TWI743769B - 具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物及其製備方法。
Description
本發明是有關於一種微脂粒組成物及其製備方法,更特別是一種具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物及其製備方法。
脂肪為人體內的必要成分,但過度的脂肪成分對人體會造成損害。國家經濟愈來愈起飛的國家,肥胖問題只增不減,因此以亞洲區來看,中國會是下一波肥胖問題增加幅度大幅上升的國家。
另外,台灣目前已成為為「亞洲第一胖」的國家,18歲以上國民中,男性體重過重之比例為51.1%,女性體重過重之比例為35.8%,且比例還在上升中,甚至體重過重的年齡層也是逐年下降,中小學生體重過重的比例已上升至25%以上,是全球排名第八高的區域。因此肥胖是目前亟需解決的問題。
然而,目前被用來減脂或促進脂肪分解的產品大多由化學成分所製成,長期使用不但對人體健康有害無益,且這些產品往往價格昂貴,並非為一般使用者所能負擔。為了解決上述問題,本領域的技術人員亟需研發出具有促進脂肪分解以達成減脂功效之新穎醫藥品以造福有此需求的廣大族群。
此外,微脂粒(Liposome)主要是以磷脂質所製成,是由包括外露的親水層以及內部的疏水層的脂雙層結構所形成的球形囊泡。由於微脂粒有著與生物體細胞膜相似之脂質結構,因此具有良好的生物相容性(biocompatible)及生物降解性(biodegradable),可廣泛用作藥物施用、釋放或相關成份傳遞的載體。例如將有效成份包裹於微脂粒載體中後施用,不但具有增加活性成份穩定度、減少毒性與適用多種成份運輸等優點,也可藉由其脂質特性與尺寸大小,減少過敏情形的產生、加速身體的代謝,並加強藥物或有效成份的穿透性。
然而,傳統的微脂粒存在有標靶專一性不佳及穩定度不足的缺點,且微脂粒中的成份容易因微脂粒破裂而外漏,大幅降低微脂粒傳遞與作用之效果。因此,如何提供一種標靶專一性高的微脂粒組成物,亦是本領域的重要課題。
有鑑於此,本發明之目的為提供一種具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物,包含一脂質體材料所形成的一殼體,以及一結合在該殼體表面的配體材料,其中該配體材料為複數個長鏈脂肪酸,藉由該複數個長鏈脂肪酸辨認且結合一脂肪細胞。
在本發明的一實施例中,該複數個長鏈脂肪酸包含二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)、二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid, EPA)及ω-3脂肪酸其中之一者或其組合。
在本發明的一實施例中,該複數個長鏈脂肪酸藉由一親水基與該殼體結合,該複數個長鏈脂肪酸藉由一疏水基與該脂肪細胞結合。
在本發明的一實施例中,具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物更包含一蕊材,其中該蕊材容納於該殼體內部,該蕊材為具有促進脂肪代謝、脂肪分解能力的材料。
在本發明的一實施例中,該脂質體材料包含一磷脂質,該磷脂質中所包含磷脂醯乙醇胺(phosphatidyl ethanol amine)與磷脂醯膽鹼(Phosphatidylcholine)的重量比為3~6:1。
在本發明的一實施例中,該磷脂醯乙醇胺和磷脂醯膽鹼的重量比為4:1。
在本發明的一實施例中,以該微脂粒組成物為100重量%計,該磷脂質為0.5~1.5重量%。
在本發明的一實施例中,以該微脂粒組成物為100重量%計,該配體材料為0.01~0.06重量%。
在本發明的一實施例中,以該微脂粒組成物為100重量%計,該蕊材為0.1~0.6重量%。
在本發明的一實施例中,該蕊材包括咖啡因、維生素C、維生素E、維生素B6、鐵、鎂、鋅、鉀、左旋肉鹼、綠原酸、甲殼素及藤黃果其中之一者或其組合。
本發明之另一目的為提供一種用於製備一具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物之方法,包含以下步驟:(a)提供由一脂質體材料所形成的一殼體;以及(b)將一配體材料結合在該殼體表面,其中該配體材料為複數個長鏈脂肪酸,藉由該複數個長鏈脂肪酸辨認且結合一脂肪細胞。
綜上所述,本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物之功效在於:可專一性標靶至特定細胞並具有促進脂肪分解的能力,達到減脂之功效。
