CN1179710A - 透过皮肤吸收的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供用撒诺美林(xanomeline)经皮吸收制剂治疗阿尔茨每默氏病的方法,还提供所期望的经皮吸收的(撒诺美林)膏药制剂。

Description

透过皮肤吸收的制剂

本发明提供一个新颖的能透过皮肤被患者吸收的制剂，其中含有药物活性物质3-[4-(己氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(又名xanomeline或撒诺美林)。

撒诺美林在美国专利NO.5,043,345(′345)中有介绍，它是具有蕈毒碱活性的化合物，能用于治疗阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)。如专利′345介绍，撒诺美林能被制成固体形式供口服，制成栓剂供直肠用药，或制成无菌的注射液，作为肠外用药。该专利已提供了制备典型片剂的处方，但该专利却没有提到制备透过皮肤被患者吸收的撒诺美林膏药制剂的可能性或打算。

本专利申请者已发现，本发明的透过皮肤被患者吸收的撒诺美林膏药制剂，可获得令人惊奇的有益的效果。本发明提供了一个治疗阿尔茨海默氏病的方法，同通常与蕈毒碱激动剂如撒诺美林有关的方法相比，本发明的方法副作用小得多。

本发明的皮肤吸收制剂，提供了活性成分的恒定剂量，使药物活性物质的血浆浓度持续不变，使得患者乐意使用。

本发明的皮肤吸收撒诺美林膏药制剂，含有有效剂量撒诺美林；此外，还有1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(azone)，重量占有0.1到10份；乙醇30到69.8份；水重量占29到50份；丙二醇重量占0到30份；羟丙纤维素HF重量占1到5份。

本发明的皮肤吸收撒诺美林膏药制剂，含有有效剂量的撒诺美林，及70到99.8％的丙烯酸酯粘合剂。在这种膏药中。撒诺美林均匀分布于基质中。

此外，本发明的制剂，含有有效剂量的撒诺美林，还有重量上占85到97份的乙醇，2到14.9份的羟丙纤维素HF。

最后，本发明提供的治疗阿尔茨海默氏病的方法，是利用膏药制剂，通过患者皮肤吸收撒诺美林。

这里提到的“撒诺美林”是指其游离碱、药用盐或其溶剂合物。而以游离碱形式较好。本发明提供的经过皮肤吸收的撒诺美林膏药制剂，具有惊人的优越性质。当病人服用撒诺美林片剂时，曾出现不良的类副交感神经的效应。本发明的专利申请者已发现，用本皮肤吸收的膏药制剂，当维持药物活性剂较高的血浆浓度时，仍能大大减少这种不良反应。

虽然这里要求保护的，采用皮肤吸收的本膏药制剂是撒诺美林比较好的经皮给药方式，其它皮肤吸收的制剂，也可应用。经过皮肤或皮肤吸收给药，近年来越来越变得实际可行，主要是由于药物载体增加了药物通过体表皮肤的渗透性。可能用于制备撒诺美林皮肤吸收膏药制剂的试剂包括(但不限于此)：二甲亚砜(美国专利NO.3,551,554)；各种1-取代的氮杂环烷-2-酮，如1-十二氮杂环庚-2-酮(azone)(美国专利Nos.4,562,075，4,405,616，4,326,893，和3,989,816)；糖酯与亚砜或氧膦组合(美国专利Nos.4,130,667，4,130,643，4,046,886，3,952,099，和3,896,238)；低级烷基酰胺(美国专利No.3,472,931)；某些脂族亚砜(美国专利No.3,903,256)；单油酸甘油酯、乙醇和肉豆蔻酸异丙酯组成的制剂(美国专利No.4,335,115)；由1-十二烷基氮杂环庚-2-酮与一个二醇或者与一个二级N-取代的氮杂环烷-2-酮组成的二无混合物(美国专利No.4,557,934)、一月桂酸聚乙二醇酯。(美国专利No.4,568,343)。美国专利Nos.3,551,554，4,562,075，4,405,616，4,326,893，3,989,816，4,130,667，4,130,643，4,046,886，3,952,099，3,896,238，3,472,931，3,903,256，4,335,115，4,557,934，和4,568,343，都作为本发明的参考。

