CN102698246A - 一种依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种水包油型依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物,其原料及各原料的质量百分比为：依那普利1％～20％，表面活性剂15％～35％，助表面活性剂0～20％，红花籽油1％～25％，其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本纳米乳乳滴颗粒小、分布均匀、粘度小、流动性好。纳米乳剂型将水溶性药物依那普利和脂溶性的红花籽油有机的结合起来，提高了红花籽油的溶解及渗透能力，增加了依那普利的稳定性和药效。依那普利和红花籽油制备成纳米乳剂型后，结合了两者的优点，明显增加了抗高血压的效果，延长其药物的半衰期，减少了给药次数。

Description

一种依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种抗高血压药物依那普利和红花籽油的新剂型，特别涉及一种依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物。

背景技术

依那普利（Enalapril）分子式：C₂₀H₂₈N₂O₅。本品为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。本品在肝内水解为依那普利拉，成为一种竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转换为血管紧张素Ⅱ，结果血浆肾素活性增高，醛固酮分泌减少，血管阻力减低。依那普利拉还干扰缓激酞的降解，同样使血管阻力降低。本品虽被认为主要通过抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统而降低血压，但对低肾素活性的高血压也有效。其化学结构中不含巯基,作用时间长,而副作用少。心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺毛细血管嵌压或前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量时间延长。

红花籽油能降低血脂和血清胆固醇的含量，阻止血液的不正常凝固，增进血液循环，预防高血压、动脉粥样硬化、高胆固醇症、高血脂症心血管疾病及中风、心力衰竭、心绞痛的发生。红花籽油取自红花的种子。红花籽油的主要成分亚油酸含量是所有植物油中含量最高的，为73～85%，红花籽亚油酸属于集合了特殊的不饱和脂肪酸，能降低血脂和血清胆固醇的含量，阻止血液的不正常凝固，增进血液循环，预防高血压、动脉粥样硬化、高胆固醇症、高血脂症心血管疾病及中风、心力衰竭、心绞痛的发生。

红花籽亚油酸属于集合了Ω-3、、Ω-6、Ω-9的特殊的不饱和脂肪酸，且富含维生素E和甾醇类。红花籽油的主要成份是人体必需、但又不能在体内自行合成的脂肪酸——亚油酸，只能从膳食中摄取，成年人每日需摄入6克才能维持正常的生理功能。

亚油酸具有非常高的营养保健价值，它与血液中胆固醇结合，生成低熔点酯，易于乳化、输送和代谢，不易在动脉血管壁上积集沉淀物，从而起到预防动脉硬化、高胆固醇血症和高脂血症的作用。另外，新生组织生长，受伤组织的修复过程都需要亚油酸。现代医学研究表明，亚油酸具有降低血脂、软化血管、降低血压、促进微循环的作用，可预防或减少心血管病的发病率，特别是对高血压、高血脂、心绞痛、冠心病、动脉粥样硬化、老年性肥胖症等的防治极为有利，能起到防止人体血清胆固醇在血管壁的沉积，有“血管清道夫”的美誉，具有防治动脉粥样硬化及心血管疾病的保健效果。从红花籽油中提取的单不饱和脂肪酸、白藜芦醇、锌及贝塔谷固醇等成份，具有抑制血小板非正常凝聚，预防心肌梗塞、脑栓塞、心脏病、肠癌、前列腺癌、乳腺癌等特殊功效。用于治疗高血脂，血脂下降81.8%，用于治疗慢性气管炎，有效率达89.3%。

现在市场上已有如依那普利片剂的降压药物，也有红花籽油的使用，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸收不完全，另外药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上依那普利作用缓慢，使得依那普利和红花籽油的药效无法得到充分利用。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种能将高效降压的水溶性药物依那普利和脂溶性红花籽油结合起来，并且药物分布均匀、稳定性好、渗透性高、溶解度好、生物利用度高的依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物。

实现上述发明目的的技术方案是：一种依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于该药的粒径介于35.7～74.1nm之间,平均粒径为52.6nm，其原料及各原料质量百分比为： 

依那普利                           1％～20％

表面活性剂                         15％～35％

助表面活性剂                       0～20％

红花籽油                           1％～25％

其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。

所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物，这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。

