CN102327201A - 无醇生物活性精油漱口液 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及用于预防和消除口臭以及用于减少造成牙菌斑和龋齿形成的口腔微生物的漱口液。具体地讲，本发明涉及可有效预防上述问题的无醇或低醇的漱口液。

Description

无醇生物活性精油漱口液
技术领域
本发明总体上涉及用于预防和消除口臭以及用于减少造成牙菌斑和龋齿形成的口腔微生物的漱口液。具体地讲，本发明涉及可有效预防上述问题的无醇或低醇的漱口液。
背景技术
多年来人们已使用漱口液或口腔清洗剂来预防口臭和消除造成口臭以及龋齿、牙菌斑和诸如齿龈炎和牙周炎之类的齿龈疾病的细菌和其他口腔微生物。为此，此前已设计了抗菌口腔清洗剂来清洁口腔，保持口气清新和杀死这些病原微生物。
主要的抗菌漱口液通常含有含量相当高的醇(即乙醇)，以总口腔清洗剂体积计浓度范围在大约20体积％至最高约30体积％(下文称为“％v/v”)。醇既被用做溶媒又被用作溶剂，活性成分以及诸如收敛剂、氟化物、颜色添加剂、风味油等之类的添加剂可溶解于其中并随后扩散成溶液。在存储和使用过程中醇还为漱口液提供防腐作用，并增强风味油感官信号。
然而，使用高含量的醇有时候对某些口腔清洗剂使用者来说是不可接受的。老年人还抱怨与用这类漱口液漱口相关的问题，并且发现慢性暴露可导致因高浓度醇引起的齿龈“灼烧”感觉。还有报道说，含醇漱口液可导致令人不快的“口干”感觉。
另一方面，减少这些漱口液组合物中的醇含量可具有显著的缺点。已经发现，较低的醇浓度不仅会导致组合物中活性物质和其他成分的溶解性损失，而且还会导致组合物杀死造成口臭、牙斑和齿龈疾病的口腔微生物的能力明显降低。抗微生物活性的损失不仅仅是由于作为溶媒的醇减少，而且还由于所增溶的活性物质的生物利用率降低。
例如，百里酚是一种熟知的抗菌化合物，也称为精油，因为其抗微生物活性而被用于各种口腔清洗剂或漱口液制剂中。具体地讲，百里酚可以足够的量用于诸如漱口液之类的口腔卫生用组合物中以提供所需的有益治疗效果。含百里酚的口腔清洗剂是众所周知的，并且上百年来已为人们所用。它们已被证明可有效杀死口腔中造成牙斑、齿龈炎和口臭的微生物。百里酚与诸如水杨酸甲酯、薄荷醇和桉油脑之类的其他精油一起构成了某些抗菌漱口液中的活性组分。这些精油尽管以小量存在，但实现了良好的功效。不受任何具体的理论限制，现在据信抗菌漱口液的功效和口味可能是由于这些精油分散或溶解的改善和这四种活性成分的这种分散或溶解后生物利用率的改善。
从美学观点来看上述分散或溶解也很重要，因为澄清的漱口剂溶液显然比浑浊混沌的或者说是异质的漱口液更受消费者喜欢。那么显然，存在着对开发低醇和/或无醇的漱口液的明显需求，这种漱口液应具有改善的精油分散度或溶解度而仍保持用于预防口臭、杀死口腔细菌以及减少或消除牙斑的精油的生物利用率。
发明内容
在某些实施例中，本发明是一种低醇或无醇的抗微生物漱口液组合物，其包含(a)包含至少一种抗微生物精油的油相；(b)包含多元醇溶剂和糖醇溶剂的溶剂体系；(c)烷基硫酸盐表面活性剂；和(d)水。
在另外的实施例中，该低醇或无醇的抗微生物漱口液组合物是包含聚集体尺寸小于约200nm的胶束的微乳液。
在另外的实施例中，本发明的低醇或无醇的抗微生物漱口液显示具有高水平的抗微生物活性，该抗微生物活性水平通过M因子来衡量，其大于0.5(或约0.5)，任选为1.0(或约1.0)，任选为2.0(或约2.0)，任选为3.0(或约3.0)，其中“M因子”等于用作阴性对照的水的log RLU值减去所测试的漱口液组合物的log RLU值。此外，本发明的漱口液组合物是澄清的(对于肉眼而言)并且在美学上吸引人的产品。
在另外的实施例中，本发明的低醇或无醇的抗微生物漱口液包含(a)抗微生物有效量的一种或多种抗微生物精油；(b)二元醇或多元醇的共溶剂；(c)烷基硫酸盐表面活性剂；和(d)水。
具体实施方式
本发明的组合物可包含本文所述的要素及限制、或由本文所述的要素及限制组成或基本上由本文所述的要素及限制组成，以及任何本发明所述的额外或可任选的成分、组分或限制。本文所用的术语“包含(及其语法上的变型)”是以“具有”或“包括”的涵括意义而非以“仅包含”的排他意义使用。
本文所用的术语“一种”和“所述”应该理解为涵盖复数形式以及单数形式。
除非另外指明，否则将所有引用的文献的相关部分以引用的方式并入本文；对任何文献的引用不应该理解为是承认就本发明而言其为现有技术。此外，仅将所有以引用方式全文并入本文的文献以它们与本说明书一致的程度并入本文。
本文描述的低醇或无醇口腔清洗剂和漱口液组合物提供了抗微生物有效量的一种或多种抗微生物精油，所述精油针对造成口腔恶臭和牙斑和牙结石形成以及可能随之而来的所导致的牙齿和牙龈疾病的口腔微生物。
术语“抗微生物有效量的”意指可因为对口腔微生物具有毒性而达到特定医学目的的本发明化合物的浓度或量或水平。
短语“经口可接受的”意指载体适合施用于口腔表面或被活生物体(包括但不限于哺乳动物和人类)摄取而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、变应性反应等。
除非另外说明，否则所有百分比、份数及比率均是以本发明组合物的总重量计。除非另外指明，否则所有与所列成分相关的这类重量均是基于所描述的具体成分的水平，因此不包括可能包含在市售原料中的载体或副产物。
术语“低水平的”醇意指以总组合物的体积计，最多10％v/v(或约10％v/v)、任选最多5％v/v(或约5％v/v)、任选最多1.0％v/v(或约1.0％v/v)、任选最多0.1％v/v(或约0.1％v/v)的C2-C4一元醇量。任选地，本发明的组合物不含C2-C4一元醇。
