CN102727727A - 一种水包油型硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种水包油型硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物，该纳米乳抗高血压药物的粒径在15.7～50.4nm之间,平均粒径为32.9nm。其原料及各原料的质量百分比为：硝普钠1％～20％，表面活性剂10％～35％，助表面活性剂0～25％，大蒜油1％～20％，其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本纳米乳乳滴颗粒小、分布均匀、粘度小、流动性好。纳米乳剂型将水溶性药物硝普钠和脂溶性的大蒜油有机的结合起来，提高了大蒜油的溶解及渗透能力，增加了硝普钠的稳定性和药效。硝普钠和大蒜油制备成纳米乳剂型后，结合了两者的优点，明显增加了抗高血压的效果，延长其药物的半衰期，减少了给药次数。

Description

一种水包油型硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种抗高血压药物硝普钠和大蒜油的新剂型，特别涉及一种水包油型硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物。

 

背景技术

[0002] 硝普钠（sodium nitroprussiate）本品为红棕色的结晶或粉末，无臭或几乎无臭。

本品为一种速效和短时作用的血管扩张药。对动脉和静脉平滑肌均有直接扩张作用，但不影响子宫、十二指肠或心肌的收缩；改变局部血流分布不多。 血管扩张使周围血管阻力减低，因而有降血压作用。血管扩张使心脏前、后负荷均减低，心排血量改善，故对心力衰竭有益。后负荷减低可减少瓣膜关闭不全时主动脉和左心室的阻抗 而减轻反流。

大蒜油中富含的类胆碱物质，能作用于血管平滑肌，使收缩压和舒张压均有下降。大蒜油中具有20多种活性成份，包括硫、腺甘、皂角甘、蒜氨酸等，经脢转化成的大蒜新素则具有调整血脂的功效，大蒜新素即大蒜辣素，经提炼后的大蒜挥发油可抑制低密度脂蛋白、胆固醇，防治动脉粥样硬化；同时又可增加血液中的高密度脂蛋白，可加速三酸甘油脂分解。

大蒜油中含有阿霍烯，此物质能抗血小板凝聚，防止血栓形成，达到预防心脑血管栓塞的意外事件；此物质可舒张血管痉挛，故可降低血压；此外还能促进胰岛素分泌，恢复胰岛功能的缺陷，达到降低高血糖的作用。

大蒜油对高血压患者有显著的改善作用；通过舒解血管平滑肌的紧张度，软化血管，可使收缩压(上压)及舒张压(下压)下降：①似胆碱样物质，该物质具有舒缓血管平滑肌的功效日；②类利尿剂样作用；③烯丙基类化合物凋节血压，抗动脉粥样硬化④含有配糖体类钙离子拮抗剂样作用，改善微循环，解除微动脉痉挛，血压下降。

实验研究证明：给实验狗结扎脑动脉三根血管，使之诱发高血压，口服大蒜制剂，110 天后，血压明显下降并接近正常。用大蒜油对临床 114 名高血压患者进行实验观察，结果表明，大蒜油有显著的改善高血压作用。德国医学营养学博士爱迪塔·普丝皮斯尔在通过长时间的研究后指出，对于那些血压已经上升到极限的人们，大蒜油依然具有难得的降压作用。50 年前，科学家惊奇地发现，大蒜油的降血脂作用竟然比它自身杀菌功效还要强。如今用大蒜油降脂已成国际保健时尚，因为它是药食同源，所以符合“降血脂需要终生食疗”的国际新主张。在抗血栓方面，实验分数个阶段进行。首先在试管内放入含有血小板的血浆，然后加入可促进血小板凝结的亚力酸，血小板就会在瞬间集结成大血块。但是，在试管的血浆中加入从大蒜中萃取而成的大蒜油后，即使加入亚力酸，血小板也完全不会凝结，从而证实大蒜油的抗血栓作用。另外，大蒜油可以缩短凝血时间，医学提示此功能也可防止血栓形成。具有抗血栓作用的成分是蒜素，同时，它也是大蒜刺激气味的主要成分，可细分为 80 种，其中，蒜素中的 MATS，是预防血栓最强有力的成分。

