JPH035421A - 副作用の危険を減少させるようにデプレニル薬剤を投与する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、パーキンソン病およびアルツハイメル病と
同様にうつ病の治療に有用な薬物Ｌ−デプレニル（左旋
性フェニルイソプロピルメチルプロピニルアミン）の、
治療に際しての投与に関スる。簡略のため、Ｌ−デプレ
ニルは、ＬＤＹとして表わすことがある。

先止ヱ呵匹ヱ： ヒトの精神的疾患うつ病の治療に有用である有機薬剤に
大まかに言って二つの種類があることが認められている
。

（１）アミトリブチリンやプロトリブチリンによって例
示される三貝環抗うつ剤、および（２）市販されている
ナーディル（Ｎａｒｄｉｌ）、パーネート（Ｐａｒｎａ
ｔｅ）およびＬ−デプレニルによって例示されるモノア
ミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）である。両タイプ
の薬剤は一般に有効と見なされているが、両薬剤ともに
望ましくない副作用を持っている。三員環薬剤で認めら
れている副作用には口渇、起立性低血圧およびインポテ
ンツがあり、これらの副作用は頻繁に出現する。ＭＡＯ
Ｉ剤の最も重要な副作用は稀ではあるが重篤であり、本
葉服用中の患者が天然産のチラミン高含量食物を摂取す
ると急に血圧が上昇し、生命にかかわるほど危険である
。チーズは大量のチラミンを含有する食物として最も一
般的であり、そのためにこの副作用は医師の間では口語
的表現で「チーズ効果」としてよく知られている。この
チーズ効果は非常に重大な医学上の問題を誘発し、重篤
な場合には死亡することもあるので、ＭＡＯＩ剤は一般
に三員環薬物にさらに顧繁に見られる副作用がなく、か
つほとんどのタイプのうつ病治療に少なくとも同等の効
果を有すると見なされてはいるが、はとんど用いられる
ことがない。

チラミンは血中に存在すると重篤の高血圧を誘発する可
能性があることが知られているが、胃腸管に元来存在す
るモノアミンオキシダーゼの作用によって胃腸管中で危
険な高血圧を誘発することがない他物質に通常変換され
る。しかし患者が経口的にＭＡＯＩを服用している時に
は、胃腸管酵素によるチラミンの不活化が少なくとも部
分的に抑制され、重篤な臨床症状が出現する。

パーキンソン病（Ｐ　Ｄ）は、脳内におけるＭＡＯ増加
と主要神経ホルモンドーパミンの脳内濃度減少に緊密に
関連している。ＭＡＯ阻害によって高レベルのドーパミ
ンを維持するのに役立ち、かつ、そうすることによって
ＰＤの症状を軽減させる。

アルツハイメル病（ＡＤ）は生化学的にも病理組織学的
にもＰＤはどには良く判かっていないが、脳内ＭＡＯの
増加ばかりでなくＰＤと共通のし臨床症状を有している
。ＰＤ、ＡＤおよびうつ病の間の正確な関係は判かって
いないが、副作用を制御できれば、ＭＡＯＩ剤がこれら
の疾患で有効な治療法となることができる。

最近の研究で、ＭＡＯＩ剤間の違いが明らかとなり、そ
れに関連してモノアミンオキシダーゼ自体に単にＡおよ
びＢとして表わされる２つのアイソザイムがあることも
分かった。ナーディルとバーネートは主にモノアミンオ
キシダーゼＡの作用を持つ阻害剤であり、一方、デブレ
ニルは第一にモノアミンオキシダーゼＢの作用を阻害し
、かつ高用量での°みモノアミンオキシダーゼＡの作用
を存意に抑制する。チラミン不活化モノアミンオキシダ
ーゼ酵素は主にＡ型であるので、デプレニルが前記チー
ズ効果を誘発する可能性は他のＭＡＯＩ剤より低い。こ
のチーズ効果は潜在的に重篤であるので、経口投与でＬ
−デプレニルを用いることは、上に述べたことにもかか
わらず制限されている。一方、脳内モノアミンオキシダ
ーゼは主にＢ型であるので、Ｌ　Ｄ　Ｙはその作用阻害
において極めて有効である。

