CZ286288B6 - Náplasťová struktura pro použití při léčbě Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy nemoci a depresí a použití farmaceutické kompozice - Google Patents

Abstract

Náplasťová struktura pro použití při léčbě Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy nemoci a depresí, která sestává z farmaceuticky přijatelného členu, který má nepropustnou horní vrstvu odvrácenou od kůže a porézní spodní vrstvu přilehlou ke kůži, ve které je obsažena farmaceutická kompozice, obsahující 5 až 50 miligramů L.tvpom.deprenylu nebo soli této látky, přičemž porézní spodní vrstva je překryta nepropustnou ochrannou membránou k zabránění předčasného uvolňování účinné složky. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží použití farmaceutické kompozice, obsahující přinejmenším 3 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, L.tvpom.deprenylu nebo soli této látky, jako jediného terapeuticky účinného činidla pro efektivní transdermální migraci do krevního oběhu, a farmaceuticky přijatelnou bázi, pro přípravu uvedené náplasťové struktury pro léčení Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy nemoci a depresí.ŕ

Description

Vynález se týká náplasťové struktury pro použití při léčbě Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy nemoci a depresí, a dále použití farmaceutické kompozice, obsahující L-deprenyl (levofenylizopropylmethylpropinylamin), pro efektivní transdermální migraci do krevního oběhu pro léčení Parkinsonovy a Alzheimerovy nemoci a depresí. Pro stručnost bude tento L-deprenyl dále označován také LDY.

Dosavadní stav techniky

V současné době jsou známy dvě obecné skupiny farmaceutických účinných látek organického původu, které je možno používat k léčbě depresí:

(1) tricyklické antidepresivní látky, například amitriptylin a protriptylen, a (2) inhibitory monoaminooxidázy (MAOI), například běžně dodávaný Nardil, Pamate a Ldeprenyl.

Oba tyto typy látek jsou účinné, avšak současně mají také nežádoucí vedlejší účinky. V případě tricyklických účinných látek jsou těmito účinky zejména pocit sucha v ústech, ortostatická hypotenze a impotence, přičemž všechny tyto vedlejší účinky jsou velmi časté. V případě inhibitorů monoaminooxidázy jsou vedlejší účinky poměrně vzácné, avšak velmi vážné. Jde o náhlé a život ohrožující zvýšení krevního tlaku v případě, že nemocný, užívající tyto látky, současně používá potraviny bohaté na přírodně se vyskytující sloučeninu tyramin. Nejběžnější potravinou s obsahem této látky je sýr, takže se tento vedlejší účinek v lékařských publikacích často uvádí jako sýrový účinek. Vzhledem ktomu, že tento účinek může být příčinou velmi vážných lékařských problémů včetně úmrtí ve vážných případech, jsou tyto látky málo používány, i když jsou obvykle prosté jiných běžnějších vedlejších účinků, jaké se projevují například v případě tricyklických látek, přičemž jsou alespoň stejně účinné při léčbě většiny typů depresí.

Z dosavadního stavu techniky je známo, že tyramin může způsobit těžkou hypertenzi v případě, že se dostane do krve, avšak za obvyklých podmínek je převáděn v zažívací soustavě působením enzymu monoaminooxidázy, který se v zažívací soustavě běžně vyskytuje, na jiné látky, které již nemohou působit nebezpečné zvýšení krevního tlaku. V případě, že nemocný užívá inhibitory monoaminooxidázy perorálně, je však deaktivace tyraminu těmito enzymy alespoň částečně potlačena a může dojít k vážným klinickým příznakům.

Parkinsonova nemoc (PD) je úzce spojena se zvýšením hladiny monoaminooxidázy v mozku a současně se sníženou koncentrací klíčového hormonu dopaminu v mozku. Inhibice monoaminooxidázy pomáhá udržet vyšší hladinu dopaminu a tím zmírňuje příznaky tohoto onemocnění. Alzheimerova nemoc (AD) je biochemicky a histopatologicky méně dobře charakterizována, má však sPD některé společné klinické příznaky, a také zvýšení monoaminooxidázy v mozku. Přesný biochemický vztah mezi oběma uvedenými chorobami a depresí není znám, je však známo, že inhibitory MAOI mohou být účinné při léčbě těchto chorob v případě, že lze potlačit nežádoucí vedlejší účinky.

