WO1997045121A1 - Preparation destinee a une administration percutanee - Google Patents

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WO1997045121A1
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WO
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preparation
adhesive layer
sensitive adhesive
pressure
transdermal administration
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PCT/JP1997/001781
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Takateru Muraoka
Keigo Inosaka
Hitoshi Akemi
Hiroko Kawaguchi
Saburo Otsuka
Yoshiteru Takahashi
Original Assignee
Nitto Denko Corporation
Kanebo, Ltd.
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Publication date
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Definitions

  • the present invention provides a method for stably presenting 6-amino-5-chloro-1- 1-isopropyl-12- (4-methyl-11-piperazinyl) benzimidazole or an acid addition salt thereof in a preparation, and transdermally in vivo.
  • 6-Amino-5-chloro-1-monoisopropyl-1- (4-methyl-11-piperazinyl) benzimidazole or an acid addition salt thereof are excellent. It is known that it has a serotonin 3 receptor antagonistic action and is a useful compound as an antiemetic for vomiting associated with cancer chemotherapy with cisplatin or the like (Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-174449).
  • transdermal preparations containing the above-mentioned benzimidazole compound as an active ingredient are not yet sufficient in terms of the stability of the benzimidazole compound, which is the main drug, in the preparation.
  • An object of the present invention is to provide a transdermal absorbability of a benzimidazole compound and a long-lasting effect.
  • An object of the present invention is to provide a preparation for transdermal administration which is excellent in stability and has improved stability of a benzimidazole compound as an active ingredient in the preparation.
  • the present invention is as follows.
  • a transdermal preparation comprising a pressure-sensitive adhesive layer containing an acrylic copolymer, a benzimidazole compound, and 2-mercaptobenzimidazole formed on at least one surface of a support.
  • the pressure-sensitive adhesive layer comprises an acrylic copolymer, a fatty acid ester compatible with the acrylic copolymer, a benzimidazole compound, and 2-mercaptobenzimidazole.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains an acrylic copolymer and a fatty acid ester in a weight ratio of 1: 0.25 to 12 and the acryl-based copolymer is crosslinked. Dosage form.
  • ⁇ The formulation for transdermal administration according to ⁇ , wherein the crosslinking is performed by at least one crosslinking agent selected from the group consisting of an alcoholate and a metal chelate containing titanium or aluminum, and a trifunctional isocyanate.
  • the benzimidazole compound is absorbed transdermally and an excellent serotonin 3 receptor antagonist is obtained. It has a long-lasting effect, and its action lasts for a long time.
  • the stress applied to the skin surface during release of the preparation can be reduced and dispersed, and skin adhesion and skin irritation The balance of properties is good.
  • 2-mercaptobenzimidazole in the preparation, the stability of the active ingredient of the benzimidazole compound in the preparation becomes good.
  • the support for use in the preparation for transdermal administration of the present invention is not particularly limited, but may be a benzimidazole compound, 2-mercaptobenzimidazole, It is preferable that the fatty acid ester pass through the support and be lost from the back surface without causing a decrease in the content, that is, those in which these components are made of an impermeable material.
  • polyesters such as polyethylene terephthalate, polyamides such as nylon, polyolefins such as polyethylene and polypropylene, polyvinyl chloride, plasticized polyvinyl chloride, plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, polysalt Metal foils such as vinylidene fluoride, ethylene-vinyl acetate copolymer, cellulose acetate, ethyl cellulose, ethylene-ethyl acrylate copolymer, polytetrafluoroethylene, polyurethane, ionomer resin, and aluminum foil Film or a laminating film of these.
  • the thickness of the support is generally 1 to 25 ⁇ m, preferably 1 to 15 ⁇ m, so as not to impair the soft feeling of the preparation for transdermal administration.
  • the support is preferably used when the pressure-sensitive adhesive layer is a gel type pressure-sensitive adhesive layer containing a fatty acid ester described later. It is preferable to form a laminate film of a substantially non-porous film and a porous film made of the above-mentioned materials, and to form an adhesive layer on the porous film side.
  • Such a porous film is not particularly limited as long as it can improve the anchoring force with the pressure-sensitive adhesive layer, and examples thereof include paper, woven fabric, non-woven fabric, and mechanically perforated film. Preferred are woven and non-woven fabrics.
  • the thickness of the porous film is 10 to 500 in consideration of the improvement in anchoring force and the flexibility of the whole preparation for transdermal administration, and 10 to 50 in the case of thin products such as plaster type and adhesive tape type. A range of 200 zzm is preferred.
  • the basis weight is preferably 5 to 30 g / m 2, and more preferably 8 to 20 g / m 2 , from the viewpoint of improving the anchoring force. Further, in order to control the drug release of the preparation for transdermal administration, it is possible to make the support relatively permeable.
  • the preparation for transdermal administration of the present invention has a pressure-sensitive adhesive layer described later formed on at least one surface of the support.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains an acrylic copolymer, a benzimidazole compound, and 2-mercaptobenzimidazole.
  • the benzimidazole compound to be contained in the preparation for transdermal administration of the present invention is the compound represented by the above formula (1) or an acid addition salt thereof.
  • the benzimidazole compound can be produced by a method known per se, for example, by the production method described in the above-mentioned JP-A-5-17449.
  • the acid addition salt in the benzimidazole compound hydrochloride, sulfate, maleate, fumarate and the like are exemplified as suitable ones.
  • a pharmacologically acceptable acid addition salt is used as the benzimidazole compound, an organic base such as ethanolamine or an inorganic base such as sodium hydroxide / sodium carbonate is allowed to coexist in the adhesive layer.
  • the acid addition salt may be free-based in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the content of the benzimidazole compound can be appropriately set depending on the purpose of administration and the like. Usually, about 0.1 to 30% by weight, preferably about 0.5 to 10% by weight in the pressure-sensitive adhesive layer. To be included. If the content is less than 0.1% by weight, release of a therapeutically effective amount tends not to be expected, and if it exceeds 30% by weight, it tends to be economically disadvantageous.
  • the 2-mercaptobenzimidazole used in the present invention is a pressure-sensitive adhesive that causes an interaction (oxidative decomposition, photolysis, coloring, etc.) with the above-mentioned benzimidazole compound. Acts on residual polymerization initiators, additives, impurities, etc.), inhibits the reaction between the benzimidazole compound and trace components in the adhesive, and improves the stability of the benzimidazole compound in the preparation.