以下將進一步說明本發明的實施方式,下述所列舉的實施例係用以闡明本發明,並非用以限定本發明之範圍,任何熟習此技藝者,在不脫離本發明之精神和範圍內,當可做些許更動與潤飾,因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
定義
本文中所使用數值為近似值,所有實驗數據皆表示在20%的範圍內,較佳為在10%的範圍內,最佳為在5%的範圍內。
使用Excel軟體進行統計分析。數據以平均值±標準差(standard deviation, STDEV)表示,個此之間的差異以學生t
檢驗(student'st
-test)分析。
如本文中所使用的,用語“磷脂質”與“卵磷脂”可互換使用。實施例 1. 具有脂肪細胞專一性的 微脂粒組成 物的製備
首先準備適當量之用於製備微脂粒組成物的組份,包含脂質體材料、抗氧化劑、配體材料、蕊材以及水溶液。其中脂質體材料係指組成微脂體的脂單層或脂雙層的結構材料,如磷脂質(較佳為卵磷脂(lecithin)),其可為大豆卵磷脂;其中,抗氧化劑包含維生素C、維生素E (即生育醇)及茶多酚之其中之一者或其組合;其中,請參照圖1,配體材料係指用於辨認且結合標的材料,本發明係使用長鏈脂肪酸(long chain fatty acids, LCFA) 11作為辨認脂肪細胞的配體材料,長鏈脂肪酸11係包含碳數大於12的脂肪酸,如ω-3脂肪酸、二十二碳六烯酸的DHA (docosahexaenoic acid) 111及二十碳五烯酸的EPA (Eicosapentaenoic acid) 112之其中之一者或其組合;其中,蕊材12係指包覆在微脂體13內部的材料,蕊材12可藉由微脂體13進入標的後被釋放出來,於本發明之較佳實施例中,蕊材12選自具有促進脂肪分解能力之材料,例如咖啡因(caffeine)、維生素C、維生素E、維生素B6、鐵、鎂、鋅、鉀、左旋肉鹼、綠原酸、甲殼素及藤黃果其中之一者或其組合;水溶液包含阿拉伯膠(Arabic gum)、三仙膠(xanthan gum)、關華豆膠(Guar gum) 之其中之一者或其組合混合水所形成之溶液。
關於蕊材12為具有促進脂肪分解能力之材料,其中,咖啡因可促進新陳代謝且增加脂肪燃燒;維生素C可降低皮質醇水平,劇烈訓練產生一種壓力荷爾蒙,會使身體進入分解代謝狀態,燃燒肌肉;維生素E能促進人體新陳代謝,改善血液循環,促進食物的消化吸收,清除體內廢物,避免毒素在腸胃堆積;維生素B6可以轉化變為一種酶,幫助人體吸收代謝胺基酸,利用糖原能量,也有利於在訓練時促進生長激素的釋放;鐵參與血紅蛋白、細胞色素及各種酶的合成,激發輔酶A等多種酶的活性,能促進造血、能量代謝、生長發育及殺菌的功能,多補充鐵元素能有效促進腰腹的血液循環;鎂促進肌肉生長,防止肌肉抽筋,還能緩和消化不良,幫助脂肪燃燒並產生熱量;鋅幫助合成體內的睪丸酮及類胰島素生長因子(Insulin-like growth factor,
IGF),這兩個重要的荷爾蒙可以促進肌肉生長,是增肌的關鍵;此外,鋅能夠促進人體的新陳代謝,有助於消除體內膽固醇,而缺鋅會影響食物,降低消化功能;鉀對肌肉內的體液平衡非常重要,這更容易使肌肉進入合成代謝狀態;此外,鉀能使身體不吸收廢物,在適量下幫助減肥;左旋肉鹼可促進脂肪的燃燒,同時能在健身時候增強表現力,提高恢復能力;綠原酸可減少葡萄糖的吸收,降低血糖濃度、抑制脂肪的吸收,間接促進三酸甘油酯的分解,達到協助控制體重的作用;甲殼素能在胃酸的反應下形成帶正電的食物纖維,可與帶負電的膽汁酸結合後排出體外,能夠減少膽汁對脂肪的乳化,降低人體對脂肪的吸收;藤黃果可與體內代謝循環中的檸檬酸競爭,減少脂肪酸的合成,以達到降低體脂肪的目的。此外,維生素C及維生素E可使用作為抗氧化劑或蕊材。
本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物的組份顯示於下表1。
表1
組份 | 重量比例(%) | |
脂質體材料 | 卵磷脂 | 0.5~1.5 |
抗氧化劑 | 維生素E、茶多酚 | 0.1~0.3 |
蕊材 | 咖啡因 | 0.1~0.6 |
配體材料 | DHA、EPA | 0.01~0.06 |
水溶液 | 阿拉伯膠、三仙膠、關華豆膠、水 | 97.54~99.29 |
將表1所示的組份混合均勻之後,得到一混合溶液。接著,以3,000 rpm對混合溶液進行一般均質10分鐘,然後以800 bar進行高壓均質一循環,得到本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物。