本文所用的术语“无菌水”意指用于灌洗/注射的无菌水U.S.P。USP意指用于灌洗/注射的无菌水是当前(到本专利申请的提交日期止)的美国药典正文(official monograph)的主题。
除非另外指明，否则术语“油(类)”或“油性”组分意指任何疏水性的不能与水混溶的组分，包括(但不限于)精油(如薄荷醇、百里酚、桉油脑和水杨酸甲酯)、风味油和疏水性化合物如维生素E、维生素E醋酸酯、芹菜素和三氯生。
油相
本发明的组合物包含含有至少一种油的油相。在某些实施例中，本发明的油相包含至少一种抗微生物精油。
抗微生物精油
在某些实施例中，本文的无醇漱口液组合物的增强的抗微生物效力归因于微量的一种或多种抗微生物或生物活性精油(即百里酚、桉油脑、薄荷醇和水杨酸甲酯)的存在。
百里酚[(CH3)2CHC6H3(CH3)OH，也称为异丙基-间甲酚]仅微溶于水但可溶于醇，它的存在是已广泛为人接受的高醇市售漱口液中有必要存在醇的原因之一。水杨酸甲酯[C6H4OHCOOCH3，也称为冬青油]除了其抗微生物功能外还额外提供调味功能。桉油脑(C10H18O，还称为桉油酚)是一种萜烯醚，提供清凉、辛辣味道。如果需要，可将相同量的桉油脑用于替代某些配方中的百里酚。薄荷醇(CH3C6H9(C3H7)OH)，也称为六氢百里香酚)还仅微溶于醇并且具有相当的挥发性。薄荷醇除了任何抗菌性质外，还提供清凉、麻刺感。
在某些实施例中，精油以可有效在口腔中提供抗微生物活性的量使用。在具体的实施例中，本发明所公开的组合物中存在的精油总量可为本组合物的0.001％(或约0.001％)至0.35％(或约0.35％)w/v，或任选为0.16％(或约0.16％)至0.28％(或约0.28％)w/v。
在一些实施例中，本发明的组合物含有百里酚以及额外还含有桉油脑、薄荷醇或水杨酸甲酯或它的混合物。任选地，所述组合物含有所有这四种精油。
在某些实施例中，百里酚以0.001％(或约0.001％)至0.25％(或约0.25％)w/v，或任选以0.04％(或约0.04％)至0.07％(或约0.07％)w/v的量使用。在某些实施例中，桉油脑可以0.001％(或约0.001％)至0.11％(或约0.11％)w/v，或任选以0.085％(或约0.085％)至0.10％(或约0.10％)w/v的量使用。在某些实施例中，薄荷醇以0.001％(或约0.001％)至0.25％(或约0.25％)w/v，或任选以0.035％(或约0.035％)至0.05％(或约0.05％)w/v的量使用。在某些实施例中，水杨酸甲酯以0.001％(或约0.001％)至0.08％(或约0.08)w/v，或任选以0.04％(或约0.04％)至0.07％(或约0.07％)w/v的量使用。
在一些实施例中，精油(活性成分)的载体通常是水-醇混合物，通常是水-乙醇。在过去，某些抗菌漱口液组合物需要高达约27％v/v的醇水平。这种高水平是帮助活性物质提供必要的抗微生物功能以及提供澄清的在美学上吸引人的液体介质所必需的。仅仅降低醇水平而不添加其他配方组分会导致浑浊的有效性较低的产品。
不受任何理论限制，据信在这些高醇水平的口腔用组合物中，醇使抗微生物精油增溶并这样一来通过活性剂增强机制(active enhancementmechanism)发挥作用。抗微生物精油更易于分散于整个溶液中并保持游离或未结合以攻击整个口腔中的病原微生物。降低醇水平据信可不利地影响该增强机制。然而根据本发明，令人惊奇地且出乎意料地发现，如果漱口液组合物含有本文所教导的溶剂体系和烷基硫酸盐表面活性剂，则可降低醇水平或消除醇而不损失抗微生物效力或澄清度。
在某些实施例中，所公开的本发明组合物中存在的油相的总量不应该超过该漱口液组合物的1.35％w/v(或约1.35％w/v)。任选地，总的油相可以漱口液组合物的0.04％(或约0.04％)至1.35％(或约1.35％)w/v，或任选0.10％(或约0.10％)至0.4％(或约0.4％)w/v的量存在。
溶剂体系
在某些实施例中，本发明的漱口液组合物还包括包含至少一种多元醇溶剂和至少一种糖醇的溶剂体系。
多元醇溶剂
适用于本发明溶剂体系的多元醇或多羟基化合物溶剂包括多羟基烷烃(如丙二醇、甘油、丁二醇、己二醇、1，3-丙二醇)；多羟基烷烃酯(双丙甘醇、乙氧基二甘醇)；聚亚烷基二醇(如聚乙二醇、聚丙二醇)以及它们的混合物。在某些实施例中，多元醇溶剂可以组合物的1.0％(或约1.0％)至30.0％(或约30.0％)w/v，或任选5.0％(或约5.0％)至15.0％(或约15.0％)w/v的量存在。
糖醇溶剂
糖醇溶剂可选自常规用于口腔用产品和可摄入产品中的多羟基官能团化合物。在某些实施例中，糖醇应该是非代谢性糖醇和非发酵性糖醇。在具体的实施例中，糖醇包括但不限于木糖醇、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、肌醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、卫矛醇、半乳糖醇、葡糖醇、己糖醇、艾杜糖醇、戊糖醇、核糖醇、赤藓醇以及它们的混合物。可任选地，糖醇选自山梨醇和木糖醇或它们的混合物。可任选地，糖醇是山梨醇。
在某些实施例中，添加用于有效帮助活性成分分散或溶解的糖醇的总量应不超过组合物的17％w/v(或约17％w/v)。可任选地，糖醇的总量应不超过组合物的10％w/v(或约10％w/v)。糖醇的含量可为组合物的1.0％(或约1.0％)至17.0％(或约17.0％)w/v，或任选5.0％(或约5.0％)至15.0％(或约15.0％)w/v。
在某些实施例中，添加用于有效帮助活性成分溶解或分散的溶剂体系的总量应不超过组合物的47％w/v(或约47％w/v)。可任选地，溶剂体系的总量应不超过组合物的20％w/v(或约20％w/v)。溶剂体系的含量可为组合物的2％(或约2％)至47％(或约47％)w/v，或任选10％(或约10％)至20％(或约20％)w/v。
