ES2311281T3 - Sistema terapeutico transdermico para la administracion de analgesicos. - Google Patents
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Abstract
Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un analgésico, que incluye - una capa soporte (T); - una capa de adhesivo (K) directamente adyacente a la capa soporte (T), que se basa en un adhesivo sensible a la presión y contiene el analgésico; y - en caso dado una capa protectora desprendible (S); teniendo la capa de adhesivo (K) un espesor de menos de 7,0 µm y conteniendo dicha capa de adhesivo (K) el analgésico en una cantidad de más de 0,60 g/m 2 , con respecto a la superficie de la capa de adhesivo (K).
Description
Sistema terapéutico transdérmico para la
administración de analgésicos.
La invención se refiere a un sistema terapéutico
transdérmico para la administración de analgésicos, preferentemente
de buprenorfina, de una de sus sales o profármacos farmacéuticamente
compatibles, y a un procedimiento para la producción de un sistema
de este tipo.
Con sistemas terapéuticos transdérmicos
especiales se pueden administrar principios activos de forma
sistémica a través de la piel. En lo que respecta a la liberación
de los principios activos, los sistemas terapéuticos transdérmicos
(TTS) se dividen en sistemas controlados por membrana (TTS de
depósito) y sistemas controlados por matriz (TTS de matriz).
Un TTS de depósito consiste normalmente en una
bolsa plana autoadhesiva a la piel que contiene los principios
activos disueltos. En la cara orientada hacia la piel, la bolsa está
provista de una membrana semipermeable que controla la liberación
del principio activo. El transporte del principio activo a la
circulación sanguínea se basa en la diferencia del potencial
químico entre el depósito de principio activo y la circulación
sanguínea (ósmosis). Un TTS de matriz incluye normalmente una
película de adhesivo que contiene el principio activo y que tiene
forma ovalada, redonda o angular. Habitualmente, el principio activo
está disuelto o suspendido en la capa de adhesivo, desde la que
tiene lugar la liberación del principio activo. Para más detalles,
véase por ejemplo T. K., Gosh, Transdermal and Topical Drug
Delivery Systems Es Into Practice, CRC Press, 1997; R. O. Potts y
col., Mechanisms of Transdermal Drug Delivery (Drugs and the
Pharmaceutical Sciences), Marcel Dekker, 1997; y R. Gurny y col.,
Dermal and Transdermal Drug Delivery, New Insights and Perspectives,
Wissenschaftliche VG., Stuttgart, 1998.
Para que un principio activo pueda actuar vía
transdérmica, éste se ha de difundir en cantidad suficiente a
través de la epidermis y ser recogido por la circulación sanguínea.
Un importante factor restrictivo consiste en la diferente
permeabilidad de la piel en relación con los distintos principios
activos. A veces, la permeabilidad transcutánea del principio
activo desde el sistema terapéutico transdérmico se puede mejorar
mediante la adición de sustancias auxiliares adecuadas, dependiendo
de la estructura química y del carácter lipófilo del principio
activo. La liberación del principio activo se puede regular mediante
la composición y la estructuración de la matriz de principio activo
y/o de la membrana de difusión.
Además de los parámetros farmacocinéticos
deseados, un sistema terapéutico transdérmico ha de presentar
suficiente compatibilidad con la piel. Por un lado, sus componentes
no han de provocar alergias ni dermatitis por contacto; por otro
lado, la aplicación y la retirada del sistema no han de ser
agresivas ni deben provocar irritaciones de la piel. Por
consiguiente, la adhesión del sistema sobre la piel ha de ser
suficiente para asegurar una medicación duradera, pero no ha de ser
demasiado fuerte para poder retirar éste sin dificultad después de
su uso. Además, un sistema terapéutico transdérmico utilizado
frecuentemente por el paciente durante varios días ha de presentar
suficiente resistencia al agua y suficiente resistencia mecánica
para que no pueda deteriorarse o desprenderse de forma involuntaria
debido a influencias externas.
Una desventaja de los sistemas terapéuticos
transdérmicos convencionales consiste en que con frecuencia no
liberan toda la cantidad de principio activo que contienen dentro
del intervalo de tiempo de utilización recomendado por el
fabricante. Por ejemplo, un sistema comercial con una superficie de
2,5 cm^{2} que contiene escopolamina como principio activo para
la profilaxis de la cinetosis y que se aplica sobre la piel detrás
de la oreja libera de forma constante durante tres días
aproximadamente 2,5 \mug/h de principio activo. Esto representa
sólo aproximadamente un 30% de la cantidad total de escopolamina
contenida en el depósito. La mayoría de los parches existentes en
el mercado que contienen nitroglicerina y se aplican sobre el pecho
en la zona del corazón están concebidos para la administración del
principio activo durante 24 horas. Durante este período se liberan
de forma constante 5 ó 10 mg de principio activo. Esto representa
aproximadamente el 20% de la cantidad de nitroglicerina que se
encuentra en el depósito. Para más detalles, véase por ejemplo K.H.
Bauer y col., Lehrbuch
\hbox{der Pharmazeutischen Technologie,
Wissenschaftliche VG, Stuttgart, 1999.}
La cantidad restante de principio activo que
queda en estos sistemas terapéuticos transdérmicos después de ser
utilizados conforme a las especificaciones plantea algunos
problemas. Por un lado implica gastos adicionales y, por otro, con
frecuencia resulta desventajosa desde el punto de vista ecológico en
cuanto al adecuado desecho de los sistemas de este tipo.
También se generan otros problemas cuando el
principio activo contenido en el sistema terapéutico transdérmico
es de potencial abuso, es decir, cuando puede ser utilizado de forma
no conforme a las especificaciones para alcanzar estados de
embriaguez. Por ejemplo, en varios países las leyes sobre
medicamentos permiten el uso del opioide fentanilo en sistemas
terapéuticos transdérmicos (véase K.A. Lehmann y col., Transdermal
Fentanyl, Springer-Verlag, 1991). Pero también se
pueden administrar vía transdérmica otros principios activos de
potencial abuso, por ejemplo morfina o buprenorfina.
Por ejemplo, los documentos DE-A
39 39 376 y EP-A-1 323 421 dan a
conocer un sistema terapéutico transdérmico con buprenorfina como
ingrediente activo. El documento EP-A 413 034 da a
conocer un laminado que presenta una capa de un material
impermeable o semipermeable a la humedad y dos capas de adhesivo, de
las cuales como mínimo una incluye un principio activo. El laminado
puede contener clorhidrato de buprenorfina como principio activo.
El documento EP-A 484 543 da a conocer un parche
formado por una capa de película con un espesor de 0,5 a 4,9 \mum
y una capa de adhesivo que contiene el principio activo. El parche
puede contener clorhidrato de buprenorfina como principio activo.
El documento EP-A 1 174 137 da a conocer parches que
contienen buprenorfina y que también contienen una sustancia
auxiliar determinada para la administración transcutánea del
principio activo.