本发明的皮肤吸收膏药制剂，对于人类和动物都是适用的，即既用来作为人类医药亦用于兽医，以增加药物活性物质的皮肤吸收。这里用“经皮(percutaneous)”这个词，是指药物透过皮肤(通常为完整皮肤)。

本发明的皮肤吸收制剂，使用时可能利用本领域中介绍过的各种装置。例如，包括下述美国专利介绍的各种装置，但不限于这些：美国专利Nos.3,598,122，3,598,123，3,710,795，3,731,683，3,742,951，3,814,097，3,921,636，3,972,995，3,993,072，3,993,073，3,996,934，4,031,894，4,060,084，4,069,307，4,077,407，4,201,211，4,230,105，4,292,299，和4,292,303。其中每一专利均整体作为本发明的参考。按照本发明，在制剂时，可采用本领域中常规的某些药用赋形剂。这些赋形剂包括成胶剂、膏基之类物质，但不限于此。

本发明的剂型中，应含有效剂量的撒诺美林。所谓“有效剂量”，是这样计算出来的，含在膏药中的撒诺美林量，在一定时间内，能使该药在血液中的浓度，达到并维持满足治疗要求的水平。“有效剂量”大小取决于需要达到有效治疗效果的药理活性剂的量，根据膏药特别的制剂，是用一张膏药或同时用几张膏药，患者的年龄和表现的症状。在任何特殊情况下，熟练的技术人员，都能采用传统的剂量滴定技术来测定药剂中所含撒诺美林的量。

采用有药理学活性的撒诺美林的治疗技术是这样：将含有药剂和皮肤吸收制剂的膏药贴于体表，使药剂和有关成分，源源不断地透过皮肤而吸收到体内。

皮肤吸收撒诺美林膏药制剂之一是采用乙醇、水、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(azone)，有时还加丙二醇，以提高药理活性的撒诺美林的透过皮肤的能力。如上所述，azone是已知的皮肤渗透增强剂，从化学上讲是1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。它可按美国专利No.4,316,893介绍的方法来制备。此专利亦作为参考。

权利要求各成分的制剂，可通过常规的方法来制备，例如将各成分简单地放置到一起彻底混合。技术人员体会到，用除丙二醇以外的其它二醇。用除乙醇以外的其它醇(例如2-丙醇)，作为皮肤吸收撒诺美林膏药制剂的组成是实用的。一个制剂只要达到体现本发明组合物的特征的程度，那么，这种制剂就被认为属于本发明的范围之内。

本发明的皮肤吸收撒诺美林膏药制剂，含有效剂量的撒诺美林，重量占0.1到10份的azone，重量30到69.8份的乙醇，重量占29到50份的水，重量占0到30份的丙二醇，重量占1到5份的羟丙纤维素HF。各成分在膏药中占的份量的较好范围是，1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(azone)重量占2到4份，乙醇重量占30到55份，丙二醇重量占0到20份，水重量占35到45份，羟丙基纤维素HF重量占2.5到3.5份。制剂的一个较好的实施例是制剂中不含丙二醇。

皮肤吸收膏药中所含的有效剂量撒诺美林，直接分布于基质中，较好的基质应是对压力敏感的粘附剂。

本发明皮肤吸收撒诺美林膏药制剂中，包含有效剂量的撒诺美林及重量占50到99.9％的丙烯酸粘附剂。丙烯酸粘附剂较好的含量范围是约65-99.8％重量，更优选范围是约占70％到98％，其另一优选范围是约80到98份重。该粘附剂市场上可以买到，例如从位于新泽西州(08807)的国立淀粉和化学公司购买，商品编号为80-1054(NationalStarch and Chemical Corporation，Bridgwater，New Jersey 08807，Catalog no.80-1054)。丙烯酸酯粘附剂通常在33％的乙酸乙酯/28％庚烷/34％异丙醇/5％甲苯内(均为重量百分数)含有48％的固体材料。