在某些实施例中，以重量计，组合物中糖醇与多元醇溶剂的比率应为10∶1(或约10∶10)至1∶10(或约1∶10)，任选5∶1(或约5∶1)至1∶5(或约1∶5)，任选1∶1(或约1∶1)。
烷基硫酸盐表面活性剂
本发明的漱口液组合物还含有至少一种烷基硫酸盐表面活性剂。在某些实施例中，合适的烷基硫酸盐表面活性剂包括但不限于用合适的碱性盐例如碳酸钠或氢氧化钠以及它们的混合物中和的硫酸化的C8至C18偶数碳链长度的醇，任选硫酸化的C10至C16偶数碳链长度的醇，使得烷基硫酸盐表面活性剂具有偶数C8至C18链长，任选偶数C10至C16链长。在某些实施例中，烷基硫酸盐选自月桂基硫酸钠、十六烷基硫酸盐或它们的混合物。在某些实施例中，使用市售的烷基硫酸盐混合物。市售的月桂基硫酸钠(SLS)中根据烷基链长度来划分的烷基磺酸盐的典型百分比如下：
  烷基链长度  SLS中组分的百分比
  C12  ＞60％
  C14  20％-35％
  C16  ＜10％
  C10  ＜1％
  C18  ＜1％
合适的市售混合物包括Stepanol WA-100NF USP(Stepan，Northfield，IL)、Texapon K 12G PH(Texapon，Cognis，Germany)和它们的混合物。
在某些实施例中，其中添加至组合物的烷基硫酸盐表面活性剂的量可为组合物的0.05％(或约0.05％)至2.0％(或约2.0％)w/v，或任选为0.1％(或约0.1％)至0.5％(或约0.5％)w/v。
可将额外的表面活性剂与所述烷基硫酸盐表面活性剂一起加入以帮助精油的溶解，前提条件是这种表面活性剂不会影响精油的生物利用率。合适的例子包括另外的阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂以及它们的混合物。然而，在某些实施例中，以组合物的重量计，本发明的漱口液的总表面活性剂浓度(包括单独的烷基硫酸盐表面活性剂或与其他表面活性剂的组合)不应超过或应低于2％(或约2％)，任选地，总表面活性剂浓度不应超过或应低于1.5％(或约1.5％)，任选地，总表面活性剂浓度不应超过或应低于1.0％(或约1.0％)，任选地，总表面活性剂浓度不应超过或应低于0.5％(或约0.5％)。
可用于本发明的阴离子表面活性剂包括(但不限于)肌氨酸型表面活性剂或肌氨酸盐；牛磺酸盐，如甲基椰油酰基牛磺酸钠；月桂基磺基乙酸钠；月桂酰羟乙基磺酸钠；月桂醇聚醚羧酸钠；十二烷基苯磺酸钠以及它们的混合物。在颁给Agricola等人的美国专利No.3,959,458中公开了许多合适的阴离子表面活性剂，藉此将该专利全文以引用的方式并入本文。
可用于本发明组合物的非离子表面活性剂包括(但不限于)由烯化氧基团(本身为亲水性)与有机疏水化合物(本身可以是脂族的或烷基芳族的)缩合而制备的化合物。合适的非离子表面活性剂的例子包括(但不限于)烷基多糖苷；乙氧基化的氢化蓖麻油，可以商品名CRODURET(Croda Inc.，Edison，NJ)商购获得，和/或；脂肪醇乙氧基化物；烷基酚的聚环氧乙烷缩合物；环氧丙烷和乙二胺的反应产物与环氧乙烷缩合而衍生的产物；脂肪醇的环氧乙烷缩合物；长链叔胺氧化物；长链叔膦氧化物；长链二烷基亚砜；以及它们的混合物。
可用于本发明的两性表面活性剂包括(但不限于)脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基可以是直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一者含有约8至约18个碳原子，一者含有阴离子水增溶性基团，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。合适的两性表面活性剂的例子包括(但不限于)烷基亚氨基-二丙酸盐、烷基两性甘氨酸盐(一甘氨酸盐或二甘氨酸盐)、烷基两性丙酸盐(一丙酸盐或二丙酸盐)、烷基两性醋酸盐(一醋酸盐或二醋酸盐)、N-烷基β-氨基丙酸、烷基聚氨基羧酸盐、磷酰化的咪唑啉、烷基甜菜碱、烷基酰胺基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱、烷基磺基甜菜碱、烷基酰胺基磺基甜菜碱以及它们的混合物。在某些实施例中，两性表面活性剂选自烷基酰胺丙基甜菜碱、两性乙酸盐(例如月桂酰两性乙酸钠)以及它们的混合物。也可使用任何上述表面活性剂的混合物。关于阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂的更详细论述可见于美国专利No.7,087,650(颁给Lennon)；No.7,084,104(颁给Martin等人)；No.5,190,747(颁给Sekiguchi等人；和4,051,234(颁给Gieske等人)，藉此将上述专利每一者以引用方式全文并入本文。
在某些实施例中，添加至具有烷基磺酸盐表面活性剂的本发明漱口液的额外表面活性剂选自牛磺酸盐。可任选地，额外的表面活性剂选自甲基月桂酰基牛磺酸钠、甲基油酰基牛磺酸钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠以及它们的混合物。在某些实施例中，额外的表面活性剂是甲基椰油酰基牛磺酸钠。
在某些实施例中，以重量计，所述组合物中溶剂体系与表面活性剂总量之比应为360∶1(或约360∶1)至10∶1(或约10∶1)，任选为100∶1(或约100∶1)至20∶1(或约20∶1)。
在另外的实施例中，以重量计，油相、溶剂体系和表面活性剂总量(或包括烷基磺酸盐表面活性剂在内的总表面活性浓度)三者之比为1∶200∶1.5(或约1∶200∶1.5)，或任选为1∶60∶1.5(或约1∶60∶1.5)。