现在市场上已有如硝普钠片剂的降压药物，也有大蒜油的使用，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸收不完全，另外药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上硝普钠作用缓慢，使得硝普钠和大蒜油的药效无法得到充分利用。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种能将高效降压的水溶性药物硝普钠和脂溶性大蒜油结合起来，并且药物分布均匀、稳定性好、渗透性高、溶解度好、生物利用度高的硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物。

实现上述发明目的的技术方案是：一种水包油型硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物，其特征在于该药的粒径介于15.7～50.4nm之间,平均粒径为32.9nm，其原料及各原料质量百分比为： 

硝普钠                             1％～20％

表面活性剂                         10％～35％

助表面活性剂                       0～25％

大蒜油                             1％～20％

其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％；

所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物，这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。

所述的助表面活性剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。

本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值（HLB），使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积。

本发明的一种硝普钠、大蒜油纳米乳通过口服给药，极大的提高了大蒜油的溶解度，减少药物在体内的首过效应，促进大蒜油的的胃肠道吸收，并创新性的将水溶性药物和脂溶性药物有机的结合起来，提高了药物的治疗能力。大蒜油为脂溶性植物油，人体对药物的转运及吸收极其困难，纳米乳基质为大蒜油提供良好的溶解环境，口服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障。通过加入大蒜油，另一方面还提高了硝普钠的降压能力，使降压更稳定、效果更好。

本发明的硝普钠、大蒜油纳米乳与现有技术相比，具有以下优点：

1.本发明的硝普钠、大蒜油抗高血压纳米乳的药物粒径在15.7～50.4nm之间,平均粒径为32.9nm，是将大蒜油中加入表面活性剂和助表面活性剂，用溶解有硝普钠的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的纳米乳含硝普钠达8％以上，大蒜油达9.4％以上。

2.本发明的硝普钠、大蒜油抗高血压纳米乳分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有良好的流动性，服用方便。

3.本发明的硝普钠、大蒜油抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，增强药效、减少药物的用量和使用次数。

4.本发明的硝普钠、大蒜油抗高血压纳米乳药效稳定，耗能低。

5.本发明制成纳米乳后可制成口服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术等处理。

具体实施方式

发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效果。

试验例1 本发明硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物粒径大小分析

本发明经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好，无粘连。经马尔文粒度分析仪检测其直径分布在15.7～50.4nm之间,平均粒径为32.9nm。

试验例2本发明硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物稳定性分析

通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

1. 高速离心试验

取适量制备好的本发明硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物于离心管中，以15 000r/min的转速离心10 min，离心试验后，本发明硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

2. 光稳定性试验

将适量制备好的硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于1d、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

3. 温度稳定性试验

将适量制备好的硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物装入透明度好的无色玻璃瓶中，密封，放置于4℃、室温（25℃）和40℃三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

4. 长期稳定性试验

将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2)℃、相对湿度(60±5)％条件下12个月，分别于 0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并参考文献统计分析方法，计算硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的硝普钠和大蒜油含量随时间延长而逐渐降低，其含量—时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物的有效期为38.25个月（以时间短者为标准）。

试验例3 大鼠尾部测压法测定本发明的硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物（实施例1）的药效（与大蒜油和市售硝普钠片对比）

SHR大鼠40只随机分为4组,每组10只，分别设为硝普钠片，大蒜油组，硝普钠、大蒜油纳米乳组和阳性空白组，前三组分别给予硝普钠片混悬液、大蒜油和硝普钠、大蒜油纳米乳各15mg/kg·d，溶于饮水中给药,1次/d，连续12周。WKY大鼠10只为正常对照组，SHR大鼠10只阳性对照组不给药物，正常饮水。

测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前) 测压1次,鼠龄7周(用药后1 周)测压1次，以后每隔一周测1次血压,直到实验结束。结果见表1。

表1 各组大鼠SBP的比较 (x±s , n=10)

组别	收缩压(mmHg)
		阳性对照	200.3±10.4
硝普钠片	140.6±11.3
		大蒜油	171.2±12.6
硝普钠、大蒜油纳米乳	130.1±8.9
		WKY正常对照组	126.5±9.3