如圖1所示,配體材料會嵌合於微脂體13的表面,於一較佳實施俐中,當配體材料選自長鏈脂肪酸11時,其親水基會嵌合至微脂體13的表面,因此疏水基朝外,透過長鏈脂肪酸11的疏水基作為錨,辨認並標靶(如箭頭所示)脂肪細胞21 (包括脂肪液滴211及細胞核212)的脂肪酸運輸蛋白(fatty acid transport protein, FATP) 213,且與FATP 213結合,使蕊材12可以特定地釋放在目標細胞,其中FATP 213會穿透細胞膜。實施例 2. 具有脂肪細胞專一性的 微脂粒組成 物在標靶脂肪細胞上的效用評估
首先,準備小鼠骨髓基質細胞OP9 (bone marrow stromal cell),其購自美國典型培養物保藏中心(美國ATCC®
),編號CRL-2749TM
,並將100000顆/2 mL OP9細胞接種於6孔培養盤中,每3天換一次培養基(DMEM,其中含有10%的胎牛血清及10 μg/mL的胰島素),兩週後分化為脂肪細胞。另外,準備人類皮膚纖維母細胞CCD966sk,其購自財團法人食品工業發展研究所,編號BCRC No. 60153,及小鼠骨骼肌細胞C2C12,其購自美國ATCC®
,編號CRL-1772,並分別將100000顆/2 mL CCD966sk細胞及100000顆/2 mL C2C12細胞接種於6孔培養盤中,然後培養隔夜。之後,將三種細胞(包括OP9、CCD966sk及C2C12)每格更換1.9 mL新的培養基(CCD966sk細胞的培養基為含有10%胎牛血清(購自Gibco)之最低必需培養基(Minimum essential medium in Earle's BSS)生長培養基,其中額外添加0.1 mM之非必需胺基酸、1.5 g/L之碳酸氫鈉、及1 mM之丙酮酸鈉;C2C12細胞的培養基為DMEM,添加有1%青黴素-鏈黴素(Penicillin-streptomycin,Gibco)及10%胎牛血清(Gibco)),並加入100 μL的微脂粒組成物(溶於2 mL的培養基中),培養4小時。另外,加入100 μL的微脂粒組成物(不含配體材料及芯材)作為對照組並培養4小時,及加入100 μL的微脂粒組成物(不含配體材料作為比較組並培養4小時。接著,去除培養基,然後以1 mL的PBS清洗一次,並加入0.2 mL的1X胰蛋白酶,於37°C下培養3分鐘。之後,加入0.8 mL的培養基來中和胰蛋白酶,並將培養基與細胞收集至1.5 mL微量離心管。接著,以400 g離心5分鐘,去除上清液,然後以1 mL的PBS清洗一次,接而以400 g離心5分鐘。之後,去除上清液,加入200 μL的PBS打散細胞。接著,流式細胞儀上機,分析細胞的螢光表現量。於實施例1微脂粒製備完成時,每1ml微脂粒組成物加入親脂性膜染料,其中親脂性膜染料會與為微脂體的脂層結合,作為流式細胞儀分析時的螢光成像分析,本發明為每1ml微脂粒組成物加入0.05mg/ml Dil (1,1’-Dioctadecyl-3,3,3’,3’-tetramethylindocarbocyanine perchlorate),對製作好的微脂粒組成物添加紅色螢光劑。結果顯示於圖2A至圖2C。
圖2A是本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物在標靶OP9-衍生的脂肪細胞上的效用之示意圖,其中OP9-衍生的脂肪細胞具有脂肪酸運輸蛋白(fatty acid transport protein, FATP)的高表現量,微脂粒組成物所含有的配體材料對FATP具識別性。圖2B是本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物在標靶小鼠骨骼肌細胞C2C12上的效用之示意圖,其中C2C12細胞具有FATP的高表現量。圖2C是本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物不易進入人類皮膚纖維母細胞CCD966sk之示意圖,其中CCD966sk細胞具有FATP的低表現量。由圖2A至圖2C可見,本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物可專一性標靶至具有高FATP表現量的OP9-衍生的脂肪細胞及小鼠骨骼肌細胞C2C12,但不易進入具有低FATP表現量的人類皮膚纖維母細胞CCD966sk,其中圖2A~圖2C中,Y軸單位為細胞數×螢光量,因此圖2A和2B有較多的微脂體(即微脂粒組成物)進入細胞。本實施例的結果證實,本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物確實具有專一性標靶脂肪細胞的功效。實施例 3. 具有脂肪細胞專一性的 微脂粒組成 物在促進脂肪分解上的效用評估