水相
将包含水的水相添加至本发明组合物的油相以形成水包油或油包水分散体、微乳液或乳液。
在某些实施例中，以组合物的重量计，水相占约60％至约95％，或任选占约75％至约93％。
或者，可将本发明的漱口液组合物配制成干粉、口香糖、半固体、固体或液体浓缩物形式。在这类实施例中，例如，就液体浓缩物或粉末状制剂而言，在必要时添加适量的水，或者可用本领域已知的标准蒸发方法除去水以制备干粉形式的组合物。脱水的或冻干的形式对存储和运输有利。
胶束大小
本发明的漱口液组合物包含称为胶束的两性分子胶态聚集体。在某些实施例中，本发明的胶束具有小于200nm(或约200nm)、任选100nm(或约100nm)、任选50nm(或约50nm)或任选10nm(或约10)的聚集体尺寸。
任选成分
不溶性颗粒
在某些实施例中，本发明的口腔护理组合物任选包含安全有效量的水不溶性颗粒。水不溶性颗粒可以是磨粒(例如牙科可接受的磨料)或非磨料颗粒。
在某些实施例中，牙科可接受的磨料包括(但不限于)水不溶性钙盐(例如碳酸钙和多种磷酸钙)、氧化铝、二氧化硅、合成树脂以及它们的混合物。合适的牙科可接受的磨料通常可定义为那些在本发明组合物中所使用的浓度下放射性牙本质磨损值(RDA)为约30至约250的磨料。在某些实施例中，磨料为非结晶的水合二氧化硅磨料，尤其为沉淀二氧化硅或研磨的硅胶的形式，例如，它们可分别以商品名ZEODENT (J.M.HuberCorporation，Edison，NJ)和SYLODENT(W.R.Grace&Co.，New York，NY)商购获得。在某些实施例中，根据本发明的组合物包含约1重量％至约20重量％、或任选约5重量％至约10重量％的磨料。
作为另外一种选择，不溶性颗粒为肉眼可见的并且在本发明的组合物中稳定的非磨料颗粒。
根据所需的产品特性，非磨料颗粒可具有任何尺寸、性质或颜色。非磨料颗粒通常具有小的圆形或基本上圆形的球或球体的形状，然而，本文还设想了片状或杆状构型。一般来讲，非磨料颗粒的平均直径为约50μm至约5000μm，任选为约100μm至约3000μm，或任选为约300μm至约1000μm。所谓术语“稳定”和/或“稳定性”，其意指磨料或非磨料颗粒在正常搁置条件下不会碎裂、凝聚或分离。在某些实施例中，术语“稳定”和/或“稳定性”还意指本发明的组合物在室温下8周、任选26周、任选52周后，不含(肉眼)可见的或稍可见的不溶性颗粒沉淀迹象。
通常将本文的非磨料颗粒掺入本发明的组合物中，以组合物的重量计其掺入量为约0.01％至约25％，任选为约0.01％至约5％，或任选为约0.05％至约3％。
本文的非磨料颗粒通常包含结构材料和/或任选包含包封材料(encompassed material)。
结构材料可为非磨料颗粒提供一定的强度，以使得非磨料颗粒可在正常搁置条件下在本发明的组合物中保持其可特征性地检测的结构。在一个实施例中，结构材料还可在使用时用牙齿、舌头或口腔粘膜上的极小剪切力进行破裂和分解。
非磨料颗粒可以是固体或液体、填充或未填充的，只要它们在本发明的组合物中能稳定。取决于与其他组分的相容性以及待包封在非磨粒颗粒中的材料(如果有的话)，用于制备非磨料颗粒的结构材料有所变化。用于制备本发明非磨料颗粒的示例性材料包括：多糖和糖衍生物，例如结晶纤维素、醋酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、硝酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶(阿拉伯胶)、琼脂、琼脂糖、麦芽糖糊精、藻酸钠、海藻酸钙、葡聚糖、淀粉、半乳糖、葡糖胺、环糊精、甲壳质、直链淀粉、支链淀粉、糖原、昆布多糖、地衣多糖、凝胶多糖、菊粉、果聚糖、果胶、甘露聚糖、木聚糖、藻酸、阿拉伯酸、葡甘露聚糖、琼脂糖、琼脂胶、紫菜聚糖、角叉菜胶、墨角藻聚糖、糖胺聚糖、透明质酸、软骨素、肽聚糖、脂多糖、瓜耳胶、淀粉和淀粉衍生物；低聚糖，例如蔗糖、乳糖、麦芽糖、糖醛酸、胞壁酸、纤维二糖、异麦芽糖、车前糖、松三糖、龙胆三糖、麦芽三糖、水苏糖、葡糖苷和多葡糖苷；单糖，例如葡萄糖、果糖和甘露糖；合成聚合物，例如丙烯酸类聚合物和共聚物，包括聚丙烯酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)和聚(乙烯-醋酸乙烯)，以及羧乙烯基聚合物、聚酰胺、聚(甲基乙烯基醚-马来酸酐)、聚(己二酰-L-赖氨酸)、聚碳酸酯、聚对苯二甲酰胺、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、聚(对苯二甲酰-L-赖氨酸)、聚芳基砜、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(ε-己内酯)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚二甲基硅氧烷、聚氧乙烯、聚酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚苯乙烯、聚(苯乙烯-丙烯腈)、聚酰亚胺和聚(乙烯醇)；以及其他材料，例如脂肪、脂肪酸、脂肪醇、乳固形物、糖蜜、明胶、谷蛋白、白蛋白、紫胶、酪蛋白酸盐、蜂蜡、卡洛巴蜡、鲸蜡、氢化牛油、单棕榈酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、12-羟基硬脂基醇、蛋白质及蛋白质衍生物；以及它们的混合物。本文的组分可在其他部分中作为本发明组合物的可用组分进行描述。在某些实施例中，该部分所述的组分可形成非磨料颗粒的结构，从而在正常搁置条件下基本上不会从颗粒溶解或分散到本发明的组合物中。