此外，本发明的皮肤吸收撒诺美林膏药制剂，包含有效剂量的撒诺美林，重量占85到97份的乙醇，2到14.9份的羟丙纤维素HF。羟丙纤维素HF是市场上可以买到的胶化剂，例如可以从Aqualon购买。熟练的技术人员也可以选择其它适当的胶化剂。制剂的较好含量范围是重量占92到96份乙醇，2.5到3.5份羟丙纤维素HF或其它适当的胶化剂；或是重量上乙醇占93到95份，胶化剂占3到3.5份。

化合物撒诺美林可按美国专利No.5,043,345 Sauerberg等(′345)介绍的方法来制备。该专利列为参考。根据该专利公开的内容，撒诺美林可用于治疗阿尔茨海默氏病，剧痛，青光眼，亦可用于促进哺乳动物的前脑和海马部分的识别能力。

撒诺美林片剂制剂已用于治疗不十分严重的阿尔茨海默氏病患者。但这种片剂制剂患者服用后，曾出现类副交感神经的不良反应。出乎意料，用本发明的权利要求的皮肤吸收撒诺美林制剂，使药物活性物质达到并维持治疗要求的血浆浓度时，这种不良反应却减少了或完全被消除。

本发明提供的治疗方法，与调节蕈毒碱受体有联系。经过皮肤吸收撒诺美林，减少或消除了类副交感神经的不良反应。与调节蕈毒碱受体有关的疾病状态病例包括，识别能力的降低，阿尔茨海默氏病，以及剧痛，但不限制于此。较好的皮肤吸收膏药制剂包括(但不限制于此)：有效剂量的撒诺美林，1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(azone)、乙醇、水，任选的丙二醇和羟丙纤维素HF；有效剂量的撒诺美林直接分布于基质中；有效剂量的撒诺美林和丙烯酸粘附剂；有效剂量的撒诺美林、乙醇和羟丙纤维素HF；以及在本发明中介绍过的有关制剂。

血浆浓度，采用技术人员所熟悉的气相色谱方法来测定。技术人员可以自己建立适当的测定条件。下面建议一组气相色谱测定条件：

30cm×0.25μum毛细管柱(例如J and W Scienlific)；氢气流速3.2ml/min，氦气流速14.3ml/min，空气流速115.0ml/min。梯度柱温90到270℃，检测器温度250℃进样器温度250℃。建议用氮一磷检测器。技术人员应当了解，其它测定条件也是有效的，但上述建议的条件可作为他们选择最恰当条件的一个指导。

适当的增强剂还可以是一些醇类，如1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、1-十六醇、2-羟基脂肪醇类，2-辛基十二烷醇，2-丙醇、苄基醇、十六烷基十八烷醇、二甘醇、二丙二醇、十二烷醇、乙醇、丙三醇、己二醇、辛醇、油醇、Panthenol、苯乙醇、聚乙二醇或聚丙二醇。或者包括一些脂肪酸，如癸酸、亚油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、正戊酸、壬酸；以及其它一些生理上能接受的低分子酸，例如3-苯基丙酸、乙酸、己二酸、苯甲酸，水杨酸(Salicyclicacid)或者对皮肤无损伤的这些酸的盐类。

