CN110693857A - 一种舒芬太尼透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents

一种舒芬太尼透皮贴剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种舒芬太尼透皮贴剂及其制备方法，所述透皮贴剂依次包括背衬层、药库层和离型膜层；其中，所述药库层是由舒芬太尼、促渗剂和抗氧化剂溶于压敏胶中形成的。本发明提供的舒芬太尼透皮贴剂及其制备方法使得舒芬太尼可持续有效透过皮肤，迅速吸收，从而达到较好的疗效。

Description

一种舒芬太尼透皮贴剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及但不限于化学制药技术领域，尤其涉及但不限于一种舒芬太 尼透皮贴剂及其制备方法。
背景技术
舒芬太尼(Sufentanil)化学名为N-[4-(甲氧甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基]-N-苯丙酰胺，是一种强效的阿片类镇痛药，也是一种特异性μ-阿片受 体激动剂，并对μl受体具有高度的选择性，因此舒芬太尼是芬太尼家族中镇 痛作用最强，镇痛持续时间最长的阿片受体激动剂。鉴于其强大的镇痛作用 和血流动力学稳定性，现已被广泛地应用于全身麻醉诱导，术中维持及术后 镇痛等方面。
舒芬太尼是芬太尼(Fentanyl)N-4位取代的衍生物，属苯基哌啶类，舒 芬太尼的脂溶性高，可以迅速扩散分布于体内各个组织，且极易透过细胞膜 和血脑屏障，所以和芬太尼比较起来，镇痛起效更快。而且阿片受体的亲和 力比芬太尼强，所以舒芬太尼作为μ-阿片受体高选择性的激动剂，对μ-阿片 受体的亲和力比芬太尼强7～10倍，镇痛效果是芬太尼的5～10倍，在维持血 流动力学稳定性和调控应激激素分泌方面也优于芬太尼，能够保证足够的心 肌氧供给。舒芬太尼与血浆蛋白的结合率更高，安全范围也大于芬太尼和吗啡，和芬太尼具有一样的急耐受性和身体依赖性。
舒芬太尼在肝脏内进行生物转化，形成N-去炔基和O-去甲基的代谢物， 然后随尿和胆汁排除体外，以原形的形式在尿中排除的不足1％，其代谢产物 去甲芬太尼仍有芬太尼10％的药理活性，鉴于其特殊的药代学特性，其代谢 产物能够产生残余效应，从而达到很好的术后镇痛效果，术后所有阿片类药 物减少，大大降低了术后恶心呕吐的发生率，从而使生命特征更加平稳，患 者留于重症监护室的时间明显缩短。舒芬太尼的半衰期为0.72-1.2min，在分 布的半衰期15min左右，清除半衰期150min左右，这也是舒芬太尼起效快， 作用时间较长的原因之一。
对于心血管系统的影响，舒芬太尼与芬太尼有着相似之处，二者均能降 低心肌耗氧量，平均动脉压，心率和心脏指数。当大剂量的应用时，仅出现 轻度的心率减慢，心脏指数和平均动脉压降低，并未出现心肌的抑制和外围 血管阻力的增加，因此较芬太尼更稳定。对于呼吸功能的影响主要表现为引 起胸壁僵硬，气道阻力增高。舒芬太尼对应激反应的抑制作用比较强，在心 脏手术中注射舒芬太尼，能有效地降低心脏外科手术过程中的应激反应。
芬太尼，与舒芬太尼相似，为一种阿片类止痛剂，主要与μ-阿片受体相 互作用，也是主要治疗作用为止痛和镇静。芬太尼透皮贴已经批准商业化生 产。全球原研的芬太尼透皮贴为Duragesic，可以经皮输送芬太尼进入体内循 环，持续供药72小时。Duragesic被批准适用于持续的中度至重度疼痛，尤其 对于一些疼痛需要连续不间断的长时间用药，同时一般的非甾类镇痛剂、阿 片药品速释阿片药品已经不能满足镇痛需要。
芬太尼透皮贴剂在72小时的应用期间可持续地、系统地释放芬太尼。芬 太尼的释放速率基本保持恒定。在开始使用芬太尼透皮贴剂的时候，血清芬 太尼的浓度逐渐增加，在12-24小时内达到稳定，并在此后保持相对稳定直至 72小时。芬太尼的血清浓度一般在首次使用后的24-72小时内达到峰值。芬 太尼的血清浓度与芬太尼透皮贴剂的面积大小成正比。在持续使用同样大小 的72小时贴剂时，则血清浓度保持基本稳定。在取下芬太尼透皮贴剂后，血 清芬太尼浓度逐渐下降，在大约17小时内下降50％。与静脉注射相比，通过持续吸收芬太尼的方法，其药物浓度的降低比静脉注射法缓慢。
