 발명의 경피흡수제제가 충분한 약효 및 높은 피부 투과도를 나타낼 수 있다는 것은 앞서 언급한 바와 같다.

피부 투과 증진제로는, 예를 들어 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르, 이온성 또는 비이온성 계면활성제, 이소프로필미리스테이트, 트란스큐톨, 트리아세틴 및 피롤리돈계 화합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 트리아세틴 및 피롤리돈계 유도체 및 트란스큐톨을 매트릭스층 중량에 대해 0.5내지 5 중량%인 것이 바람직하다.　

자외선 차단제로는, 자외선 흡수 효과가 있는 액상의 유기 자외선 차단제를 사용할 수 있다. 그 구체적인 예로는 에틸헥실메톡시신나메이트, 이소아밀 P-메톡시신나메이트, 비스-에틸헥실록시페놀 메톡시페닐 트리아진, C12-15 알킬 벤조에에트, 티타늄 옥사이드, 알루미늄 스테아레이트, 폴리히드록시스테아르산, 알루미나 및 에틸헥실 살리실레이트 등을 들 수 있으며, 이 외에도 자외선 흡수 효과가 있는 유기 자외선흡수제인 옥시벤존, 옥토크릴렌, 디에틸헥실부타미도트리아존, 4-메틸벤질리덴캄파, 3-벤질리덴캄파, 옥틸디메틸 PABA, 아니소트리아진 (Anisotriazine) 및 폴리실리콘 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 사용되는 자외선 차단제는 고체 분말의 자외선 필터제와 같은 무기 자외선차단제가 사용될 수 있으며, 그 구체적인 예로는 이산화티탄을 사용할 수 있고 이 외에도 산화아연 등을 사용할 수 있다. 자외선 차단제는 원하는 자외선 차단 효과에 따라 그 함량을 조절하여 사용할 수 있다.

항산화제로는 항산화 활성을 갖는 화합물, 유도체, 및 이들의 염을 사용할 수 있다. 예를 들어, 페놀계 항산화제 (예를 들어, 테트라키스 (3- (3,5-디-터트-부틸-4-하이드록시페닐)프로피오네이트), 트리에틸렌글리콜 비스 (3-터트-부틸-4-하이드록시-5-메틸페닐)프로피오네이트, 비스- (2.4-디-터트-부틸-페닐 포스페이트), 옥타데실3,5-디- (터트)-부틸-4-하이드록시하이드로신나메이트, 2,4-비스 (도데실치오메틸)-6-메틸페놀 등), 아스코빌 스테아레이트, 알파-리포산, 글루타치온, 코엔자임 Q10, 감마-리놀렌산 및 리놀레익산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명에 따른 치매 치료용 경피흡수제제는, c) 박리층을 추가로 가질 수 있다. 박리층은 경피흡수제제에 통상적으로 사용되는 이형필름이나 이의 적층물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 경피흡수제제는 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 24시간 누적 투과량이 초기 함량의 30 중량% 이상, 예를 들어 30 중량% 이상 60중량% 이하인 특징이 있다.

또한, 본 발명에 따른 경피흡수제제는 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 방출량이 2 내지 10 mg인 특징이 있다.

또한, 본 발명에 따른 경피흡수제제는 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 피부 투과 속도가 18 ㎍/㎠/h 초과, 예를 들어 20 ㎍/㎠/h 이상, 예를 들어 20 ㎍/㎠/h 이상 30 ㎍/㎠/h 이하인 특징이 있다.

따라서, 본 발명은 또한 유효성분으로 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1.0㎎/㎠ 이상 1.8㎎/㎠ 미만, 예를 들어 1.0 mg/㎠ 이상 1.5 mg/㎠ 이하, 예를 들어 1.2 mg/㎠으로 포함하고, 약물의 1일 방출량이 2 내지 10 mg인 경피흡수제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 유효성분으로 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1.0㎎/㎠ 이상 1.8㎎/㎠ 미만, 예를 들어 1.0 mg/㎠ 이상 1.5 mg/㎠ 이하, 예를 들어 1.2 mg/㎠으로 포함하고, 약물의 피부투과속도가 18 ㎍/㎠/h 초과, 예를 들어 20 ㎍/㎠/h 이상, 예를 들어 20 ㎍/㎠/h 이상 30 ㎍/㎠/h 이하인 경피흡수제제를 제공한다.

본 발명에 따른 경피흡수제제는, 종래 제제들이 피부 자극을 나타내는 문제점을 가지고 있었던 것에 비해, 피부 자극을 거의 나타내지 않는바, Draize의 피부반응 평가표 (Draize의 기준: 1959)에 따른 1차 피부 자극지수 (P.I.I.)가 바람직하게는 0.3 이하, 보다 바람직하게는 0.25 이하, 보다 더 바람직하게는 0.2 이하인 것이다.