  • the content of 2-mercaptobenzimidazole can be appropriately set according to the kind of the adhesive and the strength of the interaction, etc. Usually, 0.01 to 5.0% by weight, preferably 0. It is in the range of about 0.2 to 3.0% by weight, more preferably about 0.3 to 2.0% by weight.
  • the atalyl copolymer used in the present invention includes an alkyl acrylate and / or a methacrylic acid alkyl ester having an alkyl group having 4 or more carbon atoms (hereinafter referred to as “alkyl acrylate and Z or alkyl methacrylate”). Is also referred to as “(meth) acrylic acid alkyl ester”) as a main component.
  • Alkyl (meth) acrylates specifically, linear alkyl groups with 4 to 13 carbon atoms, such as butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl And alkyl (meth) acrylates having a branched alkyl group. One or more of these can be used. In addition to the above alkyl (meth) acrylate, it has an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkyl group having 14 or more carbon atoms.
  • An alkyl (meth) acrylate may be used in combination.
  • Examples of the monomer copolymerized with the alkyl (meth) acrylate include monomers containing a carboxyl group such as (meth) acrylic acid, itaconic acid, and maleic acid; styrenesulfonic acid, arylsulfonic acid, and sulfopropyl (meth) acrylate.
  • Sulfoxyl group-containing monomers such as (meth) acryloyloxynaphthalene sulfonic acid and acrylamide methylpropane sulfonic acid; (meth) acrylic acid hydroxyshethyl ester; (meth) acrylic acid propyl ester Such as hydroxy group-containing monomers; (meth) acrylamide, dimethyl
  • Amide group-containing monomers such as (meth) acrylamide, N-butylacrylamide, N-methylol (meth) acrylamide, N-methylolpropane (meth) acrylamide; aminoethyl ester of (meth) acrylic acid Dimethylaminoethyl (meth) acrylate, tert-butylamino (meth) acrylate
  • Aminoalkyl group-containing monomers such as ethyl ester; (meth) alkoxyalkyl esters of (meth) acrylic acid such as methoxethyl ester of (meth) acrylic acid and ethoxyquinethyl ester of (meth) acrylic acid, and tetramethyl (meth) acrylate
  • Alkoxyl groups such as drofurfuryl ester, (meth) methyoxyethylene glycol acrylate, methacrylate diethylene glycol (meth) acrylate, methoxypolyethylene glycol
  • copolymerizable monomers such as (meth) acrylonitrile, vinyl acetate, vinyl propionate, N-vinyl-2-pyrrolidone, methylvinylpyrrolidone, vinylpyridine, vinylbiperidone
  • vinyl monomers such as vinyl pyrimidine, vinyl biperazine, vinyl virazine, vinyl pyrrol, vinyl imidazole, vinyl caprolactam, vinyl oxazole, and vinyl morpholine. These can be copolymerized alone or in combination of two or more.
  • carboxyl group-containing monomers ⁇ hydroxyl group-containing monomers are preferred from the viewpoints of skin adhesiveness and cohesiveness as adhesive properties, release of Benzi migzole compound, and reactivity when crosslinking the adhesive layer. It is preferable that at least one of the monomers is an essential component, and other copolymerizable monomers exemplified above are further copolymerized as necessary.
  • These monomers to be copolymerized can be appropriately selected and used for the purpose of adjusting the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer, adjusting the solubility and release of the benzimidazole compound, and the like.
  • the copolymerization amount of the monomer other than the (meth) acrylic acid alkyl ester can be arbitrarily set according to the purpose. Usually, 2 to 50% by weight of the total monomer for preparing the acrylic copolymer is used. Preferably it is selected from the range of 3 to 40% by weight.
  • the acrylic copolymer used in the present invention can be synthesized by a method known per se using the above-mentioned alkyl (meth) acrylate and a monomer copolymerized therewith. Polymerization, bulk polymerization, suspension polymerization, etc. It can be obtained by copolymerization according to the method.
  • the pressure-sensitive adhesive layer used in the present invention is preferably a gel-type pressure-sensitive adhesive layer further containing a fatty acid ester compatible with the acryl-based copolymer. This makes it possible to exhibit better adhesiveness to the skin surface, lower skin irritation and shape retention.
  • the gel type pressure-sensitive adhesive layer is preferably formed by crosslinking the acrylic copolymer.
  • the fatty acid ester used in the present invention has a property of being compatible with the above-mentioned acryl-based copolymer, and provides a soft feeling by plasticizing the pressure-sensitive adhesive layer. It has a role to reduce pain caused by skin adhesion and / or skin irritation when the skin is separated from the skin surface.
  • the fatty acid ester may have a plasticizing action, but it is preferable to use a fatty acid ester having an absorption promoting action in order to improve the transdermal absorbability of the benzimidazole compound to be added.
  • fatty acid esters include adipates such as diisopropyl adipate, diisobutyl adipate and dioctyl adipate; sebacates such as getyl sebacate and diisopropyl sebacate; glycerin fatty acid esters; myristin Myristate esters such as isopropyl acrylate, isotridecyl myristate and tetradecyl myristate; laurate esters such as ethyl laurate and hexyl laurate; etyl oleate such as ethyl ethyl oleate, oleyl oleate and decyl oleate Oleic acid esters; Panolemichi Palmitic esters such as isopropyl octyl palmitate, octyl palmitate, hexadecyl palmitate, and isostearyl palm
  • the number of carbon atoms is preferably from 8 to 18, and preferably from 10 to 10. It is preferable to use a fatty acid ester composed of a higher fatty acid having ⁇ 16 and a lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms.
  • fatty acid esters that are difficult to dissolve benzodimidazole compounds such as myristic acid, adipic acid, sebacic acid, and palmitic acid
  • N, N-dimethylacetoamide, diethanolamine, triacetin, isopropanol it is preferable to use a dissolution aid such as 1,2-dichloromethane and isobutanol.
  • the weight ratio of the acryl-based copolymer to the fatty acid ester is 1: 0.1 to 1 : 1, preferably 1: 0. It is a ratio of 1-1: 0.8.
  • 1: 0.25 to 1: 2 preferably 1: 0.4 to 1: 1.8, and more preferably 1: 0.6 to reduce skin irritation.
  • the ratio is 1: 1.8, and it is preferable that the fatty acid ester is contained in a larger amount.
  • a chemical crosslinking using a crosslinking agent such as a polyisocyanate compound, an organic peroxide, an organic metal salt, an alcoholate, a metal chelate, or a polyfunctional compound is generally used. Processing.
  • an alcoholate or a metal chelate composed of trifunctional isocyanate, titanium or aluminum is preferable from the viewpoint of reactivity and handleability.