芬太尼透皮贴是经芬太尼枸橼酸盐改剂型开发的产品，改善其药代动力 学行为实现持续给药并控制释放以达到适当的血液浓度，从而适用于持续的 中度及重度疼痛的镇痛。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求 的保护范围。
本发明提供了一种舒芬太尼透皮贴剂及其制备方法，使舒芬太尼可持续 有效透过皮肤，迅速吸收，从而达到较好的疗效。
本发明提供了一种舒芬太尼的透皮贴剂，所述透皮贴剂依次包括背衬层、 药库层和离型膜层：
其中，所述药库层是由舒芬太尼、促渗剂和抗氧化剂溶于压敏胶中形成 的；压敏胶、舒芬太尼、促渗剂和抗氧化剂的比例关系为：
在本申请的一些实施方案中，所述促渗剂可以选自但不限于聚维酮、聚 乙烯醇、纤维素和纤维素衍生物中的一种或多种，这里，所述纤维素衍生物 可以是羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、或乙酸纤维素；优选地，所述促渗剂 为聚维酮。
在本申请的一些实施方案中，所述抗氧化剂可以为生育酚，所述生育酚 选自但不限于α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和维生素E中一种或多种，优 选地，为α-生育酚、或维生素E；这里，所述维生素E为是合成的维生素E 即2R-α-生育酚醋酸酯或天然的维生素E即RRR-α-生育酚醋酸酯。
在本申请的一些实施方案中，所述压敏胶可以选自但不限于聚丙烯酸酯 压敏胶、硅酮压敏胶、热熔压敏胶和水凝胶型压敏胶中的一种，优选地，为 下列型号的压敏胶：DURO-TAK 387-2516、DURO-TAK 87-235A、DURO-TAK 387-2353、DURO-TAK 387-2287、DURO-TAK 387-2852、DURO-TAK 387-2051、 DURO-TAK 387-2052、DURO-TAK 387-2054、DURO-TAK87-4287、 DURO-TAK 87-6908、或DURO-TAK 87-2677。
在本申请的一些实施方案中，所述背衬层的材料可以选自但不限于铝-聚 酯膜、或聚酯-聚乙烯复合膜、聚乙烯-铝-聚酯/乙烯-乙酸乙烯复合膜、多层聚 酯膜和聚酯-乙烯醋酸乙烯复合膜中的一种或多种。
在本申请的一些实施方案中，所述离型膜层可以选自但不限于硅化聚酯 薄膜、氟聚合物涂覆聚酯薄膜、铝箔-硅脂复合物、以及硅化铝箔和硅纸中的 一种或多种。
在本申请的优选实施方案中，本发明提供了一种舒芬太尼的透皮贴剂， 所述透皮贴剂依次包括背衬层、药库层和离型膜层：
其中，所述药库层是由舒芬太尼、聚维酮和维生素E溶于压敏胶中形成 的；压敏胶、舒芬太尼、聚维酮和维生素E的比例关系为：
Figure BDA0002237257470000041
所述压敏胶为DURO-TAK 387-2287。
另一方面，本发明还提供了上述舒芬太尼透皮贴剂的制备方法，该制备 方法包括如下步骤：
(a)将舒芬太尼与低级烷醇溶剂进行混合，得到舒芬太尼低级烷醇溶液；
(b)将抗氧化剂与部分酯类溶剂混合，得到抗氧化剂酯类溶剂溶液；
(c)将促渗剂和另一部分酯类溶剂混合，得到促渗剂酯类溶剂溶液；
(d)将上述促渗剂酯类溶剂溶液、抗氧化剂酯类溶剂溶液和舒芬太尼低 级烷醇溶液与压敏胶混合；
(e)将离型膜层和背衬层安装在涂布机上，开启所述涂布机进行涂布， 涂布结束后分切包装，即得所述舒芬太尼透皮贴剂。
在本申请的一些实施方案中，所述低级烷醇溶剂可以选自甲醇、乙醇和 丙二醇中的一种或多种，优选地，为甲醇。
在本申请的一些实施方案中，所述酯类溶剂可以选自乙酸乙酯和乙酸甲 酯中的一种或两种，优选地，为乙酸乙酯。
