TWI537012B - Preparation method of adhesive and adhesive agent - Google Patents

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Isao Hagiwara
Yukihisa Naka
Hideharu Chono
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Hisamitsu Pharmaceutical Co
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Description

貼附劑之製造方法及貼附劑
本發明係關於一種貼附劑之製造方法及貼附劑。
自先前開始，以提高貼附劑中所含之藥物之皮膚滲透性為目的開發各種貼附劑，作為此種貼附劑，眾所周知有與藥物一併含有有機酸及/或有機酸鹽之貼附劑。
例如，於日本專利特開平11-302161號公報(專利文獻1)中記載有含有鹼性藥物鹽及有機酸鹽之貼附劑，作為上述有機酸鹽記載有乙酸鈉。又，於國際公開第01/07018號(專利文獻2)中記載有含有鹼性藥物之酸加成鹽、有機酸及有機酸鹽之貼附劑，分別記載有乙酸或乳酸等作為上述有機酸，記載有乙酸鈉等作為上述有機酸鹽。進而，於國際公開第00/61120號(專利文獻3)中記載有含有鹼性藥物或其鹽與有機酸或其鹽之貼附劑，分別記載有乙酸或丙酸等作為上述有機酸，記載有乙酸鈉等作為上述有機酸之鹽。
又，於國際公開第2005/115355號(專利文獻4)中記載有於含有鹼性藥物及其鹽與揮發性有機酸之貼附劑中，以促進藥物之經皮吸收為目的而進而含有有機酸鹽等之方法，分別記載有乙酸或丙酸等作為上述揮發性有機酸，記載有乙酸鈉等作為上述有機酸鹽。進而，於國際公開第02/069942號(專利文獻5)中記載有於貼附劑之黏著劑層中含有有機酸類之方法，使用乙酸或乙酸鈉等作為上述有機酸類。又，於日本專利特表2004-500360號公報(專利文獻 6)中，記載有於含有藥物及無機氫氧化物之局部處方物中，於存在水性流體之條件下使含有乙酸鈉或乙酸鉀等氫氧化物釋出劑之方法。進而，於國際公開第2009/110351號(專利文獻7)中，記載有含有藥物及有機酸與有機酸鹽之複合體之經皮吸收製劑，記載有乙酸或低分子量羧酸作為上述有機酸，記載有乙酸鈉等作為上述有機酸鹽。
於上述專利文獻1~7中，記載有乙酸及/或乙酸鈉等作為有機酸及/或有機酸鹽。然而，如乙酸鈉之類之乙酸鹼金屬鹽通常為硬度較高之粒狀，對非水系之基劑為不溶性。因此，於使用此種乙酸鹼金屬鹽形成包含非水系之基劑之黏著劑層之情形時，有由於黏著劑層中殘留有粒子而於黏著劑層之表面上產生凹凸，或者黏著劑層之黏著力降低之問題，及由於必需粉碎乙酸鹼金屬鹽之步驟故而製造步驟變複雜之問題，由於難以使乙酸鹼金屬鹽於黏著劑層中均勻地分散故而無法於所獲得之貼附劑中獲得充分之皮膚滲透性提高效果之問題。
進而，於使用乙酸形成黏著劑層之情形時，有由於乙酸之揮發性較高而難以再現性良好地獲得含有實現目標皮膚滲透性提高效果之量之乙酸的貼附劑之問題，及於貼附劑之使用過程中或保存過程中乙酸之含量減少從而提高藥物之皮膚滲透性之效果會降低之問題。
又，亦自先前開始眾所周知有嘗試藉由將藥物本身製成游離之形態(游離形)而非鹽之形態來提高藥物之皮膚滲透性之貼附劑。
例如，於日本專利特開平3-83924號公報(專利文獻8)、日本專利特開平7-33665號公報(專利文獻9)及日本專利特開平8-193030號公報(專利文獻10)中，記載有使用游離形之藥物(依美斯汀)之貼附劑。進而，作為使貼附劑中所含之鹼性藥物成為游離形之方法，於日本專利特開平2-255612號公報(專利文獻11)中記載有使含有鹼性藥物之黏著劑層之pH值為7以上之方法，於日本專利特開平3-197420號公報(專利文獻12)中記載有於藥物之鹽中含有乙酸等助劑酸之方法。然而，如於專利文獻8~12中所記載之游離形之藥物，有保存穩定性與鹽之形態之藥物相比較差，於貼附劑之保存過程中黏著劑層會著色之問題。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本專利特開平11-302161號公報
專利文獻2：國際公開第01/07018號
專利文獻3：國際公開第00/61120號
專利文獻4：國際公開第2005/115355號
專利文獻5：國際公開第02/069942號
專利文獻6：日本專利特表2004-500360號公報
專利文獻7：國際公開第2009/110351號
專利文獻8：日本專利特開平3-83924號公報
專利文獻9：日本專利特開平7-33665號公報
