CN102014884A - 用于施用芬太尼或其类似物的透皮治疗系统 - Google Patents

用于施用芬太尼或其类似物的透皮治疗系统 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种通过皮肤施用活性成分的透皮治疗系统，其包含：(a)背衬层，(b)位于所述背衬层上的贮库，其包含所述活性成分、聚异丁烯、胶凝剂和增塑剂，其中所述活性成分的一部分以未溶解颗粒的形式存在于所述贮库中，且所述胶凝剂在所述贮库中的含量最高为4wt％(基于所述贮库的总重量)，其中所述活性成分是芬太尼或其类似物。

Description

用于施用芬太尼或其类似物的透皮治疗系统
技术领域
本发明的目的是用于透皮施用芬太尼或其类似物的用于治疗目的的系统。
背景技术
芬太尼及其类似物，特别是阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼以及相关化合物是强效的合成阿片类药物。芬太尼及其类似物是高度有效且快速代谢的。芬太尼的问题在于其治疗指数相对窄。当超过阈值时会出现不期望的副作用，特别是对呼吸的不利影响，如果不采取适当的对抗措施，其可导致死亡。这些活性成分相对昂贵并且有被滥用的高风险。因此，一方面芬太尼贴剂必须保证对活性成分的非常精确的控制释放，另一方面应对产品进行设计使得活性成分不能被从中轻易地提取而用于滥用目的。
透皮贴剂一般是包含待递送活性成分的小的粘性绷带。这些绷带可以具有不同的形状和尺寸。最简单的类型是一体式粘性贴剂(adhesivemonolith)，其包含位于载体上的活性成分贮库(stock)。所述贮库通常由药学上可接受的压敏粘合剂中的活性成分构成。但是，其也可由非粘性材料形成，其与皮肤相接触的表面配备有合适的粘合剂薄层。活性成分从所述贴剂中向患者施用的速度可因人和因皮肤部位的不同而在一定限度内变化，这取决于活性成分的皮肤渗透性。
更复杂的贴剂是多层合物(multiple laminate)或具有活性成分贮库的贴剂(其可任选地溶解在液体中)，其中可以在所述贮库和所述与皮肤接触的粘合剂之间布置控制活性成分释放的膜。所述膜的作用在于，通过降低活性成分从所述贴剂的体外和体内递送速率来控制和任选地降低皮肤渗透性变化的影响。
所述透皮贴剂的贮库可以包含完全溶解在所述贮库中的活性成分，或者其可以包含超过其饱和浓度的过量的未溶解活性成分(储库型贴剂)。然而，贴剂中未溶解的活性成分或其它成分的存在可能带来储藏和使用中的稳定性问题以及其它问题。另一个困难在于必须确保从所述固态贮库中溶出足够的活性成分来替代已经递送的那些活性成分。在现有技术中，贮库具有固态活性成分颗粒的活性成分贴剂经常被认为是不利的。
现有技术中已知多种用于施用芬太尼的透皮贴剂。WO 02/074286描述了一种具有含芬太尼贮库的透皮贴剂，其中所述贮库含有处于均相状态的不含未溶解活性成分的聚合物组合物，优选聚丙烯酸酯。在此应明确避免过饱和。
有很多制备芬太尼贴剂的实验也是基于聚异丁烯基质层的。最先进行的这种实验描述于关于芬太尼贴剂的基本专利US-A 4,588,580中。该文件公开了含有聚异丁烯基质和矿物油的透皮治疗系统，其芬太尼载药量为2％。然而，在随后的开发阶段中没有使用聚异丁烯基质，并且如果要用到聚异丁烯基质的话，则尝试将活性成分完全溶解在聚异丁烯基质中。
一种含有聚异丁烯基质的透皮治疗系统描述在1996年5月Roy等人的Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.85，No.5，第491至495页中。该文献表明，聚异丁烯基质中芬太尼的浓度超过4％，则活性成分就会析出，Roy等人显然认为这是不利的。Roy等人建议以完全溶解形式存在的芬太尼基质贴剂来施用芬太尼。