在本申请的一些实施方案中，所述制备方法中步骤(a)、(b)和(c) 可以是同时进行的或者按(a)、(b)和(c)，或(b)、(a)和(c)，或 者(c)、(b)和(a)，或者(c)、(a)和(b)，或者(b)、(c)和(a)， 或者(a)、(c)和(b)的次序进行的。
在本申请的一种实施方案中，所述制备方法步骤(d)为：
将促渗剂酯类溶剂溶液加入到混装有压敏胶的混合罐中，并将抗氧化剂 酯类溶剂溶液也加入至混合罐中，然后将舒芬太尼低级烷醇溶液加入至混合 罐中，搅拌，设置搅拌的转速为40rpm～100rpm优选地为50rpm，密闭搅拌 4-12小时优选地6小时，搅拌结束后，如混合罐的重量与目标质量差异超过 2％，则加入酯类溶剂到搅拌前的重量，并继续在转速30rpm～100rpm优选地 50rpm下搅拌10-30分钟优选地20分钟。
在本申请的优选实施方案中，所述制备方法步骤(e)为：将离型膜层和 背衬层安装在涂布机上，设置烘箱干燥温度为60℃～90℃，涂布速度调整为 0.1～0.7m/s，涂布厚度为180～280μm，泵速为0.5％～4％的设备全泵速，然后开 启涂布机进行涂布，目测整个涂布过程涂布均匀无异物，涂布结束后分切包 装，即得舒芬太尼透皮贴剂。
本发明通过采用溶剂来溶解舒芬太尼，同时采用压敏胶等，使舒芬太尼 (游离碱)溶解后能均匀分布在胶体中，使舒芬太尼均匀透过皮肤的，从而 使使舒芬太尼透过皮肤的吸收率提高。同时解决了舒芬太尼在贴剂中容易结 晶的问题。
本发明中的透皮贴剂药库层为透皮吸收好的半固体胶状，舒芬太尼完全 溶解而分散于压敏胶中，制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。
本发明的舒芬太尼透皮贴剂，是一种经皮吸收的贴剂，通过局部外用给 药治疗疼痛有明显药效，且给患者提供了一种新的给药途径。制作工艺简单， 制剂质量稳定可靠。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说 明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优 点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部 分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明 技术方案的限制。
图1为试验例1的结晶图；其中，A为处方1，B为处方2，C为实施例 1；
图2为试验例3的透皮扩散单位面积的累计透过率；
图3为试验例5的供试品低剂量组雄性动物皮肤给药后血浆中舒芬太尼 的药物浓度-时间曲线；
图4为试验例6的供试品低剂量组雌性动物皮肤给药后血浆中舒芬太尼 的药物浓度-时间曲线；
图5为试验例6的供试品中剂量组雄性动物皮肤给药后血浆中舒芬太尼 的药物浓度-时间曲线；
图6为试验例6的试品中剂量组雌性动物皮肤给药后血浆中舒芬太尼的 药物浓度-时间曲线；
图7为试验例6的供试品高剂量组雄性动物皮肤给药后血浆中舒芬太尼 的药物浓度-时间曲线；
图8为试验例6的供试品高剂量组雌性动物皮肤给药后血浆中舒芬太尼 的药物浓度-时间曲线；
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明 的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实 施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
实施例1
Figure BDA0002237257470000061
Figure BDA0002237257470000071
配置过程
1.混合：
a.将舒芬太尼与甲醇进行混合，该混合物为舒芬太尼混合溶液，称为溶 液A；
b.将5.5g乙酸乙酯与合成维生素E混合，搅拌至溶液澄清，该混合物为 合成维生素E混合液，称为溶液B；