本實施例以小鼠骨髓基質細胞進行本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物於促進脂肪分解之功效測試。該小鼠骨髓基質細胞OP9係購自美國典型培養物保藏中心(美國ATCC®
),編號CRL-2749TM
。該細胞於分化前係培養於前脂肪細胞擴增培養液(Pre-adipocyte Expansion Medium),其中包含90%之最低必需培養基Alpha培養基(minimum essential medium alpha medium,購自Gibco,美國,12100-046)、20%之胎牛血清 (Fetal Bovine Serum,購自Gibco,美國),且加入1%之青黴素/鏈黴素(Penicillin-streptomycin,購自Gibco,美國);並使用分化培養液(Differentiation Medium)使小鼠骨髓基質細胞進行分化,其中包含90%最低必需培養基Alpha培養基、20%之胎牛血清,且加入1%之青黴素/鏈黴素。
為證實本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物具有促進脂肪分解的功效,首先將小鼠骨髓基質細胞分化成脂肪細胞(adipocyte),做法為將8×104
小鼠骨髓基質細胞OP9與500 µL的前脂肪細胞擴增培養液(Pre-adipocyte Expansion medium)接種於24孔培養盤中,並於37℃下培養7天,每3天更換新鮮的分化培養基。接著,使用顯微鏡(ZEISS)觀察脂滴(lipid droplet)的形成,確保細胞已完全分化。
之後,將OP9細胞分成4組,其中包括1個對照組、2個比較組(亦即比較組1及比較組2)及1個實驗組。將0.5 wt%咖啡因、0.5 wt%咖啡因微脂粒(不含配體材料)及0.5 wt%微脂粒組成物分別添加至比較組1、比較組2及實驗組的細胞中,至於對照組的細胞則不做任何處理。接著,將各組細胞培養7~10天,每3天更換培養基。之後,參照Cayman的以甘油細胞為基礎的分析套組(Glycerol cell-based assay kit)之使用者操作指南,對各組細胞進行甘油分析(glycerol assay)。
從各孔培養盤中收集細胞培養物上清液,然後取25 μL的細胞培養物上清液及標準物(standard)至新的96孔培養盤中。之後,於每孔添加100 μL的改製游離甘油分析試劑(reconstituted Free Glycerol Assay Reagent),然後於室溫下反應15分鐘。接著,以ELISA讀取儀(BioTek)讀取各組之OD540 nm
吸光值。
本實施例的結果顯示於圖3A及圖3B。圖3A是本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物在促進脂肪分解上的功效之示意圖。圖3B是本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物在促進脂肪分解上的功效之數據圖。由圖3A及圖3B可見,與對照組及比較組1與比較組2相較之下,實驗組的油滴含量有顯著的降低。其中,與對照組比較,實驗組的油滴含量減少45%,與比較組2多減少11%。本實施例的結果顯示,本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物具有促進脂肪分解的功效。實施例 4. 具有脂肪細胞專一性的 微脂粒組成 物中卵磷脂之差異性比對
將前述實施例1所使用之卵磷脂以及其他市售的卵磷脂(EMULMETIK 900,Lucas Neyer Cosmetics公司)進行NMR光譜比對,其結果分別如圖4C與圖4D所示。圖4A與圖4B分別係卵磷脂中所含磷脂醯膽鹼以及磷脂醯乙醇胺之化學結構式,由圖4C可知,實施例1中所使用卵磷脂中所含磷脂醯乙醇胺與磷脂醯膽鹼的比例大約為4:1,而圖4D則顯示比較組之比例約為1:1。經推測,可能是因為磷脂醯膽鹼的胺基較多,造成比較組中微脂粒結構的不穩定。
綜上所述,本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物可專一性標靶至特定細胞(例如脂肪細胞及骨骼肌細胞)並具有促進脂肪分解的能力,達到減脂之功效。