V poslední době byl zjištěn určitý rozdíl mezi jednotlivými inhibitory monoaminooxidázy, tento rozdíl souvisí s průkazem existence dvou izoenzymů monoaminooxidázy, které byly označeny A a B. Nardil a Pamate jsou primární inhibitory působení monoaminooxidázy A, kdežto deprenyl

- 1 CZ 286288 B6 zejména inhibuje působení monoaminooxidázy B a působení monoaminooxidázy A významněji brzdí pouze ve větších dávkách. Enzym, který deaktivuje tyramin, je monoaminooxidáza typu A, takže deprenyl způsobuje méně často uvedený nepříznivý vedlejší účinek (sýrový efekt) než ostatní inhibitory tohoto typu. Avšak i tak je potenciální vedlejší účinek, to znamená sýrový účinek, tak vážný, že omezuje použití L-deprenylu perorálně. Na druhé straně monoaminooxidázy v mozku jsou primárně typu B, takže právě tato látka LDY je velmi účinná při jejich inhibici.

Obecně existují tři základní typy podávání antidepresivních látek, které musí dosáhnout krevního řečiště pro svůj léčebný účinek, a to perorálně, podání do cév a podání kůží. Pro nebezpečí infekce a pro nutnost školeného personálu je intravaskulámí podání nevýhodné v případě, že je požadovaného účinku možno dosáhnout některým z ostatních dvou způsobů. Sloučeniny k léčbě deprese byly obvykle podávány perorálně, avšak bylo již uvažováno o transdermálním podání některých tricyklických antidepresivních látek a léčivých látek vůbec, například v patentu Spojených států amerických č. 4 230 105 (z 28.10. 1980, autor Harwood). Transdermální podání některých látek bylo již uváděno i dříve.

Skutečností, která vysoce omezuje aplikaci léčivých látek kůží, je možnost podráždění kůže nebo alergických reakcí, vyvolaných tímto způsobem podání. To je zvláště důležité v případě, že se uvažuje o léčbě depresí, při nichž je nutno podávat inhibitory MAO¹ ve vysokých dávkách. Ať se tyto látky podávají jakýmkoliv způsobem, je zapotřebí udržet stálou hladinu tohoto antidepresiva po dobu až 6 měsíců v případě, že léčba má mít úspěch a deprese se nemá vrátit. V případě, že by se tato látka měla podávat kůží, znamená to při vysokých dávkách téměř stálý styk kůže nemocného s farmaceutickým prostředkem s obsahem uvedené látky. Je známo, že právě při dlouhodobém vystavení kůže působení chemických látek i v nízkých dávkách často dochází k buď místnímu zánětu v místě styku s touto látkou, nebo může dojít k alergické reakci v důsledku imunologické poruchy, která může mít nepříznivý účinek na celé tělo. V případě, že se některý z těchto vedlejších účinků projeví, je nezbytné, aby takto postižený okamžitě přerušil styk s podávanou látkou.

Podstata vynálezu

Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že LDY při podání ve vhodné formě a vhodném množství na lidskou kůži se snadno vstřebává kůží do krve a tímto způsobem je možno dosáhnout stálé koncentrace uvedené látky v krvi včetně mozku, takže je tento postup možno užít při léčbě deprese. Dále bylo prokázáno, že uvedená látka (LDY) na rozdíl od ostatních látek stejného typu nepůsobí žádné podráždění kůže nebo jen velmi malé podráždění, kdežto jiné MAO¹ inhibitory, například prostředek Pamate, kůži silně dráždí. Zcela neočekávaně je tedy možno transdermálním podáváním LDY dosáhnout účinného potlačení deprese nebo příznaků Parkinsonovy nemoci nebo Alzheimerovy nemoci.

Podstatou předmětného vynálezu je tedy náplasťová struktura pro použití při léčbě Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy nemoci a depresí, jejíž podstata spočívá vtom, že tato struktura sestává z farmaceuticky přijatelného členu, který má nepropustnou horní vrstvu odvrácenou od kůže a porézní spodní vrstvu přilehlou ke kůži, ve kterém je obsažena farmaceutická kompozice, obsahující 5 až 50 miligramů L-deprenylu nebo soli této látky, přičemž porézní spodní vrstva je překryta nepropustnou ochrannou membránou k zabránění předčasného uvolňování účinné složky.

Ve výhodném provedení této náplasťové struktury podle vynálezu se na porézní spodní vrstvě aplikuje hypoalergenní adhezivum k pevnému uchycení této náplasťové struktury na kůži.