c.将聚维酮和5.5g乙酸乙酯混合，混合液为聚维酮溶液，称为溶液C；
d.将压敏胶放入混合罐中；
e.将溶液C加入到混装有压敏胶DURO-TAK 387-2287的混合罐合罐中， 并溶液B也加入至混合罐中，然后将溶液A加入至混合罐中，将装有所有混 合溶液的混合罐安装在搅拌机上，设置转速40rpm，密闭搅拌4小时，搅拌结 束后，如混合罐的重量与目标质量差异超过2％，则加入乙酸乙酯到搅拌前的 重量，并继续在转速40rpm下搅拌10分钟；
2.涂布干燥：将离型膜层(PET4400B)和背衬层(9723PET膜)安装在 涂布机上，设置烘箱干燥温度60度，涂布速度调整为0.1m/s，涂布厚度为 180μm，泵速为4％，然后开启涂布机进行涂布，目测整个涂布过程涂布均匀 无异物即可；
3.分切包装：使用分切包装机，在涂布结束后进行分切包装，即得舒芬 太尼透皮贴剂。
实施例2
Figure BDA0002237257470000072
Figure BDA0002237257470000081
配置过程
1.混合：
a.将舒芬太尼与甲醇进行混合，该混合物为舒芬太尼混合溶液，称为溶 液A；
b.将6g乙酸乙酯与合成维生素E混合，搅拌至溶液澄清，该混合物为合 成维生素E混合液，称为溶液B；
c.将聚维酮和6g乙酸乙酯混合，混合液为聚维酮溶液，称为溶液C；
d.将压敏胶DURO-TAK 387-2287放入混合罐中；
e.将溶液C加入到混装有压敏胶DURO-TAK 387-2287的混合罐合罐中， 并溶液B也加入至混合罐中，然后将溶液A加入至混合罐中，将装有所有混 合溶液的混合罐安装在搅拌机上，设置转速80rpm，密闭搅拌12小时，搅拌 结束后，如混合罐的重量与目标质量差异超过2％，则加入乙酸乙酯到搅拌前 的重量，并继续在转速80rpm下搅拌20分钟；
2.涂布干燥：将离型膜层(PET4400B)和背衬层(9723PET膜)安装在 涂布机上，设置烘箱干燥温度80度，涂布速度调整为0.6m/s，涂布厚度为 240μm，泵速为0.5％，然后开启涂布机进行涂布，目测整个涂布过程涂布均 匀无异物即可；
3.分切包装：使用分切包装机，在涂布结束后进行分切包装，即得舒芬 太尼透皮贴剂。
实施例3
Figure BDA0002237257470000082
Figure BDA0002237257470000091
配置过程
1.混合：
a.将舒芬太尼与甲醇进行混合，该混合物为舒芬太尼混合溶液，称为溶 液A；
b.将489g乙酸乙酯与合成维生素E混合，搅拌至溶液澄清，该混合物为 合成维生素E混合液，称为溶液B；
c.将聚维酮和489g乙酸乙酯混合，混合液为聚维酮溶液，称为溶液C；
d.将压敏胶DURO-TAK 387-2287放入混合罐中；
e.将溶液C加入到混装有压敏胶DURO-TAK 387-2287的混合罐合罐中， 并溶液B也加入至混合罐中，然后将溶液A加入至混合罐中，将装有所有混 合溶液的混合罐安装在搅拌机上，设置转速40rpm，密闭搅拌4小时，搅拌结 束后，如混合罐的重量与目标质量差异超过2％，则加入乙酸乙酯到搅拌前的 重量，并继续在转速40rpm下搅拌10分钟；
2.涂布干燥：将离型膜层(PET4400B)和背衬层(9723PET膜)安装在 涂布机上，设置烘箱干燥温度60度，涂布速度调整为0.3m/s，涂布厚度为 180μm，泵速为4％，然后开启涂布机进行涂布，目测整个涂布过程涂布均匀 无异物即可；
3.分切包装：使用分切包装机，在涂布结束后进行分切包装，即得舒芬 太尼透皮贴剂。
实施例4
Figure BDA0002237257470000092
Figure BDA0002237257470000101
配置过程
1.混合：
a.将舒芬太尼与甲醇进行混合，该混合物为舒芬太尼混合溶液，称为溶 液A；
b.将122.5g乙酸乙酯与合成维生素E混合，搅拌至溶液澄清，该混合物 为合成维生素E混合液，称为溶液B；
c.将聚维酮和122.5g乙酸乙酯混合，混合液为聚维酮溶液，称为溶液C；