Los sistemas terapéuticos transdérmicos que
contienen buprenorfina u otros analgésicos fuertes se utilizan, por
ejemplo, para la terapia del dolor en pacientes de cáncer con un
estado avanzado de la enfermedad, con lo que el paciente puede
permanecer en casa y administrarse él mismo la medicación. En
comparación con otras formas de administración, el sistema
terapéutico transdérmico asegura una concentración plasmática
constante y poco peligro de sobredosis. Sin embargo, tiene la
desventaja de que, después de su uso, en el sistema normalmente
quedan cantidades residuales considerables de principio activo, con
frecuencia muy superiores al 50% de la cantidad original contenida,
en parte entre el 85 y el 90%, lo que plantea problemas
adicionales.
Los analgésicos fuertes como el fentanilo, la
morfina y la buprenorfina, además de para la terapia del dolor,
también son adecuados para el abuso, por lo que una cantidad
residual grande de analgésico que quede en el sistema terapéutico
transdérmico después de su uso constituye una fuente potencial de
estupefacientes para las personas que tengan la intención de hacer
un uso abusivo de ellos.
Debido a su dependencia, a veces estas personas
desarrollan una creatividad sorprendente para la adquisición de
nuevas drogas. Normalmente, para extraer la cantidad residual de
principio activo del sistema terapéutico transdérmico se requieren
medios auxiliares especiales o conocimientos técnicos especiales.
Con frecuencia, el principio activo se puede aislar extrayéndolo
simplemente con etanol puro, que se puede obtener libremente, por
ejemplo en farmacias.
Por consiguiente, existe una necesidad de
sistemas terapéuticos transdérmicos que sean adecuados para la
administración de analgésicos y que superen las desventajas de los
sistemas terapéuticos transdérmicos del estado actual de la
técnica.
La invención tiene por objeto crear un sistema
terapéutico transdérmico para la administración de analgésicos que
ofrezca ventajas con respecto a los sistemas terapéuticos
transdérmicos del estado actual de la técnica. Principalmente, el
sistema terapéutico transdérmico debe reducir las posibilidades de
abusar de los principios activos contenidos y asegurar unas
propiedades de adherencia equilibradas y buenos parámetros
farmacocinéticos en lo que respecta a la administración
transdérmica del analgésico.
Sorprendentemente se ha comprobado que este
objetivo se puede resolver mediante un sistema terapéutico
transdérmico para la administración de un analgésico, que
incluye
- -
- una capa soporte (T);
- -
- una capa de adhesivo (K) directamente adyacente a la capa soporte (T), que se basa en un adhesivo sensible a la presión y que contiene el analgésico; y
- -
- en caso dado una capa protectora desprendible (S);
teniendo la capa de adhesivo (K) un
espesor de menos de 7,0 \mum y conteniendo dicha capa de adhesivo
(K) el analgésico en una cantidad de más de 0,60 g/m^{2}, con
respecto a la superficie de la capa de adhesivo
(K).
Sorprendentemente, el sistema según la invención
presenta excelentes propiedades de adherencia aunque teniendo la
capa de adhesivo (K) un espesor de menos de 7,0 \mum,
preferentemente de más de 2,0 \mum y menos de 5,0 \mum. Estas
excelentes propiedades de adherencia se pueden lograr incluso con
una concentración relativamente alta de analgésico en la capa de
adhesivo (K), preferentemente con una concentración de analgésico
sólo ligeramente inferior a su concentración de saturación dentro
de la capa de adhesivo (K).
Hasta ahora, en los sistemas del estado actual
de la técnica se partía de la base de que el sistema no podía
alcanzar suficiente adherencia con unos espesores de capa de
adhesivo (K) tan pequeños, sobre todo cuando al mismo tiempo la
concentración de principio activo en la capa de adhesivo (K) era
alta.
Por ejemplo, de acuerdo con el documento
EP-A 413 034, la adherencia de un parche sobre la
piel se reduce drásticamente cuando el espesor de la capa de
adhesivo es inferior a 15 \mum. Según dicha publicación, con un
espesor de capa de 10 \mum o inferior es difícil asegurar siquiera
una adherencia. El documento EP-A 484 543 también
indica que las propiedades de adherencia empeoran cuando se reduce
el espesor de la capa de adhesivo.
En cambio, el sistema según la invención, donde
el espesor de la capa de adhesivo (K) es inferior a 7,0 \mum,
preferentemente superior a 2,0 \mum e inferior a 5,0 \mum,
presenta excelentes propiedades de adherencia y al mismo tiempo
posibilita una alta concentración del analgésico en la capa de
adhesivo (K).
Como medida de las propiedades de adherencia del
sistema según la invención preferentemente se mide la fuerza
necesaria para desprender ortogonalmente un sistema de 4 cm de ancho
de una superficie de acero fino a una velocidad de 50 mm/min.
Normalmente, en este proceso se miden valores que oscilan dentro de
un área determinada. La fuerza de adherencia media se puede
calcular como la media aritmética del valor máximo medido y el valor
mínimo medido. De acuerdo con la invención, la medición se lleva a
cabo preferentemente como se describe en el Ejemplo 9.
Preferiblemente, la fuerza de adherencia media del sistema según la
invención así medida es de como mínimo 1,0 N/4 cm, preferentemente
de como mínimo 2,0 N/4 cm, en especial de como mínimo 3,5 N/4 cm, de
forma totalmente preferente de como mínimo 5 N/4 cm y en particular
de como mínimo 10 N/4 cm.
Además, sorprendentemente, con ayuda de los
sistemas según la invención se puede lograr que durante el intervalo
de utilización conforme a las especificaciones, normalmente en un
plazo de 1 a 5 días, se libere la gran mayoría del analgésico
contenido originalmente en los mismos, de modo que después de dicha
utilización sólo queda una cantidad relativamente baja de residuos
en el sistema, si es que queda alguna. De este modo se impide o
como mínimo se dificulta considerablemente el abuso de sistemas ya
utilizados, ya que el intento de extracción del principio activo
(residual) del sistema prácticamente no da resultados.
El sistema terapéutico transdérmico según la
invención se caracteriza por su comodidad de uso. Su utilización no
provoca irritaciones de la piel y sus propiedades mecánicas aseguran
una resistencia suficiente contra influencias externas. La
comodidad de uso y la resistencia frente a influencias mecánicas
externas están armonizadas entre sí.
El espesor de la capa de adhesivo (K) del
sistema según la invención es inferior a 7,0 \mum, preferentemente
inferior a 6,5 \mum, en especial inferior a 6,0 \mum, de forma
totalmente preferente inferior a 5,5 \mum y en particular
inferior a 5,0 \mum. Además, el espesor de la capa de adhesivo (K)
es superior a 2,0 \mum. En una forma de realización preferente,
el espesor de la capa de adhesivo (K) oscila entre más de 2,0 \mum
y menos de 7,0 \mum. Preferiblemente, el espesor de la capa de
adhesivo (K) oscila entre 2,5 \mum y 6,5 \mum, de forma
especialmente preferente entre 2,5 \mum y 6,0 \mum, de forma
totalmente preferente 2,5 \mum y 5,5 \mum y en particular entre
2,5 \mum y menos de 5,0 \mum. De forma especialmente preferente,
el espesor de la capa de adhesivo (K) oscila entre más de 2,0 y
\hbox{menos de 5,0 \mu m, en particular entre 2,5 y 4,5
\mu m.}
El espesor de la capa de adhesivo (K) se puede
determinar con ayuda de los métodos habituales. Por ejemplo, el
espesor de la capa de adhesivo (K) se puede calcular a partir del
espesor total del sistema mediante la resta del espesor de la capa
soporte (T), de la capa protectora (S) y en caso dado de otras capas
presentes junto a la capa de adhesivo (K), pudiendo medirse el
espesor de capa total del sistema y el espesor de las capas
individuales por ejemplo con un tornillo micrométrico o con un
láser.