在EP 1625854、US 2007/0009588和US 2006/0013865中都提出了相应的聚异丁烯基质，其中尤其应该注意的是，所述活性成分以完全溶解在聚异丁烯基质中的形式存在。在所述基质中出现晶体被认为是不利的。在所述文献中公开的系统表明释放速率取决于时间，其中芬太尼在患者血液中的浓度在施用后20小时内是增加的，但是随后并不像期望的那样在至少2天，更好地在至少3天的时间段内保持恒定，而是在此时间段内降低。这些贴剂尤其不适于在较长时间段(例如7天)内施用。
DE 19837902公开了一种基于聚异丁烯的透皮治疗系统，其特别适于施用可乐定，但其中所述活性成分也包括芬太尼。在该文献中没有给出芬太尼贴剂的实例，并且在该文献中也没有指出所述活性成分应当在所公开贴剂中作为固体而存在。该文献不包括关于活性成分从所述贴剂中释放的体内试验。这些贴剂的聚异丁烯层包含至少5wt％的填料。
尽管进行了这些尝试，但至今为止还没有基于聚异丁烯的贴剂可以满足监管部门对于活性成分释放和可达到的血浆水平的要求并因此可市场化。
发明内容
考虑到现有技术的状态，本发明的一个目的是提供通过皮肤施用芬太尼或其类似物的透皮治疗系统，其基于聚异丁烯而形成并且不表现出现有技术的问题。特别地，所述贴剂应当能够以尽可能短的延迟时间和尤其是长时间稳定地释放芬太尼或其类似物，并且不表现出现有技术的聚异丁烯系统的时间依赖性释放速率。血浆水平应该在尽可能长的时间内尽可能地保持恒定，优选在施用后约30小时至施用后约70小时，但是还优选超过70小时。特别地，所述贴剂应当能够提供在施用后一定时间内的镇痛作用，所述时间段大于3天，特别是4至7天，并且更优选约7天。
因此，本发明的目的是一种通过皮肤施用活性成分的透皮治疗系统，其包含：
(a)背衬层；
(b)位于所述背衬层上的贮库，其包含活性成分、聚异丁烯、胶凝剂(einen Gelbildner)和增塑剂，其中所述活性成分的一部分以未溶解颗粒的形式存在于所述贮库中，并且所述胶凝剂在所述贮库中的含量最高为4wt％(基于所述贮库的总重量)，
其中所述活性成分是芬太尼或其类似物。
附图说明
图1是根据本发明的一个优选的透皮治疗系统的构造的剖面图；
图2显示了本发明贴剂与现有技术中产品的释放曲线。
具体实施方式
根据本发明，除芬太尼外，还优选芬太尼的类似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或舒芬太尼，其中所述活性成分特别优选芬太尼或舒芬太尼。以下本发明将主要针对芬太尼来进行说明。但是，所述实施方案也相应地适用于芬太尼类似物。
优选的透皮治疗系统的构造的剖面图在图1中示出。所述透皮治疗系统覆盖有覆盖层。所述背衬层(1)位于贴剂在应用时与皮肤相反的一侧。所述贮库(2)位于所述背衬层(1)在使用时面向人皮肤的一侧。在一个优选的实施方案中，所述透皮治疗系统可包含膜(3)。所述膜(3)布置在所述贮库(2)与待施加所述贴剂的皮肤之间。如果存在所述膜(3)，则在所述膜(3)和所述皮肤之间优选具有不含活性成分的粘合剂层(4)，在这种情况下，作为替代但非优选地，还可以紧邻所述膜施加粘合剂层，并且例如可呈环形包围所述膜。
另外，在所述粘合剂层(4)与所述贮库(2)相反的一侧上还有剥离层(5)，其在使用所述透皮治疗系统之前被揭掉。
在一个优选的实施方案中，所述透皮治疗系统在所述贮库(2)与所述背衬层相反的一侧提供有用于控制活性成分释放的膜(3)。所述膜的主要目的是降低活性成分从所述贴剂的体内和体外释放速率。由此可以平衡活性成分通过皮肤的渗透性差异。优选地，所述膜是微孔膜。
合适的膜在现有技术中是已知的。在一个优选的实施方案中，所述膜可以包含聚丙烯或聚醋酸乙烯酯或者可由其组成。所述膜的特别优选的材料是微孔聚丙烯膜。
对所述膜的厚度没有特别的限制，其可以为例如10μm至100μm的范围内，优选小于50μm，例如约25μm。孔径优选在0.001至0.025μm2的范围内，例如在0.002至0.011μm2的范围内，特别是约0.005μm2。对所述孔的形状也没有特别的限制，优选是长方形的。