只」しい尤： 検討中の抗うつ剤のような薬物がその治療効果を発現す
る過程で血流中に到達するためには、大体３つの投与法
が挙げられる。すなわち、経口、筋注および経皮である
。上記の残り２つの投与法のいずれかが有効である場合
、筋注投与は感染の危険と投与に際し熟練した者が必要
であることから好まれていない。うつ病治療の薬剤は従
来経口で投与されていたが、いくつかの三員環抗うつ剤
の経皮投与もハーウソド（ｌｌａｒｗｏｏｄ）の１９８
０年ＩＯ月２８日付米国特許４，２３０．１０５で示唆
されており、適切な薬物全てについても示唆されてきた
。

一般に、薬物の経皮投与についてはハーウソド（Ｈａｒ
ｗｏｏｄ）文献を引用した特許も含めて、これまでの特
許で示唆されてきた。

薬物の経皮投与に伴う大きな限界として、こうした投与
によって誘発される皮膚刺激およびアレルギー性反応の
可能性が挙げられる。ＭＡＯ阻害剤を大量に必要とする
うつ病治療を考慮する際にはこれは特に重要である。投
与形態の如何にががわらず、患者が最大効果を得、かつ
、うつ状態に戻らないためには、抗うっ剤は６力月に及
ぶ期間、体内にいつも存在していなければならない。も
し抗うつ剤の経皮投与を用いると、患者の皮膚と本薬物
を含む薬品との間に極めて長期にわたり一定または一定
に近い接触が生ずることになる。たとえ低用量であって
も、化学物質に皮膚が長期間曝されると、しばしば、接
触部位で局所的な皮膚炎症が起こるか、または全身に重
篤な副作用を生し免疫性アレルギー反応がより広範に起
こり得ることは周知である。これらの反応のいずれがか
起こると、冒された患者はすぐにこの不快な薬物を取り
除かなければならない。

ＬＤＹは、適切な形態で適量ヒトの皮膚に適用されると
、速やかに皮膚から血中へ吸収され１．脳内血液を含め
、うつ病治療に有効なある血中レベルに到達し、これを
維持することがわかった。さらに、ＬＤＹはほとんどま
たは全（皮膚刺激を誘発せず、一方、他のパルネートに
よって例示されるＭＡＯ阻害剤は強く皮膚を刺激する。

したがって、ＬＤＹの経皮投与は、うつ病・ＰＤまたは
ＡＤの治療に驚（程刺激感がなく有効な方法である。

通常の成人に対しては、−日当たりデプレニル約３０■
が通常うつ病の緩和に有効な量である。

この量は、医療分野で周知の計算によって特定患者の血
液量に調節できる。本薬剤は、遊離塩基またはその塩酸
塩のいずれかとして用いるのが好適である。本薬剤は通
常、投薬の便宜のため他の薬理的に不活性の物質と混合
される。これらの不活性物質は賦形剤とも呼ばれており
、従来技術で公知の方法で調剤できる。これによって、
皮膚に適用される本薬剤内容物の大部分の迅速吸収を促
進させるか、または長期にわたりゆっくりと吸収させる
ようにすることもできる。

はとんどの患者のうつ病を治療するには、脳への血液供
給における抗うつ剤のレベルをおよそ一定とするような
処方を用いるのが好適である。おそらく最初に異なる治
療法を用いた後で、患者皮膚から血流中に通用薬剤混合
物が一定速度で吸収されることによって、通常血中薬剤
濃度が一定に保たれる。