在其他实施例中，本文的结构材料包含选自多糖及其衍生物、糖类及其衍生物、低聚糖、单糖以及它们的混合物的组分，或者任选包含具有多种水溶性程度的组分。在一些实施例中，结构材料包含乳糖、纤维素和羟丙基甲基纤维素。
合适的非磨料颗粒包括美国专利No.6,797,683中所详细描述的有机凝胶颗粒，藉此将该专利以引用的方式全文并入本文。为有机凝胶颗粒的非磨料颗粒通常包含选自以下物质的结构材料：蜡(例如蜂蜡、石蜡、水不溶性的蜡、碳基蜡、硅酮蜡、微晶蜡等)、甘油三酯、酸甘油三酯、聚合物、(甲基)丙烯酯氟代烷基酯聚合物和共聚物、丙烯酸酯聚合物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、聚乙烯、聚丙烯聚合物和共聚物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸醚、脂肪酸酰胺、亚烷基多元醇、链烷醇胺的脂肪酸酰胺、单硬脂酸甘油酯、(芳基取代的)糖、二苄基山梨糖醇(或甘露醇、rabbitol等)、低级一元醇、三元醇、低级聚二醇的缩合物和预缩合物、丙烯/乙烯缩聚物等。任选地，为有机凝胶颗粒的非磨料颗粒的结构材料包括蜂蜡、卡洛巴蜡、低分子量乙烯均聚物(如得自Baker Petrolite Corp.的Polywax500、Polywax 1000或Polywax 2000聚乙烯材料)或石蜡。
本文的非磨料颗粒可包封有、含有或填充有包封材料。此类被包封材料可以是水溶性的或水不溶性的。合适的被包封材料包括本文所述的有益剂，例如：口腔护理活性物质、维生素、颜料、染料、抗微生物剂、螯合剂、荧光增白剂、风味剂、香料、湿润剂、矿物质以及它们的混合物。本文的被包封材料基本上保留在非磨料颗粒内，并且在正常搁置条件下基本上不会从颗粒中溶解出来并进入本发明的组合物中。
本文中尤其可用的可商购获得的非磨料颗粒为那些以商品名Unisphere和Unicerin得自Induchem AG(Switzerland)和以商品名ConfettiDermal Essentials得自United-Guardian Inc.(NY，USA)的非磨料颗粒。Unisphere和Unicerin颗粒是由微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、维生素、颜料和蛋白质制成的。使用时，Unisphere和Unicerin颗粒在极小的剪切力下就会发生碎裂，几乎没有抵抗力，并且易于分散在本发明的组合物中。
如下文献中详细描述了适用于掺入本发明组合物中的非磨料颗粒：美国专利No.6,797,683(有机凝胶粒子)；美国专利No.6,045,813(可破裂小珠)；美国专利公布2004/0047822A1(可见的胶囊)；和美国专利No.6,106,815(胶囊化的或粒化的油性物质)，藉此将上述专利文献中的每一者以引用的方式全文并入本文。
在某些实施例中，磨料和/或非磨料颗粒的密度与这些颗粒在其中配制的载体不同，或任选基本上不同。
风味剂或香料
在某些实施例中，还可添加风味剂或香料来修饰或增强漱口液的口味，或者减少或掩盖诸如百里酚之类的成分的尖锐的“刺激”或“灼烧”。可掺入的合适的风味剂包括但不限于茴香油、对丙烯基茴香醚、苄醇、留兰香油、柑橘油、香草醛等等。在这些实施例中，添加至组合物的风味油的量可为该组合物的0.001％(或约0.001％)至1.0％(或约1.0％)w/v，或任选0.1％(或约0.10％)至0.30％(或约0.30％)w/v。
取决于所需的具体口味和口感，所采用的具体风味剂或香料以及其他改善口味的成分将有所变化。本领域的技术人员可选择和定制这些类型的成分来提供所需的结果。
缓冲剂
在某些实施例中，可添加额外的现有技术的口腔清洁剂和漱口液中的常规组分。然而某些含醇漱口液具有约7.0的pH，降低醇水平可能需要添加额外的酸性防腐剂，例如山梨酸或苯甲酸，这降低了pH水平。那么需要缓冲液体系来控制组合物的pH处于最佳水平。这通常是通过添加弱酸及其盐或弱碱及其盐来实现。在一些实施例中，发现可用的体系为用量为组合物的0.01％(或约0.01％w/v)至1.0％w/v(或约1.0％w/v)的苯甲酸钠和苯甲酸，以及用量为组合物的0.001％(或约0.001％w/v)至1.0％w/v(或约1.0％w/v)的柠檬酸钠和柠檬酸、用量为组合物重量的0.01％(或约0.01％)至1.0％(或约1.0％)的磷酸和磷酸钠/钾。在某些实施例中，将缓冲剂以可保持pH处于3.0(或约3.0)至8.0(或约8.0)、任选3.5(或约3.5)至6.5(或约6.5)、任选3.5(或约3.5)至5.0(或约5.0)的水平的量掺入。不受任何理论的限制，据信这些pH水平可为精油提供还使得其抗微生物活性最佳以及促进稳定的环境。
释放氟化物的化合物
在某些实施例中，提供氟化物的化合物可存在于本发明的漱口液组合物中。这些化合物可微溶于水或可完全溶于水，特征在于其在水中释放氟离子或含氟离子的能力。典型的提供氟化物的化合物是无机氟化盐如可溶性碱金属盐、碱土金属盐和重金属盐，例如氟化钠、氟化钾、氟化铵、氟化铜、氟化锌、氟化锡、氟化亚锡、氟化钡、六氟硅酸钠、六氟硅酸铵、氟锆酸钠、单氟磷酸钠、单氟磷酸铝和二氟磷酸铝以及氟化焦磷酸钠钙。还可使用氟化胺类，例如N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物和9-十八烯胺-二氢氟化物)。
在某些实施例中，以组合物的重量计，提供氟化物的化合物通常以足以释放最多0.15％(或约0.15％)、任选0.001％(或约0.001％)至0.1％(或约0.1％)、任选0.001％(或约0.001％)至0.05％(或约0.05％)的氟化物的量存在。
锌盐