结果显示，硝普钠、大蒜油纳米乳与阳性对照组、硝普钠片和大蒜油组比较，差异均极显著，表明硝普钠不但能显著降低阳性大鼠的血压，而且降压效果与市售硝普钠片和大蒜油相比效果更为显著。

试验例4 毒性试验

1.毒理研究项目及结论：

本发明的药物严格按照新药非临床安全性评价方法与市售硝普钠片剂对比进行了急性毒性试验，重复给药毒性试验、遗传毒性试验（包括Ames 试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养哺乳动物细胞染色体突变试验）、生殖毒性试验（一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验、围产期毒性试验）、致癌试验、免疫毒性试验和局部刺激性试验，试验结果如下。

本发明的药物对小鼠急性毒性实验结论：与市售硝普钠片剂对比，硝普钠、大蒜油纳米乳未出现计量内不良反应及死亡。

本发明的药物的Ames试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性试验的结果均为阴性。

大鼠30d 喂养本发明产品的结果表明：与市售硝普钠片剂对比，在试验期内，硝普钠、大蒜油纳米乳计量内各实验组动物生长发育良好，体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内，病理组织学检查亦未见异常。

本发明的药物长期毒性实验结论：与市售硝普钠片剂对比，在试验期内，硝普钠、大蒜油纳米乳计量内，本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应，各项检查指标均在正常范围内，病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。

试验例5 药物动力学

试验结果表明，本发明的硝普钠、大蒜油抗高血压纳米乳药物（实施例1）口服后本品由红细胞代谢为氰化物，在肝脏内氰化物代谢为氰酸盐，代谢物无扩张血管活性；氰化物也可参与维生素B12的代谢。肾功能正常者半衰期为7天（由硫氰酸盐测定），肾功能不良或血钠过低时延长，经肾排泄。

实施例1

精确称取大蒜油9.4g、EL40 24g和乙醇4g在室温（25℃）条件下搅拌均匀，然后向其中缓慢滴入溶解有硝普钠的蒸馏水。随着蒸馏水量的增加，体系黏稠度增大，当加入蒸馏水的量使体系由油包水变为水包油型纳米乳时，体系粘稠度从最粘稠的状态变稀，此时产生的即是无色透明的硝普钠、大蒜油纳米乳，此时加入水的量为54.6g、硝普钠为8g。此比例即为硝普钠、大蒜油抗高血压纳米乳的最优配比。

实施例2

大蒜油9.6g，EL40 27g，1,2-丙二醇3g，水的量为52.9g，硝普钠为7.5g。

实施例3

大蒜油10g，RH40 20g，丙三醇15g，水的量为52g，硝普钠为3g。

实施例4

大蒜油10.3g，RH40 30g，乙醇4g，水的量为52.7g，硝普钠为 3g。

实施例5

大蒜油7.2g，吐温80 20g，丙三醇 4g，水的量为60.5g，硝普钠为8.3g。

实施例6

大蒜油8.9g，吐温80 18g，PEG400 10g，水的量为54.9g，硝普钠为8.2g。

实施例7

大蒜油15g，EL40 20g，span80 10g，水的量为50g，硝普钠5g。

实施例8

大蒜油10g，RH40 25g，span80 5g，水的量为45g，1,2-丙二醇5g，硝普钠10g。

实施例9

大蒜油5g，吐温80 20g，span80 10g，水的量为45g，聚乙二醇400 5g，硝普钠15g。

实施例10

大蒜油1g，泊洛沙姆188 20g，span80 5g，丙三醇5g，水的量为49g，硝普钠20g。

实施例11

大蒜油20g，EL40 25g，水的量为44g，聚乙二醇400 5g，丙三醇 5g，硝普钠1g。

Claims (2)

1.一种水包油型硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，其原料及其质量百分比为：

硝普钠                             1％～20％

表面活性剂                         10％～35％

助表面活性剂                       0～25％

大蒜油                             1％～20％

其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％；

所述的表面活性剂为：聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物；

所述的助表面活性剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的水包油型硝普钠、大蒜油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，该药的粒径介于15.7～50.4nm之间。