情况相似，脂肪酸的硫酸盐和磺酸酯，如十六烷基硬脂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，也可以成功地被采用。分子式为[CH₃(CH₂)mCOO]nR的脂类，亦可加入制剂的组成中，式中m是8到16的整数，8到12更好；n是1或2，1更好；R是一个低级烷基(C₁到C₃的残基)。但是一些化合物，如1，3-甘油二乙酸酯、癸酸或辛酸甘油三酯、己二酸二异丙酯、油酸乙酯、乙二醇(二-)硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、羟基硬脂酸甘油酯、单硬酯酸甘油酯、氢化蓖麻油、油酸酯类，甘油三乙酸酯，以及邻苯二甲酸酯类如邻苯二甲酸二乙基酯、或者邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯，亦可加入到制剂的组成中。

其它一些有利于药物透过皮肤的化合物包括：亚砜类，例如二甲亚砜或十二烷基甲基亚砜；酰胺类，例如，二乙基-间-甲苯甲酰胺，二甲基甲酰胺，脂肪酸二乙醇酰胺；N，N二甲基乙酰胺；胺类，例如，二乙醇胺或三乙醇胺；乙二醇衍生物类，如乙氧基化的蓖麻油，油醇/聚乙二醇-5-醚，聚乙二醇丙三醇醚，二甘醇单甲醚，二乙二醇单乙醚；萜烯和萜类化合物，如薄荷醇，百里酚，桉树脑，异冰片基乙酸酯、苎烯。最后，还有些化合物，并不属于哪一种特定的化学分类，但熟练的技术人员都知道在工艺中可以采用，例如，二甲聚硅氧烷，角鲨烯，异山梨糖醇酸二甲酯，卵磷脂、甘糖醛(glycofurol)尿素和N-甲基吡咯烷酮。丙烯酸共聚物

众所周知，丙烯酸共聚物是比较特别的聚合物，它是由丙烯酸和甲基丙烯酸酯类同C₁到C₁₈的醇，二甲氨基乙醇，或其它适当的醇的成分，乙酸乙烯基酯，乙烯基吡咯烷酮，苯乙烯，丁二烯，丙烯腈，或其它带有乙烯基的适当的化合物制成的。

下面的实施例是为了更充分地说明本发明的权利要求。实施例只是为了进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。

                        例1

               皮肤吸收制剂中的游离碱

将0.5g撒诺美林游离碱溶于9.25g乙醇中(200 proof)。在搅拌情况下，将0.75gl-十二烷基氮杂环庚-2-酮(azone)样品和5.0g一份的丙二醇加到乙醇混合物中。再向混合物中加10g水。此时混合物呈混浊的悬浮体。最后加入0.75g羟丙纤维素，并搅拌使羟丙纤维素分散开。混合物静置24小时。将2.0g上述制备的制剂样品用注射器分散到储液型皮肤吸收粘附系统中。时间                     狗体内浓度给药后小时数        ng/ml血浆

      1        2          3         平均值+标准差0         0        0          0         0±03         19       11         10        10.7±6.06         27       16         16        19.7±4.59         26       17         15        19.3±4.212        16       13         14        14.3±1.115        12       10         12        11.3±0.824        7        8          10        8.3±1.128        6        8          9         7.7±1.132        4        7          8         6.3±1.548        3        6          8         5.7±1.854        0        4          5         3.0±1.872        0        0          0         0±0                        例2

             不含聚乙二醇的皮肤吸收制剂

将0.5g撒诺美林游离碱样品溶于13.0g乙醇中(200proof)。在搅拌情况下，向乙醇混合液中加入0.75gl-十二烷基氮杂环庚-2-酮(azone)样品。再加入11.25g水，混合物呈透明的溶液。最后，加入0.75g羟丙纤维素，搅拌，直至羟丙纤维素分散开。将混合物静置24小时。用注射器将2.0g上述制备的制剂样品分散到储液型皮肤吸收粘附系统内。时间                      狗体内浓度给药后小时数       ng/ml血浆