Los sistemas según la invención se caracterizan
por una alta homogeneidad de espesor en la capa de adhesivo (K).
Dado que en los sistemas según la invención el analgésico está
distribuido preferentemente de modo uniforme en la capa de adhesivo
(K), la homogeneidad del espesor de la capa de adhesivo (K)
normalmente es proporcional a la homogeneidad de la distribución
del analgésico. Por consiguiente, si un lugar de la capa de adhesivo
(K) presenta menos adhesivo sensible a la presión,
correspondientemente dicho lugar también presenta menos analgésico
y, en consecuencia, la homogeneidad de la distribución del
analgésico se puede utilizar como medida de la homogeneidad del
espesor de la capa de adhesivo (K).
Preferentemente, la intervariación del espesor
de la capa de adhesivo (K) al comparar dos sistemas según la
invención es de aproximadamente el 100 \pm 5,0%, preferentemente
el 100 \pm 4,0%, de forma especialmente preferente el 100 \pm
3,0%, de forma totalmente preferente el 100 \pm 2,0% y en
particular el 100 \pm 1,0%.
Para determinar esta intervariación del espesor
de la capa de adhesivo (K) se puede cuantificar el analgésico
contenido en cada caso en la capa de adhesivo (K) de los dos
sistemas comparados, por ejemplo mediante extracción con ayuda de
un disolvente adecuado y análisis cuantitativo de acuerdo con los
métodos indicados para el analgésico correspondiente en las
farmacopeas pertinentes, por ejemplo espectroscopía UV. Como
superficie de referencia se puede utilizar toda la capa de adhesivo
(K) del sistema según la invención, pero preferentemente sólo se
analiza una parte de la superficie de la capa de adhesivo (K),
refiriéndose la variación del espesor de capa o la variación de la
cantidad de analgésico a dicha superficie parcial. Preferiblemente,
la superficie de referencia es de 10 cm^{2}, preferentemente de
5,0 cm^{2} y de forma especialmente preferente de 1,0 cm^{2}.
De forma especialmente preferente, en los sistemas según la
invención la variación de la cantidad de analgésico con respecto a
una superficie de 1,0 cm^{2} es del 100 \pm 5,0%,
preferentemente el 100 \pm 4,0%, de forma especialmente
preferente el 100 \pm 3,0%, de forma totalmente preferente el 100
\pm 2,0% y en particular el 100 \pm 1,0%.
El sistema terapéutico transdérmico según la
invención contiene como principio activo un analgésico. Además de
este analgésico, el sistema según la invención puede contener otros
principios activos, por ejemplo otros analgésicos, pero también
principios activos de otro tipo. Preferiblemente, el sistema según
la invención contiene sólo un analgésico como único principio
activo.
Preferentemente, de acuerdo con la invención,
como analgésico se entienden aquellos principios activos
farmacéuticos clasificados por la OMS en el índice ATC N02
(preferentemente en la versión alemana oficial del 1 de enero de
2005). Algunos analgésicos preferentes son "opioides" (código
ATC N02A), "otros analgésicos y antipiréticos" (código ATC
N02B) y "anticefaleas" (código ATC N02C). Dentro de los
opioides preferentes son especialmente preferentes los
"alcaloides de opio naturales" (código ATC N02AA), "derivados
de fenilpiperidina" (código ATC N02AB), "derivados de
difenilpropilamina" (código ATC N02AC), "derivados de
benzomorfano" (código ATC N02AD), "derivados de oripavina"
(código ATC N02AE), "derivados de morfinano" (código ATC
N02AF), "opioides en combinación con antiespasmódicos" (código
ATC N02AG) y "otros opioides" (código ATC N02AX).
\global\parskip0.890000\baselineskip
Por consiguiente, el sistema terapéutico
transdérmico según la invención contiene preferentemente un opioide
como analgésico, de forma especialmente preferente un opioide
seleccionado de entre el grupo consistente en fentanilo,
alfentanilo, sufentanilo, fenoperidina, anileridina, remifentanilo,
morfina, diacetilmorfina, hidromorfona, nicomorfina, oxicodona,
diamorfina, etilmorfina, cetobemidona, petidina, dextromoramida,
piritramida, dextropropoxifeno, becitramida, metadona, pentazocina,
fenazocina, buprenorfina, butorfanol, nalbufina, tilidina, dezocina,
meptazinol,
(1R,2R,4S)-2-[(dimetilamino)metil-4-(p-fluorobenciloxi)-1-(m-metoxifenil)ciclohexanol,
(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,
(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
(1RS, 3RS,
6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol,
preferentemente en forma de racemato,
2-(4-isobutilfenil)propionato de
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo,
2-(6-metoxinaftalen-2-il)propionato
de
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo,
2-(4-isobutilfenil)propionato de
3-(2-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil)fenilo,
2-(6-metoxinaftalen-2-il)propionato
de
3-(2-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil)fenilo,
(RR-SS)-2-acetoxi-4-trifluorometil-benzoato
de
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo,
(RR-SS)-2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoato
de
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo,
(RR-SS)-4-cloro-2-hidroxibenzoato
de
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)-fenilo,
(RR-SS)-2-hidroxi-4-metilbenzoato
de
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo,
(RR-SS)-2-hidroxi-4-metoxibenzoato
de
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo,
(RR-SS)-2-hidroxi-5-nitrobenzoato
de
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo,
(RR-SS)-2',4'-difluoro-3-hidroxibifenil-4-carboxilato
de
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo,
y también sus estereoisoméros correspondientes, en cada caso sus
derivados correspondientes, en particular amidas, ésteres o éteres,
y en cada caso sus compuestos fisiológicamente compatibles, en
particular sus sales y solvatos, de forma especialmente preferente
clorhidratos.
De forma particularmente preferente se utiliza
el opioide buprenorfina (código ATC N02AE01) en forma de base
libre, en forma de una de sus sales farmacéuticamente compatibles,
preferentemente como clorhidrato de buprenorfina, sacarinato de
buprenorfina, formiato de buprenorfina, mesilato de buprenorfina,
bicitrato de buprenorfina, nicotinato de buprenorfina o sebacinato
de buprenorfina, o en forma de uno de sus profármacos
farmacéuticamente compatibles. Los profármacos de la buprenorfina
preferentes según la invención son sus ésteres o éteres
farmacéuticamente compatibles.
Preferentemente, el sistema terapéutico según la
invención contiene el analgésico únicamente en la capa de adhesivo
(K), pero en principio también es posible que además de la capa de
adhesivo (K) haya otras capas que contengan el analgésico u otro
principio activo. Preferiblemente, la capa de adhesivo (K) contiene
el analgésico, preferentemente buprenorfina o una de sus sales o
profármacos farmacéuticamente compatibles, en una cantidad de entre
el 0,1 y el 25% en peso, preferentemente entre el 1,0 y el 20% en
peso, en especial de entre el 2,5 y el 17,5% en peso, de forma
totalmente preferente entre el 5,0 y el 15% en peso y en particular
entre el 9,0 y el 12,5% en peso, con respecto al peso total de la
capa de adhesivo (K).