d.将压敏胶DURO-TAK 387-2287放入混合罐中；
e.将溶液C加入到混装有压敏胶DURO-TAK 387-2287的混合罐合罐中， 并溶液B也加入至混合罐中，然后将溶液A加入至混合罐中，将装有所有混 合溶液的混合罐安装在搅拌机上，设置转速50rpm，密闭搅拌6小时，搅拌结 束后，如混合罐的重量与目标质量差异超过2％，则加入乙酸乙酯到搅拌前的 重量，并继续在转速50rpm下搅拌20分钟；
2.涂布干燥：将离型膜层(PET4400B)和背衬层(9723PET膜)安装在 涂布机上，设置烘箱干燥温度75度，涂布速度调整为0.3m/s，涂布厚度为 200μm，泵速为4％，然后开启涂布机进行涂布，目测整个涂布过程涂布均匀 无异物即可；
3.分切包装：使用分切包装机，在涂布结束后进行分切包装，即得舒芬 太尼透皮贴剂。
实施例5
Figure BDA0002237257470000102
Figure BDA0002237257470000111
配置过程
1.混合：
a.将舒芬太尼与甲醇进行混合，该混合物为舒芬太尼混合溶液，称为溶 液A；
b.将6g乙酸乙酯与合成维生素E混合，搅拌至溶液澄清，该混合物为合 成维生素E混合液，称为溶液B；
c.将聚维酮和6g乙酸乙酯混合，混合液为聚维酮溶液，称为溶液C；
d.将压敏胶DURO-TAK 387-2287放入混合罐中；
e.将溶液C加入到混装有压敏胶DURO-TAK 387-2287的混合罐合罐中， 并溶液B也加入至混合罐中，然后将溶液A加入至混合罐中，将装有所有混 合溶液的混合罐安装在搅拌机上，设置转速50rpm，密闭搅拌6小时，搅拌结 束后，如混合罐的重量与目标质量差异超过2％，则加入乙酸乙酯到搅拌前的 重量，并继续在转速50rpm下搅拌20分钟；
2.涂布干燥：将离型膜层(PET4400B)和背衬层(9723PET膜)安装在 涂布机上，设置烘箱干燥温度75度，涂布速度调整为0.3m/s，涂布厚度为 200μm，泵速为4％，然后开启涂布机进行涂布，目测整个涂布过程涂布均匀 无异物即可；
3.分切包装：使用分切包装机，在涂布结束后进行分切包装，即得舒芬 太尼透皮贴剂。
试验例1
舒芬太尼结晶研究
舒芬太尼在组方中的溶解-结晶状态会影响药物渗透进入皮肤的量和速率， 同时也会对贴在皮肤上的粘附状态产生影响。通过制备不同组方下的样品， 观察长期结晶结果，分别确认压敏胶DURO-TAK 387-2287、聚维酮和有机溶 剂甲醇、乙酸乙酯对舒芬太尼的结晶影响。对实施例1与上述实施例外的组 方进行结晶研究对比。
结晶研究使用的组方组合如表1：
表1结晶研究组方
Figure BDA0002237257470000121
初始两周的观察时间点为样品制备完成后的1、2、5、9、13天。之后每 周观察一次，最后一次观察是在样品制备完成后的第95天。实施例1在样品 观测期间均未发现明显结晶，处方1和处方2观察到有结晶现象，见图1。
通过对不同处方对舒芬太尼的结晶现象的研究表明，由舒芬太尼、聚维 酮、压敏胶DURO-TAK 387-2287、甲醇和乙酸乙酯组成的处方，能较好的抑 制舒芬太尼的结晶现象。
试验例2
对实施例4的舒芬太尼透皮贴剂，进行溶出检测，使用转筒法，50rpm，PH 6.2缓冲液，溶出结果如表2所示：
表2舒芬太尼贴剂溶出结果
时间/小时 0.5 1 2 4 6 8 10 12 15 18 24
溶出度％ 25 38 55 75 89 96 101 103 105 105 104
根据中国药典2015年版(0931溶出度与释放度测定法第五法)依法操 作，每片在1小时，2小时，4小时，24小时的释放度应分别相应为标示量的 30％～50％、45％～70％、65％～90％、不低于85％，均符合规定。
试验例3