因此，合适的膜的典型实例是微孔聚丙烯膜，其厚度为约25μm，孔径为约0.12μm x 0.04μm，例如美国Charlotte的Celgard LLC公司销售的商品名为Celgard 2400的膜。
任选地，可以根据已知方法对所述膜进行预处理。
在所述膜和所述剥离膜(Abzugsfolie)之间优选具有不含活性成分的粘合剂层(4)，它可以实现贴剂对皮肤的附着。作为替代，所述粘合剂层还可以围绕所述膜来布置。所述粘合剂层可由各种本身已知的压敏粘合剂组成，其中优选聚异丁烯，但也可以使用其它物质，例如聚丙烯、来自矿物油产品的各种树脂，或者适合的聚丙烯酸酯。如果使用聚异丁烯作为所述粘合剂层的压敏粘合剂，则优选将相同的聚异丁烯用于所述贮库。所述粘合剂层可包含用于活性成分贴剂的粘合剂层的常规添加剂。所述粘合剂层的厚度(干燥厚度)可以在约10μm至约300μm的范围内，优选在约70μm和约140μm的范围内变化。如果按照单位面积贴剂上的重量来计算所述粘合剂层的量，则所述粘合剂层的量优选为约10mg/10cm2至约50mg/10cm2，优选为约20至约40mg/10cm2(即用型，即干燥贴剂)。
在所述粘合剂层或不含膜的自粘合贮库上具有剥离层(离型衬层)，在图1中以附图标记5标明。优选地，所述剥离层由聚合物材料制成，任选地还可对其进行金属化处理。优选使用的聚合物材料的实例是聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯以及任选地表面涂布有相应聚合物的纸。在此优选单面或双面氟化或硅化处理的剥离层。特别优选的是市售的氟化或硅化处理的聚酯膜，例如单面硅化的商品Primeliner 100μm和Perlosic LF 75μm(瑞士Loparex、NL和Perlen Converting AG公司)。
所述贮库(3)包含活性成分(优选芬太尼)、聚异丁烯、胶凝剂和增塑剂，其中单一组分的配比使得所述活性成分(芬太尼)的一部分在所述贮库中以未溶解颗粒形式存在，因此芬太尼的含量超过芬太尼在所述贮库中的饱和溶解度，从而不是所有的芬太尼都被溶解。这适用于室温下，即约25℃，但优选既在室温也在应用温度(皮肤温度)下有效，也就是约34℃(皮肤温度稍低于体温)。
所述增塑剂基本上是现有技术中在透皮治疗系统中作为增塑剂使用的已知化合物。所述增塑剂还优选起到下面的作用，即增加活性成分通过皮肤的渗透率，并且在特别优选的实施方案中它调节活性成分在所述贮库中的溶解度，使得溶液中包含一定含量的活性成分。
所述增塑剂优选为矿物油、亚麻籽油、棕榈酸辛酯、鲨烯、角鲨烷、硅油、豆蔻酸异丁酯、异硬脂醇和油醇，其中优选矿物油作为增塑剂。这些还被称为低粘度石蜡的油是无色澄清的烃类。它们由沸点超过300℃的石油馏分得到并且通过冷却除去固态烃。通过溶剂萃取以及通过漂白粘土和/或硫酸处理将其精制。合适的矿物油在化学方面和生物方面都稳定并且防止细菌生长。通过适当的分馏可以获得矿物油，其在大约体温下，也就是约35至37℃下是液态的，在较低的温度下特别是低于20℃的温度下则是固态的。优选地，选择液化点为约30至35℃的矿物油。
优选地，所述增塑剂在所述贮库中存在量为在10至60wt％，更优选在25至50wt％的范围内，特别是在30至40wt％的范围内(基于所述贮库的总重量)。
在所述透皮治疗系统中，所述贮库包含芬太尼或其类似物的量必须足以产生镇痛作用，并且维持至少两天，优选至少3天，更优选至少4天和特别是约7天(以施用所述贴剂的时间点计)。优选地，所述贮库包含芬太尼或其类似物的量足以产生镇痛作用，并且维持至少3天，特别是3至7天，特别优选约7天的一段时间。
由于在本发明贴剂中一部分活性成分以未溶解形式存在，因此所述贴剂特别适于非常长时间的施用，甚至超过3天，例如长达7天。也就是说，活性成分的含量可以很容易地升高，而这对于包含完全溶解形式的活性成分的贴剂来说是不可能的。对于这类贴剂而言，如果将芬太尼含量升高至高于饱和溶解度，则必须预见到活性成分结晶析出在这类系统中对释放的不利作用。