De forma especialmente preferente, la
concentración de analgésico, preferentemente de buprenorfina o una
de sus sales o profármacos farmacéuticamente compatibles, dentro de
la capa de adhesivo (K) seca sólo es ligeramente inferior a su
concentración de saturación. La concentración de saturación depende,
entre otras cosas, de la naturaleza química del adhesivo sensible a
la presión y se puede determinar mediante ensayos rutinarios.
Por ejemplo, sobre la superficie de la capa de
adhesivo (K) previamente producida, que ya contiene el analgésico y
en caso dado se ha secado, se puede colocar un cristal del
analgésico. Si la capa de adhesivo (K) absorbe la cantidad de
analgésico aplicada en forma de cristal, la concentración del
analgésico en la capa de adhesivo (K) todavía es inferior a la
concentración de saturación. En cambio, cuando la aplicación del
cristal no conduce a la absorción del mismo o incluso produce una
cristalización del analgésico dentro de la capa de adhesivo (K), el
cristal actúa en cierto modo como cristal simiente, la concentración
del analgésico ya corresponde aproximadamente a la concentración de
saturación. Si el analgésico presente en la capa de adhesivo (K) es
parcialmente cristalino, significa que ya se ha superado la
concentración de saturación.
Alternativamente, en una serie de ensayos se
pueden producir capas de adhesivo (K) con una concentración de
analgésico creciente de forma constante, por ejemplo en pasos de un
0,1% en peso con respecto al peso seco de la capa de adhesivo (K).
Cuando una vez terminada la capa de adhesivo (K), es decir después
de su secado y almacenamiento durante un período adecuado, por
ejemplo 24 horas, se observa una cristalización de como mínimo una
parte del analgésico contenido en ella, en esa muestra ya se ha
superado la concentración de saturación. La concentración de
saturación se ha alcanzado en la muestra que tiene una concentración
con la que justo todavía no se observa ninguna cristalización del
analgésico.
De acuerdo con la invención, la concentración
del analgésico en la capa de adhesivo (K) seca oscila entre el 90%
y el 100% de la concentración de saturación arriba mencionada,
preferentemente entre el 92,5% y el 100%, en especial entre el 95%
y el 100% y en particular entre el 97,5% y el 100%.
Sorprendentemente se ha comprobado que también se puede lograr una
excelente adherencia de la capa de adhesivo (K) con una
concentración tan alta de analgésico en la misma, incluso cuando el
espesor de la capa de adhesivo (K) es inferior a 7 \mum,
preferentemente cuando es superior a 2,0 \mum e inferior a 5,0
\mum.
Preferentemente, el sistema según la invención
contiene el principio activo en una cantidad que asegure la
liberación de una, dos, tres, cuatro o cinco dosis diarias durante
uno, dos, tres, cuatro o cinco días. De forma especialmente
preferente, el sistema según la invención está confeccionado para
ser utilizado durante 1 a 5, preferentemente 2 a 4, en particular
durante 3 días y contiene una cantidad correspondiente de
analgésico, preferentemente buprenorfina o una de sus sales o
profármacos farmacéuticamente compatibles. En el caso de la
buprenorfina, la liberación oscila preferentemente entre 35 y 70
\mug/h, lo que se puede regular, entre otros métodos, mediante la
superficie de contacto del sistema terapéutico transdérmico con la
piel.
Preferentemente, el sistema según la invención
tiene una superficie total (superficie de contacto con la piel en
caso de utilización conforme a las especificaciones) de 10 a 200
cm^{2}, preferiblemente de 20 a 150 cm^{2}.
El sistema según la invención contiene en la
capa de adhesivo (K) el analgésico, preferentemente buprenorfina o
una de sus sales o profármacos farmacéuticamente compatibles, en una
cantidad de más de 0,60, 0,65, 0,70, 0,75, 0,80, 0,85, 0,90, 0,95,
1,00 ó 1,10 g/m^{2}. En otra forma de realización preferente, el
sistema según la invención contiene en la capa de adhesivo (K) el
analgésico, preferentemente buprenorfina o una de sus sales o
profármacos farmacéuticamente compatibles, en una cantidad de más de
1,20, 1,30, 1,40, 1,50, 1,75, 2,0, 2,25, 2,5 ó 3,0 g/m^{2}, con
respecto a la superficie de la capa de adhesivo (K).
Sorprendentemente, los ensayos experimentales indican que en los
sistemas terapéuticos transdérmicos según la invención el residuo
de analgésico que queda después de la utilización del sistema
terapéutico transdérmico conforme a las especificaciones, en
relación con la cantidad de analgésico contenida originalmente, es
decir, antes de la utilización conforme a las especificaciones, se
puede reducir si la concentración superficial del analgésico es de
más de 0,60 g/m^{2}, preferentemente de más de 0,80 g/m^{2}.
Sin embargo, este conocimiento no ha de ser interpretado como un
compromiso con una teoría científica.
En los sistemas según la invención, la capa de
adhesivo (K) está situada directamente junto a la capa soporte (T).
Preferentemente, la capa soporte (T) se basa en un polímero
seleccionado de entre el grupo consistente en poliolefinas,
copolímeros de olefina, poliésteres, copoliésteres, poliamidas,
copoliamidas, poliuretanos, etc. Como ejemplos de materiales
adecuados se pueden mencionar en particular: poliésteres,
preferentemente tereftalatos de polietileno; poliolefinas,
preferentemente polietilenos, polipropilenos o polibutilenos;
policarbonatos; óxidos de polietileno; poliuretanos; poliestirenos;
poliamidas; poliimidas; acetatos de polivinilo; cloruros de
polivinilo; cloruros de polivinilideno; copolímeros, preferentemente
terpolímeros de
acrilonitrilo-butadieno-estireno o
copolímeros de etileno-acetato de vinilo. De forma
especialmente preferente, la capa soporte (T) se basa en un
poliéster, en particular en un tereftalato de polietileno, por
ejemplo en Hostaphan® RN.
En una forma de realización preferente, la capa
soporte (T) del sistema según la invención presenta un espesor
entre 5,0 y 125 \mum, preferentemente de entre 10 y 115 \mum, en
especial de entre 25 y 100 \mum, de forma totalmente preferente
de entre 35 y 95 \mum y en particular entre 50 y 85 \mum.
En otra forma de realización preferente, la capa
soporte (T) del sistema según la invención presenta un espesor de
más de 125 \mum, preferentemente entre 125 y 2.000 \mum,
preferiblemente entre 130 y 1.500 \mum, de forma especialmente
preferente entre 140 y 1.000 \mum y en particular entre 150 y 500
\mum. Se ha comprobado que, en caso de un espesor de capa total
demasiado pequeño, un sistema terapéutico transdérmico no puede ser
percibido sin más palpándolo fugazmente, y algunos pacientes
consideran esto desagradable. Por ello puede resultar ventajoso que
la disminución del espesor de capa total debida a la producción de
capas de adhesivo (K) extremadamente delgadas, como ocurre en el
sistema según la invención, sea compensada mediante un aumento del
espesor de la capa soporte (T). La capa soporte (T) también puede
estar hecha por ejemplo de tejidos textiles o materiales espumados,
lo que puede resultar beneficioso para la comodidad de uso del
sistema según la invención. Además, un espesor relativamente grande
de la capa soporte (T) contribuye a
\hbox{mejorar la
resistencia mecánica del sistema según la invención frente a
influencias externas.}
Preferentemente, la relación entre los espesores
de la capa soporte (T) y la capa de adhesivo (K) es superior a
1,3:1, preferiblemente superior a 2,5:1, en especial superior a
5,0:1, de forma totalmente preferente superior a 7,5:1 y en
particular superior a 10:1.