본 발명에 따른 리바스티그민을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제는 기존 제제보다 적은 양의 유효성분을 사용하여 경피제제의 단점인 피부자극이 적으면서, 약효발현에 충분한 양의 약물을 경피적으로 전달할 수 있는 효과적인 치매치료제제이다.

도 1은 본 발명에 따른 리바스티그민을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제의 단면도를 나타낸다 (A:지지층, B:약물 함유 매트릭스층, C:박리층).
도 2는 본 발명에 따른 리바스티그민을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제의 누적 피부 투과량을 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1~6. 리바스티그민을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제의 제조

약물 함유 매트릭스 기제로서 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체 (이하, SIS이라 칭함), 가소제로서 폴리부텐 (대림유화 PB2400), 점착부여수지로서 지환족 탄화수지 (이스트만 크리스탈렉스 F85), 지방족 탄화수소수지 (엑손모빌 에스코레즈1401) 및 로진 에스테르 수지 (아라카와 KE311)를 사용하여 용제인 노말헥산에 완전히 용해 시켜 점착용액을 제조하였다.

상기와 같이 제조된 점착 용액에 리바스티그민을 첨가하고, 선택적으로 피부 투과 증진제를 표 1의 중량비로 첨가하여 균일하게 섞은 후, 약물이 함유된 점착 용액을 실리콘이 처리된 폴리에스터 이형필름 위에 도포하고 90℃ 에서 5 분간 건조시켜 두께가 표 1에서 기재된 바와 같이 되도록 시트를 제조하였다. 이를 폴리에스터 지지필름과 합지하고 이를 일정한 크기로 잘라 상기 리바스티그민을 유효성분을 함유하는 치매 치료용 경피흡수제제를 제조하였다.

성분		실시예
		1	2	3	4	5	6	7
약물	리바스티그민	14	13	14	10	10	20	14
점착 기제	SIS	39	39	39	38	38	42	38
점착부여수지	크리스탈렉스 F85	36	18	18		20	36
	에스코레즈 1401		18		41	20		36
	KE311			18
가소제	폴리부텐	11	11	11	11	10	2	12
피부 투과 증진제	라우릴피롤리돈					1
약물층 두께 (㎛)		85	92	85	120	120	60	114
약물 함량 (㎎/㎠)		1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.2	1.6

비교예 1~2.

약물 매트릭스층을 구성하는 점착 기제 및 구성 성분을 표 2에서와 같이 변경하여 실시예 1과 동일한 방법으로 리바스티그민이 함유된 경피흡수제제를 제조하였으며, 비교예 3 으로는 시판 리바스티그민 패취 (Exelon, 약물함량 18mg, 10㎠)를 사용하였다. 비교예1의 폴리이소부틸렌을 기제로 사용하였을 때는 약물과의 혼화도가 좋지 않았다.

성분		비교예
		1	2
약물	리바스티그민	14	20
점착 기제	폴리이소부틸렌 (PIB)	39
	듀로탁87-4098 (무관능기 아크릴점착제)		80
점착부여수지	크리스탈렉스 F85	36
가소제	폴리부텐	11
약물층 두께 (㎛)		85	60
약물양 (㎎/㎠)		1.2	1.2

실험예 1. 경피투과시험

경피 투과 실험을 위한 장치로는 약물투과실험용 확산장치 (Franz diffusion cell)를 사용하였고, 수용상은 소듐 아자이드 0.5%가 첨가된 pH 7.4 인산 완충액을 32℃ 로 유지 하였으며, 실험이 진행되는 동안 600rpm의 속도로 교반하였다. 실험은 인간 사체피부 (Human cadaver skin epidermis) 위에 실시예 및 비교예에서 제조된 경피흡수제제를 0.636 ㎠의 원형으로 절단하여 붙인 후 확산장치 위에 장착하고 100 ㎕를 취하여 HPLC를 이용하여 분석하였다. 리바스티그민을 포함하는 경피흡수제제의 24시간 후 누적투과량 (㎍/㎠), 초기함량대비 누적투과량 (%) 및 피부투과속도 (㎍/㎠/h)를 표 3에 나타내었다.

	리바스티그민 누적투과량 (㎍/㎠)	초기함량대비 누적투과량 (%)	리바스티그민 피부투과속도 (㎍/㎠/h)
실시예1	570.7±44.9	47.56	23.75
실시예2	438.6±27.3	36.5	18.27
실시예3	440.6±32.2	36.72	18.36
실시예4	455.2±32.5	37.90	18.97
실시예5	499.7±12.8	41.64	20.82
실시예6	703.5±26.1	43.9	29.31
실시예7	583.2±36.4	32.40	24.30
비교예1	252.0±15.6	21.00	10.50
비교예2	229.7±19.5	19.14	9.57
비교예3	437.1±26.7	24.28	18.21

상기 표 3의 결과에서 보는 바와 같이, 아크릴계 고분자 기제 또는 폴리이소부틸렌 고분자 기제보다 SIS 기제를 사용한 경우, 기존 제품과 유사 또는 높은 피부 투과량을 보임으로서 치매 치료제로 효과적인 리바스티그민의 약물전달이 이루어진다는 것을 알 수 있다.