  • These cross-linking agents do not cause solution thickening until coating and drying, and are extremely excellent in workability.
  • the amount of the crosslinking agent is selected from the range of usually 0.01 to 2 parts by weight, preferably 0.05 to 5 parts by weight, based on 100 parts by weight of the acrylic copolymer.
  • the monomer is hydrolyzed by subjecting the cross-linked substance to an alkali treatment or the like, thereby modifying the cross-linkable structure. be able to.
  • the pressure-sensitive adhesive layer used in the present invention preferably contains a benzimidazole compound and 2-mercaptobenzimidazole in the above-mentioned acrylic copolymer.
  • the benzimidazole compound and 2-mercaptobenzimidazole are interposed at the interface between the acryl-based copolymer layer and the support as it is or as a solution in which the benzimidazole compound is dissolved in an appropriate solvent.
  • the pressure-sensitive adhesive layer of the present invention can also be formed by gradually releasing the benzimidazole compound and 2-mercaptobenzimidazole into the acryl-based copolymer layer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer used in the present invention has an adhesive force based on an adhesive force to a bakelite plate.
  • the adhesive force of the gel type pressure-sensitive adhesive layer containing a fatty acid ester preferably shows a value of about 4 mm in width of AOSOOgZS as an adhesive force to a bakelite plate.
  • the adhesive strength of the pressure-sensitive adhesive layer is measured according to JISZ0237. That is, the preparation for transdermal administration of the present invention was cut to a width of 24 mm to form a band-shaped sample, which was adhered to a plain client plate and pressed and reciprocated by a roller with a load of 850 g once. Let it. After crimping, it is left for 20 minutes under the condition of 23 ° C X 60% RH, and then in the same atmosphere at a speed of 30 Om mZ in the 180 ° direction using a Tensilon type tensile tester. It peels off and is measured as the separation force at that time.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is usually 10 to 200 m, preferably 15 to 150 m.
  • the pressure-sensitive adhesive layer may contain known additives such as a tackifier, an absorption promoter, a surfactant, a plasticizer, a filler, and a deterioration inhibitor, if necessary.
  • the method for producing the preparation for transdermal administration of the present invention is not particularly limited.
  • a method of dissolving or dispersing, applying the obtained solution or dispersion to at least one surface of the support, and drying it to form an adhesive layer on the surface of the support is exemplified.
  • the above solution or dispersion is applied on a release sheet for protection, dried to form an adhesive layer on the release sheet, and then the support is adhered to the adhesive layer.
  • the preparation for transdermal administration comprises an adhesive for preventing the adhesive layer from being unnecessarily adhered to instruments, containers and the like during production, transportation or storage, and for preventing deterioration of the preparation.
  • a release sheet can be laminated on the surface of the layer. Then, when used, they are separated to expose the surface of the pressure-sensitive adhesive layer, and are adhered to the skin and administered.
  • the release sheet is not particularly limited as long as it can be easily separated from the pressure-sensitive adhesive layer at the time of use.
  • a silicone material is applied to the contact surface with the pressure-sensitive adhesive layer.
  • Films such as stell, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, and polyethylene terephthalate, or laminated films of high-quality paper or glassine paper and polyolefin are used.
  • the thickness of the separation sheet is usually 100 m or less, preferably 30 to 200 m.
  • the dosage of the preparation for transdermal administration of the present invention varies depending on the age, body weight, symptoms, etc. of the patient, but usually the preparation contains 1 to 100 mg of the benzimidazole compound per adult per dose. Is applied twice a day to once every 7 days on 1 to 50 cm 2 of skin.
  • parts and% mean parts by weight and% by weight, respectively.
  • an acrylic copolymer is obtained by copolymerizing 72 parts of 2-ethylhexyl acrylate, 25 parts of N-vinyl-2-pyrrolidone, and 3 parts of acrylic acid in ethyl acetate.
  • a B solution was prepared.
  • High molecular weight polyisobutylene (VISTANEX MM L-manufactured by Exxon Chemical Co., Ltd.) 8 0, viscosity average molecular weight 9 9 0, 0 0 0) 2 8.5 parts, low molecular weight poly (butylene) (manufactured by Nippon Petrochemical Co., Ltd., HI MOL 6 H, viscosity average molecular weight 6 0, 0 0 0) 4 3 parts, polybutene (Nippon Petrochemical Co., Ltd., HV-300, viscosity average molecular weight 1, 260) 8.5 parts, and alicyclic petroleum resin (Arakawa Chemical Co., Ltd., Alcon P-100, softening point 1 (0 ° C) 20 parts were dissolved in hexane to prepare a polyisobutylene-based adhesive solution.
  • Silascon 360 (manufactured by Dow Corning), which is a linear polymer of polydimethylsiloxane, was used as a silicone-based adhesive solution.
  • the solution of the acrylic copolymers A and B obtained above was coated on release paper so that the thickness after drying was 100 / m in order to reduce the amount of residual monomers. After drying at 100 ° C. for 10 minutes, the acryl-based copolymer was recovered and redissolved in ethyl acetate for use.
  • this pressure-sensitive adhesive layer was adhered to the nonwoven fabric side of a laminated film of a polyester nonwoven fabric (having a basis weight of 12 g / m 2 ) and a polyester film (2 m thick) to prepare a preparation for transdermal administration. .
  • a 1-Chelate aluminum ethyl acetate diisopropylate benzimidazole compound: 6-amino-5-chloro-11-isopropyl-1--2- (4-methyl-1-piperazinyl) benzimidazole
  • benzimidazole compound 6-amino-5-chloro-11-isopropyl-1--2- (4-methyl-1-piperazinyl) benzimidazole
  • Table 2 shows the cumulative amount of benzimidazole compound that permeated the skin at 4, 8, 12, 16, 20, and 24 hours after administration (mean value of 3 cases per group, unit / igZcm 2 ).
  • Comparative Examples 3 to 7 show the same amount of cumulative skin permeation as Examples 1 to 5, respectively.
  • a benzimidazole compound is absorbed transdermally, exhibits excellent serotonin 3 receptor antagonism, and has a long-lasting effect. Further, it is possible to provide a preparation for transdermal administration in which the stability of a benzimidazole compound as an active ingredient in a preparation is improved.