En una forma de realización preferente, la
relación entre los espesores de la capa soporte (T) y la capa de
adhesivo (K) es superior a 15:1, preferiblemente superior a 30:1, en
especial superior a 50:1, de forma totalmente preferente superior a
75:1 y en particular superior a 100:1.
Además, en lo que respecta al espesor de la capa
soporte (T) y la relación entre el espesor de la capa soporte (T) y
el espesor de la capa de adhesivo (K) [(T):(K)], de acuerdo con la
invención son preferentes las siguientes combinaciones:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, la capa soporte (T) constituye
una de las dos capas superficiales del sistema según la invención,
es decir, partiendo de la capa de adhesivo (K) situada directamente
junto a la capa soporte (T), el sistema terapéutico transdérmico
según la invención preferiblemente no incluye ninguna otra capa al
otro lado de la capa soporte
(T).
(T).
En una forma de realización especialmente
preferente, el sistema terapéutico transdérmico según la invención
consiste en la capa soporte (T), la capa de adhesivo (K) y en caso
dado la capa protectora desprendible (S). Algunas variantes
especialmente preferentes de esta forma de realización contienen
como analgésico buprenorfina o una de sus sales o profármacos
farmacéuticamente compatibles, y se resumen en la siguiente
tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la siguiente tabla se resumen otras variantes
preferentes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización especialmente
preferente del sistema según la invención, después de aplicar la
capa de adhesivo (K) sobre un lugar adecuado de la piel de un
paciente, en un plazo de 72 horas se libera más del 20, 25 ó 30% en
peso, preferentemente más del 35, 40 ó 45% en peso, en especial más
del 50, 55 ó 60% en peso, de forma totalmente preferente más del
65, 70 ó 75% en peso y en particular más del 80, 85, 90 ó 95% en
peso de la cantidad de analgésico, preferentemente buprenorfina o
una de sus sales o profármacos farmacéuticamente compatibles,
contenida originalmente en la capa de adhesivo (K).
La determinación de la cantidad de principio
activo liberado se puede llevar a cabo mediante ensayos rutinarios,
en caso dado con ayuda de ratas sin piel. Por ejemplo, una vez
transcurridas 72 horas se puede retirar el sistema de la piel,
extraer la cantidad residual contenida en el mismo y cuantificar
ésta de acuerdo con los procedimientos descritos en las farmacopeas
pertinentes (por ejemplo US Pharmacopoeia, European Pharmacopoeia,
Japanese Pharmacopoeia) para el analgésico correspondiente. Si el
analgésico consiste en buprenorfina o en una de sus sales o
profármacos farmacéuticamente compatibles, para más detalles se
puede consultar por ejemplo H.C. Evans, Drugs. 2003, 63(19):
1999-2010; J. Sorge, Clin Ther. 2004,
26(11):1808-20; y R. Likar y col., Anesth
Analg. 2005, 100(3):
781-5.
781-5.
Alternativamente, la liberación de buprenorfina
se puede determinar in vitro mediante una célula de difusión
de Franz, preferentemente FDC-400, con ayuda de piel
de ratón sin pelo, por ejemplo tal como se describe en H. Imoto y
col., Biol Pharm Bull. 1996, 19(2):263-7 y en
el documento DE-A 102 37 056, a cuyo contenido
completo se hace referencia. Para este caso, como formas de
realización preferentes del sistema según la invención son
aplicables correspondientemente los datos porcentuales de liberación
después de 72 horas arriba mencionados. Los detalles referentes a
la medición de la permeabilidad transdérmica con ayuda de una célula
de difusión de Franz se describen, entre otros, en T. J. Franz, J.
Invest. Dermatol. 64, 190-195 (1975).
La capa de adhesivo (K) del sistema según la
invención se basa en un adhesivo sensible a la presión. Los
especialistas conocen adhesivos sensibles a la presión (PSA). En
este contexto se puede hacer referencia por ejemplo a I. Benedek,
Pressure-Sensitive Adhesives and Applications,
Marcel Dekker, 2ª edición, 2004. Preferentemente, el adhesivo
sensible a la presión en que se basa la capa de adhesivo (K)
contiene uno o varios polímeros seleccionados de entre el grupo
consistente en poliacrilatos, éteres polivinílicos, alcohol
polivinílico, poliisobutileneno, copolímeros de acrilato,
copolímeros de etileno-acetato de vinilo,
copolímeros de estireno-isopreno, copolímeros de
estireno-butadieno, siliconas y ésteres hidrogenados
de colofonia. Son especialmente preferentes los copolímeros de
acrilato-acetato de vinilo, que se pueden obtener en
el mercado por ejemplo bajo la denominación
DURO-TAK®. De forma especialmente preferente, éstos
se utilizan en combinación con poliacrilatos, por ejemplo Carbopol®,
en particular Carbopol® 980, o con hidroxipropilcelulosa como
mejoradores de viscosidad.
El sistema según la invención contiene
preferentemente una o más sustancias auxiliares para mejorar la
permeabilidad del analgésico contenido en el mismo, preferentemente
buprenorfina o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente
compatibles. En este contexto se puede hacer referencia por ejemplo
a D.S. Hsieh, Drug Permeation Enhancement: Theory and Applications
(Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and
Monographs), Marcel Dekker, 1994 y E.W. Smith y col., Percutaneous
Penetration Enhancers, CRC Press,
1995.
1995.
Preferentemente, la capa de adhesivo (K) incluye
como mínimo una sustancia auxiliar para mejorar la permeabilidad
transcutánea del analgésico, preferentemente de la buprenorfina o de
una de sus sales o profármacos farmacéuticamente compatibles,
seleccionándose dicha sustancia auxiliar de entre el grupo
consistente en agentes tensioactivos {por ejemplo agentes
tensioactivos no iónicos, agentes tensioactivos anfóteros, agentes
tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, etc.,
incluyendo ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, aceite de
ricino endurecido con polioxietileno (HCO), como
HCO-10, HCO-40,
HCO-50, HCO-60; polisolvato
(Tween®), por ejemplo Tween®-60, Tween®-65, Tween®-80; ésteres de
sorbitano, como trioleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano,
monolaurato de sorbitano, esquioleato de sorbitano, éster de ácidos
monograsos de
polioxietileno/polioxipropileno-sorbitano,
monoestearato de
sorbitano-polioxietileno(160)-polioxipropilen(30)-glicol;
ésteres de glicerina como monoestearato de glicerina, triacetina;
cloruro de benzalconio; cloruro de benzetonio}; aminas {por ejemplo
monoetanolamina, dietanolimina, trietanolamina, diisopropanolamina,
triisopropanolamina}; bases inorgánicas {por ejemplo NaOH, KOH,
Ca(OH)_{2}, NaHCO_{3}}; polivinilpirrolidona;
propilenglicol; alcohol bencílico; mentol; nitrato de isosorbida;
dodecilazacicloheptan-2-ona; ácido
láctico; y etanol.