專利文獻10：日本專利特開平8-193030號公報
專利文獻11：日本專利特開平2-255612號公報
專利文獻12：日本專利特開平3-197420號公報
本發明係鑒於上述先前技術所具有之課題而成者，其目的在於提供一種可容易地獲得藥物之皮膚滲透性優異之貼附劑，可減小連同製劑之藥物之皮膚滲透性之不均的貼附劑之製造方法，及藉由該製造方法所獲得之貼附劑。
本發明者等人為了達成上述目的反覆進行努力研究，結果發現：於具備支持體層與黏著劑層之貼附劑之製造方法中，使用於藥物及非水系黏著基劑中以特定之比率混合二乙酸鹼金屬鹽所獲得之黏著劑層組合物形成上述黏著劑層，藉此於所獲得之貼附劑中上述二乙酸鹼金屬鹽使上述藥物之皮膚滲透性明顯提高。又，根據此種貼附劑之製造方法，由於無需粉碎粒子等特別之步驟故而製造較為容易，進而，可減小所獲得之連同製劑之藥物之皮膚滲透性之不均，從而完成本發明。
即，本發明之貼附劑之製造方法係製造具備支持體層與黏著劑層之貼附劑之方法，且包括如下步驟：使用將二乙酸鹼金屬鹽、藥物及非水系黏著基劑以上述藥物與上述二乙酸鹼金屬鹽之莫耳比(藥物之莫耳數：二乙酸鹼金屬鹽之莫耳數)成為1：0.5~1：15之方式混合所獲得之黏著劑層組合物形成上述黏著劑層。
於本發明之貼附劑之製造方法中，較佳為上述二乙酸鹼 金屬鹽為二乙酸鈉。
又，於本發明之貼附劑之製造方法中，作為上述藥物，較佳為鹼性藥物之酸加成鹽，更佳為鹼性藥物之多元酸加成鹽或鹽酸加成鹽，進而較佳為選自由鹼性藥物之反丁烯二酸加成鹽、鹼性藥物之順丁烯二酸加成鹽、鹼性藥物之檸檬酸加成鹽、及鹼性藥物之鹽酸加成鹽所組成之群中之至少1種。進而，作為上述鹼性藥物，較佳為選自由依美斯汀、司普替林、及奧昔布寧所組成之群中之至少任1種。
又，於本發明之貼附劑之製造方法中，上述非水系黏著基劑較佳為選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、聚異丁烯、及矽酮聚合物所組成之群中之至少1種。
本發明之貼附劑係具備支持體層與黏著劑層者，且上述黏著劑層係使用將二乙酸鹼金屬鹽、藥物及非水系黏著基劑以上述藥物與上述二乙酸鹼金屬鹽之莫耳比(藥物之莫耳數：二乙酸鹼金屬鹽之莫耳數)成為1：0.5~1：15之方式混合所獲得之黏著劑層組合物而形成者。
再者，根據本發明而達成上述目的之理由不一定明確，但本發明者等人如以下所推測。即，於本發明之製造方法中，基於本發明者等人所發現之如下見解，可自貼附劑之黏著劑層之製備時含有本發明之二乙酸鹼金屬鹽，作為藥物之皮膚滲透性提高劑：即便不使用先前所使用之乙酸及/或乙酸之鹼金屬鹽，令人吃驚的是，藉由與藥物一併 組合使用特定之比率之二乙酸鹼金屬鹽可獲得較使用上述乙酸及/或上述乙酸之鹼金屬鹽之情形更優異之藥物之皮膚滲透性提高效果。由於上述二乙酸鹼金屬鹽之粉末粒子與上述乙酸鹼金屬鹽之粉末粒子相比硬度較低，即便與非水系黏著基劑一併使用亦無需粉碎粒子等特別之步驟而可使其均勻地分散於黏著劑層中，因此根據本發明之製造方法，可容易地獲得充分地發揮上述二乙酸鹼金屬鹽之藥物之皮膚滲透性提高效果之貼附劑。進而，本發明者等人推測，能夠獲得具有於黏著劑層表面無凹凸之良好之外觀，可抑制黏著力降低之貼附劑。
又，本發明者等人推測，由於上述二乙酸鹼金屬鹽不具有如乙酸之揮發性，因此根據本發明之製造方法，可獲得總是含有一定之二乙酸鹼金屬鹽，可發揮一定之皮膚滲透性提高效果之貼附劑，因此可減小連同製劑之藥物之皮膚滲透性之不均。進而，本發明者等人推測，即便於所獲得之貼附劑之使用過程中或保存過程中，由於上述二乙酸鹼金屬鹽之減少量與上述乙酸相比較少，因此可抑制藥物之皮膚滲透性提高效果之降低。又，本發明者等人推測，於貼附劑之製造時使用溶劑之情形時，若將如上述乙酸之類極性較大之化合物與上述溶劑一併使用，則有引起相分離之傾向，相對於可使用之溶劑有限制，於本發明之二乙酸鹼金屬鹽中並無此種制限，製造變得更容易。
進而，本發明者等人推測，由於即便不藉由先前之以提高貼附劑中所含之藥物之皮膚滲透性為目的而進行之使用 游離形之藥物之方法，於藉由本發明之製造方法所獲得之貼附劑中亦能獲得充分之藥物之皮膚滲透性提高效果，因此能夠使用更加穩定之鹽之形態之藥物，能夠更加提高保存穩定性。
根據本發明，可容易地獲得藥物之皮膚滲透性優異之貼附劑，能夠提供可縮小連同製劑之藥物之皮膚滲透性之不均的貼附劑之製造方法，及藉由該製造方法所獲得之貼附劑。
以下，結合其適合之實施形態詳細地說明本發明。
本發明之貼附劑之製造方法之特徵在於：其係製造具備支持體層與黏著劑層之貼附劑之方法，且包括使用將二乙酸鹼金屬鹽、藥物及非水系黏著基劑加以混合所獲得之黏著劑層組合物形成上述黏著劑層之步驟。
(二乙酸鹼金屬鹽)
