KR20040075371A

KR20040075371A - 발모 촉진제, 경피 적용 제제 및 발모 촉진 방법

Info

Publication number: KR20040075371A
Application number: KR10-2004-7012132A
Authority: KR
Inventors: 미즈노미츠루; 가토아키라; 가토다카시
Original assignee: 에-자이가부시기가이샤
Priority date: 2002-02-07
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2004-08-27
Also published as: US20050142088A1; AU2003207184B2; CA2475385A1; EP1481689A4; EP1481689A1; CN100340293C; AU2003207184A1; CN1627957A; WO2003066100A1; JPWO2003066100A1

Abstract

본 발명에 따르면, 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 발모 촉진 작용을 갖는데, 상기 콜린 에스테라제 억제 작용을 지닌 그러한 화합물을 함유하는 발모 촉진제가 제공된다. 또한, 상기 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물은 아세틸콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 바람직하고, 특히 도네페질 염산염이 유효한 발모 촉진 효과를 갖는다. 더구나, 본 발명에 의하면, 도네페질 등의 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물을 함유하여 발모 촉진 작용을 발휘하는 경피 적용 제제가 제공되며, 상기 경피 적용 제제가 액제, 연고제, 경고제 또는 테이프제인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에 의하면, 도네페질을 두피에 적용하는 공정을 포함하는 두피의 발모 촉진 방법이 제공된다.

Description

발모 촉진제, 경피 적용 제제 및 발모 촉진 방법{HAIR GROWTH STIMULANTS, PERCUTANEOUS PREPARATIONS AND METHOD OF STIMULATING HAIR GROWTH}

콜린 에스테라제 억제제는 신경전달물질로서의 콜린의 생체 내에 있어서의 감소를 억제한다. 특히, 뇌 내에서의 신경전달물질인 아세틸콜린의 증량은 기억장해나 노년 치매의 증상 개선에 유효하고, 그 중에서도 도네페질(donepezil) 염산염은 알츠하이머형 노년 치매의 치료약으로서 널리 이용되고 있다(특허문헌 1 참조).

한편, 두발 보호, 발모 촉진 작용을 강조하는 약제, 화장품이 무수하게 발매되어 있는 것은 주지하는 바와 같다.

그러나, 시판되고 있는 발모 촉진제는 그 효과가 충분하지 않고, 우수한 효과를 갖는 약제가 갈망되고 있다.

그래서, 본 발명은 상기 사정을 감안하여 유용한 발모 촉진제를 제공하는 것을 제1 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 유용한 발모 촉진 작용을 갖는 경피 적용 제제를 제공하는 것을 제2 목적으로 한다.

더욱이, 본 발명은 유용한 발모 촉진 방법을 제공하는 것을 제3 목적으로 한다.

[특허문헌 1]

일본 특허 공개 평성 제1-79151호

본 발명은 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물을 함유하는 발모 촉진제, 경피 적용 제제 및 발모 촉진 방법에 관한 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 도네페질을 함유하는 테이프제를 제조할 때의 처방을 도시한 도면이다.

도 2는 본 발명에 따른 래트를 이용한 발모 촉진 작용에 관한 실험 결과를 도시한 도면이다.

발명을 실시하기 위한 가장 바람직한 양태

이하, 본 발명에 관한 발모 촉진제, 경피 적용 제제 및 발모 촉진 방법에 대해서 상세히 설명한다.

본 발명에 있어서의 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이란, 콜린 에스테라제의 활성을 억제하는 물질을 의미하며, 콜린 에스테라제에는 부틸콜린 에스테라제, 아세틸콜린 에스테라제 등이 포함된다. 아세틸콜린 에스테라제를 억제하는 화합물로서는, 도네페질, 피조스티그민, 갈란타민, 리바스티그민 등이 알려져 있지만, 특히 도네페질이 바람직하다. 도네페질은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘이며, 그 약리학적으로 허용되는 염이어도 좋다.

화학식 Ⅰ

본 발명에 이용되는 도네페질의 제조 방법은 공지의 방법에 준하여 반응 원료, 반응 시약, 반응 조건 등을 적절하게 선택하여 용이하게 제조할 수 있다. 예컨대, 일본 특허 공개 평성 제1-79151호 공보에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예컨대, 무기산과의 염, 유기산과의 염 등을 들 수 있다. 산은 상기 화합물 1 분자에 대하여, 0.1∼5 분자의 적절한 비로 염을 형성한다.

무기산과의 염의 바람직한 예로서는, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과의 염을 들 수 있고, 유기산과의 염의 바람직한 예로서는, 예컨대, 초산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 젖산, 스테아르산, 안식향산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다.

또한, 유기염기와의 염의 바람직한 예로서는, 예컨대, 디에틸아민, 디에탄올아민, 메글루민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 발모 촉진의 관점에서 특히 바람직한 유효성분은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 도네페질 염산염이다.