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Description

明細書
経皮投与用製剤
発明の分野
本発明は、 6 —ァミノ一 5 —クロ口一 1 —イソプロピル一 2 — （4ーメチル一 1 —ピペラジニル） ベンズイミダゾールまたはその酸付加塩を、 安定に製剤中に 存在せしめ、 経皮的に生体内へ連続的に投与するための経皮投与用製剤に関する < 背景技術
式 （1 ) ：
Figure imgf000003_0001
で表される 6—アミノー 5 —クロロー 1 一イソプロピル一 2— （4ーメチル一 1 ーピペラジニル） ベンズイミダゾ一ルまたはその酸付加塩 （以下、 これらを 「ベ ンズイミダゾ一ル化合物」 ともいう） は、 優れたセロトニン 3 受容体拮抗作用を 有し、 シスブラチンなどによる癌化学療法に伴う嘔吐に対する制吐剤として有用 な化合物であることが知られている （特開平 5— 1 7 4 4 9号公報） 。 また、 ベ ンズィミダゾ一ル化合物を有効成分とする経皮投与用製剤についても、 即ち該べ ンズィミグゾール化合物が経皮吸収されてセロ 卜ニン 3 受容体拮抗作用を示すこ とがすでに見出されている （特開平 7— 4 8 2 5 8号公報） 。
しかしながら、 上記べンズィミダゾール化合物を有効成分とする経皮投与用製 剤は、 主薬であるべンズィミダゾール化合物の製剤中での安定性の点において未 だ充分でない。
発明の開示
本発明の目的は、 ベンズィミダゾ一ル化合物の経皮吸収性および薬効の持続性 に優れ、 かつ有効成分であるべンズィミダゾール化合物の製剤中での安定性を改 善した経皮投与用製剤を提供することである。
即ち本発明は、 以下の通りである。
①アクリル系共重合体と、 ベンズイミダゾール化合物と、 2—メルカプトべンズ ィミダゾールとを含有してなる粘着剤層が、 支持体の少なくとも片面に形成され てなる経皮投与用製剤。
②粘着剤層が、 アクリル系共重合体と、 該アクリル系共重合体と相溶する脂肪酸 エステルと、 ベンズイミダゾール化合物と、 2—メルカプトべンズイ ミダゾール とを含有してなる①記載の経皮投与用製剤。
③粘着剤層が'、 アクリル系共重合体と脂肪酸エステルとを重量比 1 : 0 . 1〜1 1の割合で含有する②記載の経皮投与用製剤。
④粘着剤層がアクリル系共重合体と脂肪酸エステルとを重量比 1 ： 0 . 2 5〜1 2の割合で含有し、 かつ該ァクリル系共重合体が架橋されてなる②記載の経皮投 与用製剤。
⑤架橋が、 チタンまたはアルミニウムを含むアルコラ一トおよび金属キレート、 並びに三官能ィソシァネートからなる群から選ばれる少なくとも一種の架橋剤に よってなされる④記載の経皮投与用製剤。
かく して、 アクリル系共重合体を基剤としてべンズイミダゾール化合物を含有 する経皮投与用製剤とすることにより、 ベンズイミダゾール化合物が経皮的に吸 収されて、 優れたセロトニン 3 受容体拮抗作用を示し、 その作用が長時間持続し、 特に脂肪酸エステルをさらに含む経皮投与用製剤とすることにより、 当該製剤の 剝離時に皮膚面にかかる応力を緩和 ·分散でき、 皮膚接着性と皮膚刺激性のバラ ンスが良好となる。 さらに、 当該製剤に 2—メルカプトべンズイミダゾールを含 有させることにより、 有効成分であるべンズィミダゾール化合物の製剤中での安 定性が良好となる。
本発明の経皮投与用製剤に用いられる支持体は、 特に限定されないが、 粘着剤 層に含有されるべンズィミダゾ一ル化合物、 2—メルカプトべンズィミダゾール， 脂肪酸エステルが支持体中を通って背面から失われて含量低下を起こさないもの、 すなわちこれら成分が不透過性の材質からなるものが好ましい。
具体的にはポリェチレンテレフタレートなどのポリエステル、 ナイ口ンなどの ポリアミ ド、 ポリエチレン、 ポリプロピレンなどのポリオレフイン、 ポリ塩化ビ ニル、 可塑化ポリ塩化ビニル、 可塑化酢酸ビニルー塩化ビニル共重合体、 ポリ塩 化ビニリデン、 エチレン—酢酸ビニル共重合体、 酢酸セルロース、 ェチルセル口 —ス、 エチレン一アクリル酸ェチル共重合体、 ポリテトラフルォロエチレン、 ポ リウレタン、 アイオノマー樹脂、 アルミニウム箔などの金属箔などの単独フィル ムまたはこれらのラミネ一トフィルムなどが挙げられる。
該支持体の厚みは、 経皮投与用製剤のソフ ト感を損なわない程度、 通常 1〜2 5〃m、 好ましくは 1〜 1 5〃mである。
該支持体は、 支持体と粘着剤層との間の接着性 （投錨力） を向上させるため、 特に粘着剤層が後述する脂肪酸エステルを含むゲルタイプ粘着剤層の場合に、 支 持体を上記材質からなる実質的に無孔のフィルムと多孔フィルムとのラミネ一ト フィルムとし、 多孔フィルム側に粘着剤層を形成させることが好ましい。
このような多孔フィルムとしては、 粘着剤層との投錨力が向上するものであれ ば、 特に限定されず、 例えば紙、 織布、 不織布、 機械的に穿孔処理したフィルム などが挙げられ、 特に紙、 織布、 不織布が好ましい。
多孔フィルムの厚みは投錨力向上および経皮投与用製剤全体の柔軟性を考慮す ると 1 0〜5 0 0 τ , プラスタータイプ、 粘着テープタイプのような薄手の製 剤の場合は 1 0〜2 0 0 zz mの範囲が好ましい。
また多孔フィルムとして織布、 不織布を用いる場合、 目付量を 5〜3 0 g /m 2. 好ましくは 8〜2 0 g /m 2 とすることが投錨力の向上の点から好ましいもので ある。 さらに経皮投与用製剤の薬物放出性を制御するために、 前記支持体を比較 的通気性のあるものにすることも可能である。
本発明の経皮投与用製剤は、 上記支持体の少なくとも片面に後述する粘着剤層 が形成されてなる。 該粘着剤層は、 アクリル系共重合体と、 ベンズイミダゾール化合物と、 2—メ ルカプトべンズィミダゾールとを含有する。