本發明之二乙酸鹼金屬鹽係2個乙酸分子與1個鹼金屬原子形成鹽之錯合物，以下述通式(1)所示：MH(CH3COO)2………(1)[式(1)中，M表示鹼金屬原子]。又，具有結晶水之情形時，以下述通式(2)所示：CH3COOM．CH3COOH．XH2O………(2)[式(2)中，M表示鹼金屬，X表示整數]。作為本發明之二乙酸鹼金屬鹽，較佳為酐。
又，作為上述二乙酸鹼金屬鹽，較佳為粉末粒子狀，上述粉末粒子之粒徑較佳為150 μm以下，更佳為3~10 μm。若粒徑未達上述下限，則有二乙酸鹼金屬鹽之粉末會吸濕，於黏著劑層中含有水之傾向，另一方面，若超出上述上限，則有提高藥物之皮膚滲透性之效果降低之傾向。
作為上述鹼金屬原子，可列舉：鋰(Li)、鈉(Na)、鉀(K)、銣(Rb)、銫(Cs)、鈁(Fr)。作為本發明之二乙酸鹼金屬鹽，可單獨使用1種亦可組合2種以上使用，但就獲取容易之觀點而言，較佳為使用二乙酸鈉(NaH(CH3COO)2)。
以下，作為本發明之二乙酸鹼金屬鹽之一例，對二乙酸鈉進行說明。二乙酸鈉係熔點為323~329℃之結晶性之粉末粒子，例如，可藉由於水中以乙酸與乙酸鈉之莫耳比(乙酸之莫耳數：乙酸鈉之莫耳數)成為1：1之方式加以混合後除去水，並使其晶化獲得。由於乙酸及乙酸鈉於水中溶解，因此藉由以此方式於水中混合兩者可獲得本發明之二乙酸鈉。再者，於有機溶劑或如下述之非水系黏著基劑之類之非水系中，雖然乙酸溶解，但由於乙酸鈉之溶解度極小，因此有即便僅以乙酸與乙酸鈉之莫耳比(乙酸之莫耳數：乙酸鈉之莫耳數)成為1：1之方式混合亦難以獲得充足量之二乙酸鈉，較多殘留有未反應之乙酸及乙酸鈉之傾向。
於本發明之製造方法中，可於藉由使用將本發明之二乙酸鹼金屬鹽與下述之藥物及非水系黏著基劑一併混合所獲得之黏著劑層組合物形成黏著劑層而獲得之貼附劑中提高 該藥物之皮膚滲透性，因此可將本發明之二乙酸鹼金屬鹽用作該藥物之皮膚滲透性提高劑。
(藥物)
作為本發明之藥物，對於藥效並無特別限制，又，可單獨使用1種亦可組合2種以上使用。作為上述藥物，就皮膚滲透性優異之觀點而言，較佳為具有如胺基之類鹼性之官能基之藥物(鹼性藥物)。作為上述鹼性藥物，可列舉：催眠劑．鎮靜劑(氟基安定、利馬紮封、美托咪定、右美托咪定)、興奮．覺醒劑(甲基安非他明、哌醋甲酯)、精神神經用劑(丙咪、二氮平、舍曲林、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、氟西汀、阿普唑侖、氟哌啶醇、氯米帕明、阿密曲替林、地昔帕明、阿莫沙平、麥普替林、米氮平、司普替林、度洛西汀、二氮平、依替唑侖)、局部麻醉劑(利多卡因、普魯卡因、四卡因、狄布卡因)、泌尿器官用劑(奧昔布甯、他蘇洛辛、丙哌維林、咪達那新、素立芬新、達非那新、托特羅定)、骨骼肌鬆弛劑(替紮尼定、乙哌立松、普力諾、司可林)、生殖器官用劑(利托君、美盧君)、自律神經用劑(卡普氯銨、新斯的明、氨甲醯甲膽鹼)、抗帕金森症劑(培高利特、溴麥角環肽、苯海索、金剛烷胺、羅匹尼洛、他利克索、普拉克索、羅替戈汀、卡麥角林、希利治林、雷沙吉蘭)、抗偏頭痛劑(二氫麥角胺、舒馬曲坦、麥角胺、氟桂利嗪、賽庚啶)、抗組織胺劑(氯馬斯汀、苯海拉明、氯菲安明、二苯拉林)、支氣管擴張劑(妥洛特羅、丙卡特羅、沙丁胺醇、克倫特羅、非 諾特羅、特布他林、異丙腎上腺素)、強心劑(異丙腎上腺素)、末梢血管擴張劑(尼卡密特、托拉佐林)、戒煙輔助藥(菸鹼、瓦倫尼克林)、循環器官用劑(阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、卡維地洛、卡替洛爾、纈沙坦、氯壓定)、心律不齊用劑(普萘洛爾、阿普洛爾、普魯卡因胺、美西律)、消化性潰瘍治療劑(丙穀胺、西曲酸酯、螺佐呋酮、西咪替丁)、消化道運動改善劑(多潘立酮、西沙必利)、抗過敏劑(可多替芬、氮卓斯汀、依美斯汀)、抗病毒劑(阿昔洛韋)、抗阿茲海默劑(多奈哌齊、他克林、檳榔鹼、加蘭他敏、利伐斯的明)、血清素受體拮抗制催吐劑(昂丹司瓊、格拉司瓊、雷莫司瓊、阿紮司瓊)、鎮痛劑(嗎啡、可待因、芬太尼、氧可酮)、抗真菌藥(特比萘芬、布替萘芬、阿莫羅芬、奈康唑、咪康唑、盧力康唑、伊曲康唑)，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。作為上述鹼性藥物，就皮膚滲透性更加優異之觀點而言，較佳為選自由依美斯汀、司普替林及奧昔布寧所組成之群中之至少任1種。