화학식 Ⅱ

또한, 본 발명에 이용되는 도네페질은 비대칭 탄소를 갖고 있고, 광학 활성체로서 존재하는 경우가 있지만, 광학 활성체 또는 부분입체 이성체 등의 입체 이성체의 임의 혼합물, 또는 라세미체 등 모두 본 발명에 있어서 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서의 콜린 에스테라제 억제 활성을 갖는 화합물 등의 투여량은 화합물의 종류나 제형에 따라 달라 일률적으로 말할 수 없지만, 통상 1회 0.1∼100 ㎎이며, 도네페질 등을 두피에 도포하는 경우는, 통상 1회 0.1∼100 ㎎, 바람직하게는 1∼50 ㎎, 보다 바람직하게는 5∼50 ㎎이다.

본 발명이 대상으로 하는 발모 촉진은 체모, 특히 두발의 신장을 촉진하는 것으로, 그 중에서도, 두발에 대하여 도네페질로 대표되는 콜린 에스테라제 억제 활성을 갖는 화합물은 경피적으로 투여되는 것이 바람직하지만, 내복 등의 다른 방법에 의한 것도 가능하다. 경피적으로 적용되는 제형은 특별히 한정되지 않지만, 액제, 크림제, 연고제, 경고제 또는 테이프제로 하는 것이 바람직하다.

도네페질 등의 화합물을 함유하는 액제, 크림제, 연고제, 경고제 또는 테이프제 등은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있으며, 예컨대, 액제의 경우는 도네페질 등을 물 또는 에탄올 등의 유기 용매를 함유하는 물에 용해하고, 필요에 따라, 흡수 촉진제, 안정화제, pH 조정제, 방부제, 향료 등을 통상적인 방법에 의해 첨가하여 제조할 수 있다.

또한, 본 발명에 이용되는 화합물인 도네페질류는 래트에 있어서의 독성 시험을 행한 결과, 약 100 ㎎/㎏ 이상의 투여에도 중독인 독성을 보이지 않았다.

이하의 실시예에 도시한 바와 같이, 도네페질에 의한 발모 현상이 현저히 촉진되기 때문에, 본 발명은, 또한 도네페질을 두피에 도포함에 따른 두피의 발모 촉진 방법을 제공한다.

본 발명자는 유용한 발모 촉진제를 발견하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 전혀 뜻밖에 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 발모 촉진 작용을 갖는다고 하는 지견을 얻어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 상기 제1 목적은 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물 또는 이것의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 발모 촉진제에 의해 달성된다.

본 발명의 바람직한 형태에 따르면, 상기 발모 촉진제에 있어서, 상기 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 아세틸콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 바람직한 형태에 따르면, 상기 발모 촉진제에 있어서, 상기 아세틸콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 도네페질인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 바람직한 형태에 따르면, 상기 발모 촉진제에 있어서, 상기 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염이 염산염인 것을 특징으로 한다.

또한, 상기 제2 목적은 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물 또는 이것의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하고, 발모 촉진 작용을 구비하는 경피 적용제제에 의해 달성된다.

본 발명의 바람직한 형태에 따르면, 상기 경피 적용 제제에 있어서, 상기 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 아세틸콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 바람직한 형태에 따르면, 상기 경피 적용 제제에 있어서, 상기 아세틸콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 도네페질인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 바람직한 형태에 따르면, 상기 경피 적용 제제에 있어서, 상기 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염이 염산염인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 바람직한 형태에 따르면, 상기 경피 적용 제제에 있어서, 상기 경피 적용 제제가 액제, 크림제, 연고제, 경고제 또는 테이프제인 것을 특징으로 한다.

더욱이, 상기 제3 목적은 두피에 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물 또는 이것의 약리학적으로 허용되는 염을 적용하는 공정을 포함하는 두피의 발모 촉진 방법에 의해 달성된다.

본 발명의 바람직한 형태에 따르면, 상기 발모 촉진 방법에 있어서, 상기 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 아세틸콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 바람직한 형태에 따르면, 상기 발모 촉진 방법에 있어서, 아세틸콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 도네페질인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 바람직한 형태에 따르면, 상기 발모 촉진 방법에 있어서, 상기 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염이 염산염인 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명에 있어서 이용되는 용어 「발모 촉진」이란, 체모, 특히 두발의 신장을 촉진하는 것을 의미한다. 또한, 상기 용어 「발모 촉진」이란, 육모 촉진이라고도 지칭되며, 그 의미에는 소위 탈모 방지 효과도 포함된다.

이하, 본 발명에 의한 발모 촉진 작용을 그 바람직한 실시양태에 기초하여 상세히 설명하지만, 본 발명은 하등 이들에 한정되는 것이 아니다.

테이프제의 제조예

우선, 본 발명에서 이용한 테이프제에 대해서 설명한다. 도 1은 본 발명에 의한 테이프제를 제조할 때의 처방을 도시한 도면이다. 도 1에 도시하는 처방을 유리 바이알에 정밀하게 저울로 재고, 물을 적량 가하여 희석·교반한 후, 초음파 처리로써 균일한 용액을 얻었다. 이 균일하게 한 용액을 폴리에틸렌 부직포(20 ㎝ ×15 ㎝)에 균일하게 도포하였다.