本発明の経皮投与用製剤に含有させるベンズイミダゾール化合物は、 前記式 （ 1 ) で表される化合物またはその酸付加塩である。 該ベンズィミダゾ一ル化合物 は、 自体既知の方法で製造することができ、 例えば前記特開平 5 — 1 7 4 4 9号 公報に記載の製造法によって得ることができる。
ベンズイミダゾール化合物における酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 マレ イン酸塩、 フマル酸塩などが好適なものとして例示される。 ベンズイミダゾール 化合物としてその薬理学的に許容される酸付加塩を用いる場合は、 粘着剤層中に ェタノ一ルァミンなどの有機塩基、 あるいは水酸化ナトリウムゃ炭酸ナ卜リウム などの無機塩基を共存させて用いてもよく、 これにより粘着剤層中で該酸付加塩 は遊離塩基化する。
ベンズィミダゾ一ル化合物の含有量は、 投与目的などに応じて適宜設定するこ とができる力 通常、 粘着剤層中に 0 . 1〜 3 0重量％、 好ましくは 0 . 5〜 1 0重量％程度含有させる。 含有量が 0 . 1重量％未満では治療に有効な量の放出 が期待できない傾向があり、 また 3 0重量％を越えると経済的に不利となる傾向 がある。
本発明に用いられる 2—メルカプトベンズィミダゾ一ルは、 上記べンズィミダ ゾ一ル化合物との相互作用 （酸化分解、 光分解、 着色など） を引き起こす粘着剤 中微量成分 （例えば、 残存モノマー、 残存重合開始剤、 添加剤、 不純物など） に 作用し、 ベンズイミダゾール化合物と粘着剤中微量成分との反応を阻害し、 ベン ズィミダゾ一ル化合物の製剤中の安定性を良好にすることができる。
2—メルカプトべンズィミダゾールの含有量は、 粘着剤種や相互作用等の強弱 に応じて適宜設定することができるが、 通常、 粘着剤中に 0 . 0 1〜5 . 0重量 %、 好ましくは 0 . 0 2〜3 . 0重量％、 さらに好ましくは 0 . 0 3〜2 . 0重 量％程度の範囲である。
2—メルカプトべンズィミダゾールの含有量が少なすぎると、 充分な阻害作用 を発揮し難くなる傾向がある。 一方、 2—メルカプトべンズイミダゾ一ルの含有 量が多すぎると、 架橋剤などの粘着剤中の他成分やべンズィミダゾ一ル化合物と の相互作用等が起こる可能性があり、 さらに別の反応生成物が生じて、 製剤の安 定性を低下させる傾向がある。
本発明に用いられるアタリル系共重合体は、 アルキル基の炭素数が 4以上のァ クリル酸アルキルエステルおよび またはメタァクリル酸アルキルエステル （以 下、 「ァクリル酸アルキルエステルおよび Zまたはメタァクリル酸アルキルエス テル」 を 「 （メタ） アクリル酸アルキルエステル」 ともいう） を主成分として共 重合した共重合体である。
(メタ） アクリル酸アルキルエステルとして、 具体的にはアルキル基としてブ チル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシルなどの炭素数 4〜 1 3の直鎖アルキル基や分岐鎖アルキル 基を有する （メタ） アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、 これらは一種もし くは二種以上用いることができる。 また、 上記 （メタ） アクリル酸アルキルエス テル以外に、 炭素数 1〜3のアルキル基や炭素数 1 4以上のアルキル基を有する
(メタ） ァクリル酸アルキルエステルを併用してもよい。
また、 上記 （メタ） アクリル酸アルキルエステルと共重合するモノマーとして は、 例えば （メタ） アクリル酸、 ィタコン酸、 マレイン酸などのカルボキシル基 含有モノマー ； スチレンスルホン酸、 ァリルスルホン酸、 スルホプロピル （メタ） ァクリレート、 （メタ） ァクリロイルォキシナフタレンスルホン酸、 アクリルァ ミ ドメチルプロパンスルホン酸などのスルホキシル基含有モノマー； （メタ） ァ クリル酸ヒ ドロキシェチルエステル、 （メタ） アクリル酸ヒ ドロキンプロピルェ ステルなどのヒ ドロキシル基含有モノマー ； （メタ） アクリルアミ ド、 ジメチル
(メタ） ァクリルァミ ド、 N—プチルァクリルァミ ド、 N—メチロール （メタ） ァクリルァミ ド、 N—メチロールプロパン （メタ） ァクリルァミ ドなどのァミ ド 基含有モノマー ； （メタ） アクリル酸アミノエチルエステル、 （メタ） アクリル 酸ジメチルアミノエチルエステル、 （メタ） ァクリル酸 t e r t—プチルアミノ ェチルエステルなどのアミノアルキル基含有モノマー； （メタ） アクリル酸メ ト キシェチルエステル、 （メタ） アクリル酸エトキンェチルエステルなどの （メタ） アクリル酸アルコキシアルキルエステル、 （メタ） アクリル酸テ卜ラヒ ドロフル フリルエステル、 （メタ） アクリル酸メ トキシエチレングリコールエステル、 （ メタ） ァクリル酸メ トキシジエチレングリコールエステル、 （メタ） ァクリル酸 メ トキシポリエチレングリコールエステル、 （メタ） アクリル酸メ トキシポリブ ロピレングリコールエステルなどのアルコキシル基 （または側鎖にエーテル結合） 含有 （メタ） アクリル酸エステルなどの官能基を側鎖に有するモノマーを使用で きる。 さらに、 これら以外に他の共重合性モノマーとして、 例えば （メタ） ァク リロ二トリル、 酢酸ビニル、 プロピオン酸ビニル、 N—ビニル— 2 —ピロリ ドン、 メチルビニルピロリ ドン、 ビニルピリジン、 ビニルビペリ ドン、 ビニルピリ ミジ ン、 ビニルビペラジン、 ビニルビラジン、 ビニルピロ一ル、 ビニルイ ミダゾール、 ビニルカプロラクタム、 ビニルォキサゾ一ル、 ビニルモルホリンなどのビニル系 モノマーなどが挙げられる。 これらは一種もしくは二種以上併用して共重合する ことができる。 上記モノマーのうち、 粘着特性としての皮膚接着性や凝集性、 ベ ンズィ ミグゾール化合物の放出性、 粘着剤層を架橋処理する際の反応性の点から、 好ましくはカルボキシル基含有モノマーゃヒ ドロキシル基含有モノマーのうちの 少なく とも一種を必須成分とし、 必要に応じて上記に例示の他の共重合性モノマ —をさらに共重合することが好ましい。