-2CZ 286288 B6

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití farmaceutické kompozice, obsahující přinejmenším 3 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, L-deprenylu nebo soli této látky, jako jediného terapeuticky účinného činidla pro efektivní transdermální migraci do krevního oběhu, a farmaceuticky přijatelnou bázi, pro přípravu uvedené náplasťové struktury pro léčení Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy nemoci a depresí.

Ve výhodném provedení je podíl tohoto L-deprenylu nebo soli této látky ve farmaceutické kompozici dostatečný k dodání 5 až 50 miligramů L-deprenylu do těla pacienta za den.

U dospělého nemocného je obvyklou účinnou dávkou 30 miligramů deprenylu denně. Tento podíl je možno upravit pro jednotlivého nemocného běžným výpočtem, tak jak se to běžně provádí ve farmakologické praxi. Účinná látka se s výhodou užije ve formě volné báze nebo ve formě hydrochloridu (farmaceuticky přijatelná sůl). Pro lepší dávkování se účinná látka obvykle mísí s farmaceuticky inertními pomocnými látkami. Tyto látky se obvykle označují jako excipienty nebo farmaceutické báze, přičemž je možno tyto látky zvolit a formulovat do formy prostředků všeobecně známými metodami, s výhodou může jít o látky, které urychlují rychlé vstřebávání nebo podle obsahu účinné látky toto vstřebávání zpomalují, takže je možno dosáhnout pomalejšího vstřebávání po delší časové období.

Při léčbě většiny nemocných se $ výhodou používá prostředku, pomocí kterého se udrží přibližně stálá hladina v krvi v mozku. Na počátku léčení se případně použije jiného režimu léčení, v další fázi je již možno udržet stálou úroveň účinné látky pomocí stálé rychlosti vstřebávání léčiva z aplikovaného prostředku kůží do krevního oběhu nemocného.

Směs LDY s příslušnými pomocnými látkami je možno efektivně využít pro náplasťovou strukturu, přičemž je možno použít několika typů této struktury, která udrží účinnou směs ve styku s kůží, chrání ji proti poškození například oxidací, ztrátou vody nebo namočením a podobně, přičemž tato náplast zůstává ve své poloze při běžných pohybech nemocného i při koupání. Tuto náplast, ve které je zabudována dávka účinné látky, je možno aplikovat na kůži nemocného v jakémkoliv místě na těle, které se běžně užívá pro transdermální podání účinných látek.

Aby bylo možno zajistit trvalý účinek u nemotivovaných, roztěkaných nebo jiných nemocných, kteří vyžadují větší pozornost při ošetřování, je výhodné dodávat účinnou látku LDY ve formě jediného podání po alespoň jeden celý den. Ještě výhodnější jsou prostředky, které zajišťují účinek pro několik dnů nebo i týdnů, protože vyžadují jen malou pozornost nemocného.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude blíže vysvětlen s pomocí následujících příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu. Všechny uváděné díly a uváděná procenta jsou hmotnostní, dávky je možno upravit podle potřeb jednotlivých nemocných, prostředky se připravují běžným způsobem.

Příklad 1

Vhodná směs pro léčení podle vynálezu sestává ze tří dílů L-deprenylu a 97 dílů masťového základu s následujícím složením:

polyethylglykol 6000 distearát polyethylenglykol 1540

-15 %

15-25%

-3CZ 286288 B6 butylovaný hydroxytoluen (konzervační činidlo) polyethylenglykol 300

0,1-0,5% zbytek

Podle tohoto provedení se 0,5 až 2,0 gramy takto získaného mazání nanese na předloktí nemocného s depresí a vetře se do kůže, čímž se zajistí účinná hladina L-deprenylu na alespoň jeden den.

Příklad 2

V tomto případě se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se použije krémovitého základu. Tato krémová kompozice má následující složení:

glycerolmonostearát NF VII	10-20%
cetylalkohol	5-10%
cetylester (vosk)	5-10%
polysorbate 60	5 - 10 %
propylenglykol	5-10%
dimethicone 350	0,5 - 3 %
paraban (konzervační činidlo)	0,2 %
voda	zbytek.