又，作為本發明之藥物，就藥物之保存穩定性優異，抑制因藥物分解而引起之黏著劑層之變色之觀點，及抑制對皮膚之刺激之觀點而言，更佳為上述鹼性藥物之製劑學上能容許之酸加成鹽。於本發明之貼附劑中，即便使用此種鹽之形態之藥物作為上述藥物亦可獲得優異之皮膚滲透性。作為上述酸，可列舉：鹽酸、氫溴酸及甲磺酸等一元酸；反丁烯二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸等多元 酸。該等之中，就藥物之皮膚滲透性優異之觀點而言，較佳為順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸等多元酸或鹽酸。
作為上述鹼性藥物之反丁烯二酸加成鹽，例如，可列舉：反丁烯二酸依美斯汀、反丁烯二酸氯馬斯汀、反丁烯二酸福莫特羅、反丁烯二酸喹硫平等。又，作為上述鹼性藥物之順丁烯二酸加成鹽，例如，可列舉：順丁烯二酸司普替林、順丁烯二酸氯菲安明、順丁烯二酸依那普利、順丁烯二酸甲麥角新鹼、順丁烯二酸曲美布丁、順丁烯二酸伊索拉啶、順丁烯二酸噻嗎洛爾、順丁烯二酸卡匹帕明、順丁烯二酸氟伏沙明、順丁烯二酸三氟拉嗪、順丁烯二酸左美丙嗪、順丁烯二酸依那普利、順丁烯二酸氟芬那辛等。
進而，作為上述鹼性藥物之檸檬酸加成鹽，例如，可列舉：檸檬酸芬太尼、檸檬酸噴托維林、檸檬酸他莫昔芬、檸檬酸克羅米酚、檸檬酸乙胺嗪、檸檬酸坦度螺酮、檸檬酸托瑞米芬、檸檬酸西地那非等。又，作為上述鹼性藥物之酒石酸加成鹽，例如，可列舉：酒石酸艾芬地爾、酒石酸美托洛爾、酒石酸阿利馬嗪、酒石酸布托啡諾、酒石酸伐尼克蘭、酒石酸托特羅定、酒石酸唑吡坦等。
進而，作為上述鹼性藥物之鹽酸加成鹽，例如，可列舉：鹽酸奧昔布寧、鹽酸洛非帕明、鹽酸麥普替林、鹽酸哌羅匹隆水合物、鹽酸苯海索、鹽酸比哌立登、鹽酸氮卓斯汀、鹽酸去甲替林、鹽酸丙咪、鹽酸巴氯芬、鹽酸二 苯拉林、鹽酸氯哌斯汀、鹽酸依匹斯汀、鹽酸環苯紮平、鹽酸他利克索、鹽酸塞浦希他啶、鹽酸米安色林、鹽酸匹魯卡品、鹽酸安布索、鹽酸西維美林水合物、鹽酸洛美利嗪、鹽酸維拉帕米、鹽酸胍法辛、鹽酸曲普利啶、鹽酸洛哌丁胺、鹽酸貝那普利、鹽酸哌唑嗪、鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸異丙嗪、鹽酸雙環維林、鹽酸右美托咪定、鹽酸雷莫司瓊、鹽酸阿洛司瓊、鹽酸米安色林、鹽酸哌羅匹隆、鹽酸卡替洛爾、鹽酸妥洛特羅。
又，作為本發明之藥物，就可獲得保存穩定性及藥物之皮膚滲透性優異之貼附劑之觀點而言，更佳為選自由鹼性藥物之反丁烯二酸加成鹽、鹼性藥物之順丁烯二酸加成鹽、鹼性藥物之檸檬酸加成鹽、及鹼性藥物之鹽酸加成鹽所組成之群中之至少任1種，進而較佳為選自由鹼性藥物之反丁烯二酸加成鹽、鹼性藥物之順丁烯二酸加成鹽、及鹼性藥物之鹽酸加成鹽所組成之群中之至少任1種。進而，就可獲得保存穩定性及藥物之皮膚滲透性更加優異之貼附劑之觀點而言，作為本發明之藥物，特佳為選自由反丁烯二酸依美斯汀、順丁烯二酸司普替林、及鹽酸奧昔布寧所組成之群中之至少任1種。
以下，作為本發明之藥物之一例對反丁烯二酸依美斯汀、順丁烯二酸司普替林、及鹽酸奧昔布寧進行說明。
上述反丁烯二酸依美斯汀係以下式(3)所示之藥物。
上述反丁烯二酸依美斯汀(1-(2-ethoxyethyl)-2-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)benzimidazole difumarate)係藉由以抗過敏作用為目的之篩選而發現之苯并咪唑衍生物。該反丁烯二酸依美斯汀已確認具有抗過敏作用、抗組織胺作用、組織胺釋放之抑制作用等，作為使用此種反丁烯二酸依美斯汀之製劑，例如，眾所周知有以過敏性鼻炎或蕁麻疹等為功能之膠囊劑。於本發明中，就可獲得藥物之保存穩定性優異之貼附劑，有可抑制貼附劑經時性地著色之傾向之觀點而言，較佳為使用此種反丁烯二酸依美斯汀。
上述順丁烯二酸司普替林係以下式(4)所示之藥物。
上述順丁烯二酸司普替林(2,3,4,9-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenzo[3,4,6,7]cyclohepta[1,2-c]pyridine maleate)係改善腦內之神經傳導之4環系抗抑鬱劑。於本發明中，就可獲得藥物之保存穩定性優異之貼附劑，有可抑制貼附劑經 時性地著色之傾向之觀點而言，較佳為使用此種順丁烯二酸司普替林。
上述鹽酸奧昔布寧係以下式(5)所示之藥物。
上述鹽酸奧昔布寧(4-diethylamino-2-butynyl-α-cyclohexyl-α-phenylglycollate hydrochloride)係藉由抑制膀胱之收縮而增加膀胱容量之抗膽鹼藥。於本發明中，就可獲得藥物之保存穩定性優異之貼附劑，有可抑制貼附劑經時性地著色之傾向之觀點而言，較佳使用上述鹽酸奧昔布寧。
(非水系黏著基劑)
本發明之非水系黏著基劑係於貼附劑之黏著劑層中主要發揮感壓接著性之基劑，實質上不含有水。此處，所謂實質上不含有水意指不特意調配水，又，藉由依據日本藥典之卡爾費歇爾法所測定而獲得之水之含量於上述黏著劑層中未達10%。