これらの共重合するモノマ一は、 粘着剤層の凝集力の調整やべンズィミダゾ一 ル化合物の溶解性や放出性の調整などのために適宜選択して用いることができる。
(メタ） ァクリル酸アルキルエステル以外のモノマーの共重合量は目的に応じ て任意に設定することができるが、 通常ァクリル系共重合体を調製するための全 モノマ一中 2〜5 0重量％、 好ましくは 3〜4 0重量％の範囲から選ばれる。 上記の （メタ） アクリル酸アルキルエステルおよびこれと共重合するモノマー を用いて、 本発明に用いられるアクリル系共重合体は、 自体既知の方法で合成す ることができ、 例えば溶液重合法や乳化重合法、 塊状重合法、 懸濁重合法などの 方法によつて共重合させて得ることができる。
なお、 ァクリル系共重合体ではなく、 天然ゴム、 合成ゴムなどのゴム系、 シリ コーン系のポリマーを用いた場合は、 薬物の溶解性、 放出性および/または皮虜 透過性が著しく低かったりするので好ましくない。 また、 これらのポリマーでは 後述するゲルタイプ粘着剤層での脂肪酸エステルとの相溶性が充分でなかつたり、 架橋反応に関与する官能基量などの調整が難しく、 再現性のある架橋処理を行い 難いという問題が生じる。
本発明に用いられる粘着剤層は、 さらに上記ァクリル系共重合体と相溶する脂 肪酸エステルを含有してなるゲルタイプ粘着剤層とすることが好ましい。 これに より、 さらに良好な皮膚面への接着性、 低皮膚刺激性および保型性を発揮するこ とができる。
また、 該ゲルタイプ粘着剤層は、 該アクリル系共重合体が架橋されてなること が好ましい。
本発明に用いられる脂肪酸エステルは、 上記ァクリル系共重合体と相溶する性 質を有するものであり、 粘着剤層を可塑化させてソフ ト感を付与することによつ て、 粘着剤層を皮膚面から剝離するときに皮廣接着力に起因する痛みおよび ま たは皮膚刺激性を低減する役割を有するものである。
従って、 この脂肪酸エステルは、 可塑化作用を有するものであればよいが、 併 存させるベンズィミダゾール化合物の経皮吸収性を向上させるために、 吸収促進 作用も有するものを用いることが好ましい。
このような脂肪酸エステルとしては、 具体的にはアジピン酸ジイソプロピル、 アジピン酸ジィソブチル、 アジピン酸ジォクチルなどのアジピン酸エステル類； セバシン酸ジェチル、 セバシン酸ジイソプロピルなどのセバシン酸エステル類； グリセリン脂肪酸エステル； ミ リスチン酸イソプロピル、 ミ リスチン酸イソ トリ デシル、 ミ リスチン酸テトラデシルなどのミ リスチン酸エステル類； ラウリル酸 ェチル、 ラウリル酸へキシルなどのラウリル酸エステル類；ォレイン酸ェチル、 ォレイン酸ォレイル、 ォレイン酸デシルなどのォレィン酸エステル類；パノレミチ ン酸イソプロピル、 パルミチン酸ォクチル、 パルミチン酸へキサデシル、 パルミ チン酸ィソステアリルなどのパルミチン酸エステル類； クェン酸トリエチル；酢 酸ベンジル、 酢酸 n—ブチルなどの齚酸エステル類； ステアリン酸ポリオキシル ソルビタン脂肪酸エステル； プロピレングリコール脂肪酸エステルなどが挙げら れる。 これらは、 一種または 2種以上を配合して用いてもよい。 これらのうち、 前記ァクリル系共重合体との相溶性や製剤調製時の加熱工程での非揮散性、 非分 解性の点から、 炭素数が 8〜1 8、 好ましくは炭素数が 1 0~ 1 6の高級脂肪酸 と炭素数が 1〜4の低級アルコールからなる脂肪酸エステルを用いることが好ま しい。
なお、 ミ リスチン酸、 アジピン酸、 セバシン酸、 パルミチン酸などのべンズィ ミダゾ一ル化合物を溶解しにくい脂肪酸エステルを用いる場合は、 N， N—ジメ チルァセトアミ ド、 ジエタノールァミ ン、 トリァセチン、 イソプロパノール、 1， 2—ジクロロメタン、 イソブタノールのような溶解助剤を併用することが好まし い。
脂肪酸エステルを含有するゲルタイプ粘着剤層において、 ァクリル系共重合体 と脂肪酸エステルとの重量比は、 架橋を施さない場合、 1 : 0. 1〜 1 : 1、 好 ましくは 1 : 0. 1〜1 : 0. 8の割合である。 また、 架橋を施す場合、 1 : 0. 2 5〜 1 ： 2、 皮膚刺激性低減の点から好ましくは 1 : 0. 4〜 1 : 1. 8、 さ らに好ましくは 1 : 0. 6〜 1 ： 1. 8の割合であり、 脂肪酸エステル量をより 多量に含有させることが好ましい。
上記ァクリル系共重合体を架橋させる方法としては、 通常ポリィソシァネート 化合物、 有機過酸化物、 有機金属塩、 アルコラート、 金属キレート、 多官能性化 合物などの架橋剤を用いた化学的架橋処理などが挙げられる。
これらの架橋手段のうち有機過酸化物を用いた場合、 ベンズィミダゾール化合 物の分解反応を生じることがあり、 また高反応性のイソシァネ一卜類、 通常の架 橋反応に用いる金属塩および/または有機金属塩では配合後に溶液の増粘現象が 生じて作業性に劣ることがある。 予めジァクリレートなどの多官能性のモノマー をァクリル系共重合体に共重合させておく方法も考えられるが、 この場合も溶液 粘度が上昇する可能性がある。
このため、 本発明においては、 これらの架橋剤のうち反応性、 取扱い性の点か ら、 三官能イソシァネート、 チタンまたはアルミニウムからなるアルコラートぁ るいは金属キレートが好適である。 これらの架橋剤は塗工、 乾燥までは溶液の増 粘現象を起こさず、 極めて作業性に優れる。
この場合の架橋剤の配合量は、 アクリル系共重合体 1 0 0重量部に対して通常 0 . 0 1〜2重量部、 好ましくは 0 . 0 5〜し 5重量部程度の範囲から選ばれ る ο
また、 ァクリル系共重合体が上記架橋剤と反応する官能基を有さない場合でも、 被架橋物質にアルカリ処理などを施すことによってモノマ一を加水分解し、 架橋 処理が可能な構造に変性することができる。