      1         2         3        平均值+标准差0         0         0         0        0±03         19        12        4        11.7±5.36         24        17        6        15.7±6.49         18        11        4        11.0±4.912        12        9         5        8.7±2.515        9         8         3        6.7±2.324        6         5         3        4.7±1.128        9         4         0        4.3±3.232        7         3         0        3.3±2.548        3         0         3        2.0±1.254        0         0         0        0±072        0         0         0        0±0时间                      猴体内浓度给药后小时数       ng/ml血浆

      1         2         3        平均值+标准差0         0         0         0        0±03         50        59        65       58±5.36         44        50        59       51±5.38         39        45        45       43±2.512        25        42        41        36±6.715        25        34        37        22±11.824        14        13        16        14.3±1.128        12        8         8         9.3±1.632        9         7         7         7.7±0.848        5         5         4         4.7±0.454        2         2         2         2±072        0         0         0         0±0

将膏药贴到每只恒河猴刮过毛的胸脯上。

                        例3

             皮肤吸收在凝胶中的撒诺美林

将1.0g撒诺美林游离碱溶于47.5g乙醇中(200-proof)。然后，在搅拌情况下，向乙醇溶液中加入1.5g羟丙纤维素胶化剂，搅拌，使之分散均匀。放置24小时。用注射器将2.0g上述制备的制剂样品分散到储液型皮肤吸收粘附系统中。

将上述制备的膏药贴到大鼠身上。给药后不同时间，将大鼠成对处死，鼠脑取出冷冻。测定脑中M1拮抗剂的配位体，³H-pirenzepine与蕈毒碱受体的结合量。结合减少了，则表明药或有活性的代谢产物在脑中的存在。若口服给药，药效延续不到6小时。对照组离体的pirenzepine结合百分数，6小时后为33％，12小时后为15％，24小时后为26％，48小时后为53％。贴过这种制剂膏药后，血浆浓度如下表：

时间                  平均血浆浓度(ng/ml)±标准差

6                           109.8±35.53

12                          152.4±30.18

24                          115.9±43.02

48                          28.07±5.995

                       例4

         皮肤吸收在丙烯酸粘附剂中的撒诺美林

将600mg撒诺美林游离碱样品溶于41.6g压力敏感的丙烯酸粘附剂中(产品编号80-1054，国立淀粉和化学试剂公司，Bridgewater，New Jersey 08807)，用三辊滚轧机将混合物搅动混合2小时。采用能提供20密耳(mil)间隙的刀式涂布器将混合物沿着3密耳(mil)厚度的剥离衬垫涂布。这20密耳的间隙，在剥离衬垫上提供有效的20密耳厚度的制剂样品涂布层。样品在空气中干燥24小时，样品就在聚酯衬垫上形成薄层。

按上述方法制备的膏药贴到大鼠身上。给药后经过不同时间，将大鼠成对处死，鼠脑取出冷冻。测定M1拮抗剂配位体，³H-pirenzepine，与脑中蕈毒碱受体的结合量。结合量的减少就表明脑中有药物或其代谢的活性物质的存在。口服给药，药效延续少于6个小时。对照组离体的pirenzepine结合百分数，6小时时为101％，12小时时为89％，24小时时为75％，48小时时为105％。

皮肤吸收撒诺美林制剂在丙烯酸粘合剂中的制备方法，基本上与前面介绍的各种膏药制备方法一样，只是制剂中每m²含有10.8g的撒诺美林(重量比18％)和每m²含有60g丙烯酸粘附剂(重量比82％)。每张膏药25cm²，含有27.2mg撒诺美林游离碱。膏药贴在大鼠刮了毛的腹部和恒河猴刮了毛的胸部，贴24小时后去掉。