作為本發明之非水系黏著基劑，例如，可列舉：(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、橡膠系黏著劑、矽酮聚合物、聚胺基甲酸酯系黏著劑等，可單獨使用該等之中之1種亦可組合2種以上使用。
所謂上述(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物係以丙烯酸酯及/或甲基丙烯酸酯為主單體單元，根據需要使任意之副單體共聚合之(共)聚合物。作為上述主單體單元，例如，可列舉：(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯等，可單獨使用該等之中之1種亦可組合2種以上使用，就可獲得黏著性優異之貼附劑之觀點而言，較佳為使用(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。又，作為上述副單體，並無特別限制，例如可列舉：N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯等。
作為上述橡膠系黏著劑，例如可列舉：天然橡膠、聚異丁烯、聚乙烯醚、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等，可單獨使用該等之中之1種亦可組合2種以上使用。
作為本發明之非水系黏著基劑，就可獲得藥物之皮膚滲透性及黏著性優異之貼附劑之觀點而言，較佳為選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、聚異丁烯、及矽酮聚合物所組成之群中之至少1種。
(黏著劑層組合物)
於本發明之製造方法中，混合上述二乙酸鹼金屬鹽、上述藥物及上述非水系黏著基劑而獲得黏著劑層組合物。
於本發明之黏著劑層組合物中，上述藥物與上述二乙酸鹼金屬鹽之莫耳比(藥物之莫耳數：二乙酸鹼金屬鹽之莫耳數)必需為1：0.5~1：15。於本發明中，隨著上述二乙酸鹼金屬鹽之莫耳數相對於上述藥物之莫耳數增加，可相對地提高貼附劑中之藥物之皮膚滲透性。若上述二乙酸鹼金屬鹽之相對於上述藥物之莫耳比未達上述下限，則提高藥物之皮膚滲透性之效果並未充分地發揮，另一方面，若超過上述上限，則於黏著劑層中均勻地混合二乙酸鹼金屬鹽會變困難，黏著劑層之凝聚性會降低。
又，上述二乙酸鹼金屬鹽之含量較佳為所獲得之黏著劑層中之含量成為1~18質量%之量，更佳為成為3~12質量%之量。若上述二乙酸鹼金屬鹽之含量未達上述下限，則有提高藥物之皮膚滲透性之效果減少之傾向，另一方面，若超過上述上限則有貼附劑之黏著性降低，或者難以將黏著劑層之厚度均勻調整之傾向。
於本發明之黏著劑層組合物中，作為上述藥物之含量，可根據所採用之藥物及作為目標之藥效而適當調整，但通常較佳為所獲得之黏著劑層中之含量成為1~50質量%之量。又，例如，於本發明之藥物為上述反丁烯二酸依美斯汀及/或上述順丁烯二酸司普替林之情形時，該等之含量較佳為所獲得之黏著劑層中之含量成為1~15質量%之量，於本發明之藥物為上述鹽酸奧昔布甯之情形時，其含量較佳為所獲得之黏著劑層中之含量成為1~15質量%之量。若上述藥物之含量未達上述下限則有於貼附劑中作為藥物之 效果未充分地發揮之傾向，另一方面，若超過上述上限則有貼附劑之黏著性降低之傾向。
又，於本發明之黏著劑層組合物中，作為上述非水系黏著基劑之含量，並無特別限制，可根據上述二乙酸鹼金屬鹽及上述藥物之含量進行調整。
作為本發明之黏著劑層組合物，於不阻礙本發明之效果之範圍內，亦可視需要進而含有上述二乙酸鹼金屬鹽、上述藥物及上述非水系黏著基劑。作為此種成分，例如可列舉：黏著賦予樹脂、塑化劑、經皮吸收促進劑、溶解劑、穩定劑、填充劑等。於含有此種成分之情形時，其含量較佳為於所獲得之黏著劑層中成為85質量%以下之含量。
於本發明之黏著劑層組合物中，由於無需粉碎上述二乙酸鹼金屬鹽之粉末粒子，因此作為混合上述黏著劑層組合物之方法並無特別限制，但較佳為可均勻地混合之方法，例如，可列舉藉由螺旋槳式混合機、槳式混合機、錨式混合機、行星式混合機、石磨機等混合之方法。
(黏著劑層之形成)
本發明之製造方法之特徵在於：包括使用上述黏著劑層組合物形成上述黏著劑層之步驟。作為上述黏著劑層，較佳為形成於上述支持體層之一個面上。
作為本發明之支持體層，並無特別限制，可適當採用作為貼附劑之支持體層之眾所周知者。作為此種支持體層之材質，例如可列舉：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙 烯、聚醯胺、聚酯、尼龍、纖維素衍生物、聚胺基甲酸酯等合成樹脂等，作為上述支持體層之形態，可列舉：膜；片；片狀多孔體；片狀發泡體；織布、編織布、不織布等布帛；及該等之積層體等。又，作為上述支持體層之厚度亦無特別限制，但通常較佳為2~3000 μm左右。