本発明に用いられる粘着剤層は、 上記アクリル系共重合体中に、 ベンズイミダ ゾール化合物および 2—メルカプトベンズィミダゾ一ルを含有させてなることが 好ましいが、 当初からアクリル系共重合体中に含有させずに、 ベンズイミダゾ一 ル化合物および 2—メルカプトベンズィミダゾールをそのままもしくは適当な溶 剤に溶解した溶液としてァクリル系共重合体層と支持体との界面に介在させ、 製 剤周縁部をシールした形態とし、 ベンズィミダゾ一ル化合物および 2—メルカプ 卜べンズィミダゾールを徐々にァクリル系共重合体層中に放出させることによつ て本発明における粘着剤層とすることもできる。 このように粘着剤層を、 アタリ ル系共重合体層と薬物含有層とから徐々に構成される形態にすることによって、 経日保存での薬物分解をより抑制することができる。 製剤周縁部をシールする手 段としては、 アクリル系共重合体層でシールする方法、 薬物含有層とアクリル系 共重合体層との間に微孔性フィルムを介在させ、 該微孔性フィルムと支持体を加 熱融着することによりシールする方法などが挙げられる。 薬物含有層とァクリル 系共重合体層との間に微孔性フィルムを介在させることによって、 薬物の放出の 厳密な制御を行うことが可能である。 本発明に用いられる粘着剤層は、 その接着力が、 ベークライ ト板への接着力で
3 0 0〜2 0 0 0 g / 2 4 mm幅程度の値を示すものが好ましい。 また、 脂肪酸 エステルを含有するゲルタイプ粘着剤層の接着力は、 ベークライト板への接着力 で A O S O O g Z S 4 m m幅程度の値を示すものが好ましい。
本発明において、 粘着剤層の接着力は、 J I S Z 0 2 3 7に準じて測定さ れる。 即ち、 本発明の経皮投与用製剤を幅 2 4 mmに裁断して帯状のサンプルと し、 これをべ一クライ 卜板に貼付して荷重 8 5 0 gのローラーを 1往復させて圧 着させる。 圧着後、 2 3 °C X 6 0 % R Hの条件下で 2 0分間放置し、 その後同雰 囲気下でテンシロン型引張試験機を用いて 1 8 0度方向に 3 0 O m mZ分の速度 で剥離し、 その際の剝離力として測定される。
該粘着剤層の厚みは、 通常 1 0〜 2 0 0 m、 好ましくは 1 5〜 1 5 0 mで め
該粘着剤層は、 必要に応じて、 粘着付与剤、 吸収促進剤、 界面活性剤、 可塑剤、 充塡剤、 劣化防止剤などの公知の添加剤が配合されていてもよい。
本発明の経皮投与用製剤の製造方法は特に限定されず、 例えばァクリル系共重 合体、 （脂肪酸エステル） 、 2—メルカプトべンズイミダゾ一ル、 ベンズイミダ ゾール化合物、 （架橋剤） の順で溶媒に溶解または分散させ、 得られた溶液また は分散液を支持体の少なくとも片面に塗布し、 乾燥して粘着剤層を支持体の表面 に形成させる方法などが挙げられる。 また、 上記の溶液または分散液を保護用の 剝離シート上に塗布し、 乾燥して剝離シート上に粘着剤層を形成させ、 そののち に支持体を粘着剤層に接着させることによつても製造することができる。
本発明の経皮投与用製剤は、 製造、 運搬または保存中に粘着剤層が、 いたずら に器具、 容器などに接着することを防止するために、 また製剤の劣化を防止する ために、 粘着剤層表面に剝離シートを積層しておくことができる。 そして使用時 にこれを剝離して、 粘着剤層の面を露出させ、 皮廣に貼付して投与する。
剝離シ一トとしては、 使用時に粘着剤層から容易に剝離されるものであれば特 に限定されず、 例えば粘着剤層との接触面にシリコーン処理が施された、 ポリエ ステル、 ポリ塩化ビニル、 ポリ塩化ビニリデン、 ポリエチレンテレフタレー トな どのフィルム、 あるいは上質紙またはグラシン紙とポリオレフィ ンとのラミネ一 トフィルムなどが用いられる。
該剝離シー卜の厚みは、 通常 1 0 0 0 m以下、 好ましくは 3 0 〜 2 0 0 である。
本発明の経皮投与用製剤の投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状などにより異な るが、 通常、 成人に対して一回当たりべンズィミダゾール化合物 1 〜 1 0 0 0 m gを含有した当該製剤を、 皮廣 1 〜 5 0 c m 2 に 1 日に 2回〜 7日に 1回程度貼 付する。
以下、 実施例により本発明を詳細に述べるが、 本発明はこれらによって何ら限 定されるものではない。
なお、 以下の記載において、 部および％はそれぞれ重量部および重量％を意味 する。
〔ァクリル系共重合体 Aの調製〕
不活性ガス雰囲気下で、 アクリル酸 2 —ェチルへキシルエステル 9 5部と、 ァ クリル酸 5部とを酢酸ェチル中で共重合させてァクリル系共重合体 A溶液を調製 し
〔ァクリル系共重合体 Bの調製〕
不活性ガス雰囲気下で、 アクリル酸 2 —ェチルへキシルエステル 7 2部と、 N ービニルー 2—ピロリ ドン 2 5部と、 ァクリル酸 3部とを酢酸ェチル中で共重合 させてアクリル系共重合体 B溶液を調製した。
〔ァクリル系共重合体 C〕
メタクリル酸とァクリル酸 n—ブチルエステルをァミノ酢酸水溶液中で共重合 した乳濁液であるプライマル N— 5 8 0 (N F - 1 ) (ローム &ハース/日本ァ クリル社製） をアクリル系共重合体 C溶液とした。
〔ゴム系粘着剤の調製〕
高分子量ポリイソブチレン （ェクソン化学社製， V I S T A N E X MM L - 8 0， 粘度平均分子量 9 9 0, 0 0 0 ) 2 8. 5部、 低分子量ボリィソプチレン (日本石油化学社製， H I MOL 6 H, 粘度平均分子量 6 0, 0 0 0 ) 4 3部、 ポリブテン （日本石油化学社製， HV— 3 0 0, 粘度平均分子量 1 , 2 6 0 ) 8. 5部、 および脂環族系石油樹脂 （荒川化学社製， アルコン P - 1 0 0, 軟化点 1 0 0°C) 2 0部をへキサンに溶解して、 ポリイソブチレン系粘着剤溶液を調製し
〔シリコン系粘着剤〕