                        大鼠平均血浆浓度

    时间         (ng/ml)+标准误差        N-

    1.00         4.635±1.750            3

    2.00         7.198±0.986            3

    4.00         11.211±0.883           3

    6.00         10.398±1.251           3

    8.00         8.261±1.193            3

    10.00        9.576±0.000            1

    15.00        12.284±3.107           3

    18.00        9.435±1.540            3

    24.00        10.870±0.319           3

    30.00        0.522±0.268            3

在每个恒河猴刮了毛的胸部贴两张那种粘附剂的膏药，贴24小时后去掉。

                         猴的平均血浆浓度

    时间         (ng/ml)+标准误差         N

    1.50         25.750±2.160            3

    3.00         35.467±1.840            3

    6.00         31.070±2.352            3

    9.00         31.300±1.578            3

    12.00        30.230±3.413            3

    24.00        27.037±1.868            3

    28.00        8.917±3.301             3

    32.00        4.867±2.622             3

    48.00        1.080±0.571             3

每只恒河猴子刮了毛的胸部，贴一张膏药，贴24小时后去掉。

                         猴子的平均血浆浓度

    时间         (ng/ml)+平均误差         N

    1.50         6.940±0.205             3

    3.00         9.897±1.642             3

    6.00         9.757±0.802             3

    9.00         9.433±1.140             3

    12.00        9.760±1.160             3

    24.00        9.330±0.589             3

    28.00        1.793±0.101             3

    32.00        0.800±0.055             3

    48.00        0.123±0.072             3

                         例5

          皮肤吸收在丙烯酸粘附剂中的撒诺美林

将9.0g撒诺美林游离碱溶于91g丙烯酸粘附剂溶液中(固体含量50.0％，产品编号901-1052，国立淀粉和化学药品公司，Zutphen，荷兰)。将混合物至少搅拌半小时，然后涂布到硅氧烷化了的聚对苯二酸乙酯的剥离衬垫上(release liner)，涂层60g/m²(干重)。这个湿的涂布层室温下干燥30分钟，再50℃干燥10分钟。在1密耳厚度的聚对苯二酸乙酯衬垫上成层。

截取约5cm²的检验样品，在皮层很厚的猪耳朵上做体外皮肤渗透试验(37℃，Franz型扩散细胞；磷酸缓冲液pH4.4作为接受液)。24小时后，发现撒诺美林的平均积累渗透量为46μg(n＝3)。

                        例6

         皮肤吸收在丙烯酸粘附剂中的撒诺美林

将14.3g撒诺美林游离碱溶于85.7g的丙烯酸粘附溶液中(固体含量50.0％，产品编号901-1052，国立淀粉和化学药品公司，Zutphen，荷兰)。

将混合物至少搅拌30分钟，然后涂到4密耳厚的硅氧烷化了的聚对苯二酸乙酯剥离衬垫，得到60g/m²的涂层(干重)。将湿涂层在室温下干燥30分钟，再在50℃下干燥10分钟。样品在1密耳厚的聚对苯二酸乙酯衬垫上形成薄层。

截取5cm²的膏药样品，在皮层很厚的猪耳朵上作体外皮肤渗透试验(Franz型扩散细胞，37℃；pH5.5的磷酸缓冲液作为接受液)。24小时后，平均累积渗透撒诺美林是102μg(n＝3)。

                          例7

           皮肤吸收在丙烯酸粘附剂中的撒诺美林

18.0g撒诺美林游离碱溶于82g丙烯酸粘附剂溶液中(固体含量50.0％，产品编号901-1052，国立淀粉和化学药品公司，Zutphen，荷兰)。混合物至少搅拌半小时，然后涂于4密耳厚的硅氧烷化了的聚对苯二酸乙酯剥离衬垫上，得到60g/m²的涂层(干重)。湿涂层在室温下干燥30分钟。然后50℃下干燥10分钟。样品在1密耳厚的聚甲基丙烯酸共聚物衬垫上，形成薄层。

截取5cm²的膏药样品，在皮层很厚的猪耳朵上作体外皮肤渗透试验(Franz型扩散细胞，37℃；pH5.5磷酸缓冲液作接受液)。24小时后，撒诺美林平均积累渗透量(n＝2)是332μg。