作為形成上述黏著劑層之方法，除不調配水而進行以外並無特別限制，可適當採用眾所周知之形成貼附劑之黏著劑層之方法，例如可列舉：溶劑法或熱熔法。
作為上述溶劑法，首先，於上述支持體層之一面上以所需之厚度塗佈溶解及/或分散於溶劑中之上述黏著劑層組合物，繼而，加溫塗佈有該黏著劑層組合物之層而除去上述溶劑，藉此可形成本發明之黏著劑層。作為上述塗佈之厚度並無特別限制，通常較佳為所獲得之黏著劑層之厚度成為10~300 μm左右之厚度。又，作為上述加溫之條件，可根據上述溶劑而適當選擇，但作為溫度條件，通常較佳為60~120℃，作為加溫時間，通常較佳為2~30分鐘。
作為上述溶劑，較佳為非水系之有機溶劑。作為上述非水系之有機溶劑，可根據所使用之上述二乙酸鹼金屬鹽、上述藥物、上述非水系黏著基劑等之種類而適當選擇，例如可列舉：甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇、甲苯、二甲苯、戊烷、正己烷、環己烷、庚烷、辛烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯等。於使本發明之黏著劑層組合物於上述溶劑中溶解及/或分散之情形時，較佳為將上述黏著劑層組合物之不揮發成分 之濃度設為10~70質量%。若濃度未達上述下限，則有與製造設施中之溶劑乾燥相關之能量效率降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有於形成黏著劑層時難以於支持體層或剝離襯墊層上塗佈之傾向。
作為上述熱熔法，首先，一邊混合上述黏著劑層組合物一邊使其熱熔解，於上述支持體層之一面上以所需之厚度塗佈，繼而，將其於室溫中冷卻，藉此可形成本發明之黏著劑層。作為上述塗佈之厚度如上述溶劑法所述。作為上述熱熔解之條件，可根據上述黏著劑層組合物之組成而適當選擇，通常較佳為70~200℃。於本發明之製造方法中，可藉由適當裁剪以此方式所獲得之包含支持體層與黏著劑層之貼附劑片而獲得本發明之貼附劑。
又，作為本發明之製造方法，較佳為包括於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上，進而積層剝離襯墊層之步驟。作為上述剝離襯墊層，並無特別限制，可適當採用作為貼附劑之剝離襯墊層之眾所周知者。作為此種剝離襯墊層，例如可列舉：聚酯、聚丙烯、聚乙烯、紙、或包含該等之積層體之膜，較佳為實施有矽酮塗佈等之脫模處理者以容易地剝離。又，作為上述剝離襯墊層之厚度亦無特別限制，通常較佳為2~3000 μm左右。再者，於本發明之製造方法中積層上述剝離襯墊層之情形時，於形成上述黏著劑層之步驟中，亦可先於剝離襯墊層之一個面上塗佈上述黏著劑層組合物而形成黏著劑層，繼而，於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊層相反之面上積層上述支持體層。
藉由本發明之製造方法，可容易地再現性良好地獲得一種貼附劑，其特徵在於：其係具備上述支持體層與上述黏著劑層者，且上述黏著劑層含有非水系黏著基劑、藥物及二乙酸鹼金屬鹽，於上述黏著劑層中，上述藥物與上述二乙酸鹼金屬鹽之莫耳比(藥物之莫耳數：二乙酸鹼金屬鹽之莫耳數)為1：0.5~1：15。此種貼附劑藥物之皮膚滲透性優異，又，連同製劑之藥物之皮膚滲透性之不均較小。
實施例
以下，基於實施例及比較例更加具體地說明本發明，但本發明並不限定於以下之實施例。再者，於各實施例及比較例中，皮膚滲透試驗、X射線繞射角之測定及保存穩定性之評價試驗分別根據以下所示之方法進行。
(皮膚滲透試驗)
首先，很仔細地除掉6~8個月齡之冠狀系小型豬之背部剔出皮膚之真皮側之脂肪，以真皮側成為受體槽側之方式，安裝於流通池上。繼而，於該皮膚之角質層側上，貼附切割成3 cm2之大小且已除去剝離襯墊之貼附劑。使32℃之水於上述流通池之受體槽之外周循環，以每小時約3 ml之流量將生理食鹽水(32℃)導入受體槽中。自上述受體槽每6個小時收取一次試樣液直至24個小時，對所收取之各個試樣液藉由高速液相層析法測定受體槽之藥物之濃度。根據以下式算出藥物累積滲透量[Q]：藥物累積滲透量[Q](μg/cm2)=[藥物濃度(μg/ml)×流量(ml)]/貼附劑面積(cm2)。 認定藥物累積滲透量值較大之製劑為皮膚滲透性優異者。
(X射線繞射角之測定)
首先，測定作為參考試樣之二乙酸鈉及乙酸鈉之X射線繞射角。於測定用玻璃板之凹處分別適量取出二乙酸鈉或乙酸鈉，將測定面整理成平坦之後，根據以下所示之機器及測定條件進行測定：