所用活性成分的绝对量取决于多种因素，特别是取决于将使用的贴剂的尺寸和施用持续时间。优选地，所述透皮治疗系统包含活性成分的量为基于所述贮库总重量的5至30wt％，优选5至20wt％，更优选的量为5至15wt％。优选地，由此得出每单位面积上的重量为20至100g/m2，更优选25至80g/m2，特别是30至70g/m2。优选地，所述贮库的厚度(干燥厚度)为20至400μm，更优选30至200μm，特别是40至100μm。
本发明贴剂的贮库还包含胶凝剂。优选地，其为具有微粒结构的胶凝剂，其表面具有高浓度的极性基团。所述基团相应导致对油的高界面张力，这种张力通过颗粒互相凝聚成胶体骨架而部分得到补偿。因此，油和所述骨架形成物表面之间的极性差距越大，胶体骨架就越牢固。根据本发明，优选使用高度分散的二氧化硅或胶体二氧化硅作为胶凝剂。所述粒径优选在纳米范围内，例如在400至1500nm的范围内，特别是在500至1000nm的范围内。胶体二氧化硅例如是以Cab-O-
Figure BPA00001249260600061
的名称销售并且是已知的用于矿物油的增稠剂。合适的胶凝剂的另一实例是膨润土。还可以使用已知作为胶凝剂的卡波姆钠。所述胶凝剂的使用量优选为基于所述贮库重量的0.1至4.0％，更优选为0.5至2.0wt％。
在一个优选的实施方案中，所述贮库的聚异丁烯由具有不同分子量的两种不同类型聚异丁烯组成。这意味着一种聚异丁烯的分子量分布峰值不同于另一种聚异丁烯的分子量分布峰值。因此，所述两种聚异丁烯具有不同的平均分子量(重均分子量MW)。优选地，一种聚异丁烯(高分子量的聚异丁烯)的平均分子量为150000至10000000，特别是500000至10000000，所述第二种聚异丁烯具有较低的平均分子量(低分子量的聚异丁烯)，其在15000至100000的范围内，优选在20000至80000的范围内。通常，所述重均分子量MW通过GPC来测定。特别地，所述具有较低平均分子量的聚异丁烯主要决定所述贴剂的粘性。两种具有不同分子量的聚异丁烯可以互相混合，其中较高分子量的聚异丁烯与较低分子量的聚异丁烯的比例优选在0.05∶1至20∶1的范围内，特别优选在0.5∶1至2∶1的范围内，特别是约1∶1。但是不同分子量的聚异丁烯的混合物也可在市场上买到。一种特别合适的商品是National Starch公司的产品
Figure BPA00001249260600071
87-616A。
在一个优选的实施方案中，所述粘合剂层也是聚异丁烯层，其中与在所述贮库中一样，优选使用具有不同分子量的两种聚异丁烯的混合物。然而，所述具有不同分子量的两种聚异丁烯在所述粘合剂层中的比例优选与在所述贮库中的不同。特别优选的是，在所述粘合剂层中使用与所述贮库中同样的聚异丁烯，但是使用的比例却不同。因此，在所述粘合剂层中，较低分子量的聚异丁烯与较高分子量的聚异丁烯的比例优选在20∶7至2∶1的范围内，优选在15∶1至5∶1，特别是约10∶1或9∶1。
此外，所述粘合剂层还可以包含其它常规赋形剂和添加剂。如果所述透皮治疗系统具有膜，则所述粘合剂层还特别可包含增塑剂和/或胶凝剂。
基于所述贮库的总重量，所述聚异丁烯(优选不同分子量的两种聚异丁烯)的比例优选为30至80wt％，例如40至65wt％，优选50至60wt％，以所述贮库的总重量计。
在本说明书范围内，除非另有说明或显然不同，否则“所述贮库总重量”或以所述贮库计的量等都应理解为干燥重量，即所述即用型贴剂中贮库的重量。
对本发明透皮治疗体系来说重要的是，所述贮库包含足量的活性成分，使得其包含活性成分颗粒。