在某些实施例中，可添加锌盐如氯化锌、醋酸锌或柠檬酸锌作为“消毒清洁”感觉的收敛剂、作为呼吸保护增强剂或作为抗牙结石剂，用量为组合物的0.0025％w/v(或约0.0025％w/v)至0.1％w/v(或约0.1％w/v)。
敏感减轻剂
在某些实施例中，可将量为组合物的0.1％(或约0.1％)至5.0％(或约5.0％)w/v的敏感减轻剂(即硝酸钾盐和草酸钾盐)掺入本发明中。其他钾释放化合物也是可行的(如KCl)。高浓度的磷酸钙还可提供某些额外的敏感减轻效果。这些试剂据信通过在牙齿表面上形成封闭表面的矿物沉积或通过为牙齿内的神经提供钾以使神经去极化来发挥作用。关于合适的敏感减轻剂的更详细论述可见于颁给Hodosh的US 20060013778和颁给Markowitz等人的美国专利6,416,745，藉此将这两篇文献以引用的方式全文并入本文。
抗牙结石剂
在某些实施例中，可将具有抗牙结石有益效果的化合物(如多磷酸盐、膦酸酯、多种羧酸盐、多天冬氨酸、磷酸肌醇等)掺入本发明。也可用作抗牙结石剂的是阴离子聚合物型聚羧酸盐。这种材料是本领域所熟知的，以它们的游离酸形式或者部分中和的或优选完全中和的水溶性碱金属(如钾，优选钠)盐或铵盐的形式采用。优选的是分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的马来酸酐或马来酸与另一可聚合的烯键式不饱和单体(优选甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的以重量计1∶4至4∶1的共聚物。这些共聚物可(例如)以GAF Chemicals Corporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和优选的S-97PharmaceuticalGrade(M.W.70,000)获得。
额外的成分
尽管可将本发明的漱口液组合物配制成对肉眼来说基本澄清的和/或无色的，优选将验收合格的食品染料用于为本发明组合物提供令人愉悦的颜色。这些可选自但不限于一系列可接受的食品染料。适用于该目的的染料包括FD&C黄色5号、FD&C黄色10号、FD&C蓝色1号和FD&C绿色3号。可添加常规量的这些物质，通常各用量为组合物的0.00001％w/v(或约0.00001％w/v)至0.0008％w/v(或约0.0008％w/v)，任选0.00035％w/v(或约0.00035％w/v)至0.0005％w/v(或约0.0005％w/v)。
本发明的漱口液组合物可使用其他常规的成分，包括本领域已知和使用的那些。这种成分的例子包括增稠剂、助悬剂和软化剂。可用于本发明的增稠剂和助悬剂可见于颁给Pullen等人的美国专利No.5,328,682，藉此将该文献以引用的方式全文并入本文。在某些实施例中，可将这些物质以组合物的0.1％w/v(约0.1％w/v)至0.6％w/v(或约0.6％w/v)、任选0.5％w/v(或约0.5％w/v)的量掺入。
关于可用的口腔护理活性物质和/或非活性成分的更详细描述及其进一步的例子可见于颁给Majeti等人的美国专利6,682,722和颁给Nair等人的美国专利6,121,315，藉此将上述文献以引用的方式全文并入本文。
在某些实施例中，本发明的组合物不含或基本上不含影响生物利用率的化合物。如本文所用，“影响生物利用率的化合物”意指例如通过结合精油或换句话说使精油失活来负面影响任何掺入的精油的生物利用率的化合物。就影响生物利用率的化合物而言使用的“基本上不含”定义为以总组合物的重量计，制剂具有少于5％(或约5％)，任选3％(或约3％)，任选1％(或约1％)，或任选0.01，或任选0.01重量％(或约0.01％)的影响生物利用率的化合物。在某些实施例中，影响生物利用率的化合物可包括但不限于聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物如泊洛沙姆；环糊精；聚山梨酸酯如吐温；以及它们的混合物。
实施本发明的方法
本文示例性公开的本发明可在无本文未具体公开的任何组分、成分或步骤的情况下实施。
在某些实施例中，将本发明的组合物涂敷至牙齿和/或口腔的柔软表面，进行至少两次连续的涂敷，任选进行至少(或超过)3(或约3)次，或者任选至少(或超过)5(或约5)次连续的涂敷。
当涂敷至牙齿和/或口腔的柔软表面时，在某些实施例中，让组合物保持与牙齿和/或口腔的柔软表面接触至少(或超过)10(或约10)秒，任选20(或约20)秒，任选30(或约30)秒，任选50(或约50)秒，或任选60(或约60)秒。
上文已经阐述了本发明的多个实施例。每个实施例都通过解释本发明而非限制本发明的方式提供。事实上，对于本领域的技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明范围或精神的前提下对本发明作出多种修改和变化。例如，作为一个实施例的部分示出或描述的特征可用于另一个实施例，从而形成又一个实施例。因而，旨在本发明涵盖这些修改和变化，只要这些修改和变化落入随附的权利要求书及其等同物的范围内。
实例
如下实例仅为示例性目的，不应该理解为以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将会知道，变化形式是可能的，这些变化涵盖在所附权利要求书的精神和范围内。
实例1：用环糊精增溶精油(比较例)
制备了四种制剂并用如下流通池模型测试混合物种的生物膜杀灭分析。将48小时的唾液生物膜在聚苯乙烯分格板(96格，N＝8/每测试组)上生长。将分格随后用四种制剂中的每一种以及阳性对照和阴性对照处理三十秒。每天进行该处理两次，总共处理五次。阳性对照为市售的精油漱口液。阴性对照为无菌水。