機器：X' Pert-PRO MPD(PANalytial公司製造)
X射線：CuKα
測定角度範圍(Scan angl)：5~50°
階段角度(Step size)：0.0167°
每階段之測定時間(Time per step)：10.160秒將二乙酸鈉之X射線繞射角2θ°中之光譜示於圖1中。於圖1所示之結果中，認定源自二乙酸鈉之波峰在22.4°附近。又，將乙酸鈉之X射線繞射角2θ°中之光譜示於圖2中。於圖2所示之結果中，認定源自乙酸鈉之波峰在8.7°附近。
繼而，測定各實施例及比較例中所獲得之貼附劑之X射線繞射角。藉由雙面黏著膠帶將貼附劑之支持體層側固定於抗反射板上，除去剝離襯墊使黏著劑層露出並將其設為測定試樣，根據上述機器及測定條件進行測定。
(保存穩定性之評價試驗)
將貼附劑於鋁層壓板塑膠製包裝材料中藉由熱封機進行密封包裝，於80℃中靜置保存一週。分別自保存前與保存一週後之貼附劑之黏著劑層提取藥物作為試樣液。對所收 取之各個試樣液藉由高速液相層析法測定黏著劑層之藥物之濃度。藥物之殘像率(%)以保存前之藥物濃度(質量%)作為基準算出。又，分別以目視觀察保存前與保存一週後之貼附劑之外觀。
(實施例1)
首先，將10.0質量份之二乙酸鈉、5.0質量份之反丁烯二酸依美斯汀、18.0質量份之苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS，Styrene-isoprene-styrene)、5.0質量份之甲基丙烯酸酯共聚物(商品名：Eudragit，Romfarma公司製造)、8.0質量份之聚異丁烯(PIB，Polyisobutylene)、39.0質量份之石油系黏著賦予樹脂(商品名：Alcon，荒川化學工業公司製造)、5.0質量份之蔗糖脂肪酸酯、5.0質量份之失水山梨醇三油酸酯、5.0質量份之二異丙醇胺於甲苯中混合並藉由螺旋槳式混合機進行攪拌，獲得均勻之黏著劑層組合物(不揮發成分濃度為50質量%)。繼而，於厚度為75 μm之包含聚對苯二甲酸乙二酯之脫模襯墊層之一個面上以乾燥後之厚度成為100 μm之方式塗佈該黏著劑層組合物，並於60℃中乾燥20分鐘，藉此形成黏著劑層。繼而，於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊層相反之面上積層厚度為30 μm之聚對苯二甲酸乙二酯膜作為支持體層，藉此獲得貼附劑。將上述黏著劑層組合物之組成(除去甲苯)示於表1中。再者，於所獲得之貼附劑之黏著劑層中，反丁烯二酸依美斯汀與二乙酸鈉之莫耳比(反丁烯二酸依美斯汀之莫耳數：二乙酸鈉之莫耳數)為1：7.5。
(實施例2~4)
除使黏著劑層組合物之組成為表1所示之組成以外，以與實施例1同樣之方式獲得貼附劑。再者，於所獲得之貼附劑之黏著劑層中，反丁烯二酸依美斯汀與二乙酸鈉之莫耳比(反丁烯二酸依美斯汀之莫耳數：二乙酸鈉之莫耳數)於實施例2中為1：7.5，於實施例3中為1：6。又，實施例4中之順丁烯二酸司普替林與二乙酸鈉之莫耳比(順丁烯二酸司普替林之莫耳數：二乙酸鈉之莫耳數)為1：10.5。
(比較例1~4)
除使黏著劑層組合物之組成為表1所示之組成以外，以與實施例1同樣之方式分別獲得貼附劑。
(實施例5、比較例5)
除使黏著劑層組合物之組成為下述之表2所示之組成以外，以與實施例1同之方式分別獲得貼附劑。再者，於實施例5中所獲得之貼附劑之黏著劑層中，鹽酸奧昔布寧與二乙酸鈉之莫耳比(鹽酸奧昔布甯之莫耳數：二乙酸鈉之莫耳數)為1：5。
對於實施例1~5及比較例1~5中所獲得之貼附劑，分別進行皮膚滲透試驗。分別將實施例1及比較例1之結果示於圖3中，將實施例2及比較例2之結果示於圖4中，將實施例3及比較例3之結果示於圖5中，將實施例5及比較例5之結果示於圖6中。再者，實施例4及比較例4之結果未圖示，但於18小時後及24小時後，於實施例4中所獲得之貼附劑之藥物累積滲透量[Q]分別為比較例4中所獲得之貼附劑之藥物累積滲透量[Q]之大約2倍。
又，對於實施例3及比較例3，分別準備3個以相同條件所製備之貼附劑之樣品，對各個貼附劑亦以與上述同樣之方式算出藥物累積滲透量[Q]，求出各試樣液收取時之藥物累積滲透量[Q]之標準偏差。認定標準偏差之值越小，所獲得之貼附劑之皮膚滲透性越穩定。將各試樣液收取時之藥物累積滲透量[Q]之標準偏差示於表3中。
進而，對於實施例3~4及比較例3~4中所獲得之貼附劑，分別進行X射線繞射角之測定。將各貼附劑之X射線繞射角2θ°中之光譜示於圖7~圖10。圖7、圖8、圖9、圖10係表示分別於實施例3、比較例3、實施例4、比較例4中所獲得之貼附劑之X射線繞射角2θ°中之光譜的圖表。於圖7及圖9所示之結果中，觀察到源自二乙酸鈉之高強度之波峰(22.4°附近)，相對於此，於圖8及圖10所示之結果中僅能觀察到極少相同波峰。另一方面，於圖8及圖10所示之結果中觀察到源自乙酸鈉之高強度之波峰(8.7°附近)，相對於此，於圖7及圖9所示之結果中未觀察到相同波峰。