例5到7表明了撒诺美林渗透率对药物浓度的依赖性。

按照Fick定律，扩散率(或渗透率)将随药物浓度的增加呈线性增加。然而下面的以实施例为根据的结果，表现了意想不到的增加。干燥粘附基质中撒诺美林           24小时后渗透量(pg/cm²)浓度(％，w/w)

    18                       46               (例5)

    28.5                     102              (例6)

    36                       332              (例7)

上述数值是自粘附剂中药物透明溶液得到的。遗憾的是，在这种聚合物中，饱和值约是23-28％(w/w)，这就限制了对高度富集撒诺美林制剂的特别优越性的利用。从这些意外的结果可以得出，为了得到最好的疗效，最佳的制剂是含有接近饱和的，饱和的或甚至过饱和量的撒诺美林。

Claims (20)

1.皮肤吸收撒诺美林(xanomeline)膏药制剂，含有有效剂量的活性成分撒诺美林，1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(azone)在重量上占约0.1到10份，乙醇占约30到69.8份，水在重量上占约29到50份，丙二醇在重量上占约0到30份，胶化剂在重量上占约1到5份。

2.权利要求1的皮肤吸收膏药制剂，其中含有丙二醇在重量上占0份。

3.权利要求1到2的皮肤吸收撒诺美林膏药制剂，其中的胶化剂是羟丙纤维素HF。

4.皮肤吸收撒诺美林膏药制剂，其中含有有效剂量的活性成分撒诺美林及约88％到99.8％的丙烯酸酯粘附剂。

5.权利要求4的皮肤吸收撒诺美林膏药制剂，其中含有约80-98％的丙烯酸粘附剂。

6.皮肤吸收撒诺美林膏药制剂，其中含有有效剂量的活性物质撒诺美林，含乙醇在重量上占约80到97份，胶化剂约2-20份。

7.权利要求6的皮肤吸收撒诺美林膏药制剂，其中含乙醇约85到97份重，胶化剂约2到15份重。

8.权利要求6到7的皮肤吸收撒诺美林膏药制剂，其中胶化剂是羟丙纤维素HF。

9.用权利要求1到8中任一项权利要求中的膏药制剂用于治疗需要调整蕈毒碱受体有关的症状的经皮吸收的撒诺美林。

10.权利要求9的的制剂，其中症状是识别能力降低。

11.权利要求9的的制剂，其中症状是阿尔茨海默氏病。

12.皮肤吸收膏药制剂，其中含有有效剂量活性成分撒诺美林。

13.权利要求12的膏药制剂，其中撒诺美林直接分布于基质中。

14.权利要求12到13的膏药制剂，其中基质包括压力敏感的粘附剂。

15.权利要求12到14的膏药制剂，其中压力敏感粘附剂是丙烯酸粘附剂。

16.权利要求12到14的膏药制剂，其基质含有压力敏感的粘附剂，该粘附剂选自下列物质：丙烯酸和甲基丙烯酸的烷基酯聚合物和共聚物，其中烷基含有1到18个碳原子；乙酸乙烯基酯与乙烯或与前面提到的丙烯酸和甲基丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮中任何一个的athylen-共聚物；以及乙烯基吡咯烷酮，乙酸乙烯基酯，或与前面提到的丙烯酸和甲基丙烯酸酯中的任一个的共聚物。

17.如权利要求12到16的皮肤吸收膏药制剂，还含有渗透增强剂。

18.如权利要求17的皮肤吸收膏药制剂，在重量上，相对于基质，撒诺美林和基质中的其它成分的总量(除去增强剂本身)，增强剂占0.1到10份。

19.如权利要求17到18的皮肤吸收膏药制剂，其中渗透增强剂是1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(azone)。

20.如权利要求12到19的皮肤吸收膏药制剂，其中撒诺美林的含量，相对于基质总重量是0.1到35％。