以上所述僅為舉例性,而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇,而對其進行之等效修改或變更,均應包含於後附之申請專利範圍中。
11:長鏈脂肪酸
111:二十二碳六烯酸(DHA)
112:二十碳五烯酸(EPA)
12:蕊材
13:微脂體
21:脂肪細胞
211:脂肪液滴
212:細胞核
213:脂肪酸運輸蛋白(FATP)
圖1是本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物之結構示意圖。
圖2A是本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物在標靶OP9-衍生的脂肪細胞上的效用之示意圖。
圖2B是本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物在標靶小鼠骨骼肌細胞C2C12上的效用之示意圖。
圖2C是本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物不易進入人類皮膚纖維母細胞CCD966sk之示意圖。
圖3A是本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物在促進脂肪分解上的功效之示意圖。
圖3B是本發明具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物在促進脂肪分解上的功效之數據圖,其中*表示p<0.05;**表示p<0.01。
圖4A至圖4D係製備本發明實施例1所使用卵磷脂所含成分,圖4A為磷脂醯膽鹼化學結構式、圖4B磷脂醯乙醇胺之化學結構式;以及試驗組圖4C與比較組圖4D卵磷脂所含成分之分析圖。
Claims (8)
- 一種具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物,包含:一具有磷脂質之脂質體材料所形成的一殼體;以及一直接嵌合式結合在該殼體表面的配體材料,其中該配體材料為複數個長鏈脂肪酸,該些長鏈脂肪酸係由二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid,EPA)及二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)所組成,且以該微脂粒組成物為100重量%計,該配體材料為0.01~0.06重量%,藉由該複數個長鏈脂肪酸之疏水基辨認且結合一脂肪細胞。
- 如請求項1所述的具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物,其中該複數個長鏈脂肪酸藉由一親水基與該殼體結合。
- 如請求項1所述的具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物,更包含一蕊材,其中該蕊材容納於該殼體內部,該蕊材為具有促進脂肪代謝、脂肪分解能力的材料。
- 如請求項1所述的具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物,其中該磷脂質中所包含磷脂醯乙醇胺(phosphatidyl ethanol amine)與磷脂醯膽鹼(Phosphatidylcholine)的重量比為3~6:1。
- 如請求項4所述的具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物,其中該磷脂醯乙醇胺和磷脂醯膽鹼的重量比為4:1。
- 如請求項4所述的具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物,其中以該微脂粒組成物為100重量%計,該磷脂質為0.5~1.5重量%。
- 如請求項3所述的具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物,其中以該微脂粒組成物為100重量%計,該蕊材為0.1~0.6重量%。
- 如請求項7所述的具有脂肪細胞專一性的微脂粒組成物,其中該蕊材包括咖啡因、維生素C、維生素E、維生素B6、鐵、鎂、鋅、鉀、左旋肉鹼、綠原酸、甲殼素及藤黃果其中之一者或其組合。
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