En otra forma de realización preferente, el
sistema según la invención no contiene en la capa de adhesivo
ninguna sustancia auxiliar para mejorar la permeabilidad
transdérmica del analgésico, preferentemente no contiene ninguna
sustancia auxiliar.
En una forma de realización preferente, el
sistema terapéutico transdérmico según la invención incluye una
capa protectora desprendible (S). Preferentemente, ésta está
silanizada y/o fluorada como mínimo en la superficie orientada
hacia la capa de adhesivo (K), y se retira antes de la utilización
del sistema. De este modo se descubre la superficie de la capa de
adhesivo (K). Preferentemente, la capa protectora (S) está situada
directamente junto a la capa de adhesivo (K).
Los especialistas conocen materiales adecuados
en los que se puede basar la capa protectora (S). Preferentemente,
la capa protectora (S) se basa como mínimo en un material
seleccionado de entre el grupo consistente en poliéster,
polipropileno, cloruro de polivinilo, aluminio o papel, presentando
como mínimo la cara adyacente a la capa de adhesivo (K)
preferentemente un revestimiento de silicona y/o polietileno y/o
fluorosilicona y/o politetrafluoroetileno. Preferentemente, la capa
protectora (S) se basa en un poliéster, por ejemplo en Hostaphan®
RNT. Preferiblemente, la capa protectora (S) presenta un espesor de
10 a 100 \mum, preferentemente de 25 a 50 \mum.
El sistema terapéutico transdérmico según la
invención está configurado preferentemente en forma de un parche
que contiene el principio activo, estando controlada la liberación
del principio activo a través de una matriz.
El sistema según la invención puede contener
otras sustancias auxiliares y aditivos habituales, por ejemplo
aditivos lipófilos, como vitaminas liposolubles, ácidos grasos
insaturados, alcanfor, aceite de onagra, aceite de borraja, aceite
de pepitas de grosella, aceites de pescado, aceite de hígado de
bacalao, ceramidas, y también colorantes, plastificantes,
disolventes, productos alisadores de la piel y sustancias
aromáticas. En este contexto se puede hacer referencia por ejemplo
a H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und
angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendorff, 2002.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento para producir el sistema terapéutico transdérmico
anteriormente descrito, que incluye los siguientes pasos:
- (a)
- mezclar los componentes de la capa de adhesivo (K), en caso dado en un disolvente adecuado;
- (b)
- aplicar la mezcla obtenida en el paso (a) sobre una de las dos superficies de la capa soporte (T);
- (c)
- en caso dado secar la mezcla aplicada en el paso (b); y
- (d)
- en caso dado aplicar la capa protectora (S) sobre la mezcla aplicada en el paso (b) y en caso dado secada en el paso (c).
Sorprendentemente se ha comprobado que con ayuda
del procedimiento según la invención se pueden producir capas de
adhesivo (K) relativamente delgadas con una concentración
relativamente alta del analgésico contenido en las mismas, pudiendo
lograrse buenas propiedades de adherencia. Además, el espesor de la
capa de adhesivo (K) de los sistemas producidos mediante el
procedimiento según la invención presenta una excelente
homogenei-
dad.
dad.
En una forma de realización preferente del
procedimiento según la invención, la mezcla se aplica en el paso
(b) con ayuda de un aparato aplicador de película, oscilando la
anchura del intersticio de la rasqueta entre 10 y 50 \mum,
preferentemente entre 15 y 45 \mum, en especial entre 20 y 40
\mum, de forma totalmente preferente entre 25 y 35 \mum y en
particular la anchura del intersticio de la rasqueta es igual a 30
\mum.
Los especialistas conocen aparatos aplicadores
de película adecuados. Por ejemplo, un aparato aplicador de
película adecuado es el Coatmaster 509/MC-1 de
Erichsen.
En el procedimiento según la invención, la
velocidad de aplicación de la mezcla en el paso (b) oscila
preferentemente entre 1,0 y 25 mm/s, preferiblemente entre 2,0 y 10
mm/s, en especial entre 3,0 y 7,0 mm/s, de forma totalmente
preferente entre 4,0 y 6,0 y en particular la velocidad de
aplicación es igual a 5,0 mm/s.
De forma especialmente preferente, la velocidad
de aplicación se elige de tal modo que la relación entre la anchura
del intersticio de la rasqueta y el espesor de capa de la mezcla
aplicada en el paso (b), en caso dado después de secar la mezcla en
el paso (c), sea como mínimo de 1:1, preferiblemente como mínimo
2:1, de forma especialmente preferente como mínimo 3:1, en especial
como mínimo 4:1 y en particular como mínimo 5:1. En caso de una
anchura de intersticio de 30 \mum, esto se puede lograr por
ejemplo mediante una velocidad de aplicación de aproximadamente 5
mm/s. El ajuste exacto se puede llevar a cabo mediante simples
ensayos rutinarios.
De acuerdo con la invención, la relación
anteriormente definida entre la anchura del intersticio y el espesor
de la capa aplicada en el paso (b) - y en caso dado secada - (capa
de adhesivo (K)) se denomina "factor de colapso".
Sorprendentemente se ha comprobado que se pueden obtener sistemas
terapéuticos transdérmicos especialmente ventajosos cuando el
factor de colapso tiene un valor de 2 o más, preferentemente 3 o
más, de forma especialmente preferente 4 ó más y en particular 5 o
más. En este caso se logran unas propiedades de adherencia
excelentes y al mismo tiempo un espesor muy pequeño de la capa de
adhesivo (K), aunque el analgésico esté contenido en ésta en una
concentración elevada, por ejemplo ligeramente por debajo de su
concentración de satura-
ción.
ción.
Preferentemente, la mezcla producida en el paso
(a) presenta una viscosidad (determinada mediante viscosímetro
Brookfield a 25ºC, #27, 20 r.p.m., SSA, EtOAc/heptano 87/13) de
entre 1.000 y 10.000 mPa\cdots, preferiblemente de 2.000 a 7.500
mPa\cdots y de forma especialmente preferente de 2.500 a 4.500
mPa\cdots.
Preferentemente, la mezcla producida en el paso
(a) contiene un disolvente. De forma especialmente preferente se
trata de un disolvente orgánico que presenta un punto de ebullición
a presión atmosférica inferior a 100ºC, preferiblemente inferior a
90ºC, de forma especialmente preferente inferior a 80ºC y de forma
totalmente preferente inferior a 70ºC. El etanol es especialmente
preferente.
El paso de secado (c) del procedimiento según la
invención, que se lleva a cabo en caso dado, se puede realizar a
una temperatura elevada y/o a presión reducida. Preferentemente,
dicho paso se lleva a cabo bajo estas condiciones durante el tiempo
necesario para que, después del secado, el porcentaje residual del
disolvente utilizado en la capa de adhesivo (K) sea inferior al
1,0% en peso, preferiblemente inferior al 0,5% en peso, en especial
inferior al 0,1% en peso, de forma totalmente preferente inferior al
0,05% en peso y en particular inferior al 0,01% en
peso.
peso.