所述的助表面活性剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。

本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值（HLB），使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积。

本发明的一种依那普利、红花籽油纳米乳通过口服给药，极大的提高了红花籽油的溶解度，减少药物在体内的首过效应，促进红花籽油的的胃肠道吸收，并创新性的将水溶性药物和脂溶性药物有机的结合起来，提高了药物的治疗能力。红花籽油为脂溶性植物油，人体对药物的转运及吸收极其困难，纳米乳基质为红花籽油提供良好的溶解环境，口服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障。通过加入红花籽油，另一方面还提高了依那普利的降压能力，使降压更稳定、效果更好。

本发明的依那普利、红花籽油纳米乳与现有技术相比，具有以下优点：

1.本发明的依那普利、红花籽油抗高血压纳米乳的药物粒径在35.7～74.1nm之间,平均粒径为52.6nm，是将红花籽油中加入表面活性剂和助表面活性剂，用溶解有依那普利的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的纳米乳含依那普利达7.6％以上，红花籽油达9.1％以上。

2.本发明的依那普利、红花籽油抗高血压纳米乳分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有良好的流动性，服用方便。

3.本发明的依那普利、红花籽油抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，增强药效、减少药物的用量和使用次数。

4.本发明的依那普利、红花籽油抗高血压纳米乳药效稳定，耗能低。

5.本发明制成纳米乳后可制成口服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术等处理。

具体实施方式

发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效果。

试验例1 本发明依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物粒径大小分析

本发明的乳依那普利、红花籽油抗高血压纳米乳经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好，无粘连。经马尔文粒度分析仪检测其直径分布在35.7～74.1nm之间,平均粒径为52.6nm。

试验例2本发明依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物稳定性分析

通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

1. 高速离心试验

取适量制备好的本发明依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物于离心管中，以15 000r/min的转速离心10 min，离心试验后，本发明依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

2. 光稳定性试验

将适量制备好的依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于1d、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

3. 温度稳定性试验

将适量制备好的依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物装入透明度好的无色玻璃瓶中，密封，放置于4℃、室温（25℃）和40℃三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。

4. 长期稳定性试验

将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2)℃、相对湿度(60±5)％条件下12个月，分别于 0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并参考文献统计分析方法，计算依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的依那普利和红花籽油含量随时间延长而逐渐降低，其含量—时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物的有效期为37.15个月（以时间短者为标准）。

试验例3 大鼠尾部测压法测定依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物的药效（与红花籽油和市售依那普利片对比）

SHR大鼠40只随机分为4组,每组10只，分别设为依那普利片，红花籽油组，本发明的乳依那普利、红花籽油抗高血压纳米乳组和阳性空白组，前三组分别给予依那普利片混悬液、红花籽油和依那普利、红花籽油纳米乳各15mg/kg·d，溶于饮水中给药,1次/d，连续12周。WKY大鼠10只为正常对照组，SHR大鼠10只阳性对照组不给药物，正常饮水。

测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前) 测压1次,鼠龄7周(用药后1 周)测压1次，以后每隔一周测1次血压,直到实验结束。结果见表1。

表1 各组大鼠SBP的比较 (x±s，n=10)

组别	收缩压(mmHg)
		阳性对照	199.3±10.4
依那普利片	139.6±11.3
		红花籽油	178.2±12.6
依那普利、红花籽油纳米乳	131.8±9.1
		WKY正常对照组	124.9±8.4

结果显示，本发明的乳依那普利、红花籽油抗高血压纳米乳与阳性对照组、依那普利片和红花籽油组比较，差异均极显著，表明依那普利不但能显著降低阳性大鼠的血压，而且降压效果与市售依那普利片和红花籽油相比效果更为显著。

试验例4 毒性试验

1.毒理研究项目及结论：

本发明的乳依那普利、红花籽油抗高血压纳米乳严格按照新药非临床安全性评价方法与市售依那普利片剂对比进行了急性毒性试验，重复给药毒性试验、遗传毒性试验（包括Ames 试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养哺乳动物细胞染色体突变试验）、生殖毒性试验（一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验、围产期毒性试验）、致癌试验、免疫毒性试验和局部刺激性试验，试验结果如下。