在制备本发明贴剂的过程中，所述活性成分优选以微粉化形式使用，其平均粒径为50μm或更小，优选平均粒径为20μm或更小。在所述贴剂的贮库层(基质层)中，所述活性成分也以微粉化形式存在，但是在贴剂储存过程中可能通过重整反应而使得所述粒径有小的偏差。但是，在所述贴剂内，所述活性成分颗粒的粒径还优选小于100μm，更优选小于50μm，特别是约20μm或更小。为了制造本发明的贴剂，优选使用微粉化的芬太尼，其平均粒径为1μm或更大，更优选为2μm或更大。而且，所述平均粒径还优选出现在最终制成的贴剂中。在所述透皮治疗系统的贮库层中，所述活性成分的粒径和粒径分布可通过常规光学显微法来测定。所述评价利用常规计算机程序(图像处理系统)来进行，一般来说所述程序适合所使用的显微镜。除非另外说明或明显不同，否则所述粒径指颗粒直径。
使用市场上可购得的本身适于临床应用的微粉化芬太尼作为起始原料。通常所述芬太尼表现出以下的粒径分布：100％的颗粒小于675μm，约90％的颗粒小于约90μm，50％的颗粒小于约25μm。
根据本发明，可以使用用于得到所期望粒径的任何已知微粉化方法。优选使用利用常规“气流粉碎机”(例如Hosokawa Alpine AG的AS型气流粉碎机)进行微粉化的芬太尼。
通过本发明所用的微粉化方法，优选改变芬太尼颗粒的尺寸，使得平均粒径在上述范围内。同样，优选100％的颗粒小于50μm，尤其是小于20μm。优选地，约90％的微粉化颗粒优选小于12μm，并且约50％的颗粒优选小于6μm。
有多种测定所述活性成分的粒径或粒径分布的方法，例如在MalvernInstruments公司的设备(例如“Malvern MasterSizer X”)中使用的光散射方法；，FMC公司使用的用于测定其AVICEL
Figure BPA00001249260600081
产品的粒径所用的机械筛震动法；或者可利用
Figure BPA00001249260600082
200型“气流喷射”进行的“空气喷射”筛分分析。优选地，对粒径和分布的测定通过光学显微镜和合适的图像处理软件来进行。
除非另外说明，否则所述(平均)粒径和粒径分布通过连接有照相机和自动评价软件的光学显微镜来测定。在此通常必须遵守显微镜制造商预定的测试条件。
如果所述活性成分通过指明平均粒径和粒径分布来定义，则本发明所用的微粉化活性成分优选具有20μm或更小的平均粒径，并且所述活性成分优选的粒径分布(粒径分布)为，小于10％的颗粒的尺寸为25μm或更大，小于10％的颗粒的尺寸为1μm或更小。进一步优选活性成分的平均粒径为15μm。优选地，该活性成分的粒径分布优选为，小于2％的颗粒的尺寸为20μm或更大，小于50％的颗粒的尺寸为5μm或更小。所述活性成分的粒径分布应尽可能地窄。
所述贮库在使用时与人皮肤相反的一侧具有背衬层，在一个优选的实施方案中，所述背衬层是封闭式的，即以其为端面(ending)。在一个优选的实施方案中，所述背衬层可由聚烯烃(特别是聚乙烯)，或者由聚酯以及聚氨酯构成。并且，还可有利地施加重叠布置的包含几种不同聚合物的层。用于所述背衬层的特别优选的材料由Mylan Technologies Inc.公司以名称
Figure BPA00001249260600083
1000销售的聚烯烃。其它适合的材料包括赛璐玢、醋酸纤维素、乙基纤维素，含有增塑剂的醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚对苯二甲酸乙二酯、尼龙、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸乙酯共聚物、可任选地具有涂层的纸、纺织织物、铝膜和聚合物-金属复合材料。特别优选的是聚酯膜，如聚对苯二甲酸乙二醇酯膜。所述背衬层的厚度为例如10μm至50μm，例如现有技术中常见的约20μm的标称厚度。
在所述贴剂的背衬层上优选有覆盖层，其尤其应该防止在少量聚异丁烯或粘合剂渗出的情况下所述贴剂与包装的粘合。优选地，所述覆盖层松散地位于所述背衬层上并通过静电力来保持。这样的覆盖层在现有技术中是已知的，例如EP 1097090，其内容通过引用全文并入本文。所述覆盖层至少在其置于所述背衬层上的一侧是非粘性的，例如经过硅化或氟化处理。