실험예 2. 피부자극시험

제모한 실험용 토끼의 경배부에 실시예 및 비교예 에서 제조된 경피흡수제제를 부착하고 12 및 24시간 후 홍반과 가피형성 및 부종형성에 대해 관찰하여 평가하였다. 평가방법 [Draize의 피부반응 평가표 (Draize의 기준: 1959)]에 따라서 시간대별로 피부반응 점수를 평가하여, 시간대별 피부반응 점수의 합을 개체수로 나눈 값을 평균점수로 하고, 평균점수의 합계를 4로 나눈 값을 1차 피부 자극지수 (P.I.I.)로 하여 피부 자극 정도를 평가하였다.

Draize의 피부반응 평가표 (Draize의 기준 : 1959)
반응	평점
홍반과 가피형성
-홍반이 전혀없음	0
-아주 가벼운 홍반 (육안으로 겨우 식별할 정도)	1
-분명한 홍반	2
-약간 심한 홍반	3
-심한 홍반 (홍당무 색의 발적)과 가벼운 정도의 가피	4
	최고점수=4
부종형성
-부종이 전혀 없음	0
-아주 가벼운 부종 (육안으로 겨우 식별할 정도)	1
-가벼운 부종 (뚜렷하게 부어 올라서 변연부가 분명히 구별될 경우)	2
-보통의 부종 (약 1mm 정도 부어 올랐을 경우)	3
-심한 부종 (1mm이상 부어 오르고 노출부위 밖까지 확장된 상태)	4
	최고점수=4

평균점수 = 시간대별 피부반응 점수의 합 /개체수

P.I.I.=평균점수의 합계 /4

1차 피부 자극지수 (P.I.I.)
1차 피부자극 지수 (P.I.I.)	구분
0	비자극성
0<P.I.I ≤2	약한 자극성
2<P.I.I ≤5	중등도 자극성
8<P.I.I ≤8	강한 자극성

제제명	1차 피부자극 지수
실시예 1	0
실시예 6	0.25
비교예 3	0.34

평가 결과 본 발명에 따른 제제가 시판 제제에 피부자극이 완화된 것을 확인할 수 있었다.

실험예 3. 피부에 적용 후 잔존 약물량 측정

실시예 및 비교예에서 제조된 경피흡수제제를 절단하여 상박부에 24시간 동안 부착 후 제거하고 경피흡수제제에 남아 있는 잔류량을 측정하여 제제로부터 방출된 리바스티그민의 양을 유추하였다. 그 결과를 표 7에 나타내었다.

	패취 내 약물 총 함량 (mg)	패취 내 잔존 약물 (mg)	방출된 약물 (mg)
실시예 1	6mg/5㎠	2.54±0.67	3.46±0.67
실시예 2	6mg/5㎠	3.08±0.73	2.92±0.73
실시예 6	12mg/10㎠	4.09±0.73	7.91±1.47
비교예 3	9mg/5㎠	6.13±0.42	2.87±0.42

Claims (15)

1. a) 지지층, 및
   b) 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체, 점착부여수지 및 가소제를 포함하는 매트릭스층을 포함하고,
   별도의 중간막 또는 점착층을 가지지 않으며,
   리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 1.0㎎/㎠ 이상 1.8㎎/㎠ 미만으로 포함하며,
   상기 점착부여수지가 지환족 탄화수소 수지, 지방족 탄화수소 수지 및 로진 에스테르 수지로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상이며,
   상기 가소제는 석유계 오일, 액상 고무, 디에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 살리실산 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 디프로필렌 글리콜로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인,
   경피흡수제제.
   
2. 제1항에 있어서, 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체, 점착부여 수지 및 가소제를 1~2 : 2~5 : 2~5 : 0.1~2의 중량비로 포함하는 경피흡수제제.
   
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 b) 매트릭스층이 유기산 또는 유기산염을 포함하지 않는 것인 경피흡수제제.
   
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 b) 매트릭스층이 항산화제를 포함하지 않는 경피흡수제제.
   
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 24시간 누적 투과량이 초기 함량의 30 중량% 이상인 경피흡수제제.
    
11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 방출량이 2 내지 10 mg인 경피흡수제제.
    
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 리바스티그민 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 피부 투과 속도가 18 ㎍/㎠/h 초과인 경피흡수제제.
    
13. 제1항 또는 제2항에 있어서, c) 박리층을 추가로 가지는 경피흡수제제.
    
14. 삭제
15. 삭제

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