本发明的乳依那普利、红花籽油抗高血压纳米乳对小鼠急性毒性实验结论：与市售依那普利片剂对比，依那普利、红花籽油纳米乳未出现计量内不良反应及死亡。

本发明的乳依那普利、红花籽油抗高血压纳米乳的Ames试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性试验的结果均为阴性。

大鼠30d 喂养本发明产品的结果表明：与市售依那普利片剂对比，在试验期内，依那普利、红花籽油纳米乳计量内各实验组动物生长发育良好，体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内，病理组织学检查亦未见异常。

本发明的乳依那普利、红花籽油抗高血压纳米乳长期毒性实验结论：与市售依那普利片剂对比，在试验期内，依那普利、红花籽油纳米乳计量内，本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应，各项检查指标均在正常范围内，病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。

试验例5 药物动力学

试验结果表明，本发明的乳依那普利、红花籽油抗高血压纳米乳口服后吸收约79％，吸收不受胃肠道内食物的影响。纳米乳增强了依那普利拉的口服吸收极。口服本品后约１小时血药浓度达高峰。有效半衰期为12小时。口服本品后，降压作用于1小时开始，4小时达高峰，降压作用可维持24小时以上。经肾排泄，口服剂量的94％左右以本品或依那普利拉存在于尿和粪便中，无其他代谢产物。肾小球滤过率减至每分钟30ml以下时，达峰时间、达稳态时间均延迟。本纳米乳给药20分钟后广泛分布于全身，肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。24h后，本发明的纳米乳与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终半衰期延长为35小时，主要由肾脏排泄。

实施例1

精确称取红花籽油9.1g、EL40 28g和乙醇4g在室温（25℃）条件下搅拌均匀，然后向其中缓慢滴入溶解有依那普利的蒸馏水。随着蒸馏水量的增加，体系黏稠度增大，当加入蒸馏水的量使体系由油包水变为水包油型纳米乳时，体系粘稠度从最粘稠的状态变稀，此时产生的即是无色透明的依那普利、红花籽油纳米乳，此时加入蒸馏水的量为51.3g、依那普利为7.6g。此比例即为依那普利、红花籽油抗高血压纳米乳的最优配比。

以下实施例步骤同实施例1：

实施例2

红花籽油8.5g，EL40 27g，1,2-丙二醇3g，蒸馏水53.6g，依那普利7.9g。

实施例3

红花籽油8.5g，RH40 28g，丙三醇7g，蒸馏水50g，依那普利6.5g。

实施例4

红花籽油10.2g，RH40 35g，乙醇5g，蒸馏水47.6g，依那普利为2.2g。

实施例5

红花籽油9.5g，吐温80 25g，丙三醇 15g，蒸馏水48g，依那普利为2.5g。

实施例6

红花籽油7.5g，吐温80 20g，PEG400 4g，蒸馏水58.7g，依那普利为9.8g。 

实施例7

红花籽油25g，EL40 20g，span80 10g，蒸馏水44g，依那普利1g。

实施例8

红花籽油20g，RH40 25g，span80 5g，蒸馏水40g，1,2-丙二醇5g，依那普利5g。

实施例9

红花籽油15g，吐温80 20g，span80 10g，蒸馏水40g，聚乙二醇400 5g，依那普利10g。

实施例10

红花籽油1g，泊洛沙姆188 20g，span80 5g，丙三醇5g，蒸馏水49g，依那普利20g。

实施例11

红花籽油10g，EL40 25g，蒸馏水43g，聚乙二醇400 5g，丙三醇 2g，依那普利15g。

Claims (2)

1.一种水包型依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于,其原料及其质量百分比为：

依那普利                           1％～20％

表面活性剂                         15％～35％

助表面活性剂                       0～20％

红花籽油                           1％～25％

其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％；

所述的表面活性剂为：聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物；

所述的助表面活性剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的依那普利、红花籽油纳米乳抗高血压药物，其特征在于, 该药的粒径介于35.7～74.1nm之间,平均粒径为52.6nm。