优选的透皮治疗系统的制造过程如下，将贮库组分(即芬太尼)和胶凝剂分散在有机介质(如庚烷)中，将矿物油和聚异丁烯在有机介质(优选与前述相同的有机介质)中混合。然后，将芬太尼和胶凝剂分散在聚异丁烯和矿物油的混合物中。在贮库的制造中，优选使用挥发性的有机介质，例如庚烷。随后，将所述混合物作为均匀层涂覆在所述背衬层上并干燥。如果要施加膜，则将其施加于所述贮库与背衬层相反的一侧上。
在一个单独的操作中，任选地将(不含活性成分的)粘合剂层施加到所述剥离膜上并使其干燥。
随后，将在两个处理步骤中得到的部分彼此层压，使得所述粘合剂层施加于膜(在有膜的情况下)上。在不使用膜的实施方案中，所述粘合剂层被直接层压至所述贮库上(如果在此情况下存在粘合剂层的话)。随后，可由最终的层压膜切割成具有期望尺寸的块并包装。
在单个处理步骤中，通过将产品升高温度并任选地还应用减压将溶解聚异丁烯和分散其它成分所需的有机溶剂除去。
利用本发明的透皮治疗系统，可以很好地调节血浆水平。因此，根据本发明，如本申请所描述和要求保护的优选透皮治疗系统当施用给患者时，提供200pg/ml至500pg/ml的范围内，优选250pg/ml至350pg/ml(pg＝皮克)的范围内的稳态血浆水平。特别优选的是如本申请所描述和要求保护的那些透皮治疗系统，其中符合以下方面：
如果将30小时至70小时范围内的血浆水平值绘制回归线(至少每5个小时一个测量点)，则所述回归线上30个小时的血浆水平值与70个小时的血浆水平值的偏差不超过10％。
这表明，利用根据本发明制剂可以得到高度一致的芬太尼血浆水平值。
以下实施例详细说明本发明，但不是限制本发明。
实施例1
为了制造透皮贴剂，首先将平均粒径为20μm(Gesellschaft fürMikronisierung mbH，气流粉碎机，AS，Hosokawa Alpine AG)的芬太尼分散在庚烷中，该庚烷包含聚异丁烯(87-616A)、作为胶凝剂的二氧化硅(Cab-O-Sil M-5P)和作为增塑剂的矿物油“Klearol”。将所述混合物作为薄层施加在所述背衬层上并使其干燥，从而得到约55g/m2的单位面积重量。然后，施加微孔聚丙烯膜(Celgard 2400)作为膜。
平行地，仅将聚异丁烯(
Figure BPA00001249260600102
87-616A，溶解在庚烷中)作为薄层施加在剥离层上并使其干燥，从而得到约30g/m2的单位面积重量。所述单位面积重量的容许误差为10％。
在干燥两个层之后，将其彼此层压，其中所述膜与所述贮库通过施加适当压力而结合。
随后，切割出具有圆滑边缘的尺寸为10cm2的长方形贴剂，并用覆盖膜将其包装。最终产品具有下列组成：
Figure BPA00001249260600103
Figure BPA00001249260600111
*在成品中不存在
本实施例中所用的组分可以详细解释如下：
Figure BPA00001249260600112
实施例2
在试验性研究中研究了根据实施例1所述方法制造的透皮贴剂
在所述试验性研究中招募了六名健康志愿者对象。总共测试了两种不同的贴剂。使用现有技术中名为Durogesic SMAT 25μg/h的产品作为对照，它是一种具有聚丙烯酸酯基质的单体透皮系统。将所述贴剂与实施例1中所述的本发明贴剂进行比较。在本实施例中，每小时芬太尼的标称释放为25μg。
将所述贴剂粘性到对象上，随后测量血液中芬太尼的浓度。将每六次测量的平均值绘制于根据图2的释放曲线中。
根据图2的释放曲线表明，本发明贴剂(-◆-本发明)在对象的血浆中显示出明显较高的芬太尼浓度，并且所述浓度保持恒定，这甚至比已经获得药品许可的作为商业产品的聚丙烯酸酯贴剂(尽管其释放不完全恒定)的约三天的恒定释放更好。
因此，仅含本发明贴剂65％的尺寸的贴剂显示出在对象中的血浆水平了与现有技术中具有更好恒定性的聚丙烯酸酯贴剂的值相当。这些值也记录在了图2中。
本实施例清楚地表明，本发明的透皮贴剂与现有技术的产品相比，具有显著改善的释放。因此，较小的贴剂就能够具有与现有技术中已知的较大贴剂相同的效果。