ポリジメチルシロキサンの直鎖状の重合物であるシラスコン 3 6 0 (ダウコ一 ニング社製） をシリコン系粘着剤溶液とした。
なお、 上記にて得たアクリル系共重合体 A、 Bの溶液は、 残存モノマー量を低 減させるために、 乾燥後の厚みが 1 0 0 / mとなるように、 剝離紙上に塗工し、 1 0 0°Cで 1 0分間乾燥させた後、 ァクリル系共重合体を回収し、 酢酸ェチルに 再溶解して使用した。
実施例 1〜 5、 比較例 1〜 7
表 1に示す配合割合に従って、 各種粘稠溶液を調製し、 得られた溶液をポリエ ステル製剝離シート （7 5〃m厚） 上に、 乾燥後の厚みが 6 0 mとなるように 塗布、 乾燥して、 粘着剤層を作製した。
次いで、 この粘着剤層を、 ポリエステル製不織布 （目付量 1 2 g/m2 ) とポ リエステルフィルム （2 m厚） との積層フィルムの不織布側に貼り合わせて、 経皮投与用製剤を作成した。
なお、 実施例 3および 4、 比較例 5および 6における架撟剤の配合量は、 ァク リル系共重合体の固形分 1 0 0部に対して 0. 6部とし、 上記のように支持体 （ 積層フィルム） に貼り合わせたのち、 7 0°Cで 4 8時間加熱し、 架橋を施した。 表 1
Figure imgf000015_0001
I PM： ミリスチン酸ィソブロピル
A 1—キレート：アルミニウムェチルァセトアセテートジイソプロビレート ベンズイミダゾール化合物： 6—アミノー 5—クロロー 1一イソブロピル一 2 - ( 4ーメチルー 1—ピペラジニル） ベンズイミダゾール 上記各実施例および比較例 1、 2にて作製した経皮投与用製剤について、 以下 に示す皮膚透過試験を行った。
〔皮廣透過試験〕
ニシキへビの脱皮した皮虜 （一夜蒸留水にて水和） に各製剤を貼付し、 皮膚透 過実験用セル （有効面積 0. 2 8 2 6 cm2 ) に装着し、 2 4時間透過試験を行 つた。 レセプター液として脱気蒸留水を用い、 Sm l Zh rの流速で流した。 一 定時間毎 （4、 8、 1 2、 1 6、 2 0、 2 4時間） にレセプター液のサンプリン グを行い、 透過したベンズィミグゾール化合物の濃度を高速液体クロマトグラフ ィ一にて定量し、 透過したベンズイミダゾール化合物の量を算出した。 高速液体 クロマトグラフィ一の条件は以下の通りである。
カラム ： Me r c k L i c h r o s p h e r 1 0 0 RP— 1 8 e n d c a p p e d (5 ^m) 〔1 2 5 mm x 4. 0 mm メノレク社製〕 移動相：水 5 5 0容、 ァセトニトリル 4 5 0容およびドデシル硫酸ナトリウム 2. 0 gの混合物 （pH= 3. 5)
カラム温度： 2 3°C± 2°C
流速： 2. 0 m 1 分
検出方法： U V 3 1 5 nmにおける吸光度測定
投与後 4、 8、 1 2、 1 6、 20、 24時間に皮膚を透過したベンズイミダゾ ール化合物の累積量 （ 1群 3例の平均値、 単位 /igZcm2 ) を表 2に示す。 こ こで、 比較例 3〜7は、 それぞれ実施例 1〜5と同程度の累積皮膚透過量を示し
表 2
Figure imgf000017_0001
上記実施例および比較例にて作製した経皮投与用製剤について、 以下に示す安 定性試験を行った。
〔安定性試験〕
各経皮投与用製剤の製剤作製直後および 5 0 °C密閉状態にて 1 ヶ月間保存後、 各製剤中のベンズィミダゾール化合物の分解生成物の有無を確認した。
各製剤を 1 0 cm2 に打ち抜き、 細断してメタノール中に浸漬して、 振盪抽出し、 抽出溶液を上記条件での高速液体ク口マトグラフィ一にて定量し、 分解生成物の 有無を確認した。 この結果を表 3に示す。 表 3 分 解 生 成 物 の 有 作 製 直 後 5 0 閉 1 ケ g保存 実施例 1 無 無
9 誓 無
Q
3K
A
冊ffP
Ό 孤 孤
2 無 無
3 有 有
4 有 有
5 有 有
6 有 有
7 無 有 本発明によれば、 ベンズイミダゾ一ル化合物が経皮的に吸収されて、 優れたセ ロトニン 3 受容体拮抗作用を示し、 またその作用が長時間持続する経皮投与用製 剤、 さらに有効成分であるべンズィミダゾール化合物の製剤中での安定性を改善 した経皮投与用製剤を提供することができる。
本出願は、 日本で出願された平成 8年特許願第 1 3 4 9 1 4号を基礎としてお り、 それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1 . アクリル系共重合体と、 6—アミノー 5—クロ口一 1—イソプロピル一 2— ( 4—メチルー 1 ーピペラジニル） ベンズィミダゾールまたはその酸付加塩と、 2 _メルカプトべンズイミダゾ一ルとを含有してなる粘着剤層が、 支持体の少な くとも片面に形成されてなる経皮投与用製剤。
2 ; 粘着剤層が、 アクリル系共重合体と、 該アクリル系共重合体と相溶する脂肪 酸エステルと、 6—ァミノ一 5—クロ口一 1—イソプロピル一 2 — ( 4—メチル 一 1 ーピペラジニル） ベンズイミダゾ一ルまたはその酸付加塩と、 2—メルカプ トベンズィ ミダゾ一ルとを含有してなる請求の範囲第 1項記載の経皮投与用製剤 c
3 . 粘着剤層がアクリル系共重合体と脂肪酸エステルとを重量比 1 : 0 . 1〜 1 1の割合で含有する請求の範囲第 2項記載の経皮投与用製剤。
4 . 粘着剤層がアクリル系共重合体と脂肪酸エステルとを重量比 1 : 0 . 2 5〜 1 ： 2の割合で含有し、 かつ該アクリル系共重合体が架橋されてなる請求の範囲 第 2項記載の経皮投与用製剤。
5 . 架橋が、 チタンまたはアルミニウムを含むアルコラートおよび金属キレート、 並びに三官能ィソシァネートからなる群から選ばれる少なくとも一種の架橘剤に よってなされる請求の範囲第 4項記載の経皮投与用製剤。
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