\newpage
El factor de colapso anteriormente mencionado
está influido principalmente por los siguientes factores: el tipo y
la cantidad del disolvente utilizado, la velocidad de aplicación,
las condiciones de secado y la viscosidad de la mezcla aplicada.
Mediante simples ensayos rutinarios se puede averiguar qué valores
se han de asignar a estos parámetros para alcanzar un factor de
colapso determinado.
Sorprendentemente se ha comprobado que el
procedimiento según la invención para la producción de sistemas
terapéuticos transdérmicos tiene ventajas en comparación con los
procedimientos convencionales del estado actual de la técnica, que
quedan de manifiesto principalmente en la producción de capas de
adhesivo (K) extremadamente delgadas. Por ejemplo, en los
procedimientos convencionales para producir capas de adhesivo (K)
delgadas a veces es necesario ajustar la distancia de dos rodillos
paralelos, a través de los cuales pasa una banda de lámina con una
anchura de hasta varios metros, a un valor con una magnitud de unos
pocos \mum. Esto impone unas exigencias especiales a la calidad
superficial de los dos rodillos y al ajuste de los cojinetes.
Mínimas desviaciones en los espesores de la capa de adhesivo (K),
del orden de menos de 7 \mum, ya producen considerables
fluctuaciones relativas del espesor de la capa de adhesivo (K) a lo
ancho de la banda de lámina transversalmente con respecto a su
dirección de
desplazamiento.
desplazamiento.
En cambio, el procedimiento según la invención
tiene la ventaja de no requerir ningún rodillo de este tipo, sino
que la composición que posteriormente forma la capa de adhesivo (K)
se puede aplicar sobre una superficie plana con ayuda de un aparato
aplicador de película y, a causa de la fuerza gravitatoria, que
actúa de forma homogénea, ya se establece un espesor de capa muy
uniforme. El proceso de secado también tiene lugar de forma
homogénea en toda la superficie, con lo que finalmente se puede
obtener una capa de adhesivo (K) muy delgada, en todo caso con
variaciones muy pequeñas del espesor de capa.
La invención también se refiere a sistemas
terapéuticos transdérmicos que se pueden obtener de acuerdo con el
procedimiento anteriormente descrito.
Otro aspecto de la invención se refiere a la
utilización de un analgésico, preferentemente buprenorfina o una de
sus sales o profármacos farmacéuticamente compatibles, para la
producción del sistema terapéutico transdérmico anteriormente
descrito para el tratamiento del dolor. Preferiblemente, el sistema
según la invención está confeccionado para ser utilizado a lo largo
de 1 a 5, preferentemente 2 a 4, en particular 3 ó 4 días. En una
realización preferente, el dolor forma parte del grupo consistente
en dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático; dolor visceral;
dolor nociceptivo; dolor posoperatorio; dolores fantasma; cefaleas,
en particular cefalea por migraña, cefalea en cluster, neuralgia
por herpes, cefalea por tensión, hemicranea paroxística; dolor
facial, en particular neuralgia del trigémino; dolor de muelas;
dolor de mandíbula; dolores de parto; dolores de embarazo; dolor
por cistitis; dolor óseo; dolor de espalda; dolor lumbar; dolor
articular; dolor por quemaduras; dolores cardíacos; dolores
anginales; dolores musculares, en particular fibromialgia; dolor de
barriga; dolor de estómago; y dolor por cáncer.
En una forma de realización preferente, el dolor
por cáncer forma parte del grupo consistente en dolor debido a
tumores cerebrales, cáncer de huesos, cáncer de boca, cáncer de
garganta, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado,
cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer
de mama, cáncer de pulmón, cáncer de piel, cáncer de próstata,
adenocarcinoma, carcinoma basocelular, cáncer en el área
gastrointestinal, cáncer de piel y cáncer de riñón.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más
detalladamente la invención, pero no han de ser interpretados como
limitativos de ésta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Mediante un aparato aplicador de película
"Coatmaster 509/MC-1" de Erichsen se aplicó
sobre una lámina Hostaphan RN 75 una capa de 30 \mum a partir de
20 g de DURO-TAK® 387-2510 con un
contenido en sólidos del 41%. La aplicación se llevó a cabo a una
velocidad de 5 mm/s. Después de 2 horas de secado, toda la
superficie de la capa de adhesivo seca se cubrió con una lámina
Hostaphan RNT 36 (con revestimiento de silicona por una cara) como
capa protectora.
Mediante un tornillo micrométrico se comprobó
que el espesor de las láminas Hostaphan RN 75 y RNT 36 utilizadas
era de 79 \mum y 38 \mum, respectivamente. El espesor total del
conjunto era de 121 \mum (determinado con ayuda de un tornillo
micrométrico) y el espesor de la capa de adhesivo era de 4
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
(Comparativo)
Como en el Ejemplo 1, mediante un aparato
aplicador de película "Coatmaster 509/MC-1" de
Erichsen se aplicó sobre una lámina Hostaphan RN 75 una capa de 30
\mum a partir de 20 g de DURO-TAK®
387-2510 con un contenido en sólidos del 41%. Sin
embargo, en este caso la aplicación se llevó a cabo a una velocidad
de 70 mm/s.
Después de 2 horas de secado, toda la superficie
de la capa de adhesivo seca se cubrió con una lámina Hostaphan RNT
36 (con revestimiento de silicona por una cara) como capa
protectora.
Mediante un tornillo micrométrico se comprobó
que el espesor de las láminas Hostaphan RN 75 y RNT 36 utilizadas
era de 114 \mum en total. El espesor total del conjunto era de 160
\mum y el espesor de la capa de adhesivo era de 46 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de 16 g de
DURO-TAK® 387-2510 con un contenido
en sólidos del 41% y 4 g de etanol se produjo una estructura
compuesta. El espesor de las láminas Hostaphan RN 75 y RNT 36
utilizadas era de 118 \mum en total. Después del secado, el
espesor total del conjunto era de 122 \mum y el espesor de la
capa de adhesivo era de 4 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de 16 g de
DURO-TAK® 387-2510 con un contenido
en sólidos del 41% y 4 g de un gel de Carbopol 980/etanol al 2%
(que contenía 0,08 g de Carbopol 980) se produjo una estructura
compuesta. El espesor de las láminas Hostaphan RN 75 y RNT 36
utilizadas era de 116 \mum en total. Después del secado, el
espesor total del conjunto era de 121 \mum y el espesor de la capa
de adhesivo era de 5 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de 16 g de
DURO-TAK® 387-2510 con un contenido
en sólidos del 41% y 4 g de un gel hidroxipropilcelulosa/etanol al
2% (que contenía 0,08 g de hidroxipropilcelulosa) se produjo una
estructura compuesta. El espesor de las láminas Hostaphan RN 75 y
RNT 36 utilizadas era de 116 \mum en total. Después del secado,
el espesor total del conjunto era de 122 \mum y el espesor de la
capa de adhesivo era de 6 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de 10 g de
DURO-TAK® 387-2510 con un contenido
en sólidos del 41% y 10 g de un gel hidroxipropilcelulosa/etanol al
2% (que contenía 0,2 g de hidroxipropilcelulosa) se produjo una
estructura compuesta. El espesor de las láminas Hostaphan RN 75 y
RNT 36 utilizadas era de 112 \mum en total. Después del secado,
el espesor total del conjunto era de 116 \mum y el espesor de la
capa de adhesivo era de 4 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Análogamente al Ejemplo 1, a partir de 10 g de
DURO-TAK® 387-2510 con un contenido
en sólidos del 41% y 10 g de un gel Carbopol 980/etanol al 2% (que
contenía 0,2 g de Carbopol 980) se produjo una estructura compuesta.