此外，出乎意料的是，相对于现有技术中聚异丁烯贴剂的效果，即在施用后最初3天内释放的时间依赖性来说，本发明贴剂的血浆浓度在至少3天内都保持恒定，血浆浓度并没有显示出首先在最初20小时迅速升高而后又缓慢下降。本发明的聚异丁烯贴剂在这方面是出乎意料并且非常有利的，因此，它甚至优于目前市场上已有的基于聚丙烯酸酯的芬太尼贴剂。

Claims (17)

1.一种用于通过皮肤施用活性成分的透皮治疗系统，其包含：
(a)背衬层；
(b)位于所述背衬层上的贮库，其包含所述活性成分、聚异丁烯、胶凝剂和增塑剂，其中所述活性成分的一部分以未溶解颗粒的形式存在于所述贮库中，且所述胶凝剂在所述贮库中的含量最高为基于所述贮库总重量的4wt％，
其中所述活性成分是芬太尼或其类似物。
2.根据权利要求1的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性成分是芬太尼或舒芬太尼。
3.根据权利要求1或2中任一项的透皮治疗系统，其中在所述贮库与所述背衬层相反的一侧设置有膜，其中所述膜是微孔膜。
4.根据权利要求1至3中任一项的透皮治疗系统，其具有剥离层(离型衬层)。
5.根据权利要求4的透皮治疗系统，其特征在于，所述贮库包含的芬太尼或其类似物的量足以产生镇痛作用并维持该镇痛作用三至七天的时间。
6.根据权利要求1至5中任一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述增塑剂是矿物油。
7.根据权利要求1至6中任一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述胶凝剂是胶体二氧化硅或膨润土。
8.根据权利要求1至7中任一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述贮库中的所述活性成分颗粒以微粉化形式存在，其平均粒径为50μm或更小，特别是20μm或更小。
9.根据权利要求1至8中任一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述聚异丁烯是具有不同分子量的两种聚异丁烯聚合物的混合物。
10.根据权利要求1至9中任一项的透皮治疗系统，其特征在于，在所述背衬层与所述贮库相反的一侧施加有覆盖层。
11.根据权利要求1至10中任一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述背衬层是封闭式背衬层。
12.根据权利要求1至11中任一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述活性成分在所述贮库中的浓度为基于所述贮库总重量的3wt％至20wt％。
13.根据权利要求1至12中任一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述增塑剂在所述贮库中以基于所述贮库总重量的10％至60％的量存在。
14.根据权利要求1至13中任一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述聚异丁烯在所述贮库中以基于所述贮库总重量的30％至80％的量存在。
15.根据权利要求1至14中任一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述系统具有粘合剂层，所述粘合剂层不含有未溶解的活性成分。
16.根据权利要求15的透皮治疗系统，其特征在于，所述粘合剂层是聚丙烯酸酯或聚异丁烯。
17.根据权利要求15或16的透皮治疗系统，其特征在于，所述粘合剂层的面积对应于所述贮库的面积。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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