对实施例4中的舒芬太尼透皮贴剂，进行大鼠热甩尾试验，检验舒芬太 尼透皮贴剂是否具有镇痛效果，进入实验的动物进行热甩尾测试(剔除潜伏 期小于2s或者大于7s的动物)测定痛阈基础值，根据基础值并随机分为5 组，每组10只。阴性对照组给予不含有效成分舒芬太尼的透皮贴剂1贴。供 试品低剂量组给予0.5贴供试品舒芬太尼透皮贴剂，供试品中剂量组给予0.75 贴供试品舒芬太尼透皮贴剂，供试品高剂量组-给予1贴供试品舒芬太尼透皮 贴剂和阳性对照组(2μg/kg)。均为单次给药。距动物尾尖4、5cm处分别用 Mark笔标记，实验人员一手放置于大鼠头部，另一只手放于动物的臀部，从 指间漏出鼠尾，稍用力固定动物，另一人将动物4cm左右以下的尾部浸没到 温度设置为52℃水浴锅中(实际水温以经校验过的温度计实测结果为准，水 温范围50～52℃)，同时秒表开始计时，当动物出现甩尾时，停止计时，记录 甩尾潜伏期(当潜伏期持续至15s动物仍未出现甩尾反应，手动停止，潜伏 期记录为15s)。结果如表3
Figure RE-GDA0002309079300000141
试验例4
对实施例4中的舒芬太尼透皮贴剂，对SD大鼠进行脊神经结扎模型(SNL) 的药效研究，检验舒芬太尼透皮贴剂是否具有镇痛效果，SD大鼠用Von Frey 法测定痛阀基础值，根据Von Frey基础值挑选88只动物，随机分为假手术组 10只和造模组78只(结扎左侧第5脊神经L5)，根据术后进行Von Frey法 测试值选取50只动物随机分为5组：2-模型对照组(空白贴剂)，3-供试品 低剂量组(0.5贴)，4-供试品中剂量组(0.75贴)，供试品高剂量组(1贴) 和阳性对照组(2μg/kg)，每组10只，试验结果如表4：
由此可见，本实验条件下，单次静脉给予阳性对照品枸橼酸舒芬太尼注 射液2μg/kg，可显著增加SD大鼠的缩爪压力值，持续时间为药后15min～1 h；单次给予供试品舒芬太尼透皮贴剂1贴/只，可显著增加雌性SD大鼠的缩 爪压力值，药效持续时间为药后4～48h。
试验例5
对实施例5中的舒芬太尼透皮贴进行透皮扩散试验，试验选择自动取样 设备进行透皮扩散试验，观察本发明的实施例5的产品单位面积累积透过率 测定结果如图2：
由体外透皮扩散试验结果得知，实施例5的舒芬太尼透皮贴吸收情况较 好，并且随着时间的增加透过率不断加大；72小时的累计透过率约为29.94％， 从而说明本发明的透皮贴剂透皮吸收效果较佳，增加了局部用药时的血药浓 度。
试验例6
考察实施例3中的舒芬太尼透皮贴剂经皮给予巴马小型猪后，舒芬太尼 在巴马小型猪体内的药代动力学特征。本试验选用巴马小型猪18只，雌雄各 半，随机分为3组，分别为供试品低、中、高剂量组和市售对照品静脉组， 每组3只动物/性别，给药剂量分别为0.65mg/kg、1.3mg/kg、2.6mg/kg。各 组动物单次给药，均为贴剂72小时皮肤给药。动物皮肤给药后血浆中舒芬 太尼的药物浓度-时间曲线具体如图3～图8。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请 而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人 员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细 节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利 要求书所界定的范围为准。

Claims (11)

1.一种舒芬太尼的透皮贴剂，所述透皮贴剂依次包括背衬层、药库层和离型膜层：
其中，所述药库层是由舒芬太尼、促渗剂和抗氧化剂溶于压敏胶中形成的；压敏胶、舒芬太尼、促渗剂和抗氧化剂的比例关系为：
Figure FDA0002237257460000011
2.如权利要求1所述的透皮贴剂，其中，所述促渗剂选自聚维酮、聚乙烯醇、纤维素和纤维素衍生物中的一种或多种，这里，所述纤维素衍生物是羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、或乙酸纤维素；优选地，所述促渗剂为聚维酮。