处理后，使用Misonix XL-2000超声处理器(Qsonica，LLC，Newtown，CT)通过超声处理移出基底上保留的活细菌。使用Celsis Rapid DetectionRapiScreen试剂盒(Celsis International PLC，Chicago)，用Celsis Luminex裂解细菌，然后用生物发光标记器Celsis LuminATE测量从裂解的细菌释放的三磷酸腺苷(ATP)。将数据以log RLU(相对发光单位)记录，其中降低的log RLU指示基底上存留较少的活细菌，并将数据以M因子单位数记录，其中M因子是所测化合物与阴性对照的log RLU值之差。
这四种制剂以及混合物种生物膜杀灭测试的结果在表1中示出。如有必要，用0.1M NaOH或0.1M HCI将最终制剂调节为pH 4.2。
表1
Figure BSA00000535261800171
制剂1A至1D的M因子小于0.1。这些数据表明，精油尽管在环糊精配方中进行了增溶，但其生物利用率不足以杀灭生物膜中的细菌物种。市售的含醇精油漱口液具有较高的M因子，M因子等于1.87。
实例2：多种表面活性剂
使用多种批准用于口腔护理产品的表面活性剂制备了七种丙二醇基漱口液制剂并用体外单物种变形链球菌(S.mutans)生物膜模型进行测试。将22小时的变形链球菌生物膜进行培养(N＝32)并将其暴露于所述制剂以及阳性对照和阴性对照30秒。无菌水用作阴性对照。处理后，中和生物膜并冲洗。用Misonix XL-2000超声处理器(Qsonica，LLC，Newtown，CT)通过超声处理来收获生物膜。使用Celsis Rapid Detection RapiScreen试剂盒(Celsis International PLC，Chicago)。将细胞用Celsis Luminex裂解并用生物发光标记器Celsis LuminATE测量来自细菌的ATP。降低的log RLU(相对发光单位)指示处理后较少细菌存活。
七种制剂以及变形链球菌生物膜杀灭测试的结果(以log RLU和M因子单位数记录)在表2中示出。如有必要，用0.1M NaOH或0.1M HCl将最终制剂调节为pH 4.2。在该模型中，市售的含醇精油漱口液的典型M因子为约2.1(log RLU为5.8)。
表2
Figure BSA00000535261800181
表2示出了显著依赖于表面活性剂种类的生物活性范围，烷基硫酸盐和烷基硫酸盐组合显示出最高的活性(M因子大于2.0)。另外，观察到山梨醇增加了生物活性，没有山梨醇的相同制剂2A得到的M因子为2.27，而具有山梨醇的制剂2F得到较高的M因子，为3.68。
实例3：低醇漱口液中的溶剂水平的优化
为了优化低醇精油漱口液的溶剂(乙醇、山梨醇、丙二醇)的水平，针对这三个因素使用中心组合设计。制备了十五种制剂并用实例2中所述的单物种变形链球菌模型进行测试，监测log RLU来评价生物活性。无菌水用作阴性对照。
表3A和3B示出了这十五种制剂以及变形链球菌生物膜测试的结果。如有必要，用0.1M NaOH或0.1M HCl将最终制剂调节为pH 4.2。在该模型中，市售的含醇精油漱口液的典型M因子为约2.1(log RLU为5.8)。
表3A
Figure BSA00000535261800191
表3B
Figure BSA00000535261800201
如表3A和3B所示，处于0.3％的月桂基硫酸钠水平和约0.6％w/w的总油相含量时，丙二醇(或多元醇溶剂)浓度在4％至10％w/w之间时最佳，山梨醇(或糖醇溶剂)在以70％山梨醇溶液添加时，在6％至14％w/w之间时最佳。在该体系中乙醇浓度对功效没有大的影响。
实例4：用双因素中心组合设计优化无醇漱口液中的溶剂水平
为了优化无醇精油漱口液的溶剂(山梨醇、丙二醇)水平，针对这两个因素使用了中心组合设计。制备了九种制剂并用实例2中所述的单物种变形链球菌模型进行测试，监测log RLU来评价生物活性。无菌水用作阴性对照。
这九种制剂以及变形链球菌生物膜杀灭测试的结果在表4中示出。如有必要，用0.1M NaOH或0.1M HCl将最终制剂调节为pH 4.2。在该模型中，市售的含醇精油漱口液的典型M因子为约2.1(log RLU为5.8)。
表4
Figure BSA00000535261800211
如表4所示，处于0.35％w/w的月桂基硫酸钠水平和约0.36％w/w的总油相含量时，丙二醇(或多元醇溶剂)浓度在5至13％w/w之间时最佳，而山梨醇(或糖醇溶剂)在以70％山梨醇溶液添加时，在10至25％w/w之间时最佳。取决于表面活性剂浓度和风味剂的选择，溶剂最佳值可有所变化。
实例5：其他二元醇溶剂的评价
制备了九种制剂并用实例2中所述的单物种变形链球菌模型进行测试，监测log RLU来评价生物活性。无菌水用作阴性对照。
目的是将含有丙二醇的无醇精油制剂与含有其他二醇溶剂如1，3-丙二醇的无醇精油制剂进行比较。
这些制剂以及变形链球菌生物膜杀灭测试的结果在表5中示出。如有必要，用0.1M NaOH或0.1M HCl将最终制剂调节为pH 4.2。在该模型中，市售的含醇精油漱口液的典型M因子为约2.1(log RLU为5.8)。
表5
Figure BSA00000535261800221
来自用制剂5A(1，3-丙二醇作为多元醇溶剂)和制剂5B(丙二醇作为多元醇溶剂)处理过的口腔生物膜的ATP的RLU值十分接近(M因子分别等于3.59和3.52)，从而指示丙二醇可潜在地用其他多元醇溶剂(即1，3-丙二醇)替代并且仍保持生物活性。在该模型中，市售的含醇精油漱口液的典型M因子为约2.1(log RLU为5.8)。
实例6：泊洛沙姆的效果
制备了四种制剂并用实例2中论述的单物种模型测试混合物种生物膜杀灭。阴性对照为无菌水。