El espesor de las láminas Hostaphan RN 75 y RNT 36 utilizadas era
de 112 \mum en total. Después del secado, el espesor total del
conjunto era de 116 \mum y el espesor de la capa de adhesivo era
de 4 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
La fuerza de adherencia de los parches
producidos en los Ejemplos 1, 3, 4, 5, 6 y 7 se midió con ayuda de
una máquina de prueba de materiales TestControl, tipo BTC
FR2.5TH.D09 de la firma Zwick/Roell. Para ello, un trozo de
parche de 4 cm de anchura se dispuso en un 75% de su longitud sobre
la placa superior de acero fino de un carro desplazable. El carro
se colocó y fijó debajo del detector de valores de medida. El trozo
restante no pegado (25%) se sujetó en las mordazas neumáticas del
medidor de tal modo que el parche quedó orientado verticalmente
hacia arriba. Después, el parche se desprendió del carro hacia
arriba a una velocidad de 50 mm/min a temperatura ambiente. Durante
el desprendimiento, el carro siguió automáticamente el movimiento,
de modo que el parche se desprendió verticalmente en todo momento.
Las fuerzas se registraron en función del recorrido.
\newpage
Los resultados de la medición están resumidos en
la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (20)
1. Sistema terapéutico transdérmico para la
administración de un analgésico, que incluye
- -
- una capa soporte (T);
- -
- una capa de adhesivo (K) directamente adyacente a la capa soporte (T), que se basa en un adhesivo sensible a la presión y contiene el analgésico; y
- -
- en caso dado una capa protectora desprendible (S);
teniendo la capa de adhesivo (K) un
espesor de menos de 7,0 \mum y conteniendo dicha capa de adhesivo
(K) el analgésico en una cantidad de más de 0,60 g/m^{2}, con
respecto a la superficie de la capa de adhesivo
(K).
2. Sistema según la reivindicación 1,
caracterizado porque la capa de adhesivo contiene el
analgésico en una cantidad de más de 0,80 g/m^{2}, con respecto a
la superficie de la capa de adhesivo (K).
3. Sistema según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque después de aplicar la capa de adhesivo
(K) sobre un lugar adecuado de la piel de un paciente en un plazo
de 72 horas se libera como mínimo el 20% en peso, preferentemente
como mínimo el 50% en peso, de la cantidad de analgésico contenida
originalmente en la capa de adhesivo (K).
4. Sistema según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la capa de adhesivo (K)
contiene el analgésico en una cantidad del 0,1 al 25% en peso, con
respecto al peso total de la capa de adhesivo (K).
5. Sistema según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la concentración de
analgésico dentro de la capa de adhesivo (K) oscila entre el 90% y
el 100% de la concentración de saturación.
6. Sistema según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque el espesor de la capa de
adhesivo (K) es superior a 2,0 \mum e inferior a 5,0 \mum.
7. Sistema según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque el analgésico es un
opioide.
8. Sistema según la reivindicación 7,
caracterizado porque el opioide se selecciona de entre el
grupo consistente en fentanilo, alfentanilo, sufentanilo,
fenoperidina, anileridina, remifentanilo, morfina, diacetilmorfina,
hidromorfona, nicomorfina, oxicodona, diamorfina, etilmorfina,
cetobemidona, petidina, dextromoramida, piritramida,
dextropropoxifeno, becitramida, metadona, pentazocina, fenazocina,
buprenorfina, butorfanol, nalbufina, tilidina, dezocina,
meptazinol,
(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol,
(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol
y sus sales o profármacos fisiológicamente compatibles.
9. Sistema según la reivindicación 8,
caracterizado porque el opioide es buprenorfina o una de sus
sales o profármacos farmacéuticamente compatibles.
10. Sistema según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la fuerza media necesaria
para desprender un sistema de 4 cm de ancho de una superficie de
acero fino ortogonalmente a una velocidad de 50 mm/min es de como
mínimo 1,0 N/4 cm, preferentemente de como mínimo 2,0 N/4 cm y en
particular de como mínimo 3,5 N/4 cm.
11. Sistema según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la capa soporte (T) presenta
un espesor entre 5,0 y 125 \mum o entre 125 y 2.000 \mum.
12. Sistema según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la capa soporte (T)
constituye una de las dos capas superficiales del sistema.
13. Sistema según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque el adhesivo sensible a la
presión en que se basa la capa de adhesivo (K) contiene un polímero
seleccionado de entre el grupo consistente en poliacrilatos,
poliisobutileno y siliconas.
14. Sistema según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la capa de adhesivo (K)
contiene como mínimo una sustancia auxiliar para mejorar la
permeabilidad transdérmica del analgésico, seleccionándose la
sustancia auxiliar de entre el grupo consistente en agentes
tensioactivos, aminas, bases orgánicas, polivinilpirrolidona,
propilenglicol, alcohol bencílico, mentol, nitrato de isosorbida,
dodecilazacicloheptan-2-ona, ácido
láctico y
etanol.
etanol.
\newpage
15. Procedimiento para producir un sistema
terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones
anteriores, que incluye los siguientes pasos:
- (a)
- mezclar los componentes de la capa de adhesivo (K), en caso dado en un disolvente adecuado;
- (b)
- aplicar la mezcla obtenida en el paso (a) sobre una de las dos superficies de la capa soporte (T);
- (c)
- en caso dado secar la mezcla aplicada en el paso (b); y
- (d)
- en caso dado aplicar la capa protectora (S) sobre la mezcla aplicada en el paso (b) y en caso dado secada en el paso (c).
16. Procedimiento según la reivindicación 15,
caracterizado porque en el paso (b) la mezcla se aplica con
ayuda de un aparato aplicador de película, oscilando la anchura del
intersticio de la rasqueta entre 10 y 50 \mum.
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
caracterizado porque en el paso (b) la aplicación se lleva a
cabo a una velocidad de 1,0 a 25 mm/s.
18. Procedimiento según la reivindicación 17,
caracterizado porque la velocidad de aplicación se elige de
tal modo que la relación entre la anchura del intersticio de la
rasqueta y el espesor de capa de la mezcla aplicada en el paso (b),
en caso dado después de secar la mezcla en el paso (c), es de como
mínimo 1:1.
19. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 15 a 18, caracterizado porque la mezcla
preparada en el paso (a) presenta una viscosidad entre 1.000 y
10.000 mPa\cdots.
20. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 15 a 19, caracterizado porque la mezcla
preparada en el paso (a) contiene un disolvente orgánico que
presenta un punto de ebullición inferior a 100ºC a presión
atmosférica.
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