ＬＤＹと適切な賦形剤の混合物は、当技術で公知の２〜
３のタイプのいずれのタイプの皮膚パ・７チ構造物とし
ても有効に用いることができ、この構造物は薬剤混合物
が皮膚と有効に接触するように保持し、空気酸化・湿分
吸収または損失等のようなありふれた原因によって誘発
される薬剤の変質を防止し、かつ患者の動作や入浴とい
う通常の条件下でも位置がずれることがない。皮膚に接
触するＬＤＹ混合物を含有する調製法パンチ構造物は、
患者の身体のどの部位の皮膚にも適用でき、経皮用薬剤
適用に便利に用いられる。

物事に対する関心が稀薄で簡単に取り乱すタイプ、すな
わち理想的とはほど遠く注意力を欠如した患者は、うつ
病治療において出会うことが多く、こうした患者の継続
的治療を促進するために、最低でも１日は効果が持続す
る１枚の治療用構造物としてＬＤＹを供給することは存
益である。数日または何週間も効果が継続する構造物は
、患者の注意の必要がより少なくなるので極めて好適で
ある。

本発明の範囲と特徴は、さらに、以下の実施例によって
理解できるが、これらの実施例は限定的なものではない
。全ての実施例において、処方中の割合とパーセントに
関する詳細は全て重量による割合とパーセントを意味し
ており、特定した投与量は個々の患者の実際の必要性に
応じ調節でき、かつ、医療分野で公知の従来技術によっ
て正確に投与できる。

実施■上 本発明による治療のための適切な混合物は、Ｌ−デプレ
ニルと油性基剤の３＝９７から成る。油性基剤の組成は
以下のとおりである。

ポリエチレングリコール１５４０　　　　１５〜２５％
ポリエチレングリコール３００　　　　　残　　部この
薬品含有油剤０．５〜２．０ｇのある量をうつ病に罹患
した患者の前腕に適用し皮膚にすり込むと、少なくとも
１日、有効治療量のＬ−デプレニルが投与されることに
なる。

去脂椹１ 本実施例は実施例１と同じで同様に用いられるが、基剤
が油性でなくクリームである。クリーム基剤の組成は下
記のようである。

グリセリルモノステアレー）ＮＦ■　１０〜２０％セチ
ルアルコール　　　　　　　　　　５〜ｌＯ％セチルエ
ステルワックス　　　　　　　５〜１０％ポリソルベー
ト６０　　　　　　　　　　５〜ｌＯ％プロピレングリ
コール　　　　　　　　５〜１０％ジメチコン３５０　
　　　　　　　　　　　０．５〜３％パラベン保存剤　
　　　　　　　　　　０．２％水　　　　　　　　残部 ス薯」シ＝ 本実施例は、ＬＤＹ含有経皮バッチの実施例である０本
薬剤５〜５０■を鉱油とポリイソブチレンの混合物に溶
解し、活性薬剤の液体中心容器を作る。この容器を平た
い円板状袋（直径１〜６ｃｍ）に入れ密封する。この袋
の上面は薄いアルミニウム処理ポリエステルフィルムか
ら成り、袋内容物を浸透させないようにできている。皮
膚に接触する袋の底面は薄いポリプロピレン膜から成り
、ゆっくりとＬＤＹを浸み出させ、袋底面が皮膚に接触
している限り、本薬剤を連続的に皮膚に接触させること
ができる。またこの袋の底面には低アレルゲン性のシリ
コーン粘着剤の薄い被膜が付いており、バッチを皮膚に
しっかりと固定し、薬剤が膜から余分に出ていくのを防
止する。シリコーン処理ポリエステルフィルムの保護片
がこのポリプロピレン膜を被覆するよう製造されてる。

このシリコーン処理フィルムは液体混合物に対して不透
過性であるので、袋の治療用内容物を保存期間中保護す
る。パッチを皮膚に貼布する前に、患者がこの保護膜を
除去する。

叉施■土 本実施例の治療用品の全体的構造は実施例３と同じであ
るが、下記の点だけが異なる。すなわち、（１）　Ｌ　
Ｄ　Ｙが、ラクトース５０■、二酸化ケイ素細粒５０■
、医薬用シリコーン液０．１〜０．４＋ｄと混合されて
おり、活性薬剤の容器を構成していること、および（２
）パッチ底部が薄いエチレン／酢酸ビニル共重合体膜で
できていること。