这四种制剂以及单物种生物膜杀灭测试的结果在表6中示出。如有必要，用0.1M NaOH或0.1M HCl将最终制剂调节为pH 4.2。在该模型中，市售的含醇精油漱口液的典型M因子为约2.1(log RLU为5.8)。
表6
Figure BSA00000535261800231
水的log RLU为7.94。该表显示，随着添加至制剂的泊洛沙姆407的量增加，log RLU(相对发光单位)也增加。增加的log RLU指示更多的活细菌留在基底上。因而，不含泊洛沙姆的组合物对单物种生物膜更有效。所有含有泊洛沙姆407的制剂(制剂6B-6D)的M因子均低于1.50。
实例7：对甘油作为二元醇溶剂的评价
制备了六种制剂并用实例2中所述的单物种变形链球菌模型进行测试，监测log RLU来评价生物活性。无菌水用作阴性对照。
目的是将含有丙二醇的无醇精油制剂与含有甘油或甘油/丙二醇组合的无醇精油制剂进行比较。
这些制剂以及变形链球菌生物膜杀灭测试的结果在表7中示出。如有必要，用0.1M NaOH或0.1M HCl将最终制剂调节为pH 4.2。在该模型中，市售的含醇精油漱口液的典型M因子为约2.1(log RLU为5.8)。
表7
Figure BSA00000535261800241
基于来自用两种制剂处理过的口腔生物膜的ATP的log RLU值十分接近，从而指示丙二醇可潜在地用其他二元醇溶剂替代并仍会保持生物活性。基于来自用制剂7A(丙二醇)和制剂7C(甘油)处理过的口腔生物膜的ATP的log RLU相当(M因子分别等于1.7和1.6)，从而指示丙二醇可潜在地用其他多元醇溶剂(即甘油)替代并仍会保持生物活性。
实例8：SLS与其他表面活性剂的组合
制备了三种制剂并如实例1中所示，用流过模型测试混合物种生物膜杀灭。无菌水用作阴性对照。
这三种制剂以及混合物种生物膜杀灭测试的结果在表8中示出。如有必要，用0.1M NaOH或0.1M HCl将最终制剂调节为pH 4.2。在该模型中，市售的含醇精油漱口液的典型M因子为约1.8(log RLU为5.7)。
表8
Figure BSA00000535261800251
来自用月桂基硫酸钠制剂和月桂基硫酸钠/甲基椰油酰基牛磺酸钠制剂处理的口腔生物膜的ATP的log RLU十分接近，从而指示当将另外的表面活性剂(例如甲基椰油酰基牛磺酸钠)添加至制剂时，可降低月桂基硫酸钠的水平(如M因子分别为2.03和2.32所指示的)并且会保持生物活性。如果不存在烷基硫酸盐表面活性剂，则观察到生物活性的损失(如较低的为1.21的M因子所指示的)。

Claims (20)

1.一种低醇抗微生物漱口液组合物，所述组合物包含：
a.包含一种或多种抗微生物精油的油相；
b.包含至少一种多元醇溶剂和至少一种糖醇溶剂的溶剂体系；
c.至少一种烷基磺酸盐表面活性剂；
d.可任选地，至少一种额外的表面活性剂；以及
e.包含水的水相
其中所述漱口液组合物是包含具有小于约200nm的聚集体尺寸的胶束的微乳液，并且其中所述组合物基本上不含影响生物利用率的化合物，并且其中所述组合物基本上不含C2至C4一元醇。
2.根据权利要求1所述的漱口液，其中所述抗微生物精油选自薄荷醇、桉油脑、水杨酸甲酯、百里酚以及它们的混合物。
3.根据权利要求2所述的漱口液，其中所述抗微生物精油是薄荷醇、桉油脑、水杨酸甲酯和百里酚的混合物。
4.根据权利要求1所述的漱口液，其中所述多元醇溶剂选自多羟基烷烃、多羟基烷烃酯、聚亚烷基二醇以及它们的混合物。
5.根据权利要求4所述的漱口液，其中所述多元醇是多羟基烷烃。
6.根据权利要求5所述的漱口液，其中所述多羟基烷烃是丙二醇。
7.根据权利要求1所述的漱口液，其中所述糖醇溶剂选自木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、肌醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、卫矛醇、半乳糖醇、葡糖醇、己糖醇、艾杜糖醇、戊糖醇、核糖醇、赤藓醇以及它们的混合物。
8.根据权利要求7所述的漱口液，其中所述糖醇溶剂是山梨醇。
9.根据权利要求1所述的漱口液，其中以重量计，所述多元醇溶剂和所述糖醇溶剂以约10∶1至约1∶10的比率存在。
10.根据权利要求9所述的漱口液，其中以重量计，所述多元醇溶剂和所述糖醇溶剂以约5∶1至约1∶5的比率存在。
11.根据权利要求1所述的漱口液，其中所述烷基硫酸盐表面活性剂是具有偶数C8至C18链长的烷基硫酸盐表面活性剂。
12.根据权利要求11所述的漱口液，其中所述烷基硫酸盐表面活性剂选自月桂基硫酸钠、十六烷基硫酸盐以及它们的混合物。
13.根据权利要求1所述的漱口液，其中以重量计，所述组合物中所述油相、溶剂体系以及所述烷基硫酸盐表面活性剂之比为约1∶60∶1.5。
14.根据权利要求13所述的漱口液，其中以重量计，所述组合物中所述油相、所述溶剂体系以及所述烷基硫酸盐表面活性剂之比为约1∶200∶1.5。
15.根据权利要求1所述的漱口液，其中所述影响生物利用率的化合物选自聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物如泊洛沙姆、环糊精、聚山梨酸酯以及它们的混合物。
16.根据权利要求1所述的漱口液，其中所述组合物不含影响生物利用率的化合物。
17.根据权利要求1所述的漱口液，其中所述组合物不含C2-C4一元醇。
18.根据权利要求1所述的漱口液，其中所述组合物具有大于约0.5的M因子。
19.根据权利要求16所述的漱口液，其中所述组合物具有大于约1.0的M因子。
20.根据权利要求17所述的漱口液，其中所述组合物具有大于约2.0的M因子。
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