그 후, 40℃에서 밤새 건조시킨 후, 불소 코팅된 폴리에틸렌 필름을 붙여 본 발명에 이용하는 테이프제를 얻었다.

전술한 바와 같이 하여 얻어진 테이프제를 4 ㎝ ×3 ㎝로 절단한 테이프 활성제를 제작하였다. 피실험 동물로는 SD계 SPF 래트를 이용하였다. 또한, 실험에 제공하는 래트는 10 주령과 8 주령의 래트를 사용하였다.

실험 전날에 10 주령 및 8 주령의 양쪽 래트를 에테르 마취시킨 후, 등부의 털을 전기 바리캉 및 전기 면도기를 이용하여 제모(剃毛) 처리하였다. 더욱이, 실험 당일에 제모 부위를 전기 면도기로 다시 제모하였다.

붙인 부분 피부에 이상이 없는 것을 확인한 후, 피부의 피지 제거를 위해 70% 에탄올을 함유시킨 탈지면으로 깨끗이 닦았다. 깨끗이 닦은 후 에테르 마취시킨 래트의 등부 피부에 테이프 활성제는 좌우 2장씩 붙였다.

또한, 액제로서의 로션제는 상기 테이프 활성제의 성분을 거즈에 붙이고 도포하여 파라 필름으로 덮어 점착성 신축 붕대로 고정하였다.

붙인 후 72시간 고정하며, 그 후 테이프를 박리하고, 기재를 닦았다. 또한, 테이프 플라시보에는 상기 테이프제의 기재만을 이용하였다.

도 2는 10 주령 및 8 주령의 래트를 이용한 발모 촉진 작용에 관한 실험 결과를 도시한 도면이다. 래트 10 주령의 실험계에서는, 1 예로서 테이프제를 붙이는 중에, 테이프제가 박리되었기 때문에 발모 효과를 확인할 수는 없지만, 다른 2 예에서는, 테이프제를 붙인 부분에서 눈으로 확인한 관찰 결과로부터, 다량의 발모가 인지되었다. 이것에 대하여, 도네페질을 미투여한 10 주령의 대조군에서는, 래트의 제모 부위에는 전혀 발모가 관측되지 않았다. 따라서, 래트 10 주령의 실험 결과로부터, 테이프제를 붙인 부분의 발모는 자연 발모가 아니라, 테이프제에 함유된 도네페질의 작용에 기인하는 것을 나타내고 있다.

한편, 래트 8 주령의 실험계에서는, 테이프제를 72시간 붙인 후, 상기 테이프제를 박리하고, 그 2일 후의 제모 부위를 관찰하였다. 그 결과, 테이프 활성군(도네페질 함유 테이프제)에서는, 1 예로서, 테이프제 박리 후에 미량의 발모가 관측되고, 그 2일 후에는 다량의 발모가 관측되었다. 이것에 대하여, 테이프 플라시보군 및 대조군로서의 도네페질 미투여군에서는, 제모 부위의 발모 촉진 현상은 전혀 관측되지 않았다.

또한, 동일한 결과는 로션제에서도 얻어졌다. 문헌[KISO TO RINSHO§1(11): 3217-3220 1997]에는 혈류량의 증가가 발모 촉진에 관여하는 것이 개시되어 있는데, 본 발명의 효과도 혈류량 촉진이 관여하고 있는 것이 추측된다.

전술한 것으로부터, 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물인 도네페질이 우수한 발모 작용을 갖는 것이 판명되었다.

그리고, 본 기술 분야의 당업자라면, 두피에 도네페질을 함유하는 테이프제를 붙인 경우도, 발모 촉진 작용을 갖는 것은 용이하게 이해할 수 있다.

본 발명에 따르면, 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물 또는 이것의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 발모 촉진제, 경피 적용 제제 및 발모 촉진 방법이 제공되고, 두발 보호 등의 이용 가능성을 갖는다.

Claims

콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물 또는 이것의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 발모 촉진제.
제1항에 있어서, 상기 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 아세틸콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물인 발모 촉진제.
제2항에 있어서, 상기 아세틸콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 도네페질인 발모 촉진제.
제1항에 있어서, 상기 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염이 염산염인 발모 촉진제.
콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물 또는 이것의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하고, 발모 촉진 작용을 구비하는 경피 적용 제제.
제5항에 있어서, 상기 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 아세틸콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물인 경피 적용 제제.
제6항에 있어서, 상기 아세틸콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 도네페질인 경피 적용 제제.
제5항에 있어서, 상기 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염이 염산염인 경피 적용 제제.
제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 적용 제제가 액제, 크림제, 연고제, 경고제 또는 테이프제인 경피 적용 제제.
두피에, 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물 또는 이것의 약리학적으로 허용되는 염을 적용하는 공정을 포함하는 두피의 발모 촉진 방법.
제10항에 있어서, 상기 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 아세틸콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물인 발모 촉진 방법.
제11항에 있어서, 상기 아세틸콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물이 도네페질인 발모 촉진 방법.
제10항에 있어서, 상기 콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염이 염산염인 발모 촉진 방법.