3.如权利要求1所述的透皮贴剂，其中，所述抗氧化剂为生育酚，所述生育酚选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或维生素E中的一种或多种，优选地，为α-生育酚、或维生素E。
4.如权利要求1至3中任一项所述的透皮贴剂，其中，所述压敏胶选自聚丙烯酸酯压敏胶、硅酮压敏胶、热熔压敏胶和水凝胶型压敏胶中的一种，优选地，为下列型号的压敏胶：DURO-TAK 387-2516、DURO-TAK 87-235A、DURO-TAK 387-2353、DURO-TAK 387-2287、DURO-TAK 387-2852、DURO-TAK 387-2051、DURO-TAK 387-2052、DURO-TAK 387-2054、DURO-TAK87-4287、DURO-TAK 87-6908、或DURO-TAK 87-2677。
5.如权利要求1至3中任一项所述的透皮贴剂，其中，所述背衬层的材料选自铝-聚酯膜、聚酯-聚乙烯复合膜、聚乙烯-铝-聚酯/乙烯-乙酸乙烯复合膜、多层聚酯膜和聚酯-乙烯醋酸乙烯复合膜中的一种或多种。
6.如权利要求1至3中任一项所述的透皮贴剂，其中，所述离型膜层选自硅化聚酯薄膜、氟聚合物涂覆聚酯薄膜、铝箔-硅脂复合物、硅化铝箔和硅纸中的一种或多种。
7.如权利要求4所述的透皮贴剂，其中，所述透皮贴剂依次包括背衬层、药库层和离型膜层：
其中，所述药库层是由舒芬太尼、聚维酮和维生素E溶于压敏胶中形成的；压敏胶、舒芬太尼、聚维酮和维生素E的比例关系为：
Figure FDA0002237257460000021
所述压敏胶为DURO-TAK 387-2287。
8.如权利要求1至7中任一项所述的透皮贴剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(a)将舒芬太尼与低级烷醇溶剂进行混合，得到舒芬太尼低级烷醇溶液；
(b)将抗氧化剂与部分酯类溶剂混合，得到抗氧化剂酯类溶剂溶液；
(c)将促渗剂和另一部分酯类溶剂混合，得到促渗剂酯类溶剂溶液；
(d)将上述促渗剂酯类溶剂溶液、抗氧化剂酯类溶剂溶液和舒芬太尼低级烷醇溶液与压敏胶混合；
(e)将离型膜层和背衬层安装在涂布机上，开启所述涂布机进行涂布，涂布结束后分切包装，即得所述舒芬太尼透皮贴剂。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中，所述低级烷醇溶剂选自甲醇、乙醇和丙二醇中的一种或多种，优选地，为甲醇；
可选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或两种，优选地，为乙酸乙酯。
10.如权利要求8或9所述的制备方法，其中，所述制备方法中步骤(a)、(b)和(c)是同时进行的或者按(a)、(b)和(c)，或(b)、(a)和(c)，或者(c)、(b)和(a)，或者(c)、(a)和(b)，或者(b)、(c)和(a)，或者(a)、(c)和(b)的次序进行的。
11.如权利要求8所述的制备方法，其中，所述制备方法步骤(d)为：
将促渗剂酯类溶剂溶液加入到混装有压敏胶的混合罐中，并将抗氧化剂酯类溶剂溶液也加入至混合罐中，然后将舒芬太尼低级烷醇溶液加入至混合罐中，搅拌，设置搅拌的转速为40rpm～100rpm优选地为50rpm，密闭搅拌4-12小时优选地6小时，搅拌结束后，如混合罐的重量与目标质量差异超过2％，则加入酯类溶剂到搅拌前的重量，并继续在转速30rpm～100rpm优选地50rpm下搅拌10-30分钟优选地20分钟；
可选地，所述制备方法步骤(e)为：将离型膜层和背衬层安装在涂布机上，设置烘箱干燥温度为60℃～90℃，涂布速度调整为0.1～0.7m/s，涂布厚度为180～280μm，泵速为0.5％～4％的设备全泵速，然后开启涂布机进行涂布，目测整个涂布过程涂布均匀无异物，涂布结束后分切包装，即得舒芬太尼透皮贴剂。
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