又，對於實施例1及比較例1中所獲得之貼附劑，進行保存穩定性之評價試驗。將結果示於圖11中。又，以目視確 認各貼附劑之外觀，於比較例1中所獲得之貼附劑於保存一週後變色為褐色，相對於此，於實施例1中所獲得之貼附劑中，未確認色調有特別之變化。
根據上述皮膚滲透試驗之結果所明確，確認藉由本發明之製造方法所獲得之貼附劑，與先前以來之作為提高藥物之皮膚滲透性之化合物而眾所周知之含有油酸、乙酸及乙酸鈉之貼附劑相比，藥物之皮膚滲透性明顯較高。又，如圖7~圖10所示之結果所明確，確認於藉由本發明之製造方法所獲得之貼附劑中較多地含有二乙酸鈉，藉由使用本發明之二乙酸鈉而使貼附劑中之藥物之皮膚滲透性提高。
另一方面，如圖7~圖10所示之結果所明確，雖然認定於使用乙酸與乙酸鈉所獲得之貼附劑(比較例3~4)中，由乙酸及乙酸鈉形成極少類似於二乙酸鈉之複合體，但由於較多殘留有乙酸鈉，因此確認亦較多殘留無法與乙酸鈉形成複合體之乙酸。進而，如表3所示之結果所明確，確認使用乙酸與乙酸鈉所獲得之貼附劑(比較例3)於製劑期間，藥物之皮膚滲透性會產生不均，伴隨時間流逝其不均會進而變大，相對於此藉由本發明之製造方法所獲得之貼附劑於製劑期間之不均較少。
又，如圖3及圖11所示之結果所明確，雖然於使用游離形之藥物之貼附劑(比較例1)中藥物之皮膚滲透性一定程度上較高，但確認保存穩定性較差。另一方面，確認於實施例1中所獲得之貼附劑藥物之皮膚滲透性優異，並且保存穩定性亦優異。
產業上之可利用性
如以上所說明，根據本發明，可提供一種可容易地獲得藥物之皮膚滲透性優異之貼附劑，可減小連同製劑之藥物之皮膚滲透性之不均的貼附劑之製造方法，及藉由該製造方法所獲得之貼附劑。
圖1係表示二乙酸鈉之X射線繞射角2θ°中之光譜的圖表。
圖2係表示乙酸鈉之X射線繞射角2θ°中之光譜的圖表。
圖3係表示對於實施例1及比較例1中所獲得之貼附劑進行皮膚滲透試驗之結果的圖表。
圖4係表示對於實施例2及比較例2中所獲得之貼附劑進行皮膚滲透試驗之結果的圖表。
圖5係表示對於實施例3及比較例3中所獲得之貼附劑進行皮膚滲透試驗之結果的圖表。
圖6係表示對於實施例5及比較例5中所獲得之貼附劑進行皮膚滲透試驗之結果的圖表。
圖7係表示於實施例3中所獲得之貼附劑之X射線繞射角2θ°中之光譜的圖表。
圖8係表示於比較例3中所獲得之貼附劑之X射線繞射角2θ°中之光譜的圖表。
圖9係表示於實施例4中所獲得之貼附劑之X射線繞射角2θ°中之光譜的圖表。
圖10係表示於比較例4中所獲得之貼附劑之X射線繞射角 2θ°中之光譜的圖表。
圖11係表示對於實施例1及比較例1中所獲得之貼附劑進行保存穩定性之評價試驗之結果的圖表。

Claims (7)

  1. 一種貼附劑之製造方法，其係製造具備支持體層與黏著劑層之貼附劑之方法，且包括如下步驟：使用將二乙酸鹼金屬鹽、藥物及非水系黏著基劑以上述藥物與上述二乙酸鹼金屬鹽之莫耳比(藥物之莫耳數：二乙酸鹼金屬鹽之莫耳數)成為1：0.5~1：15之方式混合所獲得之黏著劑層組合物而形成上述黏著劑層；其中上述藥物為鹼性藥物之酸加成鹽。
  2. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其中上述二乙酸鹼金屬鹽為二乙酸鈉。
  3. 如請求項1或2之貼附劑之製造方法，其中上述藥物為鹼性藥物之多元酸加成鹽或鹽酸加成鹽。
  4. 如請求項1或2之貼附劑之製造方法，其中上述藥物為選自由鹼性藥物之反丁烯二酸加成鹽、鹼性藥物之順丁烯二酸加成鹽、鹼性藥物之檸檬酸加成鹽、及鹼性藥物之鹽酸加成鹽所組成之群中之至少1種。
  5. 如請求項1或2之貼附劑之製造方法，其中上述鹼性藥物為選自由依美斯汀、司普替林、及奧昔布寧所組成之群中之至少任1種。
  6. 如請求項1或2之貼附劑之製造方法，其中上述非水系黏著基劑為選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、聚異丁烯、及矽酮聚合物所組成之群中之至少1種。
  7. 一種貼附劑，其係具備支持體層與黏著劑層者，上述黏 著劑層係使用將二乙酸鹼金屬鹽、藥物及非水系黏著基劑以上述藥物與上述二乙酸鹼金屬鹽之莫耳比(藥物之莫耳數：二乙酸鹼金屬鹽之莫耳數)成為1：0.5~1：15之方式混合所獲得之黏著劑層組合物所形成者，且上述藥物為鹼性藥物之酸加成鹽。
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