Příklad 3

V tomto příkladu je ilustrováno použití náplasťové struktury s obsahem LDY. Postupuje se tak, že se 5 až 50 miligramů účinné látky rozpustí ve směsi minerálního oleje a polyizobutylenu za vzniku vnitřní náplně, obsahující účinnou látku. Tento materiál se umístí a utěsní do polštářku tvaru plochého kotouče s průměrem 1 až 6 centimetrů (tato část zde představuje farmaceuticky 30 přijatelný člen). Horní část tohoto polštářku (odvrácená od kůže) je tvořena tenkou aluminizovanou polyesterovou fólií, která je nepropustná pro obsah polštářku. Spodní strana, která přijde do styku s kůží, je tvořena tenkou polypropylenovou membránou, která je poněkud propustná pro LDY, takže se účinná látka může dostávat do styku s kůží, pokud je spodní část polštářku uložena na kůži. Tato spodní část je opatřena tenkým povlakem silikonového adheziva, které 35 nevyvolává alergické reakce, a toto adhezivum slouží k pevnému uchycení této náplasťové struktury na kůži, avšak nebrání průniku účinné látky membránou. Před použitím je polypropylenová membrána chráněna kroužkem ochranné silikonované polyesterové fólie, která je nepropustná pro kapalnou směs a chrání obsah polštářku v průběhu skladování. Tato ochranná fólie se před nanesením náplasti na kůži nemocného odstraní sloupnutím.

Příklad 4

Při přípravě náplasťové struktury podle tohoto provedení se postupuje obdobným způsobem jako 45 v příkladu 3 s tím rozdílem, že se:

(1) LDY smísí s 50 miligramy laktózy, 50 miligramy jemně rozptýleného oxidu křemičitého a 0,1 až 0,4 mililitru čistého silikonu (pro medicínské použití), čímž se získá základní materiál s účinnou látkou, a (2) spodní Část náplasti je tvořena tenkou membránou, vytvořenou z ethylen/vinylacetátového kopolymeru.

Takto vytvořená náplast se používá stejným způsobem jako náplast z příkladu 3.

-4CZ 286288 B6

Příklad 5

Podle tohoto příkladu se jemná emulze L-deprenylu připraví ve formě disperze ve vodě nebo současným dispergováním s pojivém, například polyvinylchloridem. Vhodným materiálem pro přípravu disperze je Geon 576 (B. F. Goodrich), ve kterém je možno současně dispergovat LDY. Takto získaná emulze se suší na tenké pevné fólii z polyvinylchloridu nebo polypropylenu, která je málo propustná pro LDY a má tvar kotouče o průměru 1 až 6 centimetrů (čímž se získá farmaceuticky přijatelný člen). Horní povrch náplasti odvrácený od kůže, provedení spodní ochranné vrstvy v části přilehlé ke kůži a případné použití adheziva, nevyvolávajícího alergii na okraji náplasti, jsou stejné jako v předchozích příkladech. Podobný typ náplasti byl podrobněji popsán v patentu Spojených států amerických č. 4 284 444.

Je známo, že náplasťová struktura, která je delší dobu ve styku s kůží, vytváří nepropustný uzávěr. Tím dochází ke změnám v celulámí struktuře kůže včetně zvýšení obsahu vody. Tyto změny umožňují průnik LDY z prostoru farmaceuticky přijatelného členu v náplasti kůží do krevního oběhu.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (4)

1. Náplasťová struktura pro použití při léčbě Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy nemoci a depresí, vyznačující se tím, že sestává z farmaceuticky přijatelného členu, který má nepropustnou horní vrstvu odvrácenou od kůže a porézní spodní vrstvu přilehlou ke kůži, ve kterém je obsažena farmaceutická kompozice, obsahující 5 až 50 miligramů L-deprenylu nebo soli této látky, přičemž porézní spodní vrstva je překryta nepropustnou ochrannou membránou k zabránění předčasného uvolňování účinné složky.

2. Náplasťová struktura podle nároku 1, vyznačující se tím, že na porézní spodní vrstvě je aplikováno hypoalergenní adhezivum k pevnému uchycení této náplasťové struktury na kůži.

3. Použití farmaceutické kompozice, obsahující přinejmenším 3 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, L-deprenylu nebo soli této látky, jako jediného terapeuticky účinného činidla pro efektivní transdermální migraci do krevního oběhu, a farmaceuticky přijatelnou bázi, pro přípravu náplasťové struktury podle nároků 1 a 2 pro léčení Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy nemoci a depresí.

4. Použití podle nároku 3, při kterém množství L-deprenylu nebo soli této látky ve farmaceutické kompozici je dostatečné k dodání 5 až 50 miligramů L-deprenylu do těla pacienta za den.