本製品は実施例３と同様の方法で用いられる。

叉施斑１ 本実施例では、Ｌ−デプレニルの微細乳濁液が、水中に
分散させるか、または塩化ポリビニルのようなバインダ
ーとともに共分散させて調製される。

Ｂ、Ｆ、グツドリッチ（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）の製品のゼ
オン（Ｇｅｏｎ）　５７６は、Ｌ、ＤＹを共分散させる
ことのでき°る適当なバインダー分散剤である。この乳
濁液を塩化ポリビニルまたはポリプロピレンプラスチッ
クの薄い固体フィルム上で乾燥させ、徐々にＬＤＹを透
過させることができる直径１〜５ｃｍの平板ディスクを
作る。パンチの上面、底面に設けた保存用保護膜、パン
チ底部外側にアレルゲン性のない粘着剤を適宜使用する
ことは、先の実施例と同じである０本実施例で用いられ
る皮膚バンチのタイプは、米国特許４，２８４，４４４
にさらに詳細に述べられている。皮膚に密着するよう保
持されたパンチは閉塞性の被覆となることが医療技術で
周知である。これは、皮膚の水分含量も含め皮膚の細胞
構成に変化を誘発する。こうした変化によってバッチの
乾燥した容器から皮膚を介して全身の血液循環へとＬＤ
Ｙが移行する。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）パーキンソン氏病、アルツハイメル病およびうつ
   病の治療のための方法であって、患者の脳に至る血液中
   に治療に有効な量のＬ−デプレニルを供給するように、
   前記患者の皮膚を通して血液流中に移動するのを許容す
   る形態で、Ｌ−デプレニルもしくはその塩を前記患者の
   皮膚と接触した状態に保つこと、からなる方法。
2. （２）前記Ｌ−デプレニルもしくはその塩が前記患者の
   皮膚に適用される前に賦形剤と混合される請求項１記載
   の方法。
3. （３）前記Ｌ−デプレニルとの組み合わせにおいて全て
   の賦形剤が、前記Ｌ−デプレニルを制御された速度で前
   記患者の血液流中に移動させ、これによって治療に有効
   な量のＬ−デプレニルが所定の時間にわたって連続的に
   前記患者の脳への供給血液中に維持されるようになされ
   た請求項２記載の方法。
4. （４）Ｌ−デプレニルを含有する前記混合物が、前記所
   定の時間中、前記患者の皮膚と前記Ｌ−デプレニル含有
   混合物との間の接触を維持するような方法で、前記患者
   の身体の一部に貼付するのに適したパッチ構造物中に含
   有されている請求項３記載の方法。
5. （５）前記所定の時間が少なくとも１日である請求項４
   記載の方法。
6. （６）前記制御された速度が１日当たりＬ−デプレニル
   ５〜５０ｍｇである請求項５記載の方法。
7. （７）前記制御された速度が１日当たり少なくともＬ−
   デプレニル３０ｍｇである請求項６記載の方法。
8. （８）パーキンソン氏病、アルツハイメル病およびうつ
   病の治療のための方法であって、患者の脳に至る血液中
   に治療に有効な量のＬ−デプレニルを供給するように、
   前記治療に有効な量で前記患者の皮膚を通して血液流中
   に移動するのを許容する形態で、Ｌ−デプレニルもしく
   はその塩を前記患者の皮膚と接触した状態に保つこと、
   からなる方法。
9. （９）パーキンソン氏病、アルツハイメル病およびうつ
   病の治療のための組成物であって、Ｌ−デプレニルおよ
   び医薬的に不活性な物質からなり、患者の脳に至る血液
   中に治療に有効な量のＬ−デプレニルを供給するように
   、前記患者の皮膚を通して血液流中に移動するのを許容
   する形態で、Ｌ−デプレニルもしくはその塩を前記患者
   の皮膚と接触した